TWI481407B - 改質化合物之固體狀態的方法及以此製得之共－非晶形組合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於改質化合物之固體狀態的方法且係關於以本發明之方法改質的化合物。詳言之，本發明係關於製備諸如醫藥及營養化合物之化合物的非晶及結晶形式之方法，且關於以本發明之方法製備之非晶及結晶化合物。
本申請案主張美國臨時專利申請案第60/999,445號、第60/999,462號及第60/999,483號之權益，該等專利申請案所有均在2007年10月17日申請，其內容係以其全文併入本文中。本申請案亦與美國專利申請案第xx/xxx,xxx號相關，該專利申請案代理人檔案號為14331/30006，標題為ROOM TEMPERATURE STABLE NON-CRYSTALLINE ASPIRIN AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF，與本文相同之日期申請，其內容亦係以其全文併入本文中。
許多醫藥固體可以不同物理形式存在。多態現象係經常定義為化合物以至少兩種結晶相存在之能力，其中各結晶相在晶格中具有分子之不同排列及/或構形。非晶固體係由分子之無序排列組成，且並不具有可區別之晶格。
非晶及不同多晶形式之醫藥固體在內部固體狀態結構方面不同，且因此通常具有不同化學及物理特性，包括裝填特性、熱力學特性、光譜特性、動力學特性、界面特性、溶解特性、反應特性及機械特性。彼等特性可對藥品之品質及/或效能(包括其穩定性、溶解速率及生物可用性)具有直接影響。
舉例而言，直到最近，阿司匹林(aspirin)之原始結晶形式(稱為形式I)為阿司匹林之唯一已知結晶形式及在室溫下穩定之阿司匹林的唯一形式。然而，如在Chemical & Engineering News,2005年11月21日，Zaworotko等人，J. Am. Chem. Soc,2005,127,16802中所報導，報導了阿司匹林之第二多晶形式之合成。阿司匹林形式II在100K(-173℃)下動力學穩定，但在環境條件下轉化回形式I。
亦已形成非晶形玻璃阿司匹林。然而，除非，對於一些微觀殘餘物而言，可能僅在極低溫度下已製得非晶形阿司匹林。在約243開爾文(-30℃)之玻璃轉移溫度以上，非晶形阿司匹林迅速轉化為結晶形式I。因此，所有先前技術形式之阿司匹林在室溫下轉化為形式I。由於產生及保持非晶形式所需之低溫，因此基本上不存在非晶固體狀態形式之實際應用。
Johari等人，Physical Chemistry Chemical Physics,2000,2,5479-5484亦報導藉由熔融及冷卻及藉由在環境溫度下球磨使阿司匹林玻璃化以形成在298K下抵抗結晶穩定若干天之玻璃狀或過冷黏性液體阿司匹林。發現黏性液體當在容器中傾斜時流動緩慢，但在298K下並不結晶歷時四至五天。玻璃狀阿司匹林試樣確實最終經受完全結晶，當將試樣保持在約340K下時結晶加速。
Johari等人報導玻璃狀態具有高於晶體狀態之能態，具有其聲子模式之較低頻率及較大非諧性，其使得直接自固體狀態之吸收及同化更有效及高效。呈其塊狀形式之玻璃狀阿司匹林係經報導為比相同質量之細粉狀阿司匹林結晶溶解得更緩慢。如在此項技術中所熟知，物質之塊狀試樣具有顯著小於細粉狀結晶之表面積。此使得塊狀形式之溶解難得多，此說明了Johari等人所報導塊狀玻璃狀阿司匹林之較慢溶解速率。
經常將最穩定形式之藥物物質用於調配物中，因為其具有自一形式轉化為另一形式之最低可能。然而，可選擇在預測儲存條件下充分穩定之不同形式以增強藥品之生物可用性。另一形式可為介穩多晶形式(亦即穩定性小於最穩定形式，但在正常儲存期間通常並不轉化為不同形式的多晶形式)或非晶形式。非晶形式不含結晶形式之規則分子組織，且不需在溶解於胃液中期間損失晶體結構。因此，較之結晶形式，非晶形式經常更迅速地溶解，且具有更大生物可用性。
儘管對於醫藥組合物而言可需要非晶形式，但以工業規模製備非晶形式經常是有問題的。製備非晶形式之醫藥組合物的方法包括將熔體固化、降低粒度、噴霧乾燥、凍乾(亦稱為冷凍乾燥)、自結晶結構移除溶劑、藉由pH值變化使酸及鹼沈澱及其他此等技術。
此等方法對於工業規模製造而言經常為不適合或不切實際的。舉例而言，為藉由將熔體固化來獲得非晶活性醫藥成份，必須將活性醫藥成份加熱超過其熔點，尤其當活性醫藥成份具有高比熱及/或熔融熱時，其需要大量能量開支。另外，將醫藥組合物熔融可化學上改變活性醫藥成份。一些物質亦在熔融之前便分解且因此不能使用熔體固化。
凍乾就大規模而言為相當昂貴，且一般具有受限之生產量。當溶劑為有機時，凍乾經常造成處置及/或火災危害。
噴霧乾燥需要將液體溶液分散於足以蒸發溶劑從而留下溶質微粒之大量經加熱氣體中。經加熱之氣體通常為熱空氣或氮。除非採取特定之昂貴安全措施，否則噴霧乾燥通常限於水溶液。另外，使醫藥組合物與經加熱之氣體接觸可導致組合物降解。
固體化合物之形式，無論非晶或結晶，均影響化合物之許多特性，該等特性對醫藥組合物之調配為重要的。經研磨固體之流動性在製備醫藥產品中尤其重要，因為流動性影響在加工期間處理醫藥組合物之簡易性。當粉末化合物並不自由流動時，可必需在錠劑或膠囊調配物中使用一或多種滑動劑。用於醫藥組合物中之滑動劑包括膠體二氧化矽、滑石、澱粉或磷酸三鈣。
可視結晶性而定之醫藥化合物之另一重要特性為其在水流體中之溶解速率。活性成份在患者胃部流體中之溶解速率可具有治療結果，因為溶解速率對經口投與活性成份可達至患者血流之速率強加上限。化合物之固體狀態形式亦可影響其壓縮行為及其儲存穩定性。
新穎非晶及結晶形式之醫藥學上適用之化合物的發現提供改良醫藥產品之效能特徵的新機會。其擴大調配科學家所具有可用於設計(例如)具有目標釋放概況或其他所需特徵之藥物的醫藥劑型之物質的清單。
本發明係關於非晶組合物、共-非晶形醫藥組合物及製備本發明之組合物的方法。非晶組合物較佳為包含至少兩種醫藥化合物之非晶、共-非晶形摻合物的共-非晶形醫藥組合物。醫藥化合物更佳係選自由以下各物組成之群：阿司匹林、依澤替米貝(ezetimibe)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀游離酸(atorvastatin free acid)、阿托伐他汀鈣(atorvastatin calcium)及羅素他汀鈣(rosuvastatin calcium)。共-非晶形醫藥組合物最佳係選自由以下各物組成之群：依澤替米貝/辛伐他汀、依澤替米貝/阿托伐他汀鈣、依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸、依澤替米貝/羅素他汀鈣、依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林、依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林、依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林及依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林，以及包含至少一種斯達汀(statin)及阿司匹林之共-非晶形組合物。共-非晶形斯達汀/阿司匹林組合物包括(但不限於)阿托伐他汀游離酸/阿司匹林、阿托伐他汀鈣/阿司匹林、辛伐他汀/阿司匹林及羅素他汀鈣/阿司匹林。較佳，共-非晶形醫藥組合物為均質。
本發明提供製備包含至少一種有機化合物之非晶組合物的方法。該方法包含將來自至少兩個不同雷射器之雷射輻射施加於至少一種有機化合物於溶劑中之溶液，且蒸發該溶劑。較佳將雷射輻射脈衝化，使其具有擁有不多於約10-9
秒鐘之有效平均脈衝長度的脈衝，且自各雷射器之雷射輻射的脈衝具有不同波長。至少一種有機化合物較佳為醫藥組合物。至少一種有機化合物更佳係選自由以下各物組成之群：阿司匹林、依澤替米貝、辛伐他汀、阿托伐他汀游離酸、阿托伐他汀鈣、羅素他汀鈣及其混合物。
用於該方法中之雷射輻射較佳包含以斯崔坎裝置(Strachan Device)改質之雷射發射，其中斯崔坎裝置包含第一繞射光柵及第二繞射光柵及定位於第一繞射光柵與第二繞射光柵之間的折射元件。與斯崔坎裝置一起使用之雷射器較佳為二極體雷射器。
本發明之方法較佳包含獲得至少一種有機化合物於溶劑中之溶液，將至少一種有機化合物之溶液置於經覆蓋之容器中，將雷射輻射施加於溶液，及在施加雷射輻射的同時蒸發溶劑之至少一部分，藉此形成非晶組合物。
製備本發明之非晶組合物的方法更佳包含使雷射輻射穿過斯崔坎裝置，該斯崔坎裝置包含第一繞射光柵及第二繞射光柵及定位於第一繞射光柵與第二繞射光柵之間的折射元件，藉由相消干擾消除雷射輻射之一部分且藉由相長干擾製得雷射輻射之脈衝。將穿過斯崔坎裝置之雷射輻射施加於包含至少一種醫藥組合物於溶劑中之溶液，且蒸發溶劑。
如本文中所用，關於化合物之固體狀態，術語"非晶"係指一旦進行粉末X射線繞射(PXRD)分析即提供大體上不含任何PXRD峰(其為結晶形式化合物之PXRD圖樣之典型)之PXRD圖樣的化合物之任何固體形式。非晶化合物通常為非晶形，但不需要為非晶形。
亦如本文中所用，術語"共-非晶形"係指兩種或兩種以上非晶化合物之非晶摻合物，其中共-非晶形摻合物係以本發明之方法自兩種或兩種以上化合物之溶液製得。亦可將三種非晶化合物之共-非晶形組合物稱為"三非晶形"。共-非晶形組合物中之化合物通常緊密互混，且較佳大體上為均質的。較佳以本發明之方法製備之共-非晶形組合物視為固體溶液。
如上文所討論，非晶形式之化合物具有不含結晶形式化合物之特徵峰的PXRD圖樣。因此，不能將結晶形式之特徵PXRD圖樣用以確認非晶形式之化學識別。在一些情況下，已知非晶形式之PXRD圖樣，且可將其用以確認化學識別。將本發明之方法用以將結晶形式之化合物轉化為非晶或新穎結晶形式之相同化合物。因此，通常需要確認經轉化化合物之化學識別保持不變之方法。亦即，需要確認在本發明之方法期間無化學反應發生。非晶組合物之傅裏葉變換紅外(FTIR)光譜分析提供該確認。
非晶固體化合物之FTIR分析通常產生FTIR圖樣，其中吸收帶與自結晶形式之化合物獲得之FTIR圖樣相比可略變寬。結晶物質之紅外光譜通常顯示比非晶形式更銳利且/或更高解析之吸收帶。由於在相同化合物之結晶物質與非晶形式之間的形式變化，因此亦可在紅外光譜中觀察到一些帶位移。然而，在非晶與結晶形式之間的FTIR光譜變化為充分小以允許藉由比較結晶與非晶形式之FTIR光譜來確認非晶形式化合物之識別。
本發明係關於穩定結晶及非晶形式之有機組合物，特定言之在室溫下穩定之醫藥組合物，且係關於以本發明之方法製造穩定結晶及非晶形式之方法。結晶及非晶形式之本發明之醫藥組合物在約30%至約40%之相對濕度及約20℃至30℃之溫度下穩定至少約24小時，較佳至少約30天，更佳至少三個月且最佳至少約六個月。非晶形式之本發明醫藥組合物之試樣在約30%至約40%之相對濕度及約20℃至30℃之溫度下已保持穩定及非晶歷時至少約兩年。
以本發明之方法製備之非晶組合物包括(但不限於)包含阿司匹林、依澤替米貝、辛伐他汀、阿托伐他汀游離酸、阿托伐他汀鈣、羅素他汀鈣之非晶組合物，及彼等化合物之共-非晶形組合物。以本發明之方法製備的本發明之非晶共-非晶形組合物包括(但不限於)依澤替米貝/辛伐他汀、依澤替米貝/阿托伐他汀鈣、依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸、依澤替米貝/羅素他汀鈣、依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林、依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林、依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林及依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林，以及包含至少一種斯達汀及阿司匹林之共-非晶形組合物。共-非晶形斯達汀/阿司匹林組合物包括(但不限於)阿托伐他汀游離酸/阿司匹林、阿托伐他汀鈣/阿司匹林、辛伐他汀/阿司匹林及羅素他汀鈣/阿司匹林。較佳調節經處理組合物中之醫藥組合物之重量比以提供所需劑量之各醫藥組合物。
不受理論限制，咸信非晶形式之化合物在分子間晶格中具有高於結晶形式中任一形式之化合物的自由能。此賦予非晶形式以較高水中溶解性，該溶解性可比結晶形式之溶解性高約2至8倍，其中非晶及結晶形式具有類似粒度。此溶解性增大可轉換為較快溶解、吸收及臨床作用，以及顯著較高生物可用性。
因此，本發明之非晶醫藥組合物在經口攝取或經黏膜傳遞(諸如舌下)後之條件下提供比結晶形式之相同組合物更快之溶解速率，且提供更高溶解性及生物可用性。因此，在約30%至約40%之相對濕度及約20℃至約30℃之溫度下穩定延長時間段的本發明之非晶醫藥組合物應具有勝於結晶形式之臨床優勢及其他優勢。
應注意以本發明之方法已易於達成阿司匹林與斯達汀之顯著較高莫耳比。不受理論限制，咸信在本發明之共-非晶形斯達汀/阿司匹林組合物中，與斯達汀水溶性相比阿司匹林之較大水溶性提供顯著增大之斯達汀相對水溶性。
結晶形式之化合物具有在X射線束之特定反射角(以度數2θ量測)處具有特徵峰之PXRD圖樣。量測解析度通常為大約±0.2° 2θ。反射為晶體中分子之規則排列的結果。相比之下，化合物之部分非晶試樣具有擁有大體上鈍化或降低峰之PXRD圖樣，且純非晶化合物之試樣具有通常不含任何特徵峰之PXRD圖樣。在非晶化合物中隨機排列分子，且因此在PXRD圖樣中未觀察到反射峰。在一些非晶化合物中可觀察到歷經寬範圍發生強度變化，連同基線雜訊。
舉例而言，以本發明之方法製備的結晶阿司匹林及非晶阿司匹林之粉末X射線繞射(PXRD)分析證明結晶及非晶形式中分子之排列差異。在圖1中說明市售結晶阿司匹林之典型PXRD圖樣。圖1之PXRD圖樣具有許多具有結晶阿司匹林特徵之峰。
相比之下，圖3說明以本發明之方法製備的非晶阿司匹林之PXRD圖樣。非晶阿司匹林之PXRD圖樣係與結晶阿司匹林之圖1中所示的高度結晶圖樣形成鮮明對比。結晶阿司匹林之高強度PXRD峰大體上不存在，此表明至多，僅極短程有序(very short range ordering)係存在於本發明之非晶阿司匹林中。重要的在於注意到圖1之PXRD圖樣之解析度比在圖3中所說明之圖樣的解析度大七倍以上。因此，可存在於圖3中非晶阿司匹林之PXRD圖樣中的在圖1中結晶阿司匹林之PXRD圖樣中觀察到之峰中任一者事實上具有不大於圖1中基線雜訊之強度。此為如圖3中說明藉由PXRD分析之阿司匹林大體上為純非晶阿司匹林之明顯證據。將產生PXRD峰之試樣中阿司匹林分子之有序化大體上不存在。
假定諸如阿司匹林之一些化合物在室溫下結晶之強熱力學趨勢，極短範圍微晶形成物可存在於非晶組合物中，諸如圖3中說明之非晶阿司匹林。然而，以本發明之方法製備的非晶組合物所獲得之室溫PXRD圖樣表明，至多，具有不多於幾個分子之極短程有序的微晶結構可隨機分散在整個組合物中。大體上整個試樣係由為真玻璃典型之完全隨機化之連續相組成，該真玻璃可含有幾個具有極短程有序之無規性微晶結構。咸信以本發明之方法製備的非晶組合物之物理及化學特性與將對純玻璃所期待之物理及化學特性大體上相同。分子排列大體上為無規的，可能使得非晶組合物比結晶形式更可溶。
如PXRD圖樣之特徵反射峰消失之情況，傅裏葉變換紅外(FTIR)光譜吸收帶通常隨試樣中非晶形式化合物之量增大而變寬。此提供存在非晶形式之額外證據。結晶物質之紅外光譜通常顯示比非晶形式更銳利且/或更好解析之吸收帶。因為在相同化合物之結晶物質與非晶形式之間的形式變化，所以紅外光譜中之一些帶亦可略位移。
舉例而言，圖2及圖4中分別在說明結晶及非晶阿司匹林之FTIR分析的結果。阿司匹林試樣為在圖1及圖3中藉由PXRD分析之彼等者。在圖2中說明之結晶阿司匹林的FTIR圖樣之吸收峰係相對良好界定。相比之下，在圖4中說明之非晶阿司匹林的FTIR圖樣提供相對較寬吸收帶。對本發明之結晶阿司匹林及非晶阿司匹林之FTIR光譜的比較證明兩個試樣為相同化學實體。然而，在圖4中經分析試樣之FTIR峰的變寬係與非晶形式之化合物一致。
在晶體及非晶形式之偏光顯微術(PLM)顯微照相中，亦觀察到先前技術結晶組合物與本發明非晶組合物之晶體結構的差異。在偏光顯微術中，結晶組合物產生雙折射。雙折射出現於其中呈結晶形式之分子以不存在於非晶形式中之高度有序圖樣排列之各向異性物質中。因此，結晶組合物之偏光顯微術顯微照相展示在純非晶組合物中未觀察到之高雙折射率，該等純非晶組合物不含結晶形式中所見之分子有序排列。
舉例而言，在整個高度結晶試樣中，在結晶阿司匹林之偏光顯微術顯微照相中雙折射為明顯可見，其顯示高度有序白色干擾色。相比之下，在本發明之純各向同性非晶阿司匹林顆粒之偏光顯微術顯微照相中未觀察到雙折射。不存在雙折射為本發明之非晶組合物的證據。如上文指出，雙折射需要見於結晶形式中但不存在於非晶形式中之分子有序排列。
藉由將一或多種化合物之溶液曝露於自至少兩個來源之具有不同波長的雷射光，且蒸發溶劑來製造本發明之非晶組合物。可同時或以交替次序施加雷射光。化合物較佳為醫藥組合物。
較佳在相對較高脈衝重複率下將雷射輻射脈衝化，從而具有不大於皮秒範圍(10-12
至10-9
秒鐘)之有效脈衝長度，且可在飛秒範圍內(10-15
至10-12
秒鐘)或亞飛秒(sub-femtosecond)範圍內(<10-15
秒鐘)。雷射器中一者較佳具有集中於可見光譜下半部之發射，亦即在約400nm與約550nm之間，較佳在近紫外(UV)至藍色範圍內，更佳在約400nm至約470nm之波長下。另一雷射器較佳具有集中於可見光譜上半部之發射，亦即在約550nm與約700nm之間，較佳在紅色至近紅外(IR)，更佳在約620nm至約680nm之波長下。使用兩個具有集中於類似波長之發射的雷射器，亦即兩個短波長雷射器、兩個長波長雷射器或兩個具有集中近550nm之發射的雷射器可適用於一些應用中。然而，以一個具有約400nm至約470nm之中心波長的雷射器及具有約620nm至約680nm之中心波長的第二雷射器已獲得良好結果。
不受理論限制，咸信雷射器之輸出頻寬因短有效脈衝長度而變寬。此遵循測不準原理(Uncertainty Principle)。因此，咸信在本發明之方法中雷射光之短脈衝提供與多個振動及/或電子狀態相互作用之光子以提供非晶形式。因此，不需要具有對應於經處理化合物之特定吸收帶的發射之雷射器。
如斯崔坎之美國專利第6,064,500號及第6,811,564號所揭示，較佳藉由改質雷射器之輸出以產生電磁(EM)波之相長干擾的稀疏節點從而製得極短雷射脈衝，該等揭示案係以其全文引用的方式併入本文中。如本文中所用，術語"斯崔坎裝置"係指斯崔坎在彼等專利中揭示之類型的裝置。如在'500及'564專利中所定義且如本文中所用之斯崔坎裝置包含第一繞射光柵及第二繞射光柵及定位於第一繞射光柵與第二繞射光柵之間的折射元件。當連續或脈衝式雷射束依次穿過斯崔坎裝置之第一繞射光柵、折射元件及第二繞射光柵時，相消干擾將該束之至少一部分大體上消除。穿過斯崔坎裝置之光束的相互作用產生大體上消除當離開斯崔坎裝置時之束的相消干擾。折射元件允許該消除涵蓋小百分比之雷射源而非在單一臨界波長下發生。
相長干擾之相對稀疏區存在於自孔之所選方向中的消除元件之高頻率通道與低頻率通道之間。相長干擾之稀疏節點僅出現於斯崔坎裝置之輸出在離裝置一距離處引起相長干擾之處。相長干擾僅歷經極短時間段發生，且因此引起光之極短脈衝。咸信脈衝具有不多於約10-9
秒鐘之有效脈衝長度。
對於斯崔坎裝置，雷射波長或雷射器中波長之相對振幅的部分變化引起此等節點的位置中之快速平移，因為(例如)雷射二極體中電流之部分變化及結溫度波動引起雷射器中心頻率之偏差。因此，藉由相對較小低頻調幅之簡單構件，將連續雷射束轉化為一串極短持續時間之脈衝。在超過1MHz之頻率下對二極體雷射器調幅係充分在熟習此項技術者之技術內。因此，可易於得到具有皮秒範圍內持續時間之有效脈衝長度，且以適當製備之斯崔坎裝置及經調幅二極體雷射器可得到飛秒或亞飛秒脈衝。
舉例而言，對於連續二極體雷射器，極短持續時間脈衝之串的脈衝重複頻率係由直接雷射二極體驅動或聲光或電光調變裝置之調幅頻率來界定。直接雷射驅動方法之固有電流調變將在雷射中心頻率中產生更多波動，從而減小符合脈衝之週期，而若經調變束之孔大於晶體之最佳調變孔的直徑，則聲光調變提供類似作用，因為外部半徑調變深度將小於內部半徑，從而引起功能中之有效孔改變。
在製造非晶組合物之本發明方法中，將自至少兩個不同雷射器之快速、交替次序之極短雷射脈衝施加於組合物之溶液，且蒸發溶劑。如上文所討論，咸信雷射器之輸出頻寬因短脈衝長度而變寬。此遵循測不準原理。因此，咸信雷射光之短脈衝提供與多個振動及/或電子狀態之組合物相互作用的光子以提供非晶形式。因此，不需要具有對應於組合物之特定吸收帶的發射之雷射器，且因此雷射器之選擇並非為關鍵。以所有下文討論之醫藥組合物，使用在藍-紫帶(較佳約400nm至約470nm)中發射之雷射器，及在紅色至近紅外波長帶(較佳約620nm至約680nm)中發射之雷射器，諸如二極體雷射器，已獲得良好結果。如本文所述，因為以本發明之方法處理的醫藥組合物之化學結構及因此吸收光譜顯著不同，所以咸信本發明之方法可延至多種其他有機化合物。
較佳交替次序較佳包含使用至少一對雷射器及一或多個斯崔坎裝置製得之兩個波長區域中超短持續時間相長干擾之稀疏節點。不受理論限制，咸信交替次序之極短雷射脈衝與電子及/或振動狀態之組合物分子相互作用，破壞分子間相互作用，且因此防止晶體形成且/或破壞晶體結構。
較佳藉由交替施加來自至少兩個不同雷射之穿過斯崔坎裝置且施加於組合物於溶劑中之溶液的經調幅稀疏相長節點來製得本發明之室溫穩定非晶組合物。較佳頻繁地重複交替施加。
適用溶劑通常為其中組合物至少適度可溶之有機溶劑，其在約室溫至約130℃下蒸發且無毒性。較佳將組合物溶解於醇中且更佳乙醇中。溶劑較佳為無水，且最佳溶劑為無水乙醇，亦即100%乙醇或純乙醇。
較佳將雷射輻射施加於溶液直至將溶劑大體上蒸發。更佳在施加雷射輻射及蒸發溶劑期間將溶液加熱，但可在蒸發過程期間冷卻(較佳)至室溫。最佳首先將雷射輻射施加於溶液，其中將溶液蓋上大體上防止溶劑蒸發之透明蓋子。接著移除透明蓋子且當溶劑蒸發時較佳繼續施加雷射輻射。
雷射器較佳包含在藍-紫波長中發射之雷射器及在紅-橙波長帶中發射之雷射器。雷射器更佳較佳分別在約400nm至約470nm之範圍內及在約620nm至約680nm之範圍內發射。兩個以上在不同波長發射之雷射器可用於本發明。以斯崔坎裝置及在408nm及674nm發射之二極體雷射器已獲得良好結果。
儘管本發明之方法已展示在標準空氣存在下提供非晶組合物，但該方法亦可在惰性氣氛中進行。可使用氮、氦、氬或其他惰性氣體來提供惰性氣氛。由於成本原因，因此氮為較佳。使用惰性氣體將消除在方法期間非晶組合物氧化之任何趨勢。
以下非限制性實例僅說明本發明之較佳實施例，且不應視為限制本發明，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍來定義。
為確認以本發明之雷射處理製備之非晶組合物並非實驗裝置之矯作物，重複實驗程序，例外在於未將雷射輻射施加於溶液。亦即根據在上文實例中討論之方案，將依澤替米貝、斯達汀及阿司匹林個別地或組合地溶解於溶劑中，將其置於經覆蓋之皮氏培養皿(Petri dish)中熱板上，且揭去蓋子，允許溶劑蒸發。在比較測試之每一者中觀察到實質量之結晶物質。
在室溫下非晶阿司匹林遠離熱力學平衡，且先前已始終發現其在玻璃轉移溫度(充分在室溫以下)以上多至熔融溫度之溫度下為結晶或會結晶。然而，根據本發明重複施加雷射輻射將阿司匹林轉化為主要非晶形式，已發現該非晶形式在室溫下保持穩定歷時至少多至約一年。
將自斯崔坎裝置之單序長波長(紅色，674nm)接著短波長(紫色，408nm)經調幅及結構化雷射光施加於阿司匹林於純乙醇中之溶液。在離斯崔坎裝置25cm之距離的試樣上對於雷射光波長中每一者將自每一各別雷射器之約3cm擴張光束(expanded beam)緩慢旋轉2.5分鐘。以平面偏振光顯微術對經處理阿司匹林進行之分析證明偶爾製得小部分微小各向同性之阿司匹林小滴，其尺寸一般小於一毫米(1mm)，一旦溶劑已蒸發即在室溫下穩定。儘管幾小滴為純各向同性，但大部分小滴具有雙折射結晶物質之核及各向同性阿司匹林之暈環。當鄰接形成中結晶物質前部時，各向同性物質抗結晶之能力證明經由此方法製得的本發明之非晶阿司匹林一旦溶劑蒸發後的穩定性。
為製得穩定非晶阿司匹林而頻繁重複定序地施加雷射輻射引起製得至多約80%至約90%或90%以上之透明非晶阿司匹林。已發現約2mm至3mm或3mm以上之純玻璃狀物質小滴及幾十毫米寬之非晶阿司匹林色澱在室溫下穩定至多約一年。
如上文所討論，藉由PXRD來分析參考標準結晶阿司匹林。在圖1中說明參考標準結晶阿司匹林之反射峰的特徵圖樣。如圖2中說明，亦使用傅裏葉變換紅外光譜分析結晶阿司匹林。當非晶狀態化合物之PXRD圖樣引起特徵反射峰消失時，FTIR光譜確認化合物識別，且藉由展示與結晶狀態相比之在非晶中發生之吸收帶變寬來提供非晶狀態之其他證據。
藉由重複施加藉由斯崔坎裝置調變及結構化之長波長接著短波長雷射光之次序循環來製得高度非晶狀態阿司匹林。在加塞錐形瓶中加熱至140℃歷時12.5分鐘之同時，藉由以磁性攪拌器在9000轉數/分鐘(rpm)下攪拌將結晶阿司匹林參考標準之10mg試樣溶解於450mg純乙醇中。將溶液轉移至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，蓋上玻璃蓋。在熱板上將皮氏培養皿加熱至100℃。
以重複循環之以斯崔坎裝置改質之雷射輻射處理阿司匹林溶液。第一循環為施加經調幅之自具有674nm中心波長之二極體雷射器的二極體雷射光。第二循環為施加經調幅之自具有408nm中心波長之二極體雷射器的二極體雷射光。試樣在離斯崔坎裝置25cm距離下緩慢旋轉通經各約3cm擴張光束。
在無光學器件之情況下，674nm雷射二極體束具有4.80mW之峰值功率。在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後，峰值功率降低約50%。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除(phase cancellation)水準以在3cm直徑束上達成約0.48mW之功率。
在無添加之光學元件之情況下，408nm束具有約4.8mW之峰值功率。在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後，峰值功率降低約50%。使用斯崔坎裝置，將408nm束調節至80%相位消除水準以獲得約0.48mW之3cm直徑束。
在6.25百萬赫(MHz)下對束均進行電子調幅。如上文所討論，不受理論限制，咸信雷射器之輸出頻寬因斯崔坎裝置產生之短有效脈衝長度而變寬，其遵循測不準原理。此提供雷射光中光子與多個電子及/或振動模式之阿司匹林分子的相互作用。
在處於熱板上時，在經覆蓋玻璃皮氏培養皿中處理阿司匹林溶液，如上以674nm組態處理歷時一分鐘，接著以408nm組態處理歷時一分鐘。在此之後為經調幅及結構化之674nm組態、接著408nm雷射組態之另一循環，對於各雷射系統歷時一分鐘。674nm雷射、接著408nm雷射處理之第三次序對於各雷射系統歷時2分鐘。
在此循環之後，自皮氏培養皿移除玻璃蓋以允許乙醇蒸發。對於再跨越5個循環之雷射處理之持續時間而言，乙醇溶液中之阿司匹林保留於熱板上。674nm雷射、接著408nm雷射處理之下一循環對於各雷射系統歷時2分鐘。674nm雷射、接著408nm雷射處理之下4個循環每循環施加2分鐘，且每循環中，雷射系統各施加一分鐘。一旦完成雷射處理之最後循環，即自熱板移除經雷射處理之阿司匹林試樣以在約18℃至20℃之室溫及35%之濕度下繼續溶劑蒸發過程。
在雷射處理結束時，大部分溶劑已蒸發，產生約3cm寬之清澈透明非晶阿司匹林之"色澱"。圍繞色澱之外緣已形成結晶之窄邊，其呈佔圓周周邊約30%之帶形式。儘管形成活性結晶前部，但在完成定序雷射處理之循環後，存在此前部之可忽略延伸。
在蒸發之一小時內，以80%或80%以上之試樣質量固化為透明非晶形式而非結晶形式來使系統穩定化。在約18℃至22℃之室溫及約30%至40%濕度下繼續儲存，在6個月以上之持續時間期間未引起試樣外觀變化，同時保持甚至鄰近於結晶邊之透明非晶阿司匹林之寬區域。彼等觀察結果證明以本發明之方法製得的非晶形式阿司匹林之穩定性。
在儲存6個月之後，藉由PXRD研究經雷射處理之阿司匹林。圖3中所示之此圖樣證明此物質為高度X射線非晶，與對照物結晶阿司匹林之圖1中所示的高度結晶圖樣形成鮮明對比。與對於結晶阿司匹林所見之高強度反射峰相比，對於經雷射處理之阿司匹林而言，此等峰基本上完全被消除，表明至多僅極短程有序保留於所製得之非晶玻璃形式中。在再儲存六個月之後，在類似製備之試樣中未觀察到結晶。彼等觀察結果證明以本發明之方法製得的非晶形式阿司匹林之穩定性。
接著使用傅裏葉變換紅外(FTIR)光譜來掃描X射線非晶阿司匹林試樣，如圖4中所示。與圖2中所示之阿司匹林參考結晶物質之FTIR光譜相比，相比於結晶阿司匹林參考試樣之輪廓更清晰之帶，在阿司匹林之X射線非晶試樣中，相對較寬吸收帶為明顯的。因為晶格中分子降低之運動自由度，所以晶體物質之紅外光譜通常顯示比非晶形式更銳利且/或更好解析之吸收帶。因為在相同化合物之晶體物質與非晶形式之間的形式變化，所以紅外光譜中之一些帶亦可略位移。比較結晶阿司匹林及經雷射處理阿司匹林之FTIR光譜，此等化合物明顯為相同化學實體。經雷射處理阿司匹林中光譜峰之變寬為與非晶形式阿司匹林一致之額外特徵。
使長波長及短波長之順序相反，亦即短波長後接著長波長經循環定序雷射處理，來重複用實例1b之方案的後續測試。此方案亦產生至多90%之在室溫下保持穩定23個月以上之室溫穩定非晶玻璃阿司匹林的產率。將含有此非晶阿司匹林試樣之皮氏培養皿豎著置放歷時約六週之時間。未觀察到試樣流動。
重複實例1b及1c之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖5中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之阿司匹林的PXRD圖樣。圖5之PXRD圖樣具有與圖1中說明之對照試樣之峰相同的峰。亦進行所得阿司匹林之FTIR分析。在圖6中說明所得光譜，且該光譜與圖2中說明之光譜大體上相同。彼等結果明顯證明非晶阿司匹林並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
藉由PXRD分析結晶辛伐他汀之對照試樣。在圖7中說明自試樣獲得之結晶辛伐他汀的特徵PXRD圖樣。使用傅裏葉變換紅外(FTIR)光譜進一步分析結晶辛伐他汀，且在圖8中說明結晶辛伐他汀之FTIR吸收光譜。
為獲得非晶辛伐他汀，伴以9000轉數/分鐘(rpm)下之攪拌，將結晶辛伐他汀之40mg試樣歷時8分鐘溶解於加塞錐形瓶中之674mg之100%(無水)乙醇中，接著在9000rpm下加熱至140℃再歷時10分鐘。將溶液冷卻至約20℃，亦即室溫，使用注射器過濾以移除任何殘餘結晶，傾析至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，且蓋上玻璃蓋。
將經雷射處理辛伐他汀之溶解試樣首先以具有674nm之中心波長的經調幅二極體雷射光處理2.5分鐘，且接著以具有408nm之中心波長的經調幅二極體雷射光處理2.5分鐘，同時穿過離各別斯崔坎裝置之輸出25cm距離的約3cm擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。
在無光學器件之情況下，674nm雷射二極體束具有4.80mW之峰值功率。在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後，峰值功率降低約50%。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以獲得約0.48mW之3cm直徑束。
在無添加之光學元件之情況下，408nm束具有約0.32mW之峰值功率。在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後，峰值功率降低約50%。使用斯崔坎裝置，將408nm束調節至80%相位消除水準以獲得約0.02mW之3cm直徑束。在6.25百萬赫(MHz)下對束均進行電子調幅。
移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約19℃至20℃之室溫及41%濕度下緩慢蒸發來乾燥。將所得物質乾燥至純透明玻璃狀態。藉由偏光顯微術(PLM)檢查經雷射處理辛伐他汀之試樣，且發現出現完全各向同性，表明物質為純非晶。接著使用PXRD來研究經雷射處理之辛伐他汀。在圖9中說明此圖樣，且其大體上不含結晶辛伐他汀之PXRD峰中任一者，證明經雷射處理之辛伐他汀為非晶。
接著使以本發明之方法製得之非晶辛伐他汀經受FTIR分析。在圖10中說明所得FTIR光譜。與圖8中說明之自結晶辛伐他汀獲得之FTIR光譜相比，較之結晶辛伐他汀參考試樣的輪廓更清晰之帶，經雷射處理辛伐他汀之FTIR光譜之吸收帶相對較寬。
重複實例2之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖79中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之辛伐他汀的PXRD圖樣。亦對所得辛伐他汀進行FTIR分析，確認物質為辛伐他汀。結果證明非晶辛伐他汀並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
使結晶依澤替米貝經受光學顯微術、PXRD及FTIR光譜之分析以充當參考試樣以便比較以本發明之方法處理之依澤替米貝。光學平面偏光顯微術確認依澤替米貝參考試樣為完全雙折射，且因此為高度結晶。圖11中說明之結晶依澤替米貝之PXRD光譜包括具有結晶物質特徵之峰。在圖12中上部說明對照物結晶依澤替米貝之特徵FTIR圖樣。
為獲得非晶依澤替米貝，將50mg依澤替米貝溶解於500mg純乙醇中，且在加塞錐形瓶中以攪拌棒攪拌5分鐘。移除塞子，且接著在165℃下再加熱6分鐘之同時攪拌依澤替米貝及純乙醇。在約30%之乙醇蒸發之後，將依澤替米貝於乙醇中之溶液傾析至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中。將玻璃蓋置於皮氏培養皿上，且施加自408nm波長雷射之經調幅二極體雷射輻射歷時2.5分鐘，接著施加自674nm波長雷射之經調幅二極體雷射輻射歷時2.5分鐘。
在無添加之光學元件之情況下，408nm束具有約0.48mW之峰值功率。在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後，峰值功率降低約50%。在無光學器件之情況下，674nm雷射二極體束具有4.80mW之峰值功率。在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後，峰值功率降低約50%。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。使用斯崔坎裝置，將408nm束及674nm雷射均調節至80%相位消除水準以在3cm直徑束上分別獲得0.05mW及0.48mW之功率位準。
首先，將408nm經調變二極體雷射器輸出之經斯崔坎裝置改質之發射直向上引導，使得該束擴至約3cm，且使試樣定位於離斯崔坎裝置輸出約29cm處歷時約2.5分鐘之時間。接著，將674nm經調變雷射二極體輸出之經斯崔坎裝置改質發射直向上引導，使得該束擴至約3cm，且使試樣定位於離斯崔坎裝置約29cm處歷時2.5分鐘之處理持續時間。使玻璃皮氏培養皿中之依澤替米貝穿過束緩慢環行以覆蓋整個表面積。
移除玻璃蓋且允許試樣在開放容器中經由在約20℃及相對濕度31%下緩慢蒸發來解溶劑化。在溶劑完全蒸發之前，試樣產生由標記線圍繞之明顯結晶的幾個小區域。當繼續蒸發時，未觀察到晶體前部之顯著延伸。前部保持穩定五週，且不存在結晶物質對試樣之主要各向同性玻璃狀物質之侵蝕，表明甚至當暴露於結晶前部時非晶形式之顯著穩定性。
使用配備有Spot Insight彩色相機(型號3.2.0)之Leica DM LP顯微鏡進行試樣之光學顯微術評估。與交叉偏光器及第一級紅補償器於適當位置一起使用5×、10×、20×或40×物鏡以觀察試樣。謹慎地將試樣塗層自培養皿刮落，置於玻璃載片上且以一滴矽油覆蓋。接著將覆蓋玻璃置於試樣上。使用Spot軟體(對於Windows為v.4.5.9)在環境溫度下獲得影像。
以本發明之方法處理的依澤替米貝之分析證明超過90%之經處理依澤替米貝呈各向同性膜之形式。各向同性依澤替米貝之PXRD分析提供具有集中於約20° 20之極寬反射的PXRD圖樣，確認所收集之各向同性膜為非晶。如圖13中說明，非晶依澤替米貝之PXRD圖樣不含結晶依澤替米貝之特徵PXRD峰。
當與圖12下部說明之結晶依澤替米貝之FTIR光譜相比時，如圖12下部說明之非晶依澤替米貝之FTIR光譜確認非晶物質為依澤替米貝。儘管結晶依澤替米貝具有比非晶依澤替米貝膜之FTIR光譜具有更銳利之峰的FTIR光譜，但兩個FTIR光譜確認非晶質物質為依澤替米貝。
以本發明之方法處理的依澤替米貝亦產生在溶劑蒸發後保持穩定若干週之顯微雙折射物質的小區域，表明各向同性非晶依澤替米貝甚至當鄰近於組織晶體前部時抗結晶，表明經由此方法製得之非晶依澤替米貝一旦發生解溶劑化即達成克服復原為晶體形式的顯著穩定性。
以本發明之方法製得的雙折射依澤替米貝之PXRD圖樣證明顯著不同於參考結晶依澤替米貝之晶體圖樣。如圖8中說明，自經雷射處理依澤替米貝之顯微雙折射物質之PXRD圖樣具有峰顯著不同於對照物結晶依澤替米貝之峰的PXRD圖樣。此表明製備不同晶形之依澤替米貝。
藉由在解溶劑化依澤替米貝中產生穩定化非晶圖樣，不同於化合物之初始晶形的獨特晶形自系統顯現。儘管本揭示案已主要聚焦於製造傾向於結晶之化合物之非晶狀態的能力，但已發現本發明之方法亦可用以產生有利於產生新穎多晶形晶體形式之此等化合物的條件。在此情況下，多晶形晶體形式本身自有利於製造非晶狀態化合物之條件組織。咸信可應用本發明之方法以有利於作為在去溶劑化之前或期間的步驟或步驟次序之特定固體狀態組織。
製造小量新穎晶體形式應適用作產生大體上較大量新穎形式之晶種。若此新穎形式比原始形式在熱力學上有利性更小且穩定性更小，則在去溶劑化之前或期間之過程期間直至完全施加雷射處理可允許按比例放大製造新穎形式至實際用途所需之水準。
圖8中所示之依澤替米貝之新穎晶形儘管可能不與先前報導之形式相同但與其類似。最低限度地，本揭示案指示可製得此形式之新方法。若進一步比較展示其為區分的，則將需要測試此晶形之溶解性及生物可用性以確定是否存在使用此形式之可能優勢。
重複實例3之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖67中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之依澤替米貝的PXRD圖樣。圖67之PXRD圖樣具有與圖11中說明之對照試樣之峰相同的峰。亦對所得依澤替米貝進行FTIR分析，確認物質為依澤替米貝。結果證明非晶依澤替米貝並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
以PXRD及FTIR光譜分析結晶阿托伐他汀游離酸之參考試樣。如圖15中說明，結晶阿托伐他汀游離酸之PXRD光譜特徵在於具有許多特定峰之PXRD。在圖17中說明結晶阿托伐他汀游離酸之FTIR光譜。
將結晶阿托伐他汀游離酸之10mg試樣溶解於400mg純乙醇中，同時加熱至160℃且在9000rpm下攪拌11分鐘。將所得溶液轉移至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，蓋上玻璃蓋，且置於在100℃下之熱板上。
首先，將674nm二極體雷射之經調幅發射施加於阿托伐他汀游離酸之溶液歷時2.5分鐘。接著，施加408nm二極體雷射之經調幅發射歷時2.5分鐘，同時穿過離斯崔坎裝置25cm距離之約3cm擴張光束緩慢旋轉試樣。使674nm雷射二極體束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm直徑束上達成約0.48mW之功率。408nm束在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有2.18mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置亦將408nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm直徑束上降至0.44mW。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約19℃至約20℃之室溫及約36%濕度下緩慢蒸發來乾燥。將所得物質乾燥至純透明玻璃狀態。接著使用PXRD來研究經雷射處理之阿托伐他汀游離酸。如圖16中說明，PXRD圖樣不含結晶阿托伐他汀游離酸之特徵峰，且因此為非晶的。
接著以FTIR光譜來分析以本發明之方法製備的非晶阿托伐他汀游離酸。在圖18中說明所得FTIR光譜。對圖18中說明之FTIR光譜與圖17中說明之結晶阿托伐他汀游離酸之FTIR光譜的比較確認經處理之阿托伐他汀游離酸為與結晶阿托伐他汀游離酸相同之化學實體。阿托伐他汀游離酸參考之FTIR光譜顯示比非晶經雷射處理阿托伐他汀游離酸之光譜略銳利的峰。然而，如上文所討論，與結晶形式物質相比，FTIR光譜吸收帶變寬為非晶之典型，因為不限於晶格之分子運動自由度增大。
重複實例4之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖59中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之阿托伐他汀游離酸的PXRD圖樣。圖59之PXRD圖樣具有與圖15中說明之對照試樣之峰相同的峰。亦對所得阿托伐他汀游離酸進行FTIR分析，確認物質為阿托伐他汀游離酸。結果證明非晶阿托伐他汀游離酸並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
對呈非晶固體狀態(指定為形式23或非晶形B)之阿托伐他汀進行阿托伐他汀就其膽固醇降低益處而言之初始發展。當產生結晶形式之阿托伐他汀鈣時，已以極有利結果對形式23完成臨床試驗。儘管生物等效性測試展示以形式23製備之錠劑與由結晶化合物製成之彼等者相比存在吸收差異，但吸收程度對於結晶形式之臨床用途的管理核准證明為充分等效的。儘管已製得非晶形式之阿托伐他汀鈣，但與先前方法相比，本發明之方法在生產方法及所產生之非晶狀態方面均提供優勢，從而重啟使用此較可溶及迅速可吸收形式之可能。
以PXRD及FTIR光譜來分析參考結晶阿托伐他汀鈣之對照試樣。結晶阿托伐他汀鈣之PXRD光譜特徵在於為結晶形式典型之PXRD峰，且在圖19中加以說明。在圖21中說明結晶阿托伐他汀鈣之FTIR光譜。
藉由加熱至160℃，同時在9000rpm下攪拌11分鐘，將結晶阿托伐他汀鈣之10mg試樣溶解於444mg純乙醇中。將溶液轉移至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，蓋上玻璃蓋，且置於在100℃下之熱板上。
將具有408nm波長之中心波長的二極體雷射之經調幅發射施加於溶液歷時1分鐘。接著，施加具有674nm之中心波長的二極體雷射之經調幅發射歷時1分鐘，接著施加另一循環之在408nm波長下之經調幅雷射光歷時1分鐘，接著以674nm波長歷時1分鐘，接著施加最終循環之在408nm波長下之經調幅雷射光歷時30秒鐘，接著以674nm波長歷時30秒鐘。在此等循環期間，穿過離各別斯崔坎裝置25cm距離之約3cm直徑之擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。408nm束在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有2.44mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置將408nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm直徑束上降至0.48mW。使674nm雷射二極體束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm直徑束上達成約0.48mW之功率。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
在定序雷射處理之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約19℃至20℃之室溫及32%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將所得物質乾燥至透明玻璃狀態。接著使用PXRD來研究經雷射處理之阿托伐他汀鈣，且發現其為非晶。在圖20中說明PXRD圖樣。
接著以FTIR光譜來分析非晶經雷射處理之阿托伐他汀鈣。在圖22中說明所得之FTIR光譜。對非晶阿托伐他汀鈣之FTIR光譜與結晶阿托伐他汀鈣之FTIR光譜(在圖21中說明)的比較證明經雷射處理之物質為阿托伐他汀鈣。如對化合物之非晶形式相對於結晶形式所預期，與結晶阿托伐他汀鈣之光譜相比，非晶經雷射處理阿托伐他汀之FTIR光譜顯示峰之一些變寬。
阿托伐他汀鈣之先前研究已在經由不同方法製得之此化合物的非晶狀態之間產生區別。儘管形式23為由最初革新者最初測試之形式，但在其他實驗室中製得之最常見非晶形式被稱為形式27。圖23比較形式23與形式27之PXRD圖樣，且展示其較寬反射帶略不同，其中形式23似乎更具結晶性。以圖24中所示之小角度X射線散射(SAXS)進一步確認此印象，該小角度X射線散射證明形式23係更有序。圖20中所示之經定序雷射處理阿托伐他汀鈣之PXRD具有不同於自形式23及27獲得之圖樣的圖樣，表明其具有所檢查形式中任一者之殘餘結晶性之最低水準。
形式23及27之溶解性研究展示在溶解之第一小時期間，形式23之水溶性為商業結晶阿托伐他汀鈣之水溶性的3.2倍，且形式27之水溶性為商業結晶阿托伐他汀鈣之水溶性的4.3倍。藉助於短程有序之進一步降低，預測高度非晶玻璃形式經雷射處理之阿托伐他汀鈣展示與此兩個形式相比溶解性及生物可用性進一步增加。此增加提供潛在劑量降低，同時維持或增大所需臨床作用且降低或消除不良作用之優勢。
製造高度非晶玻璃阿托伐他汀鈣之此方法勝於其他方法之其他優勢包括在系統聲共振中僅施加極低之能量以減小化合物熱降解或不穩定性之傾向，且不需要使用環境上毒性、苛刻或昂貴之溶劑。與商業用途中之其他溶劑相比，呈固體狀態之殘餘溶劑基本上將不造成健康風險。一旦發生去溶劑化，透明玻璃狀態即似乎極穩定，同時具有可忽略之觀察到的再結晶傾向，從而增大大規模製造及經銷之實用性。
重複實例5之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖60中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之阿托伐他汀鈣的PXRD圖樣。圖60之PXRD圖樣具有與圖19中說明之對照試樣之峰相同的峰。亦對所得阿托伐他汀鈣進行FTIR分析，確認物質為阿托伐他汀鈣。結果證明非晶阿托伐他汀鈣並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
以PXRD及FTIR光譜來分析參考標準羅素他汀鈣之對照試樣。自該試樣獲得之PXRD光譜具有目前製得非晶形羅素他汀鈣之特徵的寬反射帶，且在圖25中加以說明。在圖27中說明自羅素他汀鈣之試樣獲得的FTIR光譜。
藉由加熱至160℃，同時在9000rpm下攪拌12.5分鐘，將羅素他汀鈣參考化合物之10mg試樣溶解於530mg純乙醇中。將溶液轉移至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，蓋上玻璃蓋，且置於在95℃下之熱板上。
首先，將具有約408nm之中心波長的經調幅二極體雷射光施加於羅素他汀鈣之溶液歷時1分鐘。接著將具有約674nm之中心波長的經調幅二極體雷射光施加於羅素他汀鈣之溶液歷時1分鐘。在彼等循環之後為在408nm波長下之經調幅雷射光歷時1分鐘的另一循環，接著為在具有674nm波長之經調幅雷射光歷時1分鐘的另一循環，接著為在408nm波長下之經調幅雷射光歷時30秒鐘的最終循環，接著為在674nm波長下之經調幅雷射光歷時30秒鐘的另一循環。在此等循環期間，穿過離各別斯崔坎裝置25cm距離之約3cm直徑之擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。自408nm二極體雷射器之發射在穿過Thor1abs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有2.17mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置將408nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm束上降至0.42mW。使自674nm二極體雷射器之發射穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm束上達成約0.48mW之功率。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
在定序雷射處理之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約20℃至21℃之室溫及35%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將所得物質乾燥至透明玻璃狀態。在圖26中說明之經雷射處理羅素他汀之PXRD分析不含具有結晶化合物特徵之PXRD峰，確認經雷射處理之羅素他汀鈣為非晶。
在圖28中說明經雷射處理羅素他汀鈣光譜之FTIR光譜。對經雷射處理羅素他汀鈣之FTIR光譜與參考固體狀態羅素他汀鈣之FTIR光譜(圖27中所示)的比較確認經雷射處理之物質為羅素他汀鈣。
比較固體狀態羅素他汀鈣與經雷射處理之羅素他汀之PXRD圖樣，在固體狀態羅素他汀鈣中觀察到之寬反射帶在經雷射處理羅素他汀中為鈍化或不存在的，表明在經雷射處理羅素他汀中短程有序之甚至較大降低。如在對經雷射處理阿托伐他汀鈣之討論中，與未經處理之羅素他汀鈣相比，經雷射處理之羅素他汀鈣的降低之殘餘結晶性預示經雷射處理之羅素他汀鈣比目前製得之固體狀態羅素他汀鈣將更可溶且生物可利用，但需要其他測試以確定就化合物效能而言此是否足以臨床顯著。
已以本發明之雷射處理製得更多化合物中兩者成為共-非晶形玻璃態之高度互混非晶摻合物。自依澤替米貝及辛伐他汀中每一者之獨立的未經處理參考試樣及以本發明之方法處理的依澤替米貝及辛伐他汀之獨立試樣的PXRD及FTIR分析獲得解釋共-非晶形組合之結果的比較資料。在圖11中說明具有結晶化合物之特徵PXRD峰的結晶依澤替米貝之參考試樣的PXRD圖樣，且在圖13中說明非晶經雷射處理之依澤替米貝的PXRD圖樣。在圖7中說明結晶辛伐他汀之參考試樣的PXRD圖樣，且在圖9中說明經雷射處理非晶辛伐他汀之PXRD圖樣。
在圖12中說明結晶依澤替米貝之參考試樣的FTIR光譜，與非晶經雷射處理依澤替米貝之FTIR光譜。在圖8中說明結晶辛伐他汀之參考試樣的FTIR光譜，且在圖10中說明非晶經雷射處理辛伐他汀之FTIR光譜。當非晶狀態化合物之PXRD圖樣引起特徵偏轉峰消失時，FTIR光譜允許化合物識別，且藉由展示與結晶狀態相比之在非晶中發生之吸收帶變寬來提供非晶狀態之其他證據。
以本發明之方法製備依澤替米貝與辛伐他汀之共-非晶形試樣，依澤替米貝：辛伐他汀重量比為1:1、1:2、1:4及1:8。
對於1:1之依澤替米貝與辛伐他汀重量比，藉由在140℃之經加熱板上以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌7.5分鐘，接著在9000rpm下再攪拌11分鐘，將20mg結晶依澤替米貝及20mg結晶辛伐他汀試樣溶解於753mg純乙醇中。將溶液冷卻至20℃，且接著使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將一半溶液傾析至蓋有玻璃蓋之60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中以在此試樣中提供約10mg依澤替米貝及10mg辛伐他汀。
對於1:2之依澤替米貝與辛伐他汀重量比，將10mg對照物結晶依澤替米貝及20mg結晶辛伐他汀溶解於698mg純乙醇中，且在140℃之經加熱板上以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌8分鐘，接著在9000rpm下再攪拌10分鐘。將溶液冷卻至約20℃，且接著使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將一半溶液傾析至蓋有玻璃蓋之60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中。
對於1:4之依澤替米貝與辛伐他汀重量比，將5mg結晶依澤替米貝及20mg結晶辛伐他汀溶解於663mg純乙醇中，且在140℃之經加熱板上在9000rpm下攪拌8分鐘，接著在9000rpm下再攪拌10分鐘。將溶液冷卻至約20℃，且接著使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將一半溶液傾析至蓋有玻璃蓋之60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中。
對於1：8之依澤替米貝與辛伐他汀重量比，將2.5mg結晶依澤替米貝及20mg結晶辛伐他汀溶解於502mg純乙醇中，且在140℃之經加熱板上在9000rpm下攪拌3分鐘，接著在9000rpm下再攪拌11分鐘。將溶液冷卻至約20℃，且接著使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將一半溶液傾析至蓋有玻璃蓋之60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中。
首先以自具有約674nm波長之中心波長之二極體雷射器的經調幅雷射輻射處理彼等具有1:1、1:2、1:4及1:8之依澤替米貝/辛伐他汀配給之依澤替米貝/辛伐他汀試樣歷時2.5分鐘，且接著以自具有約408nm之中心波長之二極體雷射器的經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，同時穿過離各別斯崔坎裝置25cm距離之約3cm直徑之擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。使674nm雷射二極體束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm擴張光束上達成0.48mW之功率。408nm束在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有0.10mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置將408nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm擴張光束上降至0.02mW。在6.25百萬赫(MHz)下對束均進行電子調幅。
在定序雷射處理溶液之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約20℃至21℃之室溫及約40%至43%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將所有四個依澤替米貝/辛伐他汀試樣之所得物質均乾燥至純透明玻璃狀態。藉由偏光顯微術(PLM)檢查具有1:1、1:2、1:4及1:8之依澤替米貝/辛伐他汀比之依澤替米貝/辛伐他汀試樣，且發現所有均顯現完全各向同性，表明所有所測試之經處理試樣均為非晶且因此為共-非晶形的。
圖29說明呈1:1重量比之經雷射處理依澤替米貝/辛伐他汀之試樣的PXRD圖樣，證明依澤替米貝與辛伐他汀之組合為非晶。圖30說明呈1:2重量比之經雷射處理依澤替米貝/辛伐他汀之試樣的PXRD圖樣，證明依澤替米貝與辛伐他汀之組合為非晶。圖31說明呈1:4重量比之經雷射處理依澤替米貝/辛伐他汀之試樣的PXRD圖樣，證明依澤替米貝與辛伐他汀之組合為非晶。圖32說明1:8重量比之經雷射處理依澤替米貝/辛伐他汀之試樣的PXRD圖樣，證明依澤替米貝與辛伐他汀之組合為非晶。
因此，本發明之方法製得呈1:1、1:2、1:4且1:8之所有四種目前臨床上所用重量比的依澤替米貝/辛伐他汀之高度共-非晶形組合。
接著重複該方法，首先以自408nm二極體雷射器之改質雷射輻射處理依澤替米貝與辛伐他汀之溶液，接著以自674nm二極體雷射器之改質雷射輻射處理。在此等測試期間，以相反之雷射施加方案來重複上述1:1、1:2、1:4及1:8重量比溶液之後半。定序雷射處理係與上述彼等者相同，但在674nm雷射二極體之改質發射的2.5分鐘施加之前，施加408nm二極體雷射之2.5分鐘施加。
在定序雷射處理之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約20℃至約22℃之溫度及約40%至47%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將所有四個依澤替米貝/辛伐他汀試樣之所得物質均乾燥至純透明玻璃狀態。藉由偏光顯微術檢查呈1:1、1:2、1:4及1:8之比率的依澤替米貝/辛伐他汀試樣，且發現所有均顯現完全各向同性，表明所有經處理之試樣均為共-非晶形。
圖33說明呈1:1重量比之經雷射處理依澤替米貝/辛伐他汀試樣之PXRD圖樣，證明依澤替米貝與辛伐他汀之組合為共-非晶形。圖34說明呈1:2重量比之經雷射處理依澤替米貝/辛伐他汀之PXRD圖樣，證明依澤替米貝與辛伐他汀之組合為共-非晶形。圖35說明呈1:4重量比之經雷射處理依澤替米貝/辛伐他汀之PXRD圖樣，證明依澤替米貝與辛伐他汀之組合為共-非晶形。圖36說明呈1:8重量比之經雷射處理依澤替米貝/辛伐他汀之PXRD圖樣，證明依澤替米貝與辛伐他汀之組合為共-非晶形。
接著使用傅裏葉變換紅外(FTIR)光譜來分析依澤替米貝/辛伐他汀之共-非晶形組合。圖37、圖38、圖39及圖40說明分別具有1:1、1:2、1:4及1:8之比率的經雷射處理共-非晶形依澤替米貝/辛伐他汀試樣之FTIR光譜。圖41、圖42、圖43及圖44說明分別具有1:1、1:2、1:4及1:8之比率的經雷射處理共-非晶形依澤替米貝/辛伐他汀試樣之FTIR光譜。在此等次序之每一者中，化合物比率之級數為1:1、1:2、1:4及1:8。所有此等依澤替米貝/辛伐他汀組合之FTIR光譜均證明依澤替米貝及辛伐他汀均存在於共-非晶形試樣中，且充分混合。對於此等試樣中每一者而言，幾個吸光度線存在與非晶形式一致之一些變寬。隨著化合物比率之級數在辛伐他汀方面變得較主要，如對於組合物中之重量比變化將預期，辛伐他汀之光譜帶變得比依澤替米貝之光譜帶相對更強。
一旦經由此方法製得共-非晶形玻璃組合，其即似乎在室溫儲存條件下極穩定，而未觀察到再結晶傾向。假定易於製造用於此實例中之不同比率的高度非晶共-非晶形式，則很可能可易於製得大量額外比率。由於觀察到易於製造且穩定化依澤替米貝與辛伐他汀之共-非晶形組合物，因此預期將製造增至大規模製造之水準為相對較簡單。
對1:1、1:2、1:4及1:8重量比依澤替米貝/辛伐他汀試樣中每一者重複實例7之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖80、81、82及83中分別說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之1:1、1:2、1:4及1:8重量比依澤替米貝/辛伐他汀試樣中每一者之PXRD圖樣。亦對所得依澤替米貝/辛伐他汀試樣中每一者進行FTIR分析，確認各試樣係由依澤替米貝及辛伐他汀組成。結果證明共-非晶形依澤替米貝/辛伐他汀並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
自依澤替米貝及辛伐他汀鈣中每一者之獨立的未經處理參考試樣及以本發明之方法處理的依澤替米貝及辛伐他汀鈣之獨立試樣的PXRD及FTIR分析獲得解釋共-非晶形組合之結果的比較資料。在圖11中說明參考結晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖13中展示經雷射處理非晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖19中說明結晶阿托伐他汀鈣之PXRD圖樣。在圖20中說明經雷射處理非晶阿托伐他汀鈣之PXRD圖樣。
在圖12中說明參考結晶依澤替米貝之FTIR光譜，與非晶經雷射處理依澤替米貝之FTIR光譜。在圖21中說明參考結晶阿托伐他汀鈣之FTIR光譜，且在圖22中說明非晶經雷射處理阿托伐他汀鈣之FTIR光譜。
藉由在140℃之經加熱板上以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌12.5分鐘將結晶依澤替米貝之50mg試樣及結晶阿托伐他汀鈣之50mg試樣溶解於2008mg純乙醇中。接著將溶液冷卻至室溫，且使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將溶液之約20%傾析至在100℃之經加熱板上之60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，且蓋上玻璃蓋以在經處理之試樣中提供約10mg依澤替米貝及10mg阿托伐他汀鈣，亦即1:1重量比。
將試樣首先以自具有約408nm之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，且接著將試樣以自具有約674nm之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，同時穿過離各別斯崔坎裝置25cm距離的約3cm直徑擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。408nm雷射二極體束在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有0.88mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置，將408nm束調節至80%相位消除水準以在3cm束上達成0.17mW之實測功率。使674nm束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置將674nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm束上降至約0.48mW。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
在定序雷射處理之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約22℃之溫度及24%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將所得依澤替米貝/阿托伐他汀試樣乾燥至純透明玻璃狀態。圖45說明呈1:1重量比之經雷射處理依澤替米貝/阿托伐他汀鈣之PXRD圖樣，證明依澤替米貝與阿托伐他汀鈣之組合為非晶。
接著使共-非晶形依澤替米貝/阿托伐他汀鈣組合物經受FTIR分析。圖46說明呈1：1比之經雷射處理依澤替米貝/阿托伐他汀鈣之FTIR光譜，證明依澤替米貝與阿托伐他汀鈣均存在且充分混合。幾個吸光度線存在與該等化合物中每一者之非晶形式一致之一些變寬。
發現呈1：1比之依澤替米貝/阿托伐他汀之共-非晶形組合在室溫儲存條件下極穩定，而未觀察到再結晶傾向。假定易於製造高度非晶共-非晶形玻璃形式之此化合物組合及個別非晶玻璃形式之各化合物，則很可能可易於製得大量額外比率。由於觀察到易於製造且穩定化共-非晶形式之此化合物組合，因此預期經由複製此方法之施加模組將製造逐漸增大直至大規模製造之水準為易於實現的。
重複實例8之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖61中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之依澤替米貝/阿托伐他汀鈣的PXRD圖樣。圖61之PXRD圖樣具有對應於在圖11及19中說明之依澤替米貝及阿托伐他汀鈣之PXRD峰的峰。亦對所得依澤替米貝/阿托伐他汀鈣進行FTIR分析，確認物質為依澤替米貝及阿托伐他汀鈣。結果證明共-非晶形依澤替米貝/阿托伐他汀鈣並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
自依澤替米貝及阿托伐他汀游離酸中每一者之獨立的未經處理參考試樣及以本發明之方法處理的依澤替米貝及阿托伐他汀游離酸之獨立試樣的PXRD及FTIR分析獲得解釋共-非晶形組合之結果的比較資料。在圖11中說明參考結晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖13中展示經雷射處理非晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖15中說明結晶阿托伐他汀游離酸之PXRD圖樣。在圖16中展示經雷射處理非晶阿托伐他汀游離酸之PXRD圖樣。
在圖12中說明自結晶依澤替米貝之參考試樣的FTIR分析獲得之光譜，與經雷射處理非晶依澤替米貝之FTIR光譜。在圖17中說明結晶阿托伐他汀游離酸之FTIR光譜，且在圖18中說明非晶經雷射處理阿托伐他汀游離酸之FTIR光譜。
藉由在140℃之經加熱板上以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌12.5分鐘將結晶依澤替米貝之50mg試樣及結晶阿托伐他汀游離酸之50mg試樣溶解於1999mg純乙醇中。接著將溶液冷卻至室溫，且使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將溶液之約20%傾析至在100℃之經加熱板上之60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，且蓋上玻璃蓋以提供約10mg依澤替米貝及10mg阿托伐他汀游離酸，亦即1:1重量比之依澤替米貝與阿托伐他汀游離酸的溶液。
將依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸之試樣首先以自具有約674nm之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，且接著以自具有約408nm之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，同時穿過離各別斯崔坎裝置25cm距離的約3cm直徑擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。使674nm雷射二極體束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm束上達成約0.48mW之功率。408nm束在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有0.88mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置將408nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm束上降至0.17mW。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
在定序雷射處理之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約22℃至23℃之溫度及約20%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將所得依澤替米貝及阿托伐他汀游離酸之試樣乾燥至純透明玻璃狀態。圖47說明呈1:1重量比之經雷射處理依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸之PXRD圖樣，證明依澤替米貝與阿托伐他汀游離酸之組合為非晶。
以FTIR光譜分析依澤替米貝與阿托伐他汀游離酸之共-非晶形組合物。圖48說明經雷射處理依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸之FTIR光譜，表明兩種化合物均存在且在共-非晶形組合物中充分混合。幾個吸光度線存在與共-非晶形組合物中之各化合物的非晶形式一致之一些變寬。
發現呈1:1重量比之共-非晶形依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸組合物在室溫儲存條件下極穩定，而未觀察到再結晶傾向。假定易於製造依澤替米貝與阿托伐他汀游離酸之共-非晶形組合物，則很可能可易於製得大量額外比率。由於觀察到易於製造且穩定化共-非晶形式之此化合物組合，因此預期經由複製此方法之施加模組將製造逐漸增大直至大規模製造之水準為易於實現的。
重複實例8之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖62中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之依澤替米貝/阿托伐他汀鈣的PXRD圖樣。圖62之PXRD圖樣具有對應於在圖11及15中說明之依澤替米貝及阿托伐他汀游離酸之PXRD峰的峰。亦對所得依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸進行FTIR分析，確認物質為依澤替米貝及阿托伐他汀游離酸。結果證明共-非晶形依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
自依澤替米貝及羅素他汀鈣中每一者之未經處理參考試樣及以本發明之方法處理的依澤替米貝及羅素他汀鈣之試樣的PXRD及FTIR分析獲得解釋共-非晶形組合之結果的比較資料。在圖11中說明參考結晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖13中展示經雷射處理非晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖25中說明非晶形羅素他汀鈣之參考試樣的PXRD圖樣，且在圖26中說明經雷射處理非晶羅素他汀鈣之PXRD圖樣。
在圖12中說明參考結晶依澤替米貝之FTIR光譜，與經雷射處理非晶依澤替米貝之FTIR光譜。在圖27中說明羅素他汀鈣之參考試樣的FTIR光譜，且在圖28中說明非晶經雷射處理羅素他汀鈣之FTIR光譜。
藉由以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌8分鐘，接著在140℃之經加熱板上以磁性攪拌器在9000rpm下再攪拌10分鐘，將結晶依澤替米貝之1Omg試樣及羅素他汀鈣之1Omg試樣溶解於408mg純乙醇中。將溶液傾析至在100℃之經加熱板上之60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，且蓋上玻璃蓋以在溶液中提供約1Omg依澤替米貝及1Omg阿托伐他汀游離酸，亦即1：1重量比。
將依澤替米貝/羅素他汀試樣首先以自具有約674nm波長之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，且接著以自具有約408nm之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，同時穿過離各別斯崔坎裝置25cm距離的約3cm直徑擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。使674nm雷射二極體束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm直徑束上達成約.048mW之功率。408nm束在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有2.15mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置將408nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm直徑束上降至0.43mW。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
在定序雷射處理依澤替米貝及羅素他汀鈣之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約19℃之溫度及45%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將依澤替米貝/羅素他汀之試樣的所得物質乾燥至純透明玻璃狀態。圖49說明呈1:1重量比之經雷射處理依澤替米貝/羅素他汀之PXRD圖樣，證明依澤替米貝與羅素他汀鈣之組合為非晶。
接著以FTIR光譜來分析依澤替米貝與羅素他汀鈣之共-非晶形組合物。圖50說明經雷射處理依澤替米貝/羅素他汀之FTIR光譜，表明依澤替米貝與羅素他汀鈣化合物均存在於組合物中且充分混合。幾個吸光度線亦存在與該等化合物中每一者之非晶形式一致之一些變寬。
發現呈1:1重量比之依澤替米貝/羅素他汀鈣組合物在室溫儲存條件下極穩定，而未觀察到再結晶傾向。假定易於製造共-非晶形式之依澤替米貝/羅素他汀鈣組合物及個別非晶玻璃形式之各化合物，則很可能可易於製得大量額外比率。由於觀察到易於製造且穩定化共-非晶形依澤替米貝及羅素他汀鈣，因此預期經由複製此方法之施加模組將製造按比例放大至大規模製造之水準為易於實現的。
重複實例10之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖63中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之依澤替米貝/羅素他汀鈣的PXRD圖樣。圖63之PXRD圖樣具有對應於在圖11及25中說明之依澤替米貝及羅素他汀鈣之PXRD峰的峰。亦對所得依澤替米貝/羅素他汀鈣進行FTIR分析，確認物質為依澤替米貝及羅素他汀鈣。結果證明共-非晶形依澤替米貝/羅素他汀鈣並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
自依澤替米貝、辛伐他汀及阿司匹林中每一者之未經處理參考試樣及以本發明之方法處理的依澤替米貝、辛伐他汀及阿司匹林之試樣的PXRD及FTIR分析獲得解釋共-非晶形組合之結果的比較資料。在圖11中說明參考結晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖13中展示經雷射處理非晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖7中說明結晶辛伐他汀之PXRD圖樣。在圖9中說明經雷射處理非晶辛伐他汀之PXRD圖樣。在圖1中說明結晶阿司匹林之PXRD圖樣。在圖3中說明經雷射處理非晶阿司匹林之PXRD圖樣。
在圖12中說明結晶依澤替米貝之FTIR光譜，與非晶經雷射處理依澤替米貝之FTIR光譜。在圖8中說明結晶辛伐他汀之參考試樣的FTIR光譜。在圖10中說明經雷射處理非晶辛伐他汀之FTIR光譜。在圖2中說明結晶阿司匹林之FTIR光譜。在圖4中說明非晶經雷射處理阿司匹林之FTIR光譜。
藉由在140℃之經加熱板上以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌12分鐘將結晶依澤替米貝之10mg試樣、結晶辛伐他汀之10mg試樣及結晶阿司匹林之5mg試樣溶解於1000mg純乙醇中。接著將溶液冷卻至室溫，且使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將溶液傾析至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，且蓋上玻璃蓋以在依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林之試樣中提供10mg依澤替米貝、10mg辛伐他汀及5mg阿司匹林；亦即，2:2:1重量比。
將依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林之試樣首先以自具有約408nm之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，且接著以自具有約674nm之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，同時穿過離各別斯崔坎裝置25cm距離的約3cm直徑擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。408nm雷射二極體束在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有2.61mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置，將408nm束調節至80%相位消除水準以在3cm直徑束上達成約0.52mW之功率。使674nm束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置將674nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm直徑束上降至約0.48mW。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
在定序雷射處理之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在21℃之溫度及26%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林試樣之所得物質乾燥至純透明玻璃狀態。圖51說明呈2:2:1重量比之經雷射處理依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林的PXRD圖樣，證明依澤替米貝、辛伐他汀及阿司匹林之組合物為非晶。
接著使用FTIR光譜來分析依澤替米貝、辛伐他汀及阿司匹林之共-非晶形組合物。圖52說明共-非晶形經雷射處理之依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林組合物之FTIR光譜，證明所有三種化合物均存在且充分混合。幾個吸光度線亦存在與非晶形式一致之一些變寬。
發現呈2:2:1重量比之依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林之共-非晶形玻璃組合物在室溫儲存條件下極穩定，而未觀察到再結晶傾向。由於觀察到易於製造且穩定化共-非晶形式之此化合物組合，因此預期將製造按比例放大為易於實現的。
重複實例11之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖68中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林的PXRD圖樣。圖68之PXRD圖樣具有對應於在圖11、8及1中說明之依澤替米貝、辛伐他汀及阿司匹林之PXRD峰的峰。亦對所得依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林進行FTIR分析，確認結晶物質為依澤替米貝、辛伐他汀及阿司匹林。結果證明共-非晶形依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
自依澤替米貝及阿托伐他汀鈣及阿司匹林中每一者之未經處理參考試樣及以本發明之方法處理的非晶形式之此等化合物的PXRD及FTIR分析獲得解釋共-非晶形組合之結果的比較資料。在圖11中說明參考結晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖13中展示經雷射處理非晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖19中說明結晶阿托伐他汀鈣之PXRD圖樣。在圖20中說明經雷射處理非晶阿托伐他汀鈣之PXRD圖樣。在圖1中說明結晶阿司匹林之PXRD圖樣。在圖3中說明經雷射處理非晶阿司匹林之PXRD圖樣。
在圖12中說明參考結晶依澤替米貝之FTIR光譜，與非晶經雷射處理依澤替米貝之FTIR光譜。在圖21中說明結晶阿托伐他汀鈣之參考試樣的FTIR光譜。在圖22中說明非晶經雷射處理阿托伐他汀鈣之FTIR光譜。在圖2中說明結晶阿司匹林之參考試樣的FTIR光譜。在圖4中說明非晶經雷射處理阿司匹林之FTIR光譜。
藉由在140℃之經加熱板上以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌12分鐘將結晶依澤替米貝之50mg試樣、結晶阿托伐他汀鈣之50mg試樣及結晶阿司匹林之25mg試樣溶解於2400mg純乙醇中。接著將溶液冷卻至室溫，且使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將溶液之20%傾析至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，且蓋上玻璃蓋以在依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林之此試樣中提供10mg阿托伐他汀鈣、10mg阿托伐他汀鈣及5mg阿司匹林；亦即，2:2:1重量比。
將依澤替米貝、阿托伐他汀鈣及阿司匹林首先以自在約408nm之中心波長下發射的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，且接著以自在約674nm波長之中心波長下發射的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，同時穿過離各別斯崔坎裝置25cm距離的約3cm直徑擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。408nm雷射二極體束在穿過Thorlabs 5 ×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有0.71mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置，將408nm束調節至80%相位消除水準以達成0.14mW之實測功率。使674nm束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置將674nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm直徑束上降至0.48mW。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
在定序雷射處理之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在約20℃至21℃之室溫及34%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將所得依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林組合物乾燥至純透明玻璃狀態。圖53說明呈2:2:1重量比之經雷射處理依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林的PXRD圖樣以證明依澤替米貝、阿托伐他汀鈣及阿司匹林之組合物為非晶。
接著使用FTIR光譜來分析共-非晶形依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林組合物。圖54說明經雷射處理依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林之FTIR光譜圖樣，證明所有三種化合物均存在且充分混合。幾個吸光度線亦存在與非晶形式一致之一些變寬。
發現2:2:1重量比依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林組合物在室溫儲存條件下極穩定，而未觀察到再結晶傾向。由於觀察到易於製造且穩定化共-非晶形式之此化合物組合，因此預期經由複製此方法之施加模組將製造增大直至大規模製造之水準為易於實現的。
重複實例12之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖62中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林的PXRD圖樣。圖64之PXRD圖樣具有對應於在圖11、19及1中說明之依澤替米貝、阿托伐他汀鈣及阿司匹林之PXRD峰的峰。亦對所得依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林進行FTIR分析，確認物質為依澤替米貝、阿托伐他汀鈣及阿司匹林。結果證明共-非晶形依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
自依澤替米貝及阿托伐他汀游離酸及阿司匹林中每一者之未經處理參考試樣及以本發明之方法處理的非晶形式之此等化合物的PXRD及FTIR分析獲得解釋共-非晶形組合之結果的比較資料。在圖11中說明參考結晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖13中展示經雷射處理非晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖15中說明結晶阿托伐他汀游離酸之PXRD圖樣。在圖16中說明非晶經雷射處理阿托伐他汀游離酸之PXRD圖樣。在圖1中說明結晶阿司匹林之PXRD圖樣。在圖3中說明經雷射處理非晶阿司匹林之PXRD圖樣。
在圖12中說明結晶依澤替米貝之參考試樣的FTIR光譜，與非晶經雷射處理依澤替米貝之FTIR光譜。在圖17中說明結晶阿托伐他汀游離酸之參考試樣的FTIR光譜。在圖18中說明非晶經雷射處理阿托伐他汀游離酸之FTIR光譜。在圖2中說明結晶阿司匹林之參考試樣的FTIR光譜。在圖4中說明非晶經雷射處理阿司匹林之FTIR光譜。
藉由在140℃之經加熱板上以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌12分鐘將結晶依澤替米貝之50mg試樣、結晶阿托伐他汀游離酸之50mg試樣及結晶阿司匹林之25mg試樣溶解於2400mg純乙醇中。接著將溶液冷卻至室溫，且使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將此溶液之20%傾析至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，且蓋上玻璃蓋以在依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林之此試樣中提供10mg依澤替米貝、10mg阿托伐他汀游離酸及5mg阿司匹林；亦即，2:2:1重量比。
將依澤替米貝、阿托伐他汀游離酸及阿司匹林首先以自具有約408nm之中心波長的二極體雷射器發射之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，且接著以自具有約674nm之中心波長的二極體雷射器發射之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，同時穿過離斯崔坎裝置25cm距離的約3cm直徑擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。408nm雷射二極體束在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有0.71mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置，將408nm束調節至80%相位消除水準以達成0.14mW之實測功率。使674nm束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置將674nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm直徑束上降至0.48mW。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
在定序雷射處理之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在20℃之溫度及35%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將所得依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林組合物乾燥至純透明玻璃狀態。圖55說明呈2:2:1重量比之共-非晶形經雷射處理依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林之PXRD圖樣，證明該組合物為非晶。
接著使用FTIR光譜來分析共-非晶形依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林組合物。圖56說明共-非晶形經雷射處理之依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林組合物之FTIR光譜，確認所有三種化合物均存在且充分充分混合。幾個吸光度線亦存在與非晶形式一致之一些變寬。
發現呈2:2:1重量比之共-非晶形依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林組合物在室溫儲存條件下極穩定，而未觀察到再結晶傾向。假定易於製造高度非晶共-非晶形式之此組合，則很可能可易於製得大量額外比率。由於觀察到易於製造且穩定化共-非晶形式之此化合物組合，因此預期經由複製此方法之施加模組將製造逐漸增大直至大規模製造之水準為易於實現的。
重複實例13之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖65中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林的PXRD圖樣。圖65之PXRD圖樣具有對應於在圖11、15及1中說明之依澤替米貝、阿托伐他汀游離酸及阿司匹林之PXRD峰的峰。亦對所得依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林進行FTIR分析，確認物質為依澤替米貝、阿托伐他汀游離酸及阿司匹林。結果證明共-非晶形依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
自依澤替米貝及羅素他汀鈣及阿司匹林中每一者之未經處理參考試樣及以本發明之方法處理的非晶形式之此等化合物的PXRD及FTIR分析獲得解釋共-非晶形組合之結果的比較資料。在圖11中說明參考結晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖13中展示經雷射處理非晶依澤替米貝之PXRD圖樣。在圖25中說明羅素他汀鈣之參考試樣的PXRD圖樣。在圖26中說明經雷射處理非晶羅素他汀鈣之PXRD圖樣。在圖1中說明結晶阿司匹林之參考試樣的PXRD圖樣。在圖3中說明經雷射處理非晶阿司匹林之PXRD圖樣。
在圖12中說明結晶依澤替米貝之參考試樣的FTIR光譜，與非晶經雷射處理依澤替米貝之FTIR光譜。在圖27中說明羅素他汀鈣之參考試樣的FTIR光譜。在圖28中說明非晶經雷射處理羅素他汀鈣之FTIR光譜。在圖2中說明結晶阿司匹林之參考試樣的FTIR光譜。在圖4中說明非晶經雷射處理阿司匹林之FTIR光譜。
藉由在140℃之經加熱板上以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌12分鐘將結晶依澤替米貝之20mg試樣、羅素他汀鈣之20mg試樣及結晶阿司匹林之10mg試樣溶解於2000mg純乙醇中。接著將溶液冷卻至室溫，且使用注射器來過濾以移除任何殘餘晶體。接著將溶液之一半的傾析至60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中，且蓋上玻璃蓋以提供10mg依澤替米貝、10mg羅素他汀鈣及5mg阿司匹林之溶液，亦即2:2:1重量比。
將依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林溶液首先以自具有約408nm之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，且接著以自具有約674nm之中心波長的二極體雷射器之經調幅雷射輻射處理2.5分鐘，同時穿過離各別斯崔坎裝置25cm距離的約3cm直徑擴張光束中每一者緩慢旋轉試樣。408nm雷射二極體束在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有2.4mW之峰值功率。使用斯崔坎裝置，將408nm束調節至80%相位消除水準以達成0.48mW之實測功率。使674nm束穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置。使用斯崔坎裝置將674nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm直徑束上降至0.48mW。在6.25MHz下對束均進行電子調幅。
在雷射處理之後，移除玻璃皮氏培養皿之蓋，且允許溶液經由在21℃之溫度及30%濕度下緩慢蒸發而乾燥。將所得共-非晶形依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林組合物乾燥至純透明玻璃狀態。圖57說明呈2:2:1重量比之經雷射處理共-非晶形依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林之PXRD圖樣，證明該組合物為非晶。
接著使用FTIR光譜來分析共-非晶形依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林組合物。圖58說明經雷射處理之共-非晶形依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林組合物之FTIR光譜，表明所有三種化合物均存在且充分充分混合。幾個吸光度線亦存在與非晶形式一致之一些變寬。
發現呈2:2:1重量比之共-非晶形依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林組合物在室溫儲存條件下極穩定，而未觀察到再結晶傾向。由於觀察到易於製造且穩定化共-非晶形式之此化合物組合，因此預期經由複製此方法之施加模組將製造逐漸增大直至大規模製造之水準為易於實現的。
重複實例13之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖66中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林的PXRD圖樣。圖66之PXRD圖樣具有對應於在圖11、25及1中說明之依澤替米貝、羅素他汀鈣及阿司匹林之PXRD峰的峰。亦對所得依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林進行FTIR分析，確認物質為依澤替米貝、羅素他汀鈣及阿司匹林。結果證明共-非晶形依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
藉由施加藉由斯崔坎裝置調變及結構化之長波長、接著短波長雷射光之次序，製得阿托伐他汀鈣與阿司匹林之組合的高度非晶玻璃態。藉由在加塞錐形瓶中以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌，同時加熱至140℃歷時10分鐘，將結晶阿托伐他汀鈣之60mg試樣及結晶阿司匹林之60mg試樣溶解於1000mg純乙醇中。將溶液平分至六個60mm×15mm玻璃皮氏培養皿中以製造經處理及未處經理之對照試樣，且將各試樣蓋上玻璃蓋。允許試樣冷卻至室溫。
以由斯崔坎裝置改質之雷射輻射的次序處理呈1:1重量比之阿托伐他汀鈣/阿司匹林的一個試樣。首次施加之經調幅二極體雷射光係來自具有674nm之中心波長的二極體雷射器。第二次施加之經調幅二極體雷射光係來自具有405nm之中心波長的二極體雷射器。將試樣置放於離各別斯崔坎裝置25cm距離之約3cm直徑擴張光束之每一者上。
674nm雷射二極體束在無光學器件之情況下具有4.80mW之峰值功率，在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有約50%之功率降低，降至2.4mW。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm直徑擴張光束上達成約0.48mW之功率。405nm束在無光學器件之情況下具有11mW之峰值功率，在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有約50%之功率降低，降至5.5mW。使用斯崔坎裝置將405nm束之輸出光學上相位消除以達成實測80%之發射功率降低，在3cm直徑擴張光束上降至約1.1mW。在6.25百萬赫(MHz)下對674nm束進行電子調幅且在10.8MHz下調變405nm束。
在經覆蓋之皮氏培養皿中，阿托伐他汀鈣與阿司匹林之溶液係經674nm組態處理2.5分鐘，接著經405nm組態處理2.5分鐘，同時經由自試樣下方射出之每一各別束緩慢旋轉試樣。接著將蓋自試樣移除且藉由在約20℃之室溫下緩慢蒸發進行固化。
將試樣之溶劑蒸發，從而在整個試樣中提供透明玻璃外觀。圖69說明呈1:1重量比之阿托伐他汀鈣與阿司匹林之組合的PXRD圖樣為高度非晶。圖70說明此試樣之FTIR光譜，其中個別化合物之特徵峰呈現帶變寬，其對於非晶形式化合物而言為典型的。
重複實例15之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖71中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之阿托伐他汀鈣/阿司匹林的PXRD圖樣。亦對所得阿托伐他汀鈣/阿司匹林進行FTIR分析，確認物質為阿托伐他汀鈣與阿司匹林之組合。結果證明非晶阿托伐他汀鈣/阿司匹林並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
阿托伐他汀鈣之分子量為1155.36且阿司匹林之分子量為180.16。儘管在此組合中之化合物呈1:1重量比，但阿司匹林之較小相對尺寸產生6.413:1之阿司匹林與阿托伐他汀鈣之莫耳比。
藉由施加藉由斯崔坎裝置調變及結構化之短波長、接著長波長雷射器光之次序，製得阿托伐他汀游離酸與阿司匹林之組合的高度非晶玻璃態。藉由在加塞錐形瓶中以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌，同時加熱至140℃歷時10分鐘，將結晶阿托伐他汀游離酸之60mg試樣及結晶阿司匹林之120mg試樣溶解於1800mg純乙醇中。將溶液過濾，且接著平分至6個聚苯乙烯皮氏培養皿中以製造經處理及未經處理之對照試樣。將各試樣蓋上聚苯乙烯蓋。允許試樣冷卻至室溫。
以由斯崔坎裝置改質之雷射輻射的次序處理呈1:2重量比之阿托伐他汀游離酸/阿司匹林之例示性試樣。首次施加之經調幅二極體雷射光係來自具有405nm之中心波長的二極體雷射器。第二次施加之經調幅二極體雷射光係來自具有674nm之中心波長的二極體雷射器。將試樣置放於離斯崔坎裝置25cm距離之約3cm擴張光束上。
405nm束在無光學器件之情況下具有11mW之峰值功率，在穿過Thorlabs5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有約50%之功率降低，降至5.5mW。使用斯崔坎裝置將405nm束之輸出光學上相位消除以達成實測90%之發射功率降低，在3cm直徑擴張光束上降至約0.55mW。674nm雷射二極體束在無光學器件之情況下具有4.80mW之峰值功率，在穿過Thorlabs5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有約50%之功率降低，降至2.4mW。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm直徑擴張光束上達成約0.48mW之功率。在10.8MHz下對405nm束進行電子調幅且在46.2MHz下調變674nm束。
在經覆蓋之皮氏培養皿中，阿托伐他汀游離酸與阿司匹林之溶液係經藉由斯崔坎裝置調變之405nm雷射輻射處理2.5分鐘，接著經674nm組態處理2.5分鐘，當3cm束覆蓋整個試樣培養皿時試樣為固定的。接著將蓋自試樣移除且藉由在約22℃之室溫下緩慢蒸發進行固化。
將溶劑蒸發，從而提供在整個試樣中具有透明玻璃外觀之試樣。圖72說明呈1：2重量比之阿托伐他汀游離酸與阿司匹林之組合的PXRD圖樣為高度非晶。此試樣之FTIR分析證明個別化合物之特徵峰呈現帶變寬，其為非晶形式化合物之典型。
重複實例16之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖73中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之阿托伐他汀游離酸/阿司匹林的PXRD圖樣。亦對所得阿托伐他汀游離酸/阿司匹林進行FTIR分析，確認物質為阿托伐他汀游離酸與阿司匹林之組合。結果證明非晶阿托伐他汀游離酸/阿司匹林組合並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
阿托伐他汀游離酸之分子量為558.64。儘管在此組合中之化合物呈1：2重量比，但阿司匹林之較小相對尺寸產生6.202：1之阿司匹林與阿托伐他汀游離酸之莫耳比。
藉由施加藉由斯崔坎裝置調變及結構化之短波長、接著長波長雷射器光之重複次序，製得羅素他汀鈣與阿司匹林之組合的高度非晶玻璃態。藉由在加塞錐形瓶中以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌，同時加熱至140℃歷時10分鐘，將羅素他汀鈣之60mg試樣及結晶阿司匹林之60mg試樣溶解於1200mg純乙醇中。將溶液過濾，且接著平分至6個聚苯乙烯皮氏培養皿中以製造經處理及未經處理之對照試樣且將各試樣蓋上聚苯乙烯蓋。允許試樣冷卻至室溫。
以由斯崔坎裝置改質之雷射輻射的重複次序處理呈1：:1重量比之羅素他汀/阿司匹林的例示性試樣。首次施加之經調幅二極體雷射光係來自具有405nm之中心波長的二極體雷射器。第二次施加之經調幅二極體雷射光係來自具有674nm之中心波長的二極體雷射器。將試樣置放於離斯崔坎裝置25cm距離之約3cm擴張光束上。
405nm束在無光學器件之情況下具有11mW之峰值功率，在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有約50%之功率降低，降至5.5mW。使用斯崔坎裝置將405nm束之輸出光學上相位消除以達成實測90%之發射功率降低，在3cm直徑擴張光束上降至約0.55mW。674nm雷射二極體束在無光學器件之情況下具有4.80mW之峰值功率，在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有約50%之功率降低，降至2.4mW。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm直徑擴張光束上達成約0.48mW之功率。在10.8MHz下對405nm束進行電子調幅且在46.2MHz下調變674nm束。
在經覆蓋之皮氏培養皿中，羅素他汀鈣與阿司匹林之溶液係經405nm組態處理1分鐘，接著經674nm組態處理1分鐘，當3cm束中每一者覆蓋整個試樣培養皿時試樣為固定的。將此再重複兩個相同循環歷時6分鐘之總處理持續時間。接著將蓋自試樣移除且藉由在約23℃之室溫下緩慢蒸發進行固化。
將試樣中之溶劑蒸發，從而在整個試樣中提供透明玻璃外觀。圖74說明呈1:1重量比之羅素他汀鈣與阿司匹林之組合的PXRD圖樣為高度非晶。此試樣之FTIR分析證明個別化合物之特徵峰呈現帶變寬，其為非晶形式化合物之典型。
重複實例17之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖75中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之羅素他汀鈣/阿司匹林的PXRD圖樣。亦對所得羅素他汀鈣/阿司匹林進行FTIR分析，確認物質為羅素他汀鈣與阿司匹林之組合。結果證明羅素他汀鈣與阿司匹林之非晶組合組合並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
羅素他汀鈣之分子量為1001.14。儘管在此組合中之化合物呈1:1重量比，但阿司匹林之較小相對尺寸產生5.557:1之阿司匹林與阿托伐他汀游離酸之莫耳比。
藉由施加藉由斯崔坎裝置調變及結構化之短波長、接著長波長雷射器光之重複次序，製得辛伐他汀與阿司匹林之組合的高度非晶玻璃態。藉由在加塞錐形瓶中以磁性攪拌器在9000rpm下攪拌，同時加熱至140℃歷時10分鐘，將結晶辛伐他汀之60mg試樣及結晶阿司匹林之30mg試樣溶解於900mg純乙醇中。將溶液過濾，且接著平分至6個聚苯乙烯皮氏培養皿中以製造經處理及未經處理之對照試樣。將各試樣蓋上聚苯乙烯蓋。允許試樣冷卻至室溫。
以由斯崔坎裝置改質之雷射輻射的重複次序處理呈2:1重量比之辛伐他汀/阿司匹林的例示性試樣。首次施加之經調幅二極體雷射光係來自具有405nm之中心波長的二極體雷射器。第二次施加之經調幅二極體雷射光係來自具有674nm之中心波長的二極體雷射器。將試樣置放於離斯崔坎裝置25cm距離之約3cm擴張光束之每一者上。
405nm束在無光學器件之情況下具有11mW之峰值功率，在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有約50%之功率降低，降至5.5mW。使用斯崔坎裝置將405nm束之輸出光學上相位消除以達成實測90%之發射功率降低，在3cm直徑擴張光束上降至約0.55mW。674nm雷射二極體束在無光學器件之情況下具有4.80mW之峰值功率，在穿過Thorlabs 5×擴張光束器及斯崔坎裝置之後具有約50%之功率降低，降至2.4mW。使用斯崔坎裝置，將674nm束調節至80%相位消除水準以在3cm直徑擴張光束上達成約0.48mW之功率。在10.8MHz下對405nm束進行電子調幅且在46.2MHz下調變674nm束。
在經覆蓋之皮氏培養皿中，辛伐他汀與阿司匹林之溶液係經405nm組態處理1分鐘，接著經674nm組態處理1分鐘，當3cm直徑束中每一者覆蓋整個試樣培養皿時試樣為固定的。將此再重複兩個相同循環歷時6分鐘之總處理持續時間。接著將蓋自試樣移除且藉由在21℃之室溫下緩慢蒸發進行固化。
將試樣中之溶劑蒸發，從而在整個試樣中提供透明玻璃外觀。圖76說明呈2:1重量比之辛伐他汀與阿司匹林之組合的PXRD圖樣為高度非晶。圖77說明此試樣之FTIR分析以表明個別化合物之特徵峰呈現帶變寬，其對於非晶形式化合物而言為典型的。
重複實例18之方案，例外在於不施加雷射輻射。所得物質顯然為結晶，其係由PXRD分析確認，該PXRD分析證明存在實質量之結晶物質。在圖78中說明在未施加雷射輻射之情況下獲得之辛伐他汀/阿司匹林的PXRD圖樣。亦對所得辛伐他汀/阿司匹林進行FTIR分析，確認物質為辛伐他汀與阿司匹林之組合。結果證明非晶辛伐他汀/阿司匹林並非實驗之矯作物，而實際上為在本發明之方法中施加雷射輻射之直接結果。
辛伐他汀之分子量為418.56。儘管在此組合中之化合物呈1:1重量比，但阿司匹林之較小相對尺寸產生1.162:1之阿司匹林與阿托伐他汀游離酸之莫耳比。
穩定化室溫玻璃形式之阿司匹林(其中將單一分子或小簇分子嵌埋)的能力為嵌埋化合物提供顯著增強之溶解性。至化合物為疏水性及低水溶性之程度，在具有高得多之溶解性的玻璃阿司匹林基質中包圍此化合物，疏水化合物之溶解速率、生物可用性及吸收將得到增強。阿司匹林之相對莫耳比愈大且嵌埋化合物之固有溶解性愈高，則共-非晶形組合之可能溶解性愈大。
舉例而言，結晶辛伐他汀在水中之溶解性為0.03mg/ml，其相對較低。相比之下，在室溫下結晶阿司匹林在水中之溶解性為3.33mg/ml，相差111倍。藉由製造經常將疏水化合物之溶解性增大2至8倍的呈非晶態之辛伐他汀及阿司匹林，及以非晶阿司匹林之基質嵌埋辛伐他汀，預期辛伐他汀之溶解性將顯著增大。
對於阿司匹林與阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀游離酸及羅素他汀鈣之共-非晶形組合達成的尤其高之莫耳比，阿司匹林分子可完全包圍嵌埋斯達汀之個別分子或幾個分子。以此方式，在阿司匹林之非晶基質內以奈米規模形成凹穴，且可將此系統描述為用於相對較小可溶性化合物之玻璃阿司匹林奈米凹穴包裝及傳遞系統。阿司匹林(或其他可經由此方法製備之合適基質化合物)與斯達汀之組合可產生賦予非晶狀態斯達汀或由此嵌埋之其他疏水性或不良可溶性化合物以較大長期穩定性的環境。
斯達汀之藥理學益處主要集中在降低總膽固醇及LDL膽固醇。斯達汀之用途已與諸如C-反應性蛋白之全身性發炎標記降低之觀察結果相關。已將降低之總膽固醇含量及尤其LDL膽固醇含量以及降低之全身性發炎識別為改良心血管健康結果之因素。阿司匹林已充分證明對降低與經改良心血管結果獨立相關之血管凝血形成之傾向的影響。在共吸收基質中斯達汀與阿司匹林在一起之特定配對將為心臟及血管健康提供加成及甚至協同益處。
對阿托伐他汀預期尤其顯著之治療增強。以僅30%之吸收，溶解性增強可促進顯著較大之初始吸收。至吸收增強之程度，目前12%之全身性生物可用性可相應地增大。在較低劑量下達成相當或較大臨床益處之能力可降低副作用概況且使得斯達汀為較廣數目之人可接受，該等人可得益於斯達汀之藥理學。
為達成大規模製造此形式，微囊化允許產生且密封較小粒度，較小粒度固有地比由非晶阿司匹林及斯達汀或其他在共-非晶形組合中之化合物組成的較大顆粒更穩定。微囊化將有助於在歷經較廣溫度及濕度範圍之長期儲存期間保持穩定。在此項技術中熟知微囊化技術。
儘管易於將在本揭示案中所述之依澤替米貝及斯達汀製為非晶狀態之個別化合物及依澤替米貝與斯達汀之共-非晶形玻璃組合，但當將阿司匹林添加至此組合中時存在濃度臨限，在該濃度臨限以上出現結晶傾向。當依澤替米貝與斯達汀以相等重量比組合且添加阿司匹林以製得1:1:1比率之依澤替米貝/斯達汀/阿司匹林時，在否則透明玻璃基質中出現晶體之細螺紋，其極可能反映結晶阿司匹林之聚集。當與依澤替米貝/斯達汀/阿司匹林組合物之2:2:1重量比成比例來減少阿司匹林時，易於以本發明之方法製得穩定共-非晶形玻璃形式。因此，此方法似乎可製得在寬比率範圍內之依澤替米貝與斯達汀之穩定共-非晶形組合，且可以多至至少約20重量%之含量將阿司匹林添加至組合中以製得依澤替米貝、斯達汀及外加阿司匹林之穩定高度共-非晶形組合。
如下所示，在上文所述之本發明實例中經處理之化合物的分子結構顯著不同。
阿司匹林
辛伐他汀
依澤替米貝
阿托伐他汀游離酸
阿托伐他汀鈣
羅素他汀鈣
因為彼等化合物之分子結構顯著不同，所以熟習此項技術者將預期彼等化合物中每一者之分子軌域及光譜吸收帶亦顯著不同，使得需要不同雷射波長以實現所觀察到之變化。然而，如上文所揭示，藉由以本發明之方法處理來製備彼等化合物之非晶及共-非晶形組合物。對於各實例中之各組合物而言，自在基本上相同之兩個波長下發射之二極體雷射器的雷射輻射係藉由穿過斯崔坎裝置來改質，且施加於組合物。亦即，在用於各實例中之雷射器的發射光譜中不存在顯著差異。用於實例中之二極體雷射器中一者發射在紫色範圍內具有集中於約408nm(實例1至14)或約405nm(實例15至18)之波長的雷射輻射。用於實例中之另一二極體雷射器發射具有集中於約674nm之波長的雷射輻射。儘管在分子結構中存在差異，但各實例提供非晶形式之組合物。
如上文所討論，不受理論限制，咸信雷射器之輸出頻寬因短脈衝長度而變寬。此遵循測不準原理。因此，咸信雷射光之短脈衝提供與組合物之不同振動及/或電子狀態相互作用之光子以提供非晶形式。不需要具有對應於組合物之特定吸收帶的發射之雷射器。因此，認為本發明之方法可易於延至其他醫藥及有機組合物。
圖1說明結晶阿司匹林試樣之粉末X射線繞射(PXRD)圖樣；
圖2說明結晶阿司匹林試樣之傅裏葉變換紅外(Fourier Transform Infrared，FTIR)光譜；
圖3說明以本發明之方法處理之阿司匹林試樣的PXRD圖樣；
圖4說明非晶阿司匹林之FTIR光譜；
圖5說明在本發明之方法中形成的結晶阿司匹林試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖6說明圖5之結晶阿司匹林試樣之FTIR光譜；
圖7說明結晶辛伐他汀試樣之PXRD圖樣；
圖8說明結晶辛伐他汀之FTIR光譜；
圖9說明以本發明之方法處理之辛伐他汀試樣的PXRD圖樣；
圖10說明以本發明之方法處理的辛伐他汀之FTIR光譜；
圖11說明結晶依澤替米貝試樣之PXRD圖樣；
圖12說明結晶依澤替米貝之FTIR光譜，及以本發明之方法處理的依澤替米貝試樣之FTIR光譜；
圖13說明以本發明之方法處理的依澤替米貝之PXRD圖樣；
圖14說明結晶依澤替米貝之參考試樣及以本發明之方法製得之結晶依澤替米貝試樣的PXRD圖樣比較，其中以本發明之方法製得之結晶依澤替米貝的PXRD圖樣不同於對照物結晶依澤替米貝之PXRD圖樣；
圖15說明結晶阿托伐他汀游離酸試樣之PXRD圖樣；
圖16說明以本發明之方法處理之阿托伐他汀游離酸試樣的PXRD圖樣；
圖17說明結晶阿托伐他汀游離酸試樣之FTIR光譜；
圖18說明以本發明之方法處理之阿托伐他汀游離酸試樣的FTIR光譜；
圖19說明結晶阿托伐他汀鈣試樣之PXRD圖樣；
圖20說明以本發明之方法處理之阿托伐他汀鈣試樣的PXRD圖樣；
圖21說明結晶阿托伐他汀鈣試樣之FTIR光譜；
圖22說明以本發明之方法處理之阿托伐他汀鈣試樣的FTIR光譜；
圖23說明比較非晶形阿托伐他汀鈣形式23與形式27之PXRD圖樣；
圖24說明比較非晶形阿托伐他汀鈣形式23與形式27之小角度X射線散射(SAXS)圖樣；
圖25說明羅素他汀鈣之參考試樣的PXRD圖樣；
圖26說明以本發明之方法處理之羅素他汀鈣的PXRD圖樣；
圖27說明羅素他汀鈣之參考試樣的FTIR光譜；
圖28說明以本發明之方法處理的羅素他汀之FTIR光譜；
圖29說明呈1:1重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖30說明呈10:20重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖31說明呈10:40重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖32說明呈10:80重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖33說明呈1:1重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣(具有相反之雷射處理次序的順序)的PXRD圖樣；
圖34說明呈10:20重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣(具有相反之雷射處理次序的順序)的PXRD圖樣；
圖35說明呈10:40重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣(具有相反之雷射處理次序的順序)的PXRD圖樣；
圖36說明呈10:80重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣(具有相反之雷射處理次序的順序)的PXRD圖樣；
圖37說明呈1:1重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的FTIR光譜與參考試樣之FTIR光譜的比較；
圖38說明呈10:20重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的FTIR光譜與參考試樣之FTIR光譜的比較；
圖39說明呈10:40重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的FTIR光譜與參考試樣之FTIR光譜的比較；
圖40說明呈10:80重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的FTIR光譜與參考試樣之FTIR光譜的比較；
圖41說明呈1:1重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的FTIR光譜(具有相反之雷射處理次序的順序)與參考試樣之FTIR光譜的比較；
圖42說明呈10:20重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的FTIR光譜(具有相反之雷射處理次序的順序)與參考試樣之FTIR光譜的比較；
圖43說明呈10:40重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的FTIR光譜(具有相反之雷射處理次序的順序)與參考試樣之FTIR光譜的比較；
圖44說明呈10:80重量比之依澤替米貝與辛伐他汀之經雷射處理試樣的FTIR光譜(具有相反之雷射處理次序的順序)與參考試樣之FTIR光譜的比較；
圖45說明呈1:1重量比之依澤替米貝與阿托伐他汀鈣之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖46說明呈1:1重量比之依澤替米貝與阿托伐他汀鈣之經雷射處理試樣的FTIR光譜；
圖47說明呈1:1重量比之依澤替米貝與阿托伐他汀游離酸之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖48說明呈1:1重量比之依澤替米貝與阿托伐他汀游離酸之經雷射處理試樣的FTIR光譜；
圖49說明呈1:1重量比之依澤替米貝與羅素他汀鈣之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖50說明呈1:1重量比之依澤替米貝與羅素他汀鈣之經雷射處理試樣的FTIR光譜；
圖51說明呈2:2:1重量比之依澤替米貝、辛伐他汀及阿司匹林之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖52說明呈2:2:1重量比之依澤替米貝、辛伐他汀及阿司匹林之經雷射處理試樣的FTIR光譜；
圖53說明呈2:2:1重量比之依澤替米貝、阿托伐他汀鈣及阿司匹林之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖54說明呈2:2:1重量比之依澤替米貝、阿托伐他汀鈣及阿司匹林之經雷射處理試樣的FTIR光譜；
圖55說明呈2:2:1重量比之依澤替米貝、阿托伐他汀游離酸及阿司匹林之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖56說明呈2:2:1重量比之依澤替米貝、阿托伐他汀游離酸及阿司匹林之經雷射處理試樣的FTIR光譜；
圖57說明呈2:2:1重量比之依澤替米貝、羅素他汀鈣及阿司匹林之經雷射處理試樣的PXRD圖樣；
圖58說明呈2:2:1重量比之依澤替米貝、羅素他汀鈣及阿司匹林之經雷射處理試樣的FTIR光譜；
圖59說明在本發明之方法中形成之結晶阿托伐他汀游離酸試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖60說明在本發明之方法中形成之結晶阿托伐他汀鈣試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖61說明在本發明之方法中形成之結晶依澤替米貝/阿托伐他汀鈣試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖62說明在本發明之方法中形成之結晶依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖63說明在本發明之方法中形成之結晶依澤替米貝/羅素他汀鈣試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖64說明在本發明之方法中形成之結晶依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖65說明在本發明之方法中形成之結晶依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖66說明在本發明之方法中形成之結晶依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖67說明在本發明之方法中形成之結晶依澤替米貝試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖68說明在本發明之方法中形成之結晶依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖69說明呈1:1重量比之阿托伐他汀鈣/阿司匹林之經雷射處理組合的PXRD圖樣；
圖70說明呈1:1重量比之阿托伐他汀鈣/阿司匹林之經雷射處理組合的FTIR光譜；
圖71說明在本發明之方法中形成的呈1:1重量比之阿托伐他汀鈣/阿司匹林試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖72說明呈1:2重量比之阿托伐他汀游離酸/阿司匹林之經雷射處理組合的PXRD圖樣；
圖73說明在本發明之方法中形成的呈1:2重量比之阿托伐他汀游離酸/阿司匹林試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖74說明呈1:1重量比之羅素他汀鈣/阿司匹林之經雷射處理組合的PXRD圖樣；
圖75說明在本發明之方法中形成的呈1:1重量比之羅素他汀鈣/阿司匹林試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖76說明呈2:1重量比之辛伐他汀/阿司匹林之經雷射處理組合的PXRD圖樣；
圖77說明呈2:1重量比之辛伐他汀/阿司匹林之經雷射處理組合的FTIR光譜；
圖78說明在本發明之方法中形成的呈2:1重量比之辛伐他汀/阿司匹林試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖79說明在本發明之方法中形成的辛伐他汀試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖80說明在本發明之方法中形成的呈1:1重量比之依澤替米貝/辛伐他汀試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖81說明在本發明之方法中形成的呈1:2重量比之依澤替米貝/辛伐他汀試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；
圖82說明在本發明之方法中形成的呈1:4重量比之依澤替米貝/辛伐他汀試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射；且
圖83說明在本發明之方法中形成的呈1:8重量比之依澤替米貝/辛伐他汀試樣之PXRD圖樣，例外在於未施加雷射輻射。
(無元件符號說明)
Claims (32)
- 一種共-非晶形醫藥組合物，其包含至少兩種有機化合物之固體非晶、共-非晶形摻合物，其中該等有機化合物係選自由阿司匹林(aspirin)、依澤替米貝(ezetimibe)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀游離酸(atorvastatin free acid)、阿托伐他汀鈣(atorvastatin calcium)及羅素他汀鈣(rosuvastatin calcium)組成之群。
- 如請求項1之共-非晶形醫藥組合物，其係選自由以下各組合物組成之群：依澤替米貝/辛伐他汀、依澤替米貝/阿托伐他汀鈣、依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸、依澤替米貝/羅素他汀鈣、依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林、依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林、依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林、依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林，及包含至少一種斯達汀(statin)及阿司匹林之共-非晶形組合物。
- 如請求項1或2之共-非晶形醫藥組合物，其係選自由阿托伐他汀游離酸/阿司匹林、阿托伐他汀鈣/阿司匹林、辛伐他汀/阿司匹林及羅素他汀鈣/阿司匹林組成之群。
- 如請求項1或2中任一項之共-非晶形醫藥組合物，其中該醫藥組合物為均質的。
- 一種製備如請求項1所定義之至少兩種有機化合物之固體非晶、共-非晶形摻合物的方法，該方法包含將來自至少兩個不同雷射器之雷射輻射施加於該至少兩種有機化合物於溶劑中之溶液，且蒸發該溶劑，其中該雷射輻射 具有不多於約10-9 秒鐘之有效平均脈衝長度的脈衝，且來自各雷射器之該雷射輻射具有不同波長。
- 如請求項5之方法，其中該至少一種有機化合物為醫藥組合物。
- 如請求項5或6之方法，其中該至少一種有機化合物係選自由阿司匹林、依澤替米貝、辛伐他汀、阿托伐他汀游離酸、阿托伐他汀鈣、羅素他汀鈣及其混合物組成之群。
- 如請求項5或6之方法，其中該等雷射器中至少一者發射可見光。
- 如請求項5或6之方法，其中一雷射器在近UV至藍色範圍內發射輻射，且一雷射器在紅色至近IR範圍內發射輻射。
- 如請求項5或6之方法，其中一雷射器發射具有在約400nm至約470nm範圍內之波長的輻射，且一雷射器發射具有在約620nm至約680nm範圍內之波長的輻射。
- 如請求項5或6之方法，其中該雷射輻射係以斯崔坎裝置(Strachan Device)改質，該斯崔坎裝置包含一第一繞射光柵及一第二繞射光柵及一定位於該第一繞射光柵與該第二繞射光柵之間的折射元件。
- 如請求項11之方法，其中該等雷射器為二極體雷射器。
- 如請求項5或6之方法，其中該雷射輻射具有不多於約10-12 秒鐘之有效平均脈衝長度。
- 如請求項5或6之方法，其中該雷射輻射具有不多於約10-15 秒鐘之有效平均脈衝長度。
- 如請求項5或6之方法，其另外包含同時施加該等來自至少兩個不同雷射器之雷射脈衝。
- 如請求項5或6之方法，其另外包含以交替次序施加來自至少兩個不同雷射器之雷射脈衝。
- 如請求項5或6之方法，其中該溶劑為醇。
- 如請求項5或6之方法，其中該溶劑為無水醇。
- 如請求項5或6之方法，其另外包含：獲得該至少一種有機化合物於溶劑中之溶液；將該至少一種有機化合物之該溶液置於經覆蓋之容器中；將該等雷射輻射脈衝施加於該溶液；及在施加該等雷射脈衝的同時，將該溶劑之至少一部分蒸發，藉此形成該非晶組合物。
- 如請求項19之方法，其另外包含在該施加該等雷射脈衝期間加熱該至少一種有機化合物之該溶液。
- 如請求項20之方法，其另外包含將該溶液加熱至約100℃之溫度。
- 如請求項19之方法，其另外包含將該雷射輻射施加於該至少一種有機化合物之該溶液直至完成該溶劑之該蒸發。
- 如請求項22之方法，其另外包含當該溶劑蒸發時將該至少一種有機化合物之該溶液冷卻至室溫。
- 如請求項19之方法，其另外包含在雷射輻射之該施加起 始之後一段時間防止溶劑蒸發，且接著在繼續雷射脈衝之該施加之同時蒸發溶劑。
- 如請求項24之方法，其另外包含將該雷射輻射施加於該溶液直至完成該溶劑之該蒸發。
- 如請求項19之方法，其另外包含同時施加該等來自至少兩個不同雷射器之雷射輻射。
- 如請求項19之方法，其另外包含以交替次序施加來自至少兩個不同雷射器之雷射脈衝。
- 一種製備如請求項1所定義之固體非晶、共-非晶形摻合物之方法，該方法包含：使雷射輻射穿過一斯崔坎裝置，該斯崔坎裝置包含一第一繞射光柵及一第二繞射光柵及一定位於該第一繞射光柵與該第二繞射光柵之間的折射元件，藉由相消干擾消除該雷射輻射之一部分，及藉由相長干擾製得雷射輻射之有效脈衝；將該穿過該斯崔坎裝置之雷射輻射施加於包含至少二種有機化合物於溶劑中之溶液；及蒸發該溶劑。
- 如請求項28之方法，其中雷射輻射之該等脈衝具有不多於約10-9 秒鐘之有效平均脈衝長度。
- 如請求項28或29之方法，其中該有機化合物係選自由阿司匹林、依澤替米貝、辛伐他汀、阿托伐他汀游離酸、阿托伐他汀鈣、羅素他汀鈣及其混合物組成之群。
- 如請求項28或29之方法，其中該固體非晶、共-非晶形摻 合物係選自由以下各組合物組成之群：依澤替米貝/辛伐他汀、依澤替米貝/阿托伐他汀鈣、依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸、依澤替米貝/羅素他汀鈣、依澤替米貝/辛伐他汀/阿司匹林、依澤替米貝/阿托伐他汀鈣/阿司匹林、依澤替米貝/阿托伐他汀游離酸/阿司匹林、依澤替米貝/羅素他汀鈣/阿司匹林，及包含至少一種斯達汀及阿司匹林之共-非晶形組合物。
- 如請求項28或29之方法，其中該固體非晶、共-非晶形摻合物係選自由阿托伐他汀游離酸/阿司匹林、阿托伐他汀鈣/阿司匹林、辛伐他汀/阿司匹林及羅素他汀鈣/阿司匹林組成之群。
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- 2008-10-17 TW TW097140006A patent/TWI481407B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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