CN1625389A - 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法 - Google Patents

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Abstract

通过压力喷嘴和扩散板结合而改善干燥气体流量和干燥室扩大以增加干燥时间来改善常规喷雾干燥方法，这类改进使药物在浓度提高的聚合物中形成均匀的固体分散体。

Description

使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥 的固体非晶形药物分散体的方法
发明背景
喷雾干燥在由液体原料生产粉末中的应用是众所周知的，其应用范围从奶粉到散装化学品和药物。参见美国专利US 4,187,617和Muiumbar等的Drying 91，56-73页(1991)。喷雾干燥在形成药物和浓度提高的聚合物的固体非晶形分散体中的应用也是已知的。参见共同所有的欧洲专利申请EP 0 901786、EP1 027 886、EP1 027 887、EP1 027 888以及共同所有的PCT申请WO00/168092和WO 00/168055。且孔板作为空气分散器在使用喷嘴雾化器的喷雾干燥器中的应用也是公知的。参见Masters的Spray Drying Handbook，263-268页(第4版，1985)。
典型的喷雾干燥设备包括干燥室、用于将含有溶剂的进料雾化入干燥室的雾化设备、流入干燥室以便从雾化含溶剂的进料中除去溶剂的加热的干燥气体源和位于干燥室下游的产物收集设备。这类设备的实例包括Niro ModelsPSD-1、PSD-2和PSD-4(Niro A/S，Soeborg，Denmark)。当用于通过喷雾干燥形成固体非晶形分散体时，一般的常识提出为了形成均匀固体非晶形分散体而需要快速除去溶剂，含雾化溶剂的进料的液滴应较小。现有技术由此使用安装了二流喷嘴的喷雾干燥设备来雾化含溶剂的进料。这类喷嘴产生了一般直径在5-30μm小的进料溶液液滴并对该液体进料液滴和干燥气体进行湍动混合，从而快速干燥液体而形成固体颗粒。当按照指定方式使用时，这类喷雾干燥设备有效地形成基本上非晶形和基本上均匀的药物和在导入应用环境中时促使浓度提高的聚合物的固体非晶形分散体。然而，如上所述，在这类设备中产生的喷雾干燥颗粒通常具有较小的中值颗粒大小(直径小于约30μm)和大量“细粉”(颗粒直径小于约10um)。产品一般还具有高比容。比容是喷雾干燥粉末体积除以其质量的值—一般以cm3/g单位报导。一般来说，粉末的比容越高，则其流动性越差。结果是使用安装二流喷嘴的喷雾干燥设备生产的分散体具有相对差的流动性和极低的收率。
本发明者已经发现可以通过使用安装可产生50μm或50μm以上平均液滴直径的液滴且具有小于10μm大小的液滴低于约10vol％的雾化设备的喷雾干燥设备改善喷雾干燥分散体的流动相和收率。这类雾化设备在本文中称作“压力喷嘴”。已经发现使用压力喷嘴形成的均匀固体非晶形分散体具有相对较大的中值颗粒大小，而存在的细粉最少。因此所得分散体具有改善的流动性和改善的收率。参见共同所有的2002年2月1日提交的美国临时申请60/353,986(代理人代码PC23203)并将该文献引入本文作为参考。
然而，尽管其它特性均相同，但是从压力喷嘴产生的这类较大液滴中除去溶剂的速率比从较小液滴，诸如那些由两-喷嘴产生的液滴中除去溶剂的速率慢。为了阻止这种更缓慢干燥大液滴的倾向，通常以不与雾化液滴流平行的流向导入干燥气体。按照这种方式导入的干燥气体诱使携带液滴或颗粒的大环流圈在最初向下返回干燥室的上部。这类流动使干燥气体与雾化喷雾溶液湍动混合，从而对液滴进行更为快速地干燥。然而，这些常用的喷雾干燥大颗粒的方法导致：(1)物质在喷嘴本身上和接近干燥气体入口的干燥器表面上累积；(2)对某些颗粒的干燥过快；和(3)干燥条件的均匀性较低。结果是产生的产品倾向于具有极差的含量均匀性、高比容、极差的流动性且当在热表面上累积时，产品可能发生化学降解。因此，应避免这类以非平行方式将干燥气体导入常用喷雾干燥设备。
因此，在本领域中存在对改进的喷雾干燥方法的需求，这种改进的喷雾干燥法使固体非晶形分散体以高产率产生且流动性改善、含量均匀性改善和收率改善。
发明概述
本发明提供了药物在浓度提高的聚合物中均匀的喷雾干燥的固体非晶形分散体的改进的制备方法，这种改进的方法包括使用有利于干燥气体的有序活塞式流动的气体分散设备，具有特定高度和体积的干燥室和产生具有50μm或50μm以上中值液滴直径液滴且具有小于约10um大小的液滴低于10vol％的本文称作压力喷嘴的雾化设备。
几个附图简述
图1是安装了常用非平行导入干燥气体以促进干燥气体与含雾化溶剂的进料快速混合的设备的喷雾干燥设备的截面示意图。
图2是图1中所示描述产品在雾化器周围累积的设备部件的截面示意图。
图3是典型的二流喷嘴的示意图。
图4是图1中所示安装有气体分散设备以提供干燥气体有序活塞式流动的设备的截面示意图。
图5是图1中所示安装有气体分散设备和干燥室扩大的设备的截面示意图。
图6-7是表示使用常用喷雾干燥设备和使用本发明设备制备的喷雾干燥药物分散体的中值颗粒大小和颗粒大小分布的比较的示意图。
发明详述
转入对图的描述，其中相同数字指的是类似的部件，图1中所示的是典型的现有技术的喷雾干燥设备10。在下面的讨论中，设定该喷雾干燥设备呈圆柱形形状。然而，干燥室可以采取适合于对含有溶剂的进料进行喷雾干燥的任意其它形状，包括正方形、矩形和八角形。还将这种喷雾干燥设备描述为带有一种雾化设备。不过，该喷雾干燥设备中可以包括多个雾化设备以便实现较高的含溶剂进料的通过量。
图1中所示的设备包括干燥室20、干燥室上部21、收集锥形筒22、与收集锥形筒远端23连接的连接管26、旋风分离器28和收集容器29。表示使含溶剂的进料32雾化的雾化室30。一般通过干燥室上部21上的圆孔经干燥气体入口31导入来自干燥气体源(未显示)的干燥气体，其导入的流向与一般在干燥室上部中心以垂直方式通过雾化设备30导入的雾化液滴流向不平行。非平行的干燥气体流向一般具有向内的向量，它定向于接近室中心和属于离心流向的径向向量的雾化液滴。按照这种方式导入的干燥气体诱使大规模流量循环(一般与圆柱形室圆周平行)且使大循环室中携带开始向下且然后返回干燥室上部21的液滴或颗粒以便使大量级分流近干燥气体入口31和雾化设备30，正如图1中的箭头所指示的。这类流动引入了对干燥气体和雾化的含溶剂的进料32的快速和湍动的混合，从而使液滴得到快速干燥而形成分散体的固体颗粒。这种固体分散颗粒被干燥气体夹带而通过与连接输送管26连接的收集锥形筒22且然后达到旋风分离器28。在旋风分离器中，使颗粒从干燥气体和蒸发的溶剂中分离，由此在收集容器29中收集颗粒。如果不使用旋风分离器，那么可以将滤器用于从干燥气体和蒸发的溶剂中分离和收集颗粒。
所述的干燥气体实际上可以是任何气体，但为了将因可燃性蒸汽燃烧导致的着火或爆炸的危险减小到最低限度并将分散体中药物、浓度提高的聚合物或其它物质的不需要的氧化减少到最低限度，使用惰性气体，诸如氮气、富含氮气的空气或氩气。设备10气体入口处干燥气体的温度一般约为60℃-约300℃。出口或收集锥形筒22的远端23处的产品颗粒、干燥气体和蒸发溶剂的温度一般在约0℃-约100℃的范围。
如上所述，一般常识认为形成低溶解度药物和浓度提高的聚合物的均匀固体非晶形分散体要求雾化液滴快速固化。为了达到这一目的，现有技术使用了诸如图1中所示安装了诸如图3中所示二流喷嘴的喷雾设备的设备，它产生相对小的一般具有50μm或50μm以下中数直径和一般5-30μm平均液滴直径的液滴。在这类二流喷嘴中，使含溶剂的进料32与雾化气体36、诸如空气或氮气混合，从而将进料雾化成小液滴。这种小液滴与喷嘴内和喷嘴出口处湍动混合的部分干燥气体产生大表面积和推动力以便从液滴中蒸发溶剂，从而从液滴中快速除去溶剂。所得的分散体颗粒一般具有30μm或30μm以下的中数直径。此外，大比例、一般为大于约10vol％的颗粒构成了具有小于10μm直径的细粉，使分散体颗粒产生相对差的流动性。这些细粉不仅通常导致产品的流动性差、而且足够小至它们通常携带的静电荷大于其质量，这是因为其表面积与质量比较大。结果是它们在基于旋风分离器和基于滤器的收集流程中具有极低的收率。
本发明者已经发现可以通过使用压力喷嘴、即产生具有50μm或50μm以上的中值直径的液滴且具有低于10vol％小于10μm大小的液滴的雾化设备获得具有改善特性的喷雾干燥的分散体。通过这类雾化设备产生的液滴显著大于使用诸如那些安装了二流喷嘴的常用喷雾干燥设备产生的液滴。结果是从这类较大液滴中除去溶剂的速率比从较小液滴中除去溶剂的速率慢。尽管这种除去溶剂的速率较慢，但是本发明者发现可以使用这类雾化这种形成均匀的喷雾干燥分散体。
当将压力喷嘴用于诸如图1中所示的常规喷雾干燥设备中时，所得的非平行流向产生了如上所述的大环流圈，而这种非平行流向使干燥气体与雾化喷雾溶液快速和湍动混合，从而对较大液滴进行快速干燥。这种手段对由压力喷嘴产生的较大液滴在常规大小的干燥室中得到干燥具有有益作用。结果是可以按照这种方式制备均匀的固体非晶形分散体。不过，对所得颗粒的快速干燥可以产生高比容和相对差的流动性的产品。此外，液滴的干燥条件并不均匀，从而使产品均匀宽范围的颗粒大小、密度和形态。如下所述，最终在这类设备中存在物质的累积，从而使产率降低且可以导致设备频繁停机。
图1的现有技术设备的主要缺陷，尤其是在安装了压力喷嘴雾化器时在于物质在接近干燥气体入口31的干燥室上部21内部和喷嘴30周围上的累积。认为这种物质34的累积部分是由于携带达到室上部21的液滴或部分干燥颗粒并使干燥气体通过如上所述的入口31和雾化设备30的环流圈造成的且如图1中的箭头所示。这种现象使含溶剂的进料32的液滴与部分干燥的颗粒接触干燥室上部21和雾化设备30的热表面，此后它们完全干燥。物质34在图2中所示雾化器上和周围的累积最终阻碍了含溶剂的进料32的流动，由此不利地改变了进料的雾化，导致液滴大小改变和进料流量减少，由此降低了喷雾干燥设备的容量。这需要频繁停机和清洁设备以维持高产品质量和生产能力。
本发明者已经有了令人意外的发现，即通过导入干燥气体，使得其流动的主轴一般与雾化设备30的轴平行并使其相对均匀地流过干燥室20的直径，不过干燥室内的流动是局部湍动的，可以将一般向下的“有序活塞式流动”(下述)维持显著远离室上部21的距离。按照这种方式导入干燥气体(1)防止了向上循环的颗粒返回室上部21、(2)避免物质34累积在雾化设备30、室上部21和干燥气体入口31上、(3)为液滴提供更均匀的干燥条件而使产品更均匀和(4)使液滴的干燥减慢、通常使形成的较致密、低比容的产品具有改善的流动性。
图4是改进的不带任何产品收集设备的喷雾干燥设备11的截面示意图，它包括位于干燥室20内和干燥室上部21下的气体分散设备24。气体分散设备24将干燥气体导入室20，使得开始一般与雾化设备30的轴平行并相对均匀地分布通过设备的直径，用图4上部多个向下的指示箭头以图式表示。由此导入干燥气体，使得流过喷雾干燥器上部的干燥气体可以如“有序活塞式流动”所述离开设备的上部。所谓“有序活塞式流动”指的是干燥气体的流动满足下面两个条件中的至少一个。首先，与干燥室20壁在通过干燥室直径的任意点上平行的干燥气体的速度向量主要定向于收集锥形筒22的远端23。其次，接近干燥室上部的任何环流圈较小，环流圈的直径小于干燥室直径的20％，环流圈位于气体分散设备24以下至少20cm。这种远离干燥器上部的有序活塞式流动可以基本上延伸至干燥器的远端或可以仅延伸部分远离干燥器的长度。通常唯一必不可少的是向下的有序活塞式流动以向下充分远离干燥器的方式延伸(至少约20cm)，如果可能，使得几乎没有液滴或颗粒可以从干燥器下部循环回邻近气体干燥设备24和雾化设备30的干燥器上部。因此，干燥气体的有序活塞式流动显著减少了夹带液滴或颗粒返回干燥室上部的环流圈的形成。
有序活塞式流动的两个其它有益性为：(1)通过干燥室整个直径的干燥气体的速度均匀，使颗粒在干燥室内的停留时间更为均匀和颗粒大小、密度和形态的均匀性改善；和(2)颗粒一般干燥得更为缓慢，由此形成较为致密、较低比容的颗粒。一般优选这类低比容产品，因为它们具有改善的流动性。
图4解释了完成按照上述方式导入干燥气体的一种方式且已经证实实现了所需的向部分干燥室下的有序活塞式流动。在一个实施方案中，气体干燥设备24由与干燥室20内部共同延伸的板组成且带有多个均匀分布的孔，它们占板表面积的约0.5-约5％、优选约1％，每个孔的直径约为0.1-约6mm、优选约1.0-约3.0mm。在另一个实施方案中，孔的密度在扩散板的中心较低，其中雾化设备通过该板延伸入干燥室。对圆柱形干燥室而言，这种低密度区从扩散板延伸至干燥室直径的约10％-约35％的直径。在这种低密度区中孔的密度约为扩散板外部孔密度的约10％-约50％。气体分散设备24产生使干燥气体产生有序活塞式流动(通过图4中的下部的箭头所示)并显著减少携带液滴和颗粒达到气体分散设备24和雾化设备30的大环流圈。一般减少了产品在中两个区域中的累积。
然而，图4中所示的喷雾干燥设备通常限制液滴的大小且由此产品颗粒可以在没有物质34过量累积在干燥室20和收集锥形筒22下部壁上的情况下形成。避免这种问题的一种手段在于调节雾化条件以产生较小的液滴和颗粒。第二种手段是增加干燥气体的入口温度(且依次增加出口温度)，由此诱使液滴更为快速地干燥。这两种手段尽管是成功的，但是并不作为优选，因为它们会产生较小颗粒大小和/或较高的颗粒比容，而这两者均可以导致产品的流动性差。然而，本发明者已经发现通过增加干燥室的高度、即达到收集锥形筒22的任意表面的距离最短，可以获得具有(1)增加的产率(因几乎没有或没有物质累积在干燥室或收集锥形筒的内表面上)、(2)增加的颗粒大小和(3)降低的比容的产品。
图5中所示的是包括与图4中所述相同结构的气体分散设备24的本发明改进的喷雾干燥设备13的截面示意图。设备13还带有具有大于常规干燥室的高度H的干燥室20。较大的高度使液滴在干燥室20或收集锥形筒22壁上撞击前传送的距离增加得最小，从而使液滴得到充分干燥以便物质34在干燥室或收集锥形筒内表面上累积的程度最小。较大的高度还可以使选择加工条件成为可能，从而使产品分散体的特性改善。例如，较大的高度使干燥时间较长，由此应用产生较大液滴的雾化设备。结果是可以产生具有较大颗粒和由此改善的流动性和收率的产品分散体。较大的高度还可以使选择加工条件成为可能，从而使液滴的干燥减缓，导致产品具有较低的比容和由此改善的流动性。改进的设备13的应用以高产率形成了均匀固体非晶形分散体，它具有较大的颗粒大小、最低限度的细度、低比容、高收率和良好的流动性，而累积在雾化设备30、室盖21、干燥气体入口31、干燥室20或收集锥形筒22上的物质34最少，所述改进的设备13安装了产生具有50μm或50μm以上平均液滴直径的液滴且具有小于10μm大小的液滴低于约10vol％的雾化设备30、使干燥气体产生有序活塞式流动的气体分散设备24且具有使液滴在干燥室20或收集锥形筒22壁上撞击前传送的距离增加得最小的较大高度H。
使液滴在干燥室20或收集锥形筒22壁上撞击前传送的距离足够小的干燥室20高度H是几个因素的函数，包括：(1)含溶剂的进料的干燥特性；(2)含溶剂的进料和干燥气体达到喷雾干燥器的流速；(3)干燥气体的入口温度；(4)液滴大小和液滴大小分布；和(5)物质在喷雾干燥器中的平均停留时间。
本发明者已经发现即使在干燥室高度增加较小的情况下，也可以使喷雾干燥器的性能得到改善。例如，为含溶剂的进料设计的常用Niro PSD-1喷雾干燥设备具有约0.8m的高度。当将压力喷嘴用于这类干燥器时，大量液滴级分在撞击到干燥室和收集锥形筒壁上前并未充分干燥，导致物质在干燥器上累积且产率低和含量均匀性差。然而，高度增加1.25倍而达到1.0m使液滴得以充分干燥，从而使物质累积在干燥器内表面的程度降至最小。
本发明者还证实常用Niro PSD-1喷雾干燥器的高度增加3.25倍(达到2.6m)可以使在生产具有所需特性的均匀固体非晶形喷雾干燥分散体的过程中得到甚至更大的灵活性。按照这类安排，可以选择喷雾干燥条件，而这种条件可以以高产率(即大于95％)形成具有大颗粒(即大于50μm)、低比容(即小于4mL/gm)的分散体。不能用常规PSD-1喷雾干燥器生产具有这类特性的分散体。
通过实验和对喷雾干燥过程的有限单元模型化，本发明者已经确定为了生产指定药物和指定浓度提高的聚合物的均匀固体非晶形分散体，干燥室的高度应至少为1.0m以使液滴在撞击到干燥设备表面上前传送的距离足够短。更具体的说，干燥室的高度应至少为1.5m且最优选至少为2.0m。满足这些最低高度要求的与使干燥气体产生有序活塞式流动的气体分散设备和压力喷嘴结合的喷雾干燥器会产生高质量、高产率的产品。
尽管干燥室的高度对测定液滴撞击到干燥设备表面上前传送的最短距离而言是关键的，但是干燥设备的体积也是重要的。通过使含溶剂的进料的流速与干燥气体的温度和流量相匹配可以部分测定喷雾干燥器的容量。简单的说，干燥气体的温度和流速必须足够高已使用于蒸发含溶剂的进料的足够热量输送至喷雾干燥设备。因此，当含溶剂的进料流速增加时，干燥气体的流速和/或温度必须增加至为形成所需产品提供足够的能量。由于干燥气体允许的温度通常受到存在于含溶剂的进料中的药物的化学稳定性的限制，所以通常使干燥气体的流速增加已使喷雾干燥设备的容量增加(即含溶剂的进料的流量增加)。就具有指定体积的干燥设备而言，尽管干燥室具有大于常规干燥器的高度，但是干燥气体流速的增加使液滴或颗粒在干燥器中的平均停留时间减少，从而可以导致从液滴中蒸发溶剂所用的时间不足以在撞击的喷雾干燥器表面上之前形成固体颗粒。结果是干燥器的体积必须足够大以便液滴在撞击到干燥器内表面上所需的时间内充分干燥而防止物质累积。
可以将这种干燥时间考虑为“平均停留时间”τ，将其定义为喷雾干燥设备的体积与进入干燥设备的干燥气体体积流量之比，或：
其中V干燥器是喷雾干燥器的体积且G是加入干燥器的干燥气体体积流速。干燥器的体积为干燥室20和收集锥形筒22的体积之和。就具有直径D、干燥室高H和收集锥形筒高L的圆柱形喷雾干燥设备而言，干燥器的体积V干燥器按照下面的公式计算：
本发明者已经测定平均停留时间应至少为10秒以确保液滴有足够的时间在撞击到喷雾干燥器表面上之前干燥；更优选平均停留时间至少为15秒且最优选至少为20秒。
例如，就干燥气体的体积流量为0.25m3/秒且平均停留时间为20秒的情况而言，可以如下计算所需的喷雾干燥设备体积：
              V干燥器＝τ·G＝20秒·0.25m3/秒＝5m3
因此，就具有5m3体积、2.3m高H和60°锥形筒角度27的收集锥形筒22的喷雾干燥器而言(即收集锥形筒22的高L等于干燥室20的直径D或L＝D)，可以根据上述公式计算喷雾干燥室的所需直径D如下：
Figure A0380312300132
或D＝1.5m
提供的喷雾干燥器直径至少为1.5m，颗粒在干燥器中的平均停留时间至少为20秒，且压力喷嘴产生的液滴在撞击到干燥器表面上所需的时间内充分干燥而将物质在干燥室和收集锥形筒壁上的累积减少到最低限度。
使用这些标准可以测定形成药物和浓度提高的聚合物的均匀固体非晶形分散体所必不可少的喷雾干燥器高度和体积。
药物
本发明用于形成药物和浓度提高的聚合物的均匀固体非晶形分散体。术语“药物”是一般指的是在对动物、尤其是人给药时具有有益预防和/或治疗特性的化合物。药物因得益于本发明而并非需要是低溶解性药物，不过，低溶解性药物仍然代表了用于本发明的优选类别。如果添加浓度提高的聚合物可以对于减小治疗功效所需的剂量大小或增加需要药物功效快速起效情况中药物的吸收比例，那么甚至在所需应用环境中表现出可预计的溶解性的药物仍然可以得益于本发明能够产生的溶解度/生物利用度的增加。
本发明特别适合于制备固体分散体并提高“低溶解性”药物的溶解度，即：药物可以是“基本上不溶于水的”、也就是说药物在与生理相关的pH(例如pH1-8)下具有的最低水溶性小于0.01mg/mL；“难溶于水的”，即具有的水溶性至多约为1-2mg/mL；乃至具有约1mg/mL到高至20-40mg/mL的水溶性的低-中等水溶性。本发明发现了当药物溶解度增加时的更多的应用。因此，本发明的组合物优选用于具有低于10mg/mL溶解度的低溶解性药物、更优选用于具有低于1mg/mL溶解度的低溶解性药物且甚至更优选用于具有低于0.1mg/mL溶解度的低溶解性药物。一般认为药物具有的剂量与水溶解度之比大于10mL且更一般的情况为大于100mL，其中药物的溶解度(mg/mL)是在任何与生理相关的水溶液(例如那些具有pH值1-8的溶液)、包括USP人工胃和人工肠液缓冲液中观察到的最低值且剂量以mg计。因此，可以通过用剂量(按mg计)除以溶解度(按mg/mL计)计算剂量与水溶解度之比。
优选的药物类型包括、但不限于高血压药、抗焦虑药、抗凝药、抗惊厥药、降血糖药、减充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β阻断剂、消炎药、抗精神病药、认知增强药、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫病活性剂、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠药、抗帕金森病药、抗阿尔茨海默病药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂。
应理解每种命名的药物包括药物的中性形式、药物上可接受的盐和前体药物。抗高血压药的具体实例包括哌唑嗪、硝苯地平、阿罗地平磺酸盐、曲马唑嗪和多沙唑嗪；降血糖药的具体实例为格列吡嗪和氯磺丙脲；抗阳痿药的具体实例为西地那非和枸橼酸西地那非；抗肿瘤药的具体实例包括苯丁酸氮芥、洛莫司汀和棘霉素；咪唑类抗肿瘤药的具体实例为托布氯唑(tubulazole)；抗高胆固醇血症药的具体实例为阿托伐他汀钙；抗焦虑药的具体实例包括盐酸羟嗪和盐酸多塞平；消炎药的具体实例包括倍他米松、泼尼松龙、阿司匹林、吡罗昔康、伐地考昔、卡洛芬、塞来考昔、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；巴比妥类的具体实例为苯巴比妥；抗病毒药的具体实例包括阿昔洛韦、奈非那韦和三唑核苷制剂；维生素/营养药的具体实例包括维生素A和维生素E；β阻断剂的具体实例包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐药的具体实例为阿扑吗啡；利尿药的具体实例包括氯喹酮和螺内酯；抗凝药的具体实例包括双香豆素；强心药的具体实例包括地高辛和洋地黄毒苷；雄激素的具体实例包括17-甲睾酮和睾酮；盐皮质激素类药的具体实例为去氧皮质酮；类固醇安眠药/麻醉药的具体实例为阿法沙龙；同化激素类药的具体实例包括氟甲睾酮和methanstenolone；抗抑郁药的具体实例包括舒必利、[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺、3，5-二甲基-4-(3’-戊氧基)-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基)吡啶、pyroxidine、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛和舍曲林；抗生素的具体实例包括羧苄西林钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃霉素、盐酸多西环素、氨苄西林和青霉素G；抗感染药的具体实例包括苯扎氯铵和氯己定；冠状血管扩张药的具体实例包括硝酸甘油和米氟嗪；安眠药的具体实例为依托咪酯；碳酸酐酶抑制药的具体实例包括乙酰唑胺和chlorzolamide；抗真菌药的具体实例包括益康唑、特康唑、氟康唑、伏立康唑和灰黄霉素；抗原生动物药的具体实例为甲硝唑；驱肠虫药的具体实例包括噻苯达唑和奥芬达唑和莫仑太尔；抗组胺药的具体实例包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪、decarboethoxyloratadine和桂利嗪；抗精神病药的具体实例包括齐拉西酮、奥氮平(olanzepine)、盐酸替沃噻吨、氟司必林、利培酮和五氟利多；胃肠药的具体实例包括洛哌丁胺和西沙必利；5-羟色胺拮抗剂的具体实例包括酮色林和米安色林；麻醉药的具体实例为利多卡因；降血糖药的具体实例为醋酸己脲；止吐药的具体实例为茶苯海明；抗菌药的具体实例为复方新诺明；多巴胺能药的具体实例为L-DOPA；抗阿尔茨海默病药的具体实例为THA和多奈哌齐；抗溃疡药/H2拮抗剂的具体实例为法莫替丁；镇静药/安眠药的具体实例包括氯氮和三唑仑；血管舒张药的具体实例为前列地尔；血小板抑制剂的具体实例为前列环素；ACE抑制剂/抗高血压药的具体实例包括enalaprilic acid、喹那普利和赖诺普利；四环素类抗生素的具体实例包括土霉素和米诺霉素；大环内酯类抗生素的具体实例包括红霉素、克拉霉素和螺旋霉素；氮杂内酯类抗生素的具体实例为阿奇霉素；糖原磷酸化酶抑制剂的具体实例包括[R-(R*S*)]-5-氯N-[2-羟基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧丙基]酰胺；胆固醇酯转运蛋白抑制剂的具体实例包括[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二-氢-2H-喹啉甲酸异丙酯、[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。
含固体药物的分散体
由本发明方法形成的喷雾干燥的产品包括药物和至少一种浓度提高的聚合物的分散体。至少该分散体中的大部分药物是非晶形的。本文所用的术语“大部分”药物指的是分散体中至少60％的药物是非晶形的而不是晶形的。所谓“非晶形”简单指药物是非结晶状态的。优选分散体中的药物基本上是非晶形的。本文所用的“基本上非晶形”指的是晶形药物的量不超过约25％。更优选分散体中的药物为“几乎完全是非晶形的”，即晶形药物的量不超过约10％。可以通过X射线粉末衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)分析、示差扫描量热法(DSC)或任意其它标准定量测定法测定晶形药物的量。
本发明方法形成的组合物可以含有约1-约80wt％的药物，这取决于药物的剂量和浓度提高的聚合物的有效性。一般对低药物浓度、一般低于约25-约40wt％的药物浓度提高药物在水中的浓度和生物利用度是最佳的。然而，由于剂型大小的实际限制，所以通常优选较高的药物浓度且在许多情况中进行得良好。
非晶形药物可以在固体非晶形分散体内以纯相存在，即以药物均匀分布在整个聚合物中的固溶体或任意这些状态或属于它们之间的中间体状态的组合形式存在。优选分散体基本上是均匀的，以便非晶形药物尽可能均匀地分散在整个聚合物中。本文所用的“基本上均匀的”指的是存在于固体分散体内相对纯的非晶形区中的药物级分相对较少、约低于药物总量的20％且优选低于药物总量的10％。
尽管本发明方法形成的分散体可以带有一定富含药物的区，但是优选该分散体自身具有单一玻璃化转变温度(Tg)，这证实该分散体基本上是均匀的。这一结果与一般表现出两种不同的Tgs的纯非晶形药物颗粒和纯非晶形聚合物颗粒的单一物理混合物相反，在所谓两种不同的Tgs中，一种是药物的Tg，而另一种是聚合物的Tg。本文所用的Tg是玻璃状物质在逐步加热时发生从玻璃态到橡胶态的相对快速(即在10秒到100秒内)物理改变的特征温度。可以通过几种技术，包括用动态力学分析仪(DMA)、adilatometer、介电分析仪和通过DSC测定诸如聚合物、药物或分散体这样非晶形物质的Tg。每种技术测定确切值可以稍有改变，但通常彼此在10-30℃的范围。不考虑所用的技术，当非晶形分散体表现出单一Tg时，表明该分散体基本上是均匀的。由本发明方法形成的基本上均匀的分散体与非均匀分散体相比一般在物理特性上更为稳定且具有改善的浓度提高特性且由此具有改善的生物利用度。
浓度提高的聚合物
适用于本发明方法形成的组合物中的浓度提高的聚合物应是惰性的，即它们在化学上不以不利方式与药物发生反应。该聚合物可以是中性的或可离子化的且在至少pH1-8中的部分范围内具有至少0.1mg/mL的水溶性。
聚合物是“浓度提高的聚合物”，即它满足下列条件中的至少一个且优选两者均满足。第一个条件是与由等量未分散药物组成且不含浓度提高的聚合物的对照组合物相比浓度提高的聚合物增加药物在应用环境中的最大药物浓度(MDC)。即一旦将组合物导入应用环境，则与对照组合物相比所述聚合物就会增加药物在水中的溶解度。优选所述聚合物使药物在水溶液中的MDC至少比对照组合物增加1.25倍、更优选至少增加2倍且最优选至少增加3倍。第二个条件是浓度提高的聚合物使药物在应用环境中的浓度-时间曲线下的面积(AUC)比由药物组成且不含聚合物的对照组合物增加。(AUC的计算是制药领域中众所周知的方法且例如描述在Welling的“Pharmacokinetics Processes and Mathematics，”ACS Monograph 185(1986)中。)更具体的说，在应用环境中，包括药物和浓度提高的聚合物的组合物在导入应用环境后的约90分钟-约270分钟之间的任意期限提供的AUC至少为由等量药物组成且不含聚合物的对照组合物的1.25倍。优选由该组合物提供的AUC至少为对照组合物的2倍、更优选至少为其3倍。
本文所用的“应用环境”可以是哺乳动物、特别是人体内GI道环境或体外测试溶液、诸如磷酸缓冲盐水(PBS)溶液或模拟禁食十二指肠(MFD)溶液的环境。
适用于本发明的浓度提高的聚合物可以是纤维素类或非纤维素类。这些聚合物在水溶液中可以是中性或可离子化的。在它们中，优选可离子化和纤维素类聚合物，更优选可离子化纤维素类聚合物。
优选浓度提高的聚合物实际上是“两亲的”，即该聚合物带有疏水和亲水部分。优选两亲聚合物，因为认为这类聚合物倾向于与药物具有相对强的相互作用且可以促进各种类型的聚合物/药物组合在溶液中形成。特别优选类型的两亲聚合物是那些可离子化的聚合物、电离时构成至少部分该聚合物亲水部分的这类聚合物的可离子化部分的聚合物。例如，尽管不希望受到具体理论的限制，但是这类聚合物/药物组合可以包括带有向内达到药物的聚合物疏水区和向外达到水环境的聚合物亲水区的浓度提高的聚合物周围的疏水药物簇。另一方面，随药物的具体化学性质的不同，聚合物的离子化官能基例如可以通过离子配对或氢键与药物的离子或极性基团连接。就可离子化聚合物的情况而言，聚合物的亲水区可以包括离子化官能基。此外，这类聚合物的离子化基团的相同电荷的排斥(其中聚合物是可离子化的)可以用于将聚合物/药物组合的大小限制到纳米或亚微米等级。这类溶液中药物/浓度提高的聚合物的组合可以充分装配带电荷的聚合物胶束样结构。本发明者观察到在任意情况中，已经证实这类两亲聚合物，特别是如下所列的可离子化纤维素类聚合物与药物发生相互作用以便在含水的应用环境中维持较高浓度的药物，而与作用机制无关。
适用于本发明的一类聚合物包括非离子化(中性)非纤维素类聚合物。典型的聚合物包括：带有至少一种选自羟基、烷酰氧基和环酰氨基组成的组的取代基的烯类聚合物和共聚物；带有至少部分未水解(乙烯基乙酸酯)形式的重复单元得到聚乙烯醇类；聚乙烯醇聚乙烯乙酸酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物；和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
优选类的中性非纤维素类聚合物由含至少一种亲水性羟基重复单元和含至少一种疏水性烷基或芳基重复单元的乙烯系共聚物组成。这类中性乙烯系共聚物称作“含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物”。认为含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物可提供较高的浓度提高，这是因为这些共聚物的两亲性可以提供足够的与疏水性低溶介性药物相互作用的疏水基团且还可以提供为良好溶出具有足够水溶性的亲水基团。含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物的共聚结构还使得其亲水性和疏水性得到调节而使特定的低溶解性药物的性能达到最佳。
优选的共聚物具有如下一般结构：
Figure A0380312300181
其中A和B分别代表“含亲水性羟基”和“疏水”取代基”且n和m分别代表每个聚合物分子中亲水乙烯基重复单元的平均数和疏水乙烯基重复单元的平均数。共聚物可以为嵌段共聚物、无规聚合物，或它们可以具有这两个结构之间的任意结构。n与m之和一般约为50-约20,000且由此这些聚合物具有约2,500-约1,000,000道尔顿的分子量。
含亲水羟基的重复单元“A”可以单纯为羟基(-OH)或它可以为连接有一个或多个羟基的1-6个碳的任意短链烷基。羟基取代的烷基可以通过碳-碳键或醚键与乙烯基主链连接。因此，典型的“A”结构除羟基本身外还包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟基甲氧基、羟基乙氧基和羟基丙氧基。
疏水取代基“B”可以单纯为：氢(-H)，其中疏水重复单元为乙烯基；至多含12个碳的通过碳-碳键连接的烷基或芳基取代基，诸如甲基、乙基或苯基；至多含12个碳的通过醚键连接的烷基或芳基取代基，诸如甲氧基、乙氧基或苯氧基；至多含12个碳的通过酯键连接的烷基或芳基取代基，诸如乙酸基、丙酸基、丁酸基或苯甲酸基。可以通过应用制备取代的乙烯系共聚物的任意常规方法合成本发明含两亲羟基官能基的乙烯系共聚物。某些取代的乙烯系共聚物，诸如聚乙烯醇/聚乙酸乙烯酯是众所周知的且是商购的。
用于合成的特别常用的亚类含两亲羟基官能基的乙烯系共聚物是这样一些共聚物，其中疏水取代基“B”包括亲水取代基“A”，与之连接的烷基化物基或芳基化物基通过酯键与A的一个或多个羟基连接。可以通过首先形成带有取代基B的疏水乙烯基重复单元的均聚物，随后水解部分酯基而将部分疏水重复单元转化成带有取代基A的含羟基的亲水重复单元来合成这类共聚物。例如，部分水解均聚物聚丁酸乙烯酯得到共聚物乙烯醇/丁酸乙烯基酯共聚物，其中A为羟基(-OH)且B为丁酸基(-OOC-CH2CH2CH3)。
对所有类型的共聚物而言，n值必须比m值足够大以使所得共聚物至少部分是水溶性的。尽管比值n/m随A和B同一性的不同而改变，但是一般至少约为1且更一般的情况约为2或2以上。该比值n/m可以高至200。当通过水解疏水均聚物形成共聚物时，n与m的相对值一般以“水解百分比”报导，它是水解或羟基形式的共聚物总重复单元中的部分(表示为百分比)。将水解百分比H定为：
H = 100 × ( n n + m )
因此，具有水解百分比为75％的丁酸乙烯基酯/乙烯醇共聚物(通过水解部分丁酸酯基形成)具有的n/m比值为3。
特别优选的含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物族是其中A是羟基且B是乙酸基的那些共聚物。这类共聚物称作乙酸乙烯基酯/乙烯醇共聚物。某些商品级有时还单纯称作聚乙烯醇。然而，实际的聚乙烯醇均聚物不是两亲的且几乎完全不溶于水。优选的乙酸乙烯基酯/乙烯醇共聚物是其中H约为67％-99.5％或n/m具有约2-200的值的那些共聚物。优选平均分子量约为2500-1,000,000道尔顿且更优选约3000-约100,000道尔顿。
另一类由于本发明的聚合物包括可离子化的非纤维素类聚合物。典型的聚合物包括：羧酸-官能化烯类聚合物，诸如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯类和羧酸官能化的聚丙烯酸酯类，诸如由Massachusetts的Malden的RohmTech Inc.生产的EUDRAGIT系列；胺-官能化的聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯类；蛋白质，诸如明胶和清蛋白；和羧酸官能化的淀粉，诸如羟基乙酸淀粉。
属于两亲的非纤维素类聚合物是相对亲水和相对疏水单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。典型商品级的这类共聚物包括EUDRAGIT系列，它们是甲基丙烯酸酯类和丙烯酸酯类的共聚物。
优选类的聚合物包括带有至少一种酯-和/或醚-连接的取代基的可离子化和中性(或非离子化)纤维素类聚合物，其中该聚合物对每种取代基具有的取代度至少为0.05。应注意在本文所用的聚合物命名中，将醚连接的取代基作为与醚基连接的部分描述在“纤维素”前；例如“乙基苯甲酸纤维素”带有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，将酯连接的取代基作为羧酸酯描述在“纤维素”后，例如“纤维素邻苯二甲酸酯”在每个与聚合物连接的邻苯二甲酸基中带有一个甲酸、而另一个甲酸未参与反应。
还应注意诸如“乙酸邻苯二甲酸纤维素”(CAP)这样的聚合物名称指的是带有通过酯键与大部分纤维素聚合物羟基连接的乙酸基和邻苯二甲酸基的任意族纤维素类聚合物。一般来说，每一取代基的取代度可以在0.05-2.9的范围，条件是满足聚合物的其它标准。“取代度”指的是纤维素链上每个糖重复单元中已经取代的三个羟基的平均数。例如，如果纤维素链上的全部羟基均被邻苯二甲酸基取代，那么邻苯二甲酸基的取代度为3。每种聚合物族类型中还包括带有相对少量添加的基本上不会改变该聚合物特性的其它取代基。
两亲纤维素类包括母体纤维素类聚合物已经在每一糖重复单元上存在的任意或所有3个羟基位置上被至少一个相对疏水的取代基取代的聚合物。疏水取代基可以主要是任意的取代基，如果取代水平足够高或取代度足够高，那么这些取代基可以使所述的纤维素类聚合物基本上不溶于水。疏水取代基的实例包括：醚连接的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯连接的烷基，诸如乙酸基、丙酸基、丁酸基等；和醚-和/或酯-连接的基团，诸如苯基、苯甲酸基或苯醚基。聚合物的亲水区可以是：那些相对未被取代的部分，因为未被取代的羟基自身相对亲水；或那些被亲水取代基取代的区。亲水取代基包括醚-或酯-连接的非离子化基团、诸如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基和烷基醚基诸如乙氧基乙氧基或甲氧基甲氧基。特别优选的亲水取代基是那些醚-或酯-连接的可离子化基团，诸如羧酸基、硫代羧酸基、取代的苯氧基、胺类、磷酸基或磺酸基。
一类纤维素聚合物包括中性聚合物，即聚合物在水溶液中基本上是非离子化的。这类聚合物含有非离子化取代基，它们可以是醚连接或酯连接的。典型的醚连接的非离子化取代基包括：烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基等；羟基烷基，诸如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；和芳基，诸如苯基。典型的酯连接的非离子化取代基包括：烷基，诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，诸如苯醚基。然而，当包括芳基时，聚合物可能需要包括足量的亲水取代基以便聚合物在任意与生理相关的pH1-8下具有至少一定的水溶性。
可以用作所述聚合物的典型非离子纤维素类聚合物包括：乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟乙基纤维素和羟乙基乙基纤维素。
优选的一组中性纤维素类聚合物是那些属于两亲的聚合物。典型的聚合物包括羟丙基甲基纤维素和乙酸羟丙基纤维素，其中具有相对高于未取代羟基或羟丙基取代基的数量的甲基或乙酸基取代基的纤维素重复单元构成了相对于聚合物上其它重复单元而言疏水的区。
优选类的纤维素聚合物包括在与生理相关pH下至少部分可离子化且包括至少一种可以是醚连接或酯连接的可离子化取代基的聚合物。典型的醚连接的可离子化取代基包括：羧酸类，诸如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸；烷氧基苯甲酸类，诸如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸；烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体，诸如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸；烷氧基烟酸的各种异构体，诸如乙氧基烟酸；和吡啶甲酸的各种异构体，诸如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，诸如硫代乙酸；取代的苯氧基，诸如羟基苯氧基等；胺类，诸如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等；磷酸酯类，诸如磷酸乙氧基；和磺酸酯类，诸如磺酸乙氧基。典型的酯连接的可离子化取代基包括：羧酸类，诸如琥珀酸、柠檬酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、异邻苯二甲酸、苯三酸和吡啶二甲酸的各种异构体等；硫代羧酸类，诸如硫代琥珀酸；取代的苯氧基，诸如氨基水杨酸；胺类，诸如天然或合成氨基酸，诸如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸类，诸如磷酸乙酰；和磺酸类，诸如磺酸乙酰。对还具有必不可少的水溶性的芳香取代的聚合物而言，还需要足够的亲水基团、诸如羟丙基或羧酸官能基与聚合物连接以使该聚合物至少在任意可离子化基团电离的pH值下具有水溶性。在某些情况中，芳香取代基自身可以是离子化的，诸如邻苯二甲酸或苯三酸取代基。
在与生理相关的pHs下至少部分电离的典型纤维素类聚合物包括：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸纤维素、乙酸苯三酸甲基纤维素、乙酸苯三酸乙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基甲基纤维素、乙酸苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸苯三酸纤维素、丁酸苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸异邻苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二甲酸纤维素、乙酸水杨酸纤维素、乙酸羟丙基水杨酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙酸乙基烟酸纤维素和乙酸乙基吡啶甲酸纤维素。
满足带有亲水和疏水区的两亲定义的典型纤维素类聚合物包括诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸苯三酸纤维素这样的聚合物，其中带有一个或多个乙酸取代基的纤维素重复单元相对于不含乙酸取代基或带有一个或多个离子化邻苯二甲酸或苯三酸取代基的那些重复单元而言是疏水的。
特别理想的纤维素类可离子化聚合物的亚类是那些带有羧酸官能基的芳香取代基和烷基化物取代基且由此是两亲的聚合物。典型的聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸纤维素、乙酸苯三酸甲基纤维素、乙酸苯三酸乙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基甲基纤维素、乙酸苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸苯三酸纤维素、丁酸苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸异邻苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二甲酸纤维素、乙酸水杨酸纤维素、乙酸羟丙基水杨酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙酸乙基烟酸纤维素和乙酸乙基吡啶甲酸纤维素。
另一亚类特别理想的可离子化纤维素类聚合物是那些带有非芳香羧酸取代基的聚合物。典型的聚合物实例包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基纤维素和羧甲基乙基纤维素。在这些在与生理相关的pHs下至少部分离子化的纤维素类聚合物中，本发明者已经发现下列纤维素类聚合物是最优选的：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素和羧甲基乙基纤维素。最优选的是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
另一种类优选的聚合物由中和的酸性聚合物组成。所谓“中和的酸性聚合物”指的是任意酸性聚合物，其中大部分“酸性部分”或“酸性取代基”已经被中和，即以其脱质子化形式存在。所谓“中和的酸性纤维素类聚合物”指的是大部分“酸性部分”或“酸性取代基已经被“中和”的任意纤维素类“酸性聚合物”。所谓“酸性聚合物”指的是带有大量酸性部分的任意聚合物。一般来说，大量酸性部分可以大于或等于约0.1毫当量酸性部分/克聚合物。“酸性部分”包括在与水接触或溶于水时可以至少部分给水提供氢阳离子且由此增加氢离子浓度的具有足够酸性的任意官能基。该定义包括在官能基与具有小于约10的pKa的聚合物共价结合时所称作的任意官能基或“取代基”。包括在上述定义中的典型类官能基包括羧酸类、硫代羧酸类、磷酸类、酚基和磺酸类。这类官能基可以形成如聚丙烯酸这样的聚合物原结构，而更一般的情况是与母体聚合物主链共价结合且由此称作“取代基”。中和的酸性聚合物更具体地描述在一般转让的2001年6月22日提交的美国专利申请顺序号60/300,255中，将该文献的相关内容引入作为参考。
尽管已经讨论了适用于可由本发明形成的分散体的具体聚合物，但是这类聚合物的掺合物也适用。因此，术语“浓度提高的聚合物”用以包括聚合物掺合物和单一种类的聚合物。
存在于本发明形成的喷雾干燥分散体中的浓度提高的聚合物的量与药物的量之比取决于所述药物和浓度提高的聚合物且可以在0.01-5的药物与聚合物重量比范围内广泛改变。然而，在大部分情况中，除了当药物剂量极低，例如25mg或25mg以下时，优选药物与聚合物之比大于0.05且小于2.5，且通常在药物与聚合物之比为1或1以下或对某些药物而言甚至在0.2或0.2以下时观察到了药物浓度或相对生物利用度的提高。在药物剂量约为25mg或25mg以下的情况中，药物与聚合物的重量比可以明显小于0.05。
一般来说，药物浓度或相对生物利用度的提高随药物与聚合物的重量比的下降而增加，与剂量无关。然而，由于存在需要保持片剂、胶囊或混悬剂的总质量的实际限制，所以只要获得令人满意的效果，则通常需要使用相对高的药物与聚合物之比。产生令人满意效果的最大药物：聚合物之比因药物与药物的不同而改变且在下述体外和/或体内溶出试验中可以测定最佳比例。
一般来说，为了是药物浓度或相对生物利用度达到最大值，优选较低的药物与聚合物之比。在低药物与聚合物之比下，在溶液可以可以获得足够浓度提高的聚合物以确保抑制药物从溶液中沉淀或结晶且由此使药物的平均浓度显著提高。为了达到高药物/聚合物之比，溶液中可以存在不足的浓度提高的聚合物，而药物沉淀或结晶可能更易于发生。然而，可以用于剂型的浓度提高的聚合物的量通常受到可接受的最大剂型总质量的限制。例如，当需要对人进行口服给药时，在低药物/聚合物之比下用于以单片或单粒胶囊转运所需剂量的药物和聚合物总质量可能明显不可接受。因此，通常必不可少的是在具体剂型中使用低于产生最大药物浓度或相对生物利用度的药物/聚合物之比以便在较小的不足以便利地转运至应用环境的剂型中提供足够的药物剂量。
浓度提高
浓度提高的聚合物以足量存在于本发明形成的喷雾干燥的分散体中以便改善药物所应用环境中相当于对照组合物的浓度。本发明形成的组合物与由未分散的单独药物组成的对照品相比有最低限度的浓度提高。因此，浓度提高的聚合物以足量存在，使得当将组合物给药至应用环境中时，该组合物可以提供比由等量结晶药物组成且不含浓度提高的聚合物的对照品改善的药物浓度。
本发明方法形成的包括药物和浓度提高的聚合物的组合物在体外溶出试验中对溶出药物提供了提高的浓度。经测定药物浓度在体外溶出试验的MFD溶液或PBS溶液中的提高是体内性能和生物利用度的良好指示剂。适宜的PBS溶液为包括20mM Na2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl和0.2mM KCl的用NaOH调节至pH6.5的水溶液。适宜的MFD溶液为相同的PBS溶液，其中还含有7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM的1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸。特别地，可以通过将本发明形成的组合物加入到MFD或PBS溶液中并搅拌以促进溶出来对该组合物进行溶出测试。一般来说，加入到测试溶液中的组合物的量应使得如果组合物中的所有药物溶解，那么会产生至少约为2倍且优选至少约为10倍于测试溶液中单独药物的平衡溶液的药物浓度。可以通过添加甚至较大量的组合物来证实溶出的药物浓度水平较高。
在一个方面中，本发明方法形成的组合物提供了至少1.25-倍于由等量药物组成，但不含聚合物的对照组合物的平衡浓度的MDC。换句话说，如果对照组合物提供的平衡浓度为1μg/mL，那么本发明方法形成的组合物可提供至少约1.25μg/mL的MDC。对比用组合物通常是未分散的单独的药物(例如一般是热力学最稳定晶形形式的单独的药物结晶或在药物晶形未知的情况中，对照品可以为单独的非晶形药物)或药物+重量等于测试组合物中聚合物重量的惰性稀释剂。优选使用本发明方法形成的组合物获得的药物MDC至少约为对照组合物平衡浓度的2倍、更优选至少约为其3倍。
另一方面，本发明方法形成的组合物在含水的应用环境中提供的AUC至少约为由等量未分散药物组成的对照组合物的AUC的1.25倍、优选至少约为其2倍且最优选约为其3倍，其中所述的AUC是在将所述组合物导入应用环境后至少约90分钟-约270分钟之间任意时间的AUC。
通过下列步骤进行体外试验以便评价水溶液中药物浓度的提高：(1)在搅拌的同时向体外测试介质，诸如MFD或PBS溶液中加入足量的对照组合物、一般为单独的药物以便达到该药物的平衡浓度；(2)在搅拌的同时在相同测试介质中加入足量的测试组合物(例如药物和聚合物)，使得如果全部药物溶出，那么药物浓度的理论值可以超过该药物平衡浓度至少2倍且优选超过该药物平衡浓度至少10倍；和(3)将在测试介质中测定的测试组合物的MDC和/或水溶液AUC与平衡浓度和/或与对照组合物的水溶液AUC进行比较。在进行这类溶出试验的过程中，所用的测试组合物或对照组合物的量是使得如下结果出现的用量，即如果全部药物溶出，那么药物浓度至少可以为平衡浓度的2倍且优选至少为其10倍。实际上，对某些极其难溶的药物而言，为了确定获得的MDC，必需使用使得如下结果出现用量的测试组合物，即如果全部药物溶出，那么药物浓度至少可以为该药物平衡浓度的100倍乃或100倍以上。
一般将溶出药物的浓度测定为时间的函数，测定步骤如下：对测试介质取样并将测试介质中的药物浓度与时间作图以便确定MDC。在测试过程中取测定的溶出药物的最大值作为MDC。通过对将所述组合物导入含水应用环境时(当时间为0时)到导入应用环境后270分钟时(当时间等于270分钟时)之间的任意90分钟时间期限内的浓度与时间曲线进行积分来计算水溶液的AUC。一般来说，当所述组合物快速达到其MDC时，即在30分钟以内，用于计算AUC的时间间隔为等于0时的时间-等于90分钟的时间。然而，如果在上述任意90分钟时间期限内组合物的AUC满足本发明的标准，那么认为形成的该组合物属于本发明的范围。
为了避免产生错误测定值的大药物颗粒出现，将测试溶液过滤或离心。一般将“溶出药物”视为通过0.45μm注射器滤器的物质或为离心后保留在上清液中的物质。可以使用由位于New Jersey的Scientific Resources ofEatontown以TITAN商标销售的13mm、0.45μm聚1，1-二氟乙烯注射器滤器进行过滤。一般以13,000G在聚丙烯离心管内进行离心60秒。可以使用其它类似的过滤或离心方法且可以获得有用的结果。例如，使用其它类型的微型过滤器可以产生稍高于或稍低于(10-40％)使用上述具体滤器获得的值，但仍然可以确定为优选的分散体。应认识到“溶出药物”的定义不仅包括单体溶剂化药物分子、而且包括诸如具有亚微米大小的聚合物/药物组合这样广泛的种类，诸如药物聚集体、聚合物与药物混合物的聚集体、胶束、聚合物胶束、胶粒或纳米结晶、聚合物/药物复合物和其它存在于具体溶出试验的滤液或上清液中的含这类药物的种类。
另一方面，当对人或其它动物进行口服给药时，本发明方法形成的组合物提供的血药浓度的AUC至少约为当给予由等量未分散药物组成的对照组合物时观察到的血药浓度的AUC的1.25倍。注意到还可以认为这类组合物具有约1.25的相对生物利用度。为了有利于给药，可以使用给药载体给予所述剂量。给药载体优选水，但还可以含有用于悬浮测试或对照组合物的物质，条件是这些物质不在体内溶解该组合物或改变药物的溶解度。优选当对人或其它动物进行口服给药时，本发明方法形成的组合物提供的血药浓度的AUC至少约为当给予由等量未分散药物组成的对照组合物时观察到的血药浓度的AUC的2倍、更优选至少约为其3倍。因此，可以在体外或体内试验中或两种试验中评价本发明方法形成的组合物。
可以使用进行这类测定的常规方法测试本发明方法形成的分散体中的药物在动物或人体内的相对生物利用度。可以将诸如交叉研究这样的体内试验用于测定药物与浓度提高的聚合物的组合物是否可以提供比由药物组成、但不含如上所述的聚合物的对照组合物提高的相对生物利用度。在体内交叉研究中，将药物与聚合物的测试组合物对半数组的试验受试者给药且在间歇期(例如1周)后，对相同的受试者给药由作为测试组合物中的等量药物组成但不含聚合物的对照组合物。首先对另一半组给予对照组合物，随后给予测试组合物。通过用试验组测定的血液(血清或血浆)中的浓度与时间曲线下的面积(AUC)除以对照组合物提供的血液中的AUC来确定相对生物利用度。
优选对每位受试者测定这一试验/对照比且然后对本研究中全部受试者的这些比值求平均值。可以通过将沿纵坐标(y-轴)的药物的血清或血浆浓度与沿横坐标(x-轴)的时间作图来测定体内AUC。AUC的测定是众所周知的方法且例如描述在Welling的“Pharmacokinetics Processes and Mathematics”，ACSMonograph 185(1986)中。
组合物的制备
通过喷雾干燥法制备药物与浓度提高的聚合物的分散体，使至少大部分(至少60％)的药物是非晶形状态。当将药物分散于聚合物中以使它基本上为非晶形且基本上均匀地分布在整个聚合物中时，该分散体一般具有的最大生物利用度和最高稳定性。一般来说，如果分散体的均匀度增加，那么药物在水中的浓度和相对生物利用度的提高也增加。因此，最优选具有单一玻璃化转变温度的分散体，这表明均匀性程度高。
在喷雾干燥法中，将药物和一种或多种浓度提高的聚合物溶于常用溶剂。本文的“常用”指的是可以为化合物混合物的溶剂可溶解所述药物和所述聚合物。在将药物和聚合物两者溶解后，通过用喷雾干燥设备蒸发而快速除去溶剂，从而形成基本上均匀的固体非晶形分散体。在这类分散体中，药物尽可能地均匀分散在整个聚合物中且可以将其考虑为药物分散在聚合物中得到的固溶体，其中该分散体是热力学稳定的，即药物在聚合物中的浓度为其平衡值或低于其平衡值；或认为该分散体是过饱和的固溶体，其中药物在分散体聚合物中的浓度高于其平衡值。
通过喷雾干燥法除去溶剂。常用术语“喷雾干燥”且泛指包括将液体混合物破碎成小液滴(雾化)且用存在从液滴中蒸发溶剂的强驱动力的喷雾干燥设备从该混合物中快速除去溶剂的过程。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备一般描述在Perry的Chemical Engineers’Handbook，20-54至20-57页(，第6版，1984)中。Marshall在“Atomization and Spray-Drying，”50 Chem.Eng.Prog.MonogrSeries 2(1954)且Masters在Spray Drying Handbook(第4版，1985)中综述了有关喷雾干燥方法和设备的更具体的内容。一般通过在干燥液滴的温度下将喷雾干燥设备中的溶剂分压充分维持在低于溶剂的蒸汽压来提供用于溶剂蒸发的强驱动力。这一目的通过下列步骤来完成：(1)将喷雾干燥设备中的压力维持在部分真空(例如0.01-0.50atm)；或(2)将液滴与热的干燥气体混合；或(3)(1)和(2)的步骤。此外，可以通过加热喷雾溶液提供蒸发溶剂所需的部分热量。
适合于喷雾干燥的溶剂可以是药物和聚合物彼此可溶的任意有机化合物。优选所述溶剂还可以是具有150℃或150℃以下沸点的挥发性物质。此外，该溶剂应具有相对低的毒性且可以从分散体中除去，达到TheInternational Committee on Harmonization (ICH)准则可接受的水平。将溶剂除去达到该水平需要后续加工步骤，诸如托盘式干燥。优选的溶剂包括：醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮类，诸如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各种其它溶剂，诸如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。还可以使用诸如二甲基乙酰胺或二甲亚砜这样的低挥发性溶剂。也可以使用诸如50％甲醇和50％丙酮这样的溶剂混合物，如可以使用与水的混合物，条件是所述聚合物和药物充分溶解以使喷雾干燥法切实可行。
含溶剂的进料组合物取决于分散体中药物与聚合物之比和药物与聚合物在溶剂中的溶解度。一般来说，如果药物和聚合物溶于所述溶剂，那么在含溶剂的进料中需要使用尽可能高的合并的药物与聚合物浓度以减少为形成固体非晶形分散体而必须除去的溶剂总量。因此，含溶剂的进料一般具有的合并药物和聚合物浓度至少约为0.1wt％、优选至少约为1wt％且更优选至少约为10wt％。不过，可以将具有低合并的药物和聚合物浓度的含溶剂的进料用于形成合适的固体非晶形分散体。
通过压力喷嘴使含溶剂的包括药物和聚合物的进料雾化。所谓“压力喷嘴”指的是产生具有50μm或50μm以上直径平均液滴直径的液滴且具有小于约10μm大小的液滴低于约10vol％的雾化器。一般来说，适宜大小和设计的压力喷嘴为当喷雾溶液以所需速率泵过该喷嘴时产生具有这种大小范围的液滴的设备，因此，例如，当需要以400g/分钟将喷雾溶液转运至PSD-1干燥器时，必须选择与所述溶液粘度和流速相匹配的喷嘴以获得所需平均液滴大小。过大的喷嘴在以所需速率运转时转运的液滴尺寸也过大。这一结果对喷雾溶液的浓度较高的情况也是特别理想的。过大的液滴使干燥速率过缓，由此可以产生不均匀的分散体。应用过小的喷嘴可以产生不理想的小液滴或需要不可接受的泵的高压来达到所需的流速，特别是对高粘度进料溶液而言更是如此。
大部分雾化器使液体雾化成具有一定大小分布的液滴。可以通过几种技术测定由雾化器产生的液滴大小分布，包括：机械技术，诸如熔化蜡和冷冻滴技术；电技术，诸如电线和热线技术；和旋光技术，诸如照相术和光散射技术。用于测定雾化设备产生的液滴大小分布的更常用方法只要通过使用获自Massachusetts，Framingham的Malvern Instruments Ltd.的Malvern颗粒大小分析仪进行。有关使用这类仪器测定液滴大小和液滴大小分布的原理的进一步描述可以在Lefebvre的Atomization and Sprays(1989)中找到。
可以将使用液滴大小分析仪获得的数据用于确定液滴的几个特性参数。其中之一为D10，即相当于构成10％含有相等或较小直径液滴的总液体体积的液滴直径的液滴直径。换句话说，如果D10等于10μm，那么10vol％的液滴具有小于或等于10μm的直径。因此，优选雾化设备产生液滴，使得D10大于约10μm，即90vol％的液滴具有大于约10μm的直径。这种要求确保了固化产品中的细粉数量(即具有小于10μm直径的颗粒)减少到最低限度。优选D10大于约15μm、更优选大于约20μm。
由雾化器产生的液滴的另一个有用的特性直径为D90，即相当于构成90％含有相等或较小直径液滴的总液体体积的液滴直径的液滴直径。换句话说，如果D等于100μm，那么90vol％的液滴具有小于或等于100μm的直径。为了使用本发明的技术产生基本上均匀、基本上非晶形的分散体，本发明者已经发现D90应小于约300μm、优选小于约250μm。如果D90过高，那么较大液滴的干燥速率可能过缓，从而可以产生不均匀的分散体。
另一个有用的参数为“跨距(Span)”，将其定义为：
Figure A0380312300301
其中D50为相当于构成50％含有相等或较小直径液滴的总液体体积的液滴直径的直径，而D90和D10如上述所定义。跨距(Span)有时本领域中称作相对跨距因子(Relative Span Factor)或RSF，是表示液滴大小分布均匀性的无因次参数。一般来说，跨距越低，则由雾化设备产生的液滴大小分布越窄。较窄的液滴大小分布一般使用于干燥颗粒的颗粒大小分布较窄，从而产生改善的流动性。优选本发明生产的液滴的跨距(Span)小于约3、更优选小于约2且最优选小于约1.5。
喷雾干燥器中形成的固体分散体颗粒大小一般稍小于雾化设备产生的液滴大小。一般来说，分散体颗粒的特性参数约为液滴特性测试的80％。因此，本发明的方法一个方面生产了具有约40μm或40μm以上平均直径且具有小于约8μm大小的颗粒低于约10vol％of的固体非晶形分散体。优选至少80vol％的分散体颗粒且更优选至少约90vol％分散体颗粒具有大于10μm的直径。颗粒具有的松比容小于5mL/g且优选小于4mL/g。颗粒具有的平均颗粒大小至少为40μm、优选至少为50μm。
当选择雾化器用于形成均匀固体非晶形分散体时，应考虑几个因素，包括所需的流速、最大允许的液体压力和含溶剂的进料的粘度和表面张力。这些因素与其对液滴大小和液滴大小分布的影响之间的相关性是本领域中众所周知的。
如上所述，对雾化器的选择取决于所用喷雾干燥设备的规模。就较小规模的设备而言，合适的雾化器的实例包括：来自Illinois，Wheaton的SprayingSystems Inc.的SK和TX喷雾干燥喷嘴系列；来自England，Cheshire的Delavan LTV的WG系列；和来自Germany，Untersiemau的Dusen SchlickGMBH的Model 121型喷嘴。就较大规模的设备而言，典型的雾化器包括来自Delavan LTV的SDX和SDX III型喷嘴。
在许多情况中，在压力下将含溶剂的进料输送到雾化器。根据压力喷嘴的结构、喷嘴孔的大小、含溶剂的进料的粘度和其它特性以及所需的液滴大小和大小分布确定所需的液体压力。一般来说，液体压力应在2-200atm或200atm以上的范围，更典型的情况是4-150atm。
液滴的大表面积与体积之比和蒸发溶剂用的大驱动力产生快速的液滴固化时间。固化时间应小于约20秒、优选小于约10秒且更优选小于约1秒。这种快速固化对维持均匀、匀化分散体而不是分离成富含药物和富含聚合物的相的颗粒而言是关键的。如上所述，为了获得较大程度的浓度和生物利用度的提高，通常必需获得尽可能均匀的分散体。
如上所述，颗粒在干燥室中的平均停留时间应至少为10秒、优选至少为20秒。然而，粉末保留在干燥室内的实际时间一般长于如上述计算的最低干燥时间。一般来说，固化后形成的粉末停留在喷雾-干燥室内约5-60秒，从而使溶剂进一步蒸发。固体分散体中最终的溶剂含量在干燥器中存在时应较低，因为它会减少药物分子在分散体中的流动性，由此改善其稳定性。一般来说，分散体中溶剂的含量在存在于喷雾-干燥室中时应小于约10wt％、优选小于约3wt％且最优选小于约1wt％。可以将后续加工步骤，诸如托盘式干燥用于将溶剂除去至该水平。
赋形剂和剂型
尽管存在于固体非晶形分散体中的关键组分单纯是药物和浓度提高的聚合物，但是在该分散体中可以包括其它赋形剂以改善分散体的性能、操作或加工。一旦形成，则可以任选将分散体与其它赋形剂混合以便将该组合物配制成片剂、胶囊、栓剂、混悬剂用粉末、霜剂、经皮贴剂、长效制剂等。可以以基本上不改变药物的任意主要方式将分散体加入到其它剂型组分中。赋形剂可以是与分散体中分离的和/或包括在分散体中。
一般来说，可以将诸如表面活性剂、pH改性剂、填充剂、基质材料、络合剂、加溶剂、色素、润滑剂、助流剂、调味剂等赋形剂用于通常目的且一般用量不对组合物的特性产生不利影响。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences(第18版，1990)。
一类极为有用的赋形剂为表面活性剂，优选含量为0-10wt％。合适的表面活性剂包括脂肪酸和烷基磺酸盐；商品表面活性剂诸如有：苯扎氯铵(HYAMINE1622，购自Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey)；琥珀酸二辛酯磺酸钠(DOCUSATE SODIUM，购自Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，Missouri)；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类(TWEEN，购自ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware；LIPOSORB0-20，购自Lipochem Inc.，Patterson NewJersey；CAPMULPOE-0，购自Abitec Corp.，Janesville，Wisconsin)；和天然表面活性剂，诸如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，卵磷脂和其它磷脂类以及单酸甘油酯和二甘油酯。这类物质可以通过例如促进湿润而有利地用于增加溶出率，否则就是增加药物从剂型中的释放比例。
添加pH改性剂、诸如酸、碱或缓冲剂可能是有利的，从而延缓了组合物溶解(例如当浓度提高的聚合物是阴离子型时，例如加入酸，诸如柠檬酸或琥珀酸)或另一方面提高组合物的溶出率(例如当聚合物是阳离子型时，加入碱，诸如乙酸钠或胺类)。
还可以加入常用基质材料、络合剂、加溶剂、填充剂、崩解试剂(崩解剂)或粘合剂作为组合物自身的组成部分或通过经润湿或机械或其它方式制粒而加入它们。这些物质最多可以占该组合物的90wt％。
基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、二代磷酸钙(无水和二水合物)和淀粉。
崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠以及聚乙烯吡咯烷酮的交联形式，诸如那些以CROSPOVIDONE商品名(购自BASF Corporation)销售的物质。
粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和树胶、诸如瓜耳胶和黄蓍胶。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。
防腐剂的实例包括亚硫酸盐(抗氧化剂)、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸钠。
悬浮剂或增稠剂的实例包括黄原酸胶、淀粉、瓜耳胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、硅胶、硅酸铝、硅酸镁和二氧化钛。
防结块剂或填充剂的实例包括二氧化硅和乳糖。
加溶剂的实例包括乙醇、丙二醇或聚乙二醇。
其它常用赋形剂可以用于本发明的组合物中，包括本领域中众所周知的那些赋形剂。一般来说，可以将诸如色素、润滑剂、调味剂等这样的赋形剂用于常用目的且一般用量不会对组合物的特性产生不利影响。
可以通过广泛途经转运本发明的组合物，包括、但不限于口腔、鼻、直肠、阴道、皮下、静脉内和肺。一般来说，优选口服途经。
还可以以用于给药的各种剂型使用本发明的组合物。典型剂型为：可以通过口服摄取干品或通过添加水或其它液体以形成糊、淤浆、混悬液或溶液而再溶解的粉剂或颗粒；片剂；胶囊；多颗粒；和丸剂。可以将各种添加剂与本发明的组合物混合、研磨或制粒而形成适合于上述剂型的材料。
可以将本发明的组合物配制成各种剂型以便将它们作为溶于液体载体的颗粒混悬液转运。可以在生产时将这类混悬液配制成液体或糊剂或将它们配制成在稍后和口服给药前加入液体、一般是水再溶解的干粉。构成混悬液的这类粉末通常称作小药囊或溶解用口服粉剂(OPC)。可以配制这类剂型并通过任意公知的步骤再溶解。最简单的手段是将剂型配制成可通过单纯加入水和搅拌再溶解的干粉。另一方面，可以将剂型配制成可合并并搅拌成口服混悬液的液体和干粉。在另一个实施方案中，可以将剂型配制成两种粉末，可以通过首先向一种粉末中加入水而形成溶液，随后将第二种粉末通过搅拌加入到该溶液中而形成混悬液。
一般来说，优选将药物分散体配制成可长期以千态储存的形式，这样可以提高药物的化学和物理稳定性。
可以将本发明的组合物用于治疗可通过给药治疗受试者的任意疾病。
实施例1
使用基本上与图5中所示相同构造的喷雾干燥设备制备固体非晶形分散体。该分散体包括25wt％的低溶解度药物4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(“药物1”)和75wt％的两亲聚合物乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。将药物1在溶剂(丙酮)中与“中等细度”级(AQUOT-MF)的HPMCAS(Shin Etsu生产)混合成喷雾溶液。该喷雾溶液包括2.5wt％药物1、7.5wt％HPMCAS和90wt％丙酮。使用高压泵(来自North Carolina，Sanford的Zenith，Inc.的Z-Drive 2000高压齿轮泵)将喷雾溶液泵至安装了压力喷嘴(喷雾系统压力喷嘴和机体，Model No.SK 71-16型)的喷雾干燥器(带有Model No.PSD-1型液体进料加工容器的Niro XP型便携式喷雾干燥器)。使用Malvern颗粒大小分析仪测定该压力喷嘴产生的液滴大小，结果如下：平均液滴直径为125μm、D10为64um、D50为110μm且D90为206μm、得到的跨距(Span)值为1.3。
改进喷雾干燥器，使干燥室的高度大于标准PSD-1干燥器提供的高度。喷雾干燥器的尺寸如下：
D＝0.8m；
H＝1.0m；
L＝0.8m。
因此，喷雾干燥设备的体积为：
另外给喷雾干燥器安装气体分散器以便从其中通过的干燥气体产生有序活塞式流动。所述的气体分散器由延伸过干燥室上部的具有0.8m直径的不锈钢板组成。该板具有多个1/16-英寸(1.7mm)的孔，约占该板表面积的1％。这些孔均匀地分布在板上，但气体分散器板中心0.2m处的孔密度约为板外部孔密度的25％。扩散板的应用使干燥气体通过干燥室产生有序活塞式流动并显著减少了喷雾干燥内产品的再循环。在运转过程中压力喷嘴与气体分散器板齐平。
在19atm(262psig)的压力下以180g/分钟将喷雾溶液泵至喷雾干燥器。将干燥气体(氮气)输送至气体分散器板，入口温度为103℃且流速为1.6标准m3/分钟。蒸发的溶剂和干燥气体在51±4℃温度下离开喷雾干燥器。
将液滴在喷雾干燥器中的最少停留时间计算为：
Figure A0380312300351
在旋风分离器中收集该方法形成的喷雾干燥分散体且然后在溶剂托盘式干燥器中通过使喷雾干燥的颗粒铺展在聚乙烯衬垫的托架上至厚度不超过1cm且然后在40℃下干燥16小时而干燥。干燥后，实施例1的固体分散体含有25％的药物1。表1中概括了所用的喷雾干燥条件。该方法的总产率为96％。形成分散体后对喷雾干燥器的检查没有显示存在产品累积在喷雾干燥器上部、压力喷嘴、干燥室壁或室的锥形筒上的证据。
对照品1(Cl)由药物1的固体非晶形分散体与HPMCAS-MF组成，使用相同的设备、应用二流喷嘴进行喷雾干燥(同向，外部混合，使用1.0mm液体孔，Niro Model No.15698-0100型)。将喷雾干燥条件概括在表1中。
                                             表1
  实施例序号 药物质量(g) 聚合物质量(g)  溶剂质量(g)   喷嘴 喷嘴压力(psig/atm) 进料速率(g/分钟) T入口(℃) T出口(℃) 产率(％)
    1   138     416  4990.5  SK 79-16  262/19   180 103   51   96
    C1   24     72  855  Iro 2-液体  42/4   190 135   50   85
通过各种方法分析实施例1的样品以便测定分散体的物理特性。首先，使用来自Wisconsin，Madison的Bruker，Inc.的AXS D8 Advance对实施例1进行X射线粉末衍射分析。该分析没有在衍射图上显示存在结晶峰，表明分散体中的药物几乎完全是非晶形的。
在溶出试验中证实实施例1分散体提供的浓度提高。为了进行该试验，将含有7.2mg实施例1的样品加入到微量离心管中，一式两份。将该管置于37℃温度-受控室中并加入pH 6.5和290mOsm/kg下的1.8mL PBS。使用涡动混合器将样品快速混合约60秒。在37℃下以13,000G将样品离心1分钟。然后对所得上清液取样并用甲醇按1∶6稀释(按体积计)且随后通过高效液相色谱法(HPLC)进行分析，在256nm的UV吸收度下，使用Waters SymmetryC8柱和由15％(0.2％H3PO4)/85％甲醇组成的流动相。在涡动混合器上混合管内含物并使其在37℃下保持稳定至下一次取样。在4、10、20、40、90和1200分钟时收集样品。使用相同步骤测试对照品1和结晶药物1。结果如表2中所示。
                              表2
    样品   时间(分钟) 药物1浓度(μg/ml) AUC(分钟-μg/ml)
实施例1(使用压力喷嘴喷雾干燥)     0     0     0
    4     259     500
    10     671     3,300
    20     704     10,200
    40     717     24,400
    90     666     59,000
    1200     161     518,000
对照品C1(使用二流喷嘴喷雾干燥)     0     0     0
    4     223     400
    10     513     2,600
    20     657     8,500
    40     675     21,800
    90     711     56,500
    1200     387     665,900
结晶药物1     0     0     0
    4     ＜1     ＜2
    10     ＜1     ＜8
    20     ＜1     ＜18
    40     ＜1     ＜38
    90     ＜1     ＜88
    1200     ＜1     ＜1,200
将获得的这些试样中的药物浓度用于确定第一个90分钟内药物的最大浓度值(Cmax90)和第一个90分钟内药物浓度与时间曲线下的面积(AUC90)。结果如表3中所示。这些数据表明实施例1的分散体提供了大于结晶对照品717倍的Cmax90，而AUC90大于结晶对照品670倍。这些数据还表明使用压力喷嘴制备的实施例1分散体提供了基本上与使用二流喷嘴制备的对照品1分散体相同的浓度提高。
                             表3
    样品     Cmax90(μg/ml)     AUC90(分钟*μg/ml)
    实施例1     717     59,000
    对照品C1     711     56,500
    结晶药物1     ＜1     ＜88
通过使用来自California，Irvine的Horiba，Inc.的LA-910 Model光散射颗粒大小分析仪测定实施例1和对照品C1分散体的颗粒大小分布。图6表示实施例1和对照品C1的体积频数(％)与颗粒直径(μm)的关系。将这些数据中的平均颗粒直径(体积频数曲线峰值)和细粉百分比(在小于约10μm颗粒大小时体积频数曲线下的面积除以曲线下的总面积)概括在表4中。这些数据证实使用压力喷嘴和图5的喷雾干燥器结构(实施例1)形成的分散体颗粒的平均直径大于通过使用二流喷嘴的相同喷雾干燥器形成的分散体颗粒(对照品C1)的平均直径。此外，实施例1分散体中细粉的数量显著减少。
                             表4
    样品 平均颗粒直径(μm)   具有小于10μm直径的颗粒(％)
  实施例1     53     2.9
  对照品C1     15     42
使用下列方法测定实施例1分散体的松比容(bulk specific volum)和堆积比容(tapped specific volume)。将实施例1的分散体样品倾入100-mL量筒，记录已经测定的配衡重量和样品体积和重量。将体积除以重量得到松比容4.8mL/。接下来使用Model 50-1200型VanKel堆积密度仪将含有分散体的量筒轻拍1000次。将轻拍的体积除以相同重量的分散体得到堆积比容3.1mL/g。使用对照品C1的分散体进行类似的试验。报导在表5中的结果表明使用压力喷嘴制备的分散体(实施例1)具有低于使用二流喷嘴制备的分散体(对照品C1)的比容(松比容和堆积比容)。低比容使分散体的流动性改善。
                         表5
    样品     松比容(mL/g)     堆积比容(mL/g)
    实施例1     4.8     3.1
    对照品C1     5.7     3.3
对比例1
使用基本上于图4中所示相同构造的喷雾干燥设备制备与实施例1相同组成的固体非晶形分散体，其中使用与实施例1中相同构造且具有如下尺寸的气体分散器板：
D＝0.8m；
H＝0.8m；
L＝0.8m。
将该喷雾干燥设备的体积计算为0.53m3。
当使喷雾干燥器在与实施例1相同的条件下运转时，预计物质在干燥室和收集锥形筒的壁上累积，导致含量均匀性极差且产率极低。
实施例2
如实施例1所述使用与实施例1相同的喷雾干燥器构造制备固体非晶形分散体，但干燥室的高度H为2.3m，导致干燥室的体积较大。因此，喷雾干燥设备的体积为1.29m3。表6中给出了所用的喷雾干燥条件。干燥气体氮气通过气体分散器板循环，入口温度为45℃且流速为1.4标准m3/分钟。蒸发的溶剂和干燥气体在10℃温度下离开喷雾干燥器。
参照上述公式I，将液滴在喷雾干燥器中的最短停留时间计算为：
Figure A0380312300381
                                              表6
药物质量(g) 聚合物质量(g) 溶剂质量(g)  喷嘴 喷嘴压力(psig/atm) 进料速率(g/分钟)   T入口(℃)   T出口(℃)   产率(％)
150 450 5400  SK 80-16 290/21 206   45   10   88
形成分散体后对喷雾干燥器的检查没有显示存在产品累积在喷雾干燥器上部、压力喷嘴、干燥室壁或室的锥形筒上的证据。
如实施例1所述测定实施例2分散体的物理特性。将结果概括在表7中，该表中还包括实施例1、对照品C1和结晶药物1的结果。
                                              表7
  样品   Cmax90(μg/ml)     AUC90(分钟*μg/ml) 平均颗粒直径(μm) 具有小于10μm直径的颗粒(％)     松比容(mL/g)   堆积比容(mL/g)
 实施例1     717     59,000 70     2.4     4.8   3.1
 实施例2     710     55,100 39     4.6     3.6   2.3
 对照品C1     711     56,500 20     17     5.7   3.3
 结晶药物1     ＜1     ＜88 --     --     --   --
结果表明使用实施例2的大体积喷雾干燥器制备的分散体具有与实施例1和对照品C1分散体相似的溶出特性，提供了大于单独的结晶药物1720倍的Cmax90值和大于单独的结晶药物1626倍的AUC90值。此外，实施例2的分散体平均颗粒大小大于使用2-液体喷嘴制备的分散体(对照品C1)的平均颗粒大小且实施例2分散体中细粉显著减少。实施例2中大体积喷雾干燥器的使用还使得产品的比容较低，从而得到了改善的流动性。
实施例3
使用实施例1的喷雾干燥设备、应用包括10wt％水和丙酮混合物的溶剂制备包括50wt％的低溶解度药物5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷基-)-3-氧丙基]酰胺(“药物2”)与HPMCAS-MF的固体非晶形分散体。喷雾干燥条件如表8中所示。将氮气干燥气体输送至气体分散器板，入口温度为103℃且流速为1.6标准m3/分钟。蒸发的溶剂和干燥气体在51±4℃温度下离开喷雾干燥器。
参照上述公式I，将液滴在喷雾干燥器中的最短停留时间计算为：
形成分散体后对喷雾干燥器的检查没有显示存在产品累积在喷雾干燥器上部、压力喷嘴、干燥室壁或室的锥形筒上的证据。
对照品2(C2)由药物2的分散体与HPMCAS-MF组成，使用与实施例1相同的设备、应用Niro两液体外部混合喷嘴进行喷雾干燥。对照品C2含有50wt％的药物2。将喷雾条件概括在表8中。
                                                   表8
实施例序号 药物质量(g) 聚合物质量(g) 溶剂质量(g)   喷嘴 喷嘴压力(psig/atm) 进料速率(g/分钟) T入口(℃) T出口(℃) 产率(％)
3 200 200 2263  SK 80-16 145/11 165 110 44 96
C2 250 250 2831  Niro 2-液体 39/4 39 113 43 85
如实施例1中所述测定实施例3、对照品C2的分散体和单独的结晶药物2的物理特性，但不包括下列步骤。为了提高浓度，将足量的分散体加入到微量离心管内以便在全部药物溶解时获得2000ug/mL的浓度。通过HPLC分析样品，在297nm处读取吸收度(Hewlett Packard 1100 HPLC，Zorbax SBC18柱，35％乙腈/65％H2O)。
将这些物理特性试验的结果概括在表9中且证实使用压力喷嘴和图5的喷雾干燥器结构制备的分散体(实施例3)具有大于使用相同的带有二流喷嘴的干燥器结构制备的分散体(对照品C2)的平均颗粒直径和较少的细粉。图7表示实施例3(使用压力喷嘴制备)和对照品C2的体积频数与颗粒直径的关系。实施例3的分散体的溶出性能稍优于使用二流喷嘴制备的分散体的溶出性能。实施例3分散体提供的Cmax90为结晶对照品的4.9倍且AUC90为结晶对照品的4.1倍。最终，实施例3分散体具有低于对照品C2的比容，从而使产品获得了改善的流动性。
                                                  表9
  样品   Cmax90(μg/ml) AUC90(分钟*μg/ml) 平均颗粒直径(μm) 具有小于10μm直径的颗粒(％) 松比容(mL/g)   堆积比容(mL/g)
  实施例3   730 52,200 70     2.4 4.2     3.0
  对照品C2   580 49,600 20     17 5.0     3.2
  结晶药物2   149 12,800 --     -- --     --
在上述说明书中应用的术语和表述方式作为说明的术语而非起限定作用，且不排除使用所示和所述的这类术语和表达方式的其它等同的特征或其部分，认为本发明的范围仅由下面的权利要求书来定义和限定。

Claims (15)

1.药物组合物的生产方法，包括下列步骤：
(a)形成包括药物、浓度提高的聚合物和溶剂的进料溶液；
(b)将所述的进料溶液加入喷雾干燥设备，所述设备包括：
(i)具有体积V干燥室和高H的干燥室；
(ii)用于将所述进料溶液雾化成液滴的雾化设备；
(iii)用于干燥所述液滴的加热干燥气体源，所述的源以一定流速G将所述的干燥气体输送至所述的干燥室；和
(iv)用于将所述干燥气体分散入所述干燥室的气体分散设备，所述的气体分散设备使所述的干燥气体产生有序的活塞式流动；
其中以m3测定V干燥室；
H至少为1m；
以m3/秒测定G；
且其中应满足下列数学关系式：
Figure A038031230002C1
(c)通过所述的雾化设备在所述的干燥室内将所述的进料溶液雾化成液滴，所述的液滴具有的平均直径至少为50μm且D10至少为10μm；
(d)使所述液滴接触所述加热的干燥气体以形成所述药物和所述浓度提高的聚合物的固体非晶形分散体颗粒；和
(e)收集所述颗粒，
其中所述的浓度提高的聚合物在所述溶液中的含量足以使所述固体非晶形分散体在应用环境中产生所述药物浓度比基本上由单独的等量所述药物组成的对照组合物的浓度高。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的气体分散设备是孔板。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的干燥气体具有约60℃-约300℃的入口温度。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的干燥气体具有约0℃-约100℃的出口温度。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的液滴具有小于约3的跨距。
6.权利要求1所述的方法，其中至少80vol％的所述颗粒具有大于10μm的直径。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的药物在所述的分散体中基本上为非晶形的且所述的分散体基本上是均匀的。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的组合物具有如下特性：
(a)所述药物在所述应用环境中的最大药物浓度至少约为所述对照组合物所提供最大浓度的1.25倍；或
(b)从导入所述应用环境开始到导入所述应用环境后约270分钟之间任意90分钟期限的药物浓度与时间曲线下的面积至少约为所述对照组合物所提供该面积的1.25倍。
9.权利要求1所述的方法，其中所述的组合物提供的所述药物的相对生物利用度至少为所述对照组合物的1.25倍。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的药物选自由抗高血压药、抗焦虑药、抗凝药、抗惊厥药、降血糖药、减充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β阻断剂、消炎药、抗精神病药、认知增强药、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫病活性剂、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠药、抗帕金森病药、抗阿尔茨海默病药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转运蛋白抑制剂组成的组。
11.权利要求10所述的方法，其中所述的药物选自由[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基-)-3-羟基丙基]酰胺、[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯、[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯组成的组。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的浓度提高的聚合物选自由可离子化纤维素聚合物、非离子化纤维素类聚合物、非离子化非纤维素类聚合物、非离子化非纤维素类聚合物、中和的酸性聚合物及其掺合物组成的组。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的聚合物选自由羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素基、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、含有至少一种水解形式的重复单元部分的聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮、伯洛沙姆类及其掺合物组成的组。
14.权利要求1-13中任意一项的方法的产品。
15.组合物，包括大量含有药物和聚合物的固体非晶形分散体颗粒，其中所述的颗粒具有至少40μm的平均直径和低于5mL/g的松比容且其中至少80vol％的所述颗粒具有大于10μm的直径。
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