DE69926351T2

DE69926351T2 - Ein statin und aspirin enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE69926351T2
Application number: DE69926351T
Authority: DE
Inventors: Ismat Ullah; B. Nemichand JAIN
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-03-18
Filing date: 1999-03-09
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2019-03-10
Also published as: EP1071403A4; WO1999047123A1; AU2901599A; DE69926351D1; AU760520B2; ES2245092T3; AR018777A1; ATE300284T1; CA2324283A1; JP4541543B2; US6235311B1; JP2002506809A; EP1071403B1; PE20000349A1; BR9908690A; EP1071403A1; CA2324283C; US20020034546A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein Statin-Cholesterinsenkendes Mittel und Aspirin in einer Weise einschließt, welche die Wechselwirkung von Aspirin mit dem Statin minimiert, zur Verwendung bei der Senkung des Cholesterins und Reduzierung des Herzinfarktrisikos.
Die Verwendung von Aspirin zur Reduzierung des Herzinfarktrisikos und die Verwendung von Statinen zur Senkung des Cholesterins und Vorbeugung oder Behandlung von Atherosklerose und einer kardiovaskulären Erkrankung und zerebrovaskulären Krankheit sind gut belegt. Tatsächlich ist es nicht ungewöhnlich, dass Patienten mit erhöhten Cholesterinspiegeln, die ein hohes Herzinfarktrisiko aufweisen, sowohl ein Statin als auch Aspirin einnehmen. Jedoch kann die Verwendung von sowohl Aspirin als auch einem Statin eine spezielle Sorgfalt erfordern, um sicherzustellen, dass die Arzneimittelwechselwirkung, einschließlich physischer und chemischer Unverträglichkeit und Nebenwirkungen, auf einem Minimum gehalten werden, während der maximale Nutzen von diesen Arzneimitteln erreicht wird.
Im Hinblick auf eine mögliche Arzneimittelwechselwirkung ist Aspirin eine Säure, während einige der Statine wie Pravastatin, Atorvastatin und Cerivastatin Alkalisalze sind. So könnte das Mischen derartiger Statine (Alkalisalze) mit Aspirin sowohl zu einer Hydrolyse des Aspirins als auch zum Statinabbau führen. Pravastatin andererseits ist ebenfalls eine sehr säurelabile Verbindung. Wenn Pravastatin und Aspirin vereinigt werden, könnte das Aspirin einen Pravastatinabbau verursachen, welches zu einer geringeren Bioverfügbarkeit von Pravastatin führen könnte.
Es ist bekannt, dass Aspirin gastrointestinale Blutungen verursacht, wenn es für eine Langzeittherapie verwendet wird. Deshalb ist es bei einer Aspirin-Langzeittherapie wünschenswert, dass das Aspirin in einer Form bereitgestellt wird, welche Nebenwirkungen minimiert. WO9738694 offenbart Arzneimittel, umfassend Aspirin und ein Statin. Jedoch behandeln diese nicht das Problem der Statin:Aspirin-Wechselwirkung.
Aus Sicht des vorstehenden, ist ersichtlich, dass hier ein lang empfundenes Bedürfnis von Patienten, die sowohl ein Statin als auch Aspirin einnehmen müssen, nach einer Statin-Aspirin Formulierung vorhanden ist, welche eine maximale Cholesterinsenkung und Reduzierung des Herzinfarktrisikos ohne die unerwünschten Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkung, die normalerweise mit der Verwendung einer derartigen Kombination verbunden sind, bereitstellt.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, welches ein Statin-Cholesterinsenkendes Mittel und Aspirin einschließt, welches für maximalen Nutzen des Patienten, einschließlich maximale Cholesterin Senkung und Reduzierung des Herzinfarktrisikos mit minimaler physischer und chemischer Unverträglichkeit (einschließlich minimaler Statin:Aspirin-Wechselwirkung) und herabgesetzte Nebenwirkungen, die normalerweise mit der Verwendung derartiger Arzneimittel verbunden sind, sorgt.
Außerdem wird entsprechend der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines Arzneimittels, das eine Kombination eines Statin-Cholesterinsenkenden Mittels und Aspirin in einer einzelnen Dosierungsform auf eine Weise enthält, dass die Wechselwirkung des Statins und Aspirins minimiert wird, um für die Senkung des Serumcholesterins, Vorbeugung oder Hemmung oder Behandlung von Atherosklerose und/oder Reduzierung des Risikos oder Behandlung eines kardiovaskulären Ereignisses oder Erkrankung, einschließlich Erkrankung der Herzkranzgefäße und zerebrovaskulärer Krankheit zu sorgen.
Bevorzugte Arzneimittel der vorliegenden Erfindung können die Form von mehreren verschiedenen Ausführungsformen annehmen. So wird in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel bereitgestellt, wobei das Statin (einschließlich jedes Statin-Cholesterinsenkenden Mittels) und Aspirin zusammen in Form einer zweischichtigen Tablette formuliert sind, welche eine erste Schicht und eine zweite Schicht einschließt. Aspirin in Form eines Granulats von vorgewählter Größe wird in der ersten Schicht zusammen mit optionalen Exzipienten, wie nachstehend beschrieben, vorhanden sein, während das Statin in der zweiten Schicht vorhanden sein wird, welche gegebenenfalls ein oder mehrere Puffer (wie erforderlich, um unerwünschte Statin/Aspirin Wechselwirkung zu verhindern) und gegebenenfalls ein oder mehrere Exzipienten, wie nachstehend beschrieben, einschließen kann.
Zusätzlich kann die zweischichtige Tablette der Erfindung eine äußere Schutzschicht oder Endschicht, wie nachstehend beschrieben, einschließen.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst ein Dragee, welche einen Kern und eine Pufferschicht oder einen äußeren Überzug einschließt, welche auf dem Kern als ein trockener Überzug verpresst werden kann. Der Kern wird bevorzugt verpresstes Aspiringranulat einschließen, während die Pufferschicht oder der äußere Überzug ein Statin (einschließlich jedes Statin-Cholesterinsenkenden Mittels) zusammen mit einem oder mehreren Puffern und optionalen Exzipienten einschließen wird.
Die Bereitstellung von Aspirin in dem Kern und Statin in der Pufferschicht wird die Aspirinnebenwirkungen wirksam verringern und ebenfalls die Arzneimittelunverträglichkeiten minimieren, während eine maximale Wirksamkeit bereitgestellt wird.
Ebenfalls kann das so beschriebene Dragee gegebenenfalls eine äußere Schutzschicht oder Endschicht, wie nachstehend beschrieben, einschließen.
Zusätzlich wird entsprechend der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel bereitgestellt, welches in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegt, welche ein Gemisch aus Aspiringranulat mit einem magensaftresistenten Überzug und Teilchen oder Granulat eines Statins einschließt. Eine derartige Kombination wird für eine maximale Wirksamkeit sorgen, während Nebenwirkungen, die sich von einer längerandauernden Aspirintherapie ergeben, minimiert werden.
In der vorstehenden Ausführungsform, die magensaftresistent überzogenes Aspirin enthält, kann das Statin jedes Statin-Cholesterinsenkende Mittel einschließen, aber vorzugsweise ist es Simvastatin, Lovastatin oder Cerivastatin.
In noch einer anderen Ausführungsform des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung kann das magensaftresistent überzogene Aspiringranulat, wie vorstehend beschrieben, weiterhin mit einer Schutzschicht oder Endschicht überzogen werden. Die zweifach überzogenen Aspirinteilchen können mit jedem der Statine wie Pravastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin und Cerivastatinpulver oder Granulat gemischt werden, und das Gemisch kann wie hier beschrieben verkapselt oder tablettiert werden. In einem derartigen Fall wird eine weitere Beschichtung der magensaftresistent überzogenen Aspirinteilchen verlangt, um eine Wechselwirkung des alkalischen Pravastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin mit dem magensaftresistent überzogenen Aspirin zu minimieren. Diese Kombination wird die Vollständigkeit des magensaftresistenten Überzugs schützen und die Nebenwirkungen, die sich normalerweise von einer längerandauernden Aspirintherapie ergeben, minimieren. Das Aspirin- und das Statingranulat müssen nicht zusammen gemischt werden; diese können sogar getrennt in den gleichen Kapselhülsen in zwei Kugeln verkapselt werden.
Eine andere Ausführungsform des Arzneimittels der Erfindung schließt das Granulat des magensaftresistent überzogenen Aspirins und magensaftresistent überzogenen Statins (einschließlich jedes Statin-Cholesterinsenkenden Mittels) in derselben Dosierungsform wie in verpressten Tabletten oder Kapseln ein.
Die Tabletten, die das magensaftresistent überzogene Granulat von Aspirin und Statin enthalten, können ebenfalls eine äußere Schutzschicht oder Endschicht einschließen.
In einer weiteren Ausführungsform des Arzneimittels der Erfindung, wobei Aspirinnebenwirkungen kein Thema darstellen, zum Beispiel wo eine niedere Dosis Aspirin vorhanden ist (81 mg oder weniger), kann die erfindungsmäßige Zusammensetzung ein Gemisch aus Aspiringranulat und Statin (einschließlich jedes Statin-Cholesterinsenkenden Mittels, vorzugsweise Simvastatin, Lovastatin oder magensaftresistent überzogene Teilchen von Pravastatin oder Teilchen von Pravastatin, Atorvastatin und Cerivastatin, die eine äußere Schutzschicht oder Endschicht enthalten) umfassen; das vorstehende Gemisch kann die Form von verpressten Tabletten oder Kapseln (wobei das Gemisch getrennt in zwei Kugeln in denselben Kapselhülsen verkapselt werden kann) annehmen.
Das Arzneimittel der Erfindung, welches eine Kombination eines Statins und Aspirin einschließt, ist wirksam bei der Vorbeugung, Reduzierung und/oder Behandlung von erhöhten Cholesterinspiegeln (wie in Hypercholesterinämie), Atherosklerose, kardiovaskulären Ereignissen und Erkrankung, einschließlich koronaren Ereignissen und zerebrovaskulären Ereignissen und Erkrankung der Herzkranzgefäße und/oder zerebrovaskulärer Krankheit.
Die Begriffe „kardiovaskuläre(s) Ereigniss(e)" und „kardiovaskuläre Erkrankung" beziehen sich, wie hier verwendet, auf koronare und/oder zerebrovaskuläre Ereigniss(e) und Erkrankung, einschließlich primären Herzinfarkt, sekundären Herzinfarkt, myokardiale Ischämie, Angina pectoris (einschließlich instabile Angina), dekompensierte Herzinsuffizienz, plötzlichen Herztod, Hirninfarkt, zerebrale Thrombose, zerebrale Ischämie, eine transitorische ischämische Attacke und dergleichen.
Der Begriff „Erkrankung der Herzkranzgefäße" (CAD) bezieht sich, wie hier verwendet, auf Erkrankungen, einschließlich Atherosklerose der Herzkranzgefäße vor einem Herzinfarkt, Ischämie, Angina pectoris und/oder Herzversagen.
Der Begriff „zerebrovaskuläre Krankheit" bezieht sich, wie hier verwendet, auf Erkrankungen, einschließlich Atherosklerose der intrakraniellen und/oder extrakraniellen Arterien, Hirninfarkt, zerebrale Thrombose, zerebrale Ischämie, Schlaganfall und/oder transitorische ischämische Attacken.
Aspirin wird vorzugsweise in Form von Salicylsäureacetat, ebenfalls als Acetylsalicylsäure bezeichnet, eingesetzt werden.
Das Arzneimittel der Erfindung in Form einer Tablette oder Kapsel wird Aspirin in Mengen von etwa 10 bis etwa 800 mg, vorzugsweise 50 bis etwa 650 mg einschließen.
Das Aspirin zur Verwendung bei der Bildung des Arzneimittels der Erfindung wird vorzugsweise in Form eines Granulat mit einer durchschnittlichen Teilchengröße innerhalb des Bereichs von etwa 10 μm bis etwa 2 mm, stärker bevorzugt von etwa 0,25 mm bis etwa 1,0 mm vorliegen.
Statin-Cholesterinsenkende Mittel, die zur Verwendung hierin geeignet sind, werden HMG CoA-Reduktaseinhibitoren wie Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und andere Statine wie Fluindostatin und vorzugsweise Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin einschließen.
Das Arzneimittel der Erfindung wird ein Statin wie Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin in einer Menge enthalten, wie sie normalerweise für ein derartiges Statin eingesetzt wird, wie in der 52. Ausgabe von Physician's Desk Reference (PDR) (1998) beispielhaft angegeben. Abhängig von dem speziellen Statin, kann es so in Mengen innerhalb des Bereichs von etwa 0,1 mg bis 2000 mg pro Tag in einer Einzel- oder geteilten Dosis(en) und vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 200 mg pro Tag eingesetzt werden. Am meisten bevorzugt kann für Pravastatin eine Tagesdosierung von 10 bis 40 mg eingesetzt werden; für Lovastatin kann eine Tagesdosierung von 10 bis 80 mg eingesetzt werden, für Simvastatin kann eine Tagesdosierung von 5 bis 40 mg eingesetzt werden; für Atorvastatin kann eine Tagesdosierung von 10 bis 80 mg eingesetzt werden, für Fluvastatin kann eine Tagesdosierung von 20 bis 80 mg eingesetzt werden; und für Cerivastatin kann eine Tagesdosierung von 0,2-0,3 mg eingesetzt werden.
Bei der Formung des Arzneimittels der Erfindung in Form einer zweischichtigen Tablette wird die erste das Aspirin enthaltende Schicht ebenfalls vorzugsweise ein Füllmittel wie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Holzcellulose, Maisstärke, modifizierte Maisstärke, Calciumphosphat, Zucker, Dextrose, Mannitol oder Sorbit einschließen. Der Füllstoff wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 85 Gew.-% der ersten das Aspirin enthaltenden Schicht vorhanden sein.
Die erste Schicht kann ebenfalls ein tablettierendes Gleitmittel wie Zinkstearat, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, Carnaubawachs, Stearinsäure, Palmitinsäure oder gehärtete pflanzliche Öle und Fette, in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,01 bis etwa 4% und vorzugsweise 0,02 bis etwa 2 Gew.-% der ersten Schicht einschließen.
Die zweite Schicht der zweischichtigen Tablette, die das Statin-Cholesterinsenkende Mittel enthält, wird gewöhnlich ein Füllmittel wie Lactose, mikrokristalline Cellulose, modifizierte Maisstärke, Calciumphosphat oder andere Füllmittel, wie vorstehend für die erste Schicht aufgestellt, in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 1 bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 85 Gew.-% der zweiten Schicht einschließen. Zusätzlich kann die zweite Schicht ein Bindemittel wie Maisstärke, vorgelierte Stärke, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Ethylcellulose, Celluloseacetat und dergleichen in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,5 bis etwa 20%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% der zweiten Schicht und ein tablettierendes Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Zinkstearat oder andere Gleitmittel, wie vorstehend hinsichtlich der ersten Schicht aufgestellt, in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 4%, vorzugsweise von etwa 0,02 bis etwa 2 Gew.-% der zweiten Schicht einschließen.
Die in der zweiten Schicht vorhandenen Puffer können herkömmliche Säurepuffer wie Calciumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Dihydroxyaluminiumnatriumcarbonat, Aluminiummagnesiumhydroxidsulfat oder Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat co-getrocknetes Gel oder Gemische aus einem oder mehreren davon, in den erforderlichen Mengen einschließen, um sicherzustellen, dass das Aspirin ausreichend gepuffert sein wird, um GI-Nebenwirkungen zu verhindern. So werden Mengen an Puffer innerhalb des Bereichs von etwa 10 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 500 mg eingesetzt, abhängig von der Menge an Aspirin, die in der ersten Schicht vorhanden ist.
Bei der Formung der zweischichtigen Tablette der Erfindung kann die erste das Aspirin enthaltende Schicht durch herkömmliche Nassgranulations- oder Trockengranulationsverfahren (Kompaktion) hergestellt werden.
Die zweite das Statin und Puffer enthaltende Schicht kann durch herkömmliche Nassgranulations- oder Trockengranulationsverfahren (Kompaktion) hergestellt werden.
Die erste und zweite Schicht kann dann verpresst und verbunden werden, um eine zweischichtige Tablette durch Einsetzen einer herkömmlichen Zweischicht-Tablettierungsausrüstung zu formen.
Andere herkömmliche Bestandteile, welche gegebenenfalls in einer der zwei Schichten vorhanden sein können, schließen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Anti-Haftmittel oder Kieselgel-Flußumformer oder -Fließregulierungsmittel wie Siliciumdioxid der Marke Syloid, wie auch Antioxidanzien wie Vitamin E, Vitamin C und Folsäure, Vitamin B₆ und Vitamin B₁₂ ein.
Die zweischichtige Tablette der Erfindung kann ebenfalls eine äußere schützende Beschichtungsschicht einschließen, welche von 0 bis etwa 15 Gew.-% der zweischichtigen Tablette umfassen kann. Die äußere schützende Beschichtungsschicht, welche über die zweischichtige Tablette aufgetragen wird, kann jede herkömmliche Beschichtungsformulierung umfassen und wird ein oder mehrere Filmbilder oder Bindemittel wie ein hydrophiles Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und ein hydrophobes Polymer wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylalkohol-Maleinsäureanhydrid Copolymere, Acrylcopolymere, β-Pinenpolymere, Glycerylester von Baumharzen und dergleichen und ein oder mehrere Weichmacher wie Polyethylenglycol, Triethylcitrat, Diethylphthalat, Propylenglycol, Glycerin, Butylphthalat, Rizinusöl und dergleichen einschließen.
Die Filmbilder werden aus einem Lösungsmittelsystem, das ein oder mehrere Lösungsmittel, einschließlich Wasser, Alkohole wie Methylalkohol, Ethylalkohol oder Isopropylalkohol, Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dichlorethan und 1,1,1-Trichlorethan enthält, aufgetragen.
Das Arzneimittel der Erfindung in Form eines Dragees, wobei das Aspirin den Kern bildet und Statin und Puffer in einer umschließenden Überzugsschicht vorhanden sind, kann durch Einsetzen eines herkömmlichen Drageeverfahrens hergestellt werden. So kann der Kern, der das Aspirin enthält (einschließlich Exzipienten und andere Bestandteile, wie für die erste Schicht in der zweischichtigen Tablette der Erfindung beschrieben), auf eine Weise ähnlich der ersten Schicht der zweischichtigen Tablette, wie hier vorstehend beschrieben, geformt werden. Die Pufferschicht, die Statin wie auch Exzipienten und andere Bestandteile (wie hier vorstehend für die zweite Schicht der zweischichtigen Tablette der Erfindung beschrieben) enthält, kann auf dem Kern als trockener Überzug verpresst werden.
Das so geformte Dragee kann mit einer äußeren schützenden Beschichtungsschicht, wie vorstehend für die zweischichtige Tablette beschrieben, überzogen werden.
Eine andere Ausführungsform des Arzneimittels der Erfindung wird von Tabletten oder Kapseln gebildet, welche ein Gemisch aus magensaftresistent überzogenem Aspiringranulat und einem Statin wie Lovastatin, Simvastatin oder Cerivastatin enthalten, welches in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegen kann.
Das Aspiringranulat kann in wässrigen oder nicht wässrigen Systemen mit herkömmlichen, magensaftresistenten Polymerschichten überzogen werden. Zum Beispiel kann in einem wässrigen System Eudragit L-30D-55 (Acrylsäure Copolymere-Rohm Pharma) (5 bis 25% Trockenstoffgehalt), das 10 bis 15% Diethylphthalat (Gew.-%) als Weichmacher enthält, verwendet werden.
Andere herkömmliche magensaftresistente Polymerbeschichtungssysteme wie Eudragit R und S Serien Harze, (Acrylsäure Copolymere-Rohm Pharma), Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatmaleat, Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und dergleichen können eingesetzt werden und ein passender Weichmacher wie Triethylcitrat, Diethylphthalat, Tributylcitrat, Triacetin, Dibutylphthalat, Dibutylsebicat, Myvacet 940 und andere herkömmlich verwendete Weichmacher, die für die speziellen magensaftresistenten Polymere geeignet sind, können verwendet werden. Es ist selbstverständlich, dass jedes Polymer mit dem geeigneten Weichmacher in einem wässrigen oder nicht wässrigen System verwendet werden kann, um einen magensaftresistenten Überzug auf dem Aspiringranulatkorn oder Teilchen zu bilden.
In einer anderen Ausführungsform des Arzneimittels der Erfindung kann das vorstehend beschriebene, magensaftresistent überzogene Aspiringranulat weiter mit einem äußeren schützenden Endüberzug oder Schicht, wie hier vorstehend beschrieben, überzogen werden.
Das doppelt überzogene Aspiringranulat kann mit einem Statin wie Pravastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Cerivastatinpulver oder Granulat gemischt werden, und das Gemisch kann, wie vorstehend beschrieben, verkapselt oder tablettiert werden.
In noch einer anderen Ausführungsform des Arzneimittels der Erfindung wird Aspirin, wie vorstehend beschrieben, magensaftresistent überzogen und das Statin (Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Cerivastatin) kann gegebenenfalls magensaftresistent überzogen werden. Die Statine können in Form von reinen Arzneimitteln oder nach Sphäronisierung oder Agglomeration überzogen werden. Die Teilchen zur Beschichtung müssen nicht vollkommen kugelförmig sein. Diese können Stäbchen oder irreguläre Teilchen sein. Die magensaftresistent überzogenen Teilchen der zwei Arzneimittel (Aspirin und Statin) können zusammen tablettiert oder verkapselt werden. Wie vorstehend beschrieben, können passende Exzipienten (Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel u.s.w.) verwendet werden, um das Tablettieren zu erleichtern. Diese Statin:Aspirin-Kombination wird Nebenwirkungen des Aspirins minimieren und die chemische Unverträglichkeit beseitigen.
Wenn Aspirinnebenwirkungen besonders bei niederen (z.B. 80 mg) Aspirin Dosierungen kein Thema darstellen, dann kann das Aspiringranulat (einschließlich unbeschichtetem Aspirin) mit Simvastatin, Lovastatin und Fluvastatinpulver oder Granulat zum Tablettieren oder Verkapseln gemischt werden.
In noch einer anderen Ausführungsform kann das Aspiringranulat mit magensaftresistent überzogenen Teilchen von Pravastatin, Cerivastatin und Atorvastatin gemischt werden, und das Gemisch kann tablettiert oder verkapselt werden oder die zwei Granulate können in zwei Kugeln in denselben Kapselhülsen verkapselt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsmäßigen Verfahrens kann das Arzneimittel der Erfindung, das die Kombination des Statin-Cholesterinsenkenden Arzneimittels und Aspirin enthält, an Säuger wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten, Menschen u.s.w. verabreicht werden und kann, wie hier vorstehend beschrieben, in eine Tablette oder Kapsel eingeführt werden. Die vorstehenden Dosierungsformen werden ebenfalls das notwendige Trägermaterial, Exzipient, Gleitmittel, Puffer, Antibakterium, Füllmittel (wie Mannitol), Antioxidanzien wie Vitamin C und Vitamin E, wie auch Vitamin B₆, Vitamin B₁₂, Folsäure, Natriumbisulfit und dergleichen einschließen.
Die verabreichte Dosis muss nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, wie auch dem Weg der Verabreichung, Dosierungsform und Dosierungsschema und dem gewünschten Ergebnis angepasst werden.
Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können in den vorstehend beschriebenen Dosierungsformen in Einzel- oder geteilten Dosen von ein bis viermal täglich verabreicht werden. Es könnte ratsam sein, die Behandlung eines Patienten bei einer niederen Dosiskombination zu beginnen und allmählich zu einer höheren Dosiskombination zu steigern.
Tabletten von verschiedenen Größen, z.B. von etwa 2 bis 2000 mg Gesamtgewicht können hergestellt werden, die die wirksamen Substanzen in den vorstehend beschriebenen Bereichen, mit dem Rest, der ein physiologisch verträglicher Träger anderer Materialien gemäß akzeptierten pharmazeutischen Praxis ist, enthalten. Diese Tabletten können natürlich gekerbt werden, um in einigen Fällen für geteilte Dosen zu sorgen. Gelatinekapseln können auf ähnliche Weise formuliert werden.
Flüssige Formulierungen können ebenfalls durch Lösen oder Suspendieren einer oder der Kombination von wirksamen Substanzen in einem herkömmlichen flüssigen Vehikel, das zur pharmazeutischen Verabreichung verträglich ist, hergestellt werden, um so die gewünschte Dosierung in ein bis vier Teelöffelvoll bereitzustellen.
Derartige Dosierungsformen können an den Patienten nach einem Dosierungsschema von einer bis vier Dosis(en) pro Tag verabreicht werden.
Beim Formulieren der hier beschriebenen Zusammensetzungen werden im Allgemeinen die wirksamen Substanzen in den vorstehend beschriebenen Mengen (gemäß der gängigen pharmazeutischen Praxis) mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff u.s.w. in der speziellen Art einer Dosierungsform, wie hier beschrieben, verbunden.
Erläuternd für die Exzipienten, welche in Tabletten eingebracht werden können, sind die Nachstehenden: ein Bindemittel wie Tragantgummi, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; ein Exzipient wie Dicalciumphosphat oder Cellulose; ein Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, Natriumstärkeglycolat oder dergleichen; ein Gleitmittel wie Stearinsäure, Zinkstearat oder Magnesiumstearat; ein Süßungsmittel wie Saccharose, Aspartam, Lactose oder Saccharin; ein Geschmacksstoff wie Orange, Pfefferminz, Gaultheriaöl oder Kirsche. Wenn die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien der vorstehenden Art einen flüssigen Träger wie ein Fettöl enthalten. Wie hingewiesen, können verschiedene andere Materialien als Überzüge, oder um anders die physikalische Form der Dosierungseinheit zu verändern, vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen werden. Ein Sirup des Elixiers kann die wirksamen Verbindungen, Wasser, Alkohol oder dergleichen als Träger, Glycerin als Lösungsvermittler, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propyl-Paraben als Konservierungsmittel, ein Farbstoff und ein Geschmacksstoff wie Kirsche oder Orange enthalten.
Einige der vorstehend beschriebenen, wirksamen Substanzen bilden allgemein bekannte, pharmazeutisch verträgliche Salze wie Alkalimetall und andere allgemeine basische Salze oder Säureadditionssalze u.s.w.. Bezugnahmen auf basische Substanzen beabsichtigen deshalb jene allgemeinen Salze einzuschließen, die im Wesentlichen als äquivalent zu der Ausgangsverbindung bekannt sind.
Die vorstehend beschriebenen Formulierungen werden für einen verlängerten Zeitraum verabreicht, das heißt, so lange die Wirkungsfähigkeit für kardiovaskuläre Ereignisse und Erkrankung, einschließlich Erkrankung der Herzkranzgefäße und/oder zerebrovaskuläre Krankheit erhalten bleibt oder die Symptome anhalten. Verlängerte Freisetzungsformen derartiger Formulierungen, welche derartige Mengen täglich, zweimal die Woche, wöchentlich, monatlich und dergleichen bereitstellen können, können ebenfalls eingesetzt werden. Eine Dosierungsperiode von mindestens 10 Tagen ist erforderlich, um einen minimalen Nutzen zu erreichen.
Die nachstehenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, werden, wie nachstehend beschrieben, hergestellt.
Beispiel 1

Wie nachstehend beschrieben, kann eine zweischichtige Tablette, die Aspirin in einer ersten Schicht und Pravastatin in einer zweiten Schicht enthält, wie folgt hergestellt werden. Allgemeine Formel:

Erste Schicht	Menge oder % in der ersten Schicht
Aspiringranulat	80 mg – 325 mg
Lactose/mikrokristalline	qs
Zellulosegranulat Zinkstearat	0,1 % – 0,5 %

Zweite Schicht	Menge in der zweiten Schicht
Kalziumcarbonat	50 mg – 250 mg
Magnesiumoxid	50 mg – 100 mg
Magnesiumcarbonat	25 mg – 50 mg
Maisstärke	25 mg – 50 mg
Pravastatin	20 mg – 40 mg
Magnesiumstearat	0,2% – 0,5 %

Verfahren:
Das Aspiringranulat in der ersten Schicht wird mit einer ausreichenden Menge an Lactose/mikrokristalline Zellulosegranulat vermischt, die nötig ist, um aufzufüllen, um eine ausreichende Granulation aufzuweisen, um eine zufrieden stellende Schicht zu verpressen. Das Aspiringranulat zusammen mit dem Füllgranulat wird mit Zinkstearat als Gleitmittel vermischt. Zinkstearat kann durch andere nicht alkalische Gleitmittel, d.h. Lubritab^® oder andere hydrierte pulverisierte Wachse mit hohem Schmelzpunkt, ersetzt werden.
Bestandteile in der zweiten Schicht werden unter Verwendung von Stärkepaste oder anderen Nassgranulationsmaterialien, zum Beispiel PVP oder HPMC nassgranuliert, oder können durch Kompaktion trockengranuliert werden. Das Granulat kann der Größe nach sortiert und eingefettet werden. Die zwei Tablettenschichten werden unter Verwendung passender herkömmlicher Werkzeuge und einer geeigneten Zweischicht-Tablettenpresse verpresst, um die zweischichtige Tablette der Erfindung zu formen.
Die Menge an Puffer, die in der zweiten Schicht verwendet wird, kann wie erforderlich angepasst werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu minimieren. Es sollte selbstverständlich sein, dass diese Puffer, falls gewünscht, durch andere geeignete Puffer ersetzt werden können.
Die so geformten zweischichtigen Tabletten können mit HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) oder im Handel erhältlichem Opadry^® clear oder Dri Klear^® (HPMC) oder jedem von diesen mit jeder gewünschten Farbe überzogen werden. Dieser Überzug ist nicht nur auf Überzüge auf HPMC-Basis beschränkt. Polymere, d.h. Eudragit E30D (Acrylsäurecopolymer) und andere können ebenfalls verwendet werden, um den Tabletten eine Endschicht zu verleihen. Beschichtungszubereitung (Beispiel):

Opadry^® clear 10 % – 30 %

reines Wasser qs
Verfahren:
Opadry^® wird in Wasser dispergiert, um eine Dispersion von 10%-30% Trockenstoffgehalt herzustellen. Diese Dispersion wird zur Beschichtung der vorstehenden Tabletten unter Verwendung einer herkömmlichen Beschichtungsausrüstung verwendet. Die Beschichtung von 0,2%-2% oder jedem gewünschten Wert (bezogen auf das Gewicht der fertig überzogenen zweischichtigen Tablette) kann bei einer zweischichtigen Tablette durch Einsetzen herkömmlicher Verfahren angewendet werden.
Die so geformten Tabletten stellen maximalen Nutzen bereit, während eine Arzneimittelwechselwirkung und andere unerwünschte Nebenwirkungen minimiert werden.
Es sollte selbstverständlich sein, dass Pravastatin, welches in der Pufferschicht der zweischichtigen Tablette der Erfindung enthalten ist, mit äquivalenten Cholesterinsenkenden Mengen an Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin oder Fluvastatin ersetzt werden kann.
Beispiel 2
Tabletten oder Kapseln, die magensaftresistent überzogenes Aspirin und ein Statin enthalten, welches vorzugsweise Simvastatin, Lovastatin oder Cerivastatin ist, mit der nachstehenden Zusammensetzung werden, wie nachstehend beschrieben, hergestellt. Allgemeine Formel:

Aspirinteilchen 80 mg – 325 mg

Eudragit L-30D-55 qs

Diethylphthalat qs

Statine (Simvastatin, Lovastatin oder Cerivastatin) gewünschte Dosis (wie pro PDR)
Verfahren:
Aspirinteilchen werden in wässrigen oder nicht wässrigen Systemen mit magensaftresistenten Polymeren überzogen. Eudragit L-30D-55, das 10%-15% Diethylphthalat (Gew.-%) enthält, wird in einem wässrigen System verwendet. Die Beschichtungssuspension wird mit Feststoffgehalten von 10%-30% hergestellt.
Um die Beschichtungssuspension herzustellen, wird Diethylphthalat zu dem Eudragit L-30D-55 gegeben und die Zusammensetzung gerührt, bis das Diethylphthalat vollständig gelöst ist. Dies wird mit Wasser verdünnt, um die Suspension mit den gewünschten Feststoffgehalten zu erhalten. Bei Verwendung dieser magensaftresistenten Überzugssuspension, werden die Aspirinteilchen in einem Wirbelbett-Beschichtungssystem unter Verwendung eines Wurster Insert oder mit Top-Spray-Coating überzogen, so dass Aspirinteilchen von magensaftresistenter Qualität hergestellt werden können. Die magensaftresistent überzogenen Teilchen werden mit Statinpulver oder Granulat gemischt, und die Gemische werden unter Verwendung passender Exzipienten (Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel) verkapselt oder tablettiert. Jedes der aufgelisteten Statine kann mit seiner gewünschten Dosismenge zusammen mit der gewünschten Aspirindosis ausgewählt werden.
Die Statine können ebenfalls granuliert werden, und das Statingranulat und das magensaftresistent überzogene Aspiringranulat können getrennt in die gleichen Kapselhülsen gefüllt werden. Das Statingranulat kann, wie es auf dem pharmazeutischen Arbeitsgebiet bekannt ist, durch Trocken- oder Nassgranulationsverfahren unter Verwendung geeigneter herkömmlicher Exzipienten hergestellt werden.
Die vorstehenden Formulierungen stellen maximalen Nutzen bereit, während unerwünschte Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten minimiert werden.
Beispiel 3

Ein den Aspirinkern enthaltendes Dragee und eine ein Statin mit der nachstehenden Zusammensetzung enthaltende Pufferschicht darauf wird, wie nachstehend beschrieben, hergestellt. Allgemeine Formel:

Kernschicht	Menge oder % in der Kernschicht
Aspiringranulat	80 mg – 325 mg
Lactose/mikrokristalline	qs
Zellulosegranulat Zinkstearat	0,1 % – 0,5 %

Äußere Schicht	Menge in der zweiten Schicht
Calciumcarbonat	50 mg – 250 mg
Magnesiumoxid	50 mg – 100 mg
Magnesiumcarbonat	25 mg – 50 mg
Maisstärke	25 mg – 50 mg
Pravastatin	20 mg – 30 mg
Magnesiumstearat	0,2 % – 0,5 %
Füllmittel/Bindemittel	qs

Verfahren:
Das Aspiringranulat für den Kern wird mit einer ausreichenden Menge an Lactose/mikrokristalline Zellulosegranulat vermischt, die nötig ist, um aufzufüllen, um eine ausreichende Granulation aufzuweisen, um einen zufriedenstellenden Kern zu verpressen. Das Aspiringranulat zusammen mit dem Füllgranulat wird mit Zinkstearat als Gleitmittel vermischt. Zinkstearat kann durch andere nicht alkalische Gleitmittel, d.h. Lubritab^® oder andere hydrierte pulverisierte Wachse mit hohem Schmelzpunkt ersetzt werden.
Bestandteile für die äußere Schicht werden unter Verwendung von Stärkepaste oder anderen Nassgranulationsmaterialien, zum Beispiel PVP oder HPMC nassgranuliert, oder können durch Kompaktion trockengranuliert werden. Das Granulat kann der Größe nach sortiert und eingefettet werden. Die trocken beschichteten Tabletten können unter Verwendung passender Werkzeuge und einer geeigneten Trockenbeschichtungs-Tablettenpresse verpresst werden.
Die Menge an Puffer, die in der äußeren Schicht verwendet wird, kann wie in Beispiel 1 angepasst werden. Andere bekannte Puffer können auch verwendet werden.

Claims

Arzneimittel, umfassend ein Statin-Cholesterinsenkendes Mittel und Aspirin in einer Formulierung, die derart gestaltet ist, um die Statin:Aspirin-Wechselwirkung zu minimieren, wobei (i) das Statin-Cholesterinsenkende Mittel und das Aspirin in einer einzelnen zweischichtigen Tablette formuliert sind und wobei das Aspirin in einer ersten Schicht vorhanden ist und das Statin-Cholesterinsenkende Mittel in einer zweiten Schicht vorhanden ist; oder (ii) das Arzneimittel in Form einer Kapsel, die sowohl Aspiringranulat als auch Granulat von Statin-Cholesterinsenkendem Mittel enthält, vorliegt.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, wobei die das Statin-Cholesterinsenkende Mittel enthaltende Schicht ebenfalls ein oder mehrere Puffer einschließt.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, wobei die Tablette einen Kern und eine Beschichtungsschicht, welche den Kern umschließt, einschließt und wobei entweder das Statin-Cholesterinsenkende Mittel oder das Aspirin im Kern vorhanden ist und das andere in der Beschichtungsschicht, welche den Kern umschließt, vorhanden ist.
Arzneimittel wie in Anspruch 3 definiert, wobei das Aspirin im Kern vorhanden ist und das Statin-Cholesterinsenkende Mittel in der Beschichtungsschicht vorhanden ist.
Arzneimittel wie in Anspruch 4 definiert, wobei die Beschichtungsschicht ebenfalls ein oder mehrere Puffer einschließt.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Statin-Cholesterinsenkende Mittel Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin ist.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, das weiterhin ein oder mehrere Puffer in Kombination mit dem Statin-Cholesterinsenkenden Mittel einschließt.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, das weiterhin eine äußere Schutzschicht oder Endschicht, welche die Tablette umschließt, einschließt.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Aspirin in Form von magensaftresistent überzogenem Aspiringranulat vorliegt.
Arzneimittel wie in Anspruch 9 definiert in Form von Granulat, welches in einer Kapsel enthalten ist.
Arzneimittel wie in Anspruch 9 definiert, wobei das magensaftresistent überzogene Aspiringranulat eine Endschicht einschließt.
Arzneimittel wie in Anspruch 11 definiert, wobei das überzogene Aspiringranulat und das Granulat von Statin-Cholesterinsenkendem Mittel getrennt in den gleichen Kapselhülsen verkapselt sind.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Aspirin in Form von magensaftresistent überzogenem Aspiringranulat vorliegt und das Statin-Cholesterinsenkende Mittel in Form von Granulat von Statin-Cholesterinsenkendem Mittel vorliegt, und wobei das Arzneimittel in Form von verpressten Tabletten oder Kapseln vorliegt.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Statin-Cholesterinsenkende Mittel in Form von magensaftresistentem überzogenem Granulat von Statin-Cholesterinsenkendem Mittel vorliegt.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Granulat von Statin-Cholesterinsenkendem Mittel eine äußere Schutzschicht einschließt, um die Wechselwirkung mit Aspirin zu minimieren.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert in Form einer zweischichtigen Tablette, umfassend eine erste Schicht, die Aspiringranulat und einen oder mehrere Excipienten umfasst, und eine zweite Schicht, die das Statin-Cholesterinsenkende Mittel und ein oder mehrere Puffer und einen oder mehrere Excipienten umfasst.
Arzneimittel wie in Anspruch 16 definiert, wobei die erste Schicht Aspiringranulat, ein oder mehrere Füllmittel und gegebenenfalls ein Gleitmittel umfasst, und die zweite Schicht das Statin-Cholesterinsenkende Mittel, gegebenenfalls ein Nassgranulierungsmittel, ein oder mehrere Puffer, ausgewählt aus Calciumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat und Gemischen davon, und gegebenenfalls Magnesiumstearat umfasst.
Arzneimittel wie in Anspruch 16 definiert, das weiterhin eine äußere Schutzschicht, die die zweischichtige Tablette umschließt, einschließt.
Arzneimittel wie in Anspruch 1 definiert, das weiterhin ein Antioxidans einschließt.
Arzneimittel wie in Anspruch 19 definiert, wobei das Antioxidans Vitamin C und/oder Vitamin E ist.
Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 20 zur Senkung von Serumcholesterin oder Vorbeugung oder Hemmung oder Behandlung von Artheriosklerose oder Reduzierung des Risikos oder Behandlung eines kardiovaskulären Ereignisses oder Erkrankung, Erkrankung der Herzkranzgefäße oder zerebrovaskulärer Krankheit.
Verwendung von Aspirin und eines Statin-Cholesterinsenkenden Mittels zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung von Serumcholesterin oder Vorbeugung oder Hemmung oder Behandlung von Artheriosklerose oder Reduzierung des Risikos oder Behandlung eines kardiovaskulären Ereignisses oder Erkrankung, Erkrankung der Herzkranzgefäße oder zerebrovaskulärer Krankheit, wobei das Medikament das Statin-Cholesterinsenkende Mittel und das Aspirin in einer Formulierung, die derart gestaltet ist, um die Statin:Aspirin-Wechselwirkung zu minimieren, umfasst, wobei (i) das Statin-Cholesterinsenkende Mittel und das Aspirin in einer einzelnen zweischichtigen Tablette formuliert sind und wobei das Aspirin in einer ersten Schicht vorhanden ist und das Statin-Cholesterinsenkende Mittel in einer zweiten Schicht vorhanden ist; oder (ii) das Arzneimittel in Form einer Kapsel, die sowohl Aspiringranulat als auch Granulat von Statin-Cholesterinsenkendem Mittel enthält, vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei das eingesetzte Statin-Cholesterinsenkende Mittel Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atrovastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin ist.