PT96229B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas em po, secas por pulverizacao, directamente compressiveis em comprimidos, contendo naproxeno ou naproxeno sodico - Google Patents
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Description
presente invento diz respeito a um processo psrs a preparação de composiçSes farmacêuticas em pó» que são directamente compressívsis em comprimidos.. Mais particularmente, o invento diz respeito a um processo para a preparação de determinadas formulações ae comprimidos, que consiste em se secar por pulverização uma pasta ou solução aquosa constituída pela droga activa sozinha ou combinada com uma mistura aquosa contendo materiais excipientes para formar um pó que pode ser utilizado para compressão directa em comprimidos..
LtínÉãlDêalâ£&Lj£LAavento
As drogas farmacsuticaments activas não são em geral administradas na sua forma pura= As drogas são geralmente misturadas com grandes quantidades da material sxcipiente para formarem unidades de dosagem comprimidos são uma das produzidas» Os processos conhecidos de há muito para administração a pacientes» Os unidades de dosagem mais usualmente para o fabrico de tempo» nomeadamente o comprimidos são suficiente para permitir o desenvolvimento de um largo número de modificações»
Existem trss métodos básicos para formar comprimidos, a saber g (!) um método de compressão directa consistindo nos dois passos de misturação do pó e formação de comprimidos?
<2> um método de granulação por via seca consistindo nos passos de preliminarmsnte ss comprimir um pó misto, se triturar,se peneirar e se formar os comprimidos? s
I
passos complicados de se mistura.!- o pó, se astasssr. se proceder à granulação, secagem, peneiramsnto, misturação e formação de comprimidos. D último é utilizado em ligação com formulações com as quais são difíceis os processos de formação de comprimidos por compressão directa. e granulação por via seca» As drogas- não esteroidais anti-inflamatórias bem conhecidas, os comprimidos de naproxeno e naproxeno sódico, são geralmente preparadas- por uma técnica de granulação por via húmida»
Existe uma série de publicações- relacionadas com processos para a produção ds comprimidos e suas formulações» como a seguir se indicas
A Patente dos E = U« 4«159«345, depositada em 26 de Junho de 1979, revela materiais excipientes utilizados para melhorar a fluidez, moldabilidade e compressibilidade da droga e combinações excipientes utilizadas para o fabrico de comprimidos»
A Patente dos E»U» 4»159«346, depositada em 26 de Junho de 1979, revela uma formulação que è particularmente adaptada ao método de fabricar comprimidos por granulação por via húmida»
A Patente dos E«ll« 4.721.709, depositada em 26 ds Janeiro ds 1988, revela composições farmacêuticas contendo drogas hidrofóhicss praticamente insolúveis em água e processos para a preparação dessas composições»
A Patente dos E = LI = 4.802.926, depositada em 7 de Fevereiro de 1989, revela um processo para a preparação de lactose seca por pulverização, que é usada em formulações de comprimidos»
de .Janeiro de 1989, revela uma composição de ibuprofsno seca por pulverização adequada para compressão directa em comprimidos, que consiste numa dispersão em água de ibuprofsno, seca por pulverização, amido pre-gelatinado, um agente desintegrante e um agente humectante,
A Patente dos E»U» 3»639»17®, depositada em i ds Fevereiro ds 1972, revela um método para a secagem por pulverização de uma pasta aquosa de cristais -finos de lactose» !
^y
A Patente dos E = lk 4.760.094, depositada en? 26 de Julho de 19QS, revela um processo para a secagem por pulverização de uma dispersão ds acetaminofene e stil-celulose em água tendo um plastificante dissolvido ou suspenso nela»
Resumo do Invento
Os comprimidos de naproxeno s naproxeno sódico são geralmente preparados por uma técnica de granulação por via húmida» A substância da droga, em forma de pó, ê misturada com os excipientes tais como um aqente dssinteqrante, um ligante seco ε
J um diluente» A mistura em pó é a seguir granulada, adicionando-se ou pulverizando-se uma solução do ligante até se formar uma massa húmida» A massa húmida é a seguir seca, moída, homogeneizada com o lubrificante e compri???ida em comprimidos» ι
^y presente invento está relacionado com o fabrico de comprimidos de naproxeno e naproxeno sódico, que consiste na preparação de composiçSes sm pó de naproxeno e naproxeno sódico, adequadas para compressão directa em comprimidos»
Um aspecto da presente invento é- s preparação ds uma pasta ou solução aquosa contendo naproxeno ou naproxeno sódico» A pasta ou solução aquosa pode ser obtida directamente a partir da síntese da droga»
A pasta/solução aquosa de naproxeno ou naproxeno sódico pode ser directamente seca por pulverização ou pods ser combinada com uma mistura aquosa constituída por um ou mais materiais excipientes, misturados uniformemente e a seguir secos por pulvsrização» 0 pó seco por pulverização, constituído apenas pela droga ou pela droga activa em mistura com um ou mais excipientes, pode ser s seguir misturado com excipientes secos adicionais» nomsadamente um lubrificante, antes da compressão sm comprimidos»
Uma vantagem do presente invento é o facto dos comprimidos poderem ser fabricados de uma maneira que é mais eficaz em termos de energia, especialmente se a pasta/solução aquosa contendo a droga activa é obtida directamente da síntese da d roga»
Uma outra vantagem do presente invento é o facto de ele eliminar um passo de granulação por via húmida convencional e sua subsequente secagem e moagem» poupando desse modo dispêndios de energia, trabalho e equipamento»
Uma outra vantagem do presente invento é o facto de o pó seco por pulverização ds naproxeno ou nsproxsns sódico ter partículas de tamanho uniforme, que são esféricas» altamente porosas e contêm uma excelente fluidez»
Uma outra vantagem cio presente invento é o facto de ele .apresentar o pó seco por pulverização de naproxeno ou naproxeno
sódico, que tem a droga uniformemente distfíouxtía nos materiais excipientes e o pó seco á directamente compressível„
Uma outra vantagem do presente invento £ o facto de ele apresentar a possibilidade da variação dos parâmetros do pó seco, nomeadamente dimensão das partículas, porosidade, densidade das partículas, teor em humidade e fluidez»
Ainda uma outra vantagem do presente invento é o facto de os comprimidos formados terem elevados teores da droga activa» 0 baixo nível de excipientes requerido pelo presente inventa torna o peso e a dimensão dos comprimidos bem adaptados para uma prática e aceitável administração a pacientes»
Ainda uma outra vantagem do presente invento é o facto de o pó seco por pulverização ser altamente compressível devido ã sua natureza porosa, s os comprimidos preparados a partir dele serem também facilmente dissolaveis»
Ainda uma outra vantagem do presente invento é o facto de as formulações de comprimidos serem estáveis em condições normais de armazenamento e condições de tensão de temperatura e humidade relativa»
Estas e outras vantagens s aspectos do presente invento tornar—se-ão evidentes para os peritos da técnica da especial idade aquando da leitura dos detalhes do invento, como a seguir se descreve»
Antes de ss passar ài revelação e descrição do presente invento, deve ser entendido que a terminologia aqui utilizada tem
J o objectivo de descrever somente determinadas formas de realização, e não ss pretende que seja limitativa, dado o Smbito do presente invento ser apenas limitado pelas reivindicações anexas.
Deve notar-se que, como usadas nesta memória descritiva _y e nas reivindicações anexas, as formas singulares um. uma” e o ou a” incluem referências plurais, salvo indicação expressamente em contrário do contexto. Assim, por exemplo, a referência a um excipiente inclui referência a misturas desse excipiente, a referência ao método de secagem por pulverização” inclui um ou mais métodos diferentes de secagem por pulverização conhecidos dos técnicos da especialidade.
presente invento requer a utilização de uma pasta aquosa ds naproxeno ou naproxeno sódico. A pasta pode ser obtida directamente de sintese da droga de acordo com os métodos conhecidos pelos técnicos da especial idade. nómeadamente aqueles revelados pelas Patentes dos E.U. 4=723.Θ33, 4.6SS.758 e 4.246=164, todas aqui incorporadas como referência. Se a pasta aquosa é tirada directamente da sintese da droga, pode ser necessário fazer alguns ajustamentos no teor sm água antes da secagem por pulverização, e o bolo ou a pasta húmida obtida da ,, síntese é moída num equipamento de moaoem adequado até ss obter a desejada gama de distribuição de dimensSes tíe partículas.
A pasta de naproxeno ou naproxeno sódico pode ser a pasta aquosa da droga activa, que é a seguir misturada quer com os excipientes no estado sólido, quer com uma mistura aquosa
me de naproxeno e naproxeno sádico s excipientes» 0 teor total em sólidos da pasta combinada final situa-se normalmente na gama ds cerca de 2© a 7®%„
Na pasta de naproxeno sádico, parte ou todo o naproxeno sádico se encontra em solução, devido à maior solubilidade da droga em água»
Os excipientes adequados que podem ser combinados com a droga activa na pasta aquosa incluem ligantes, agentes desinteg ran tes e pigmentos·..
Os ligantes típicos que podem ser utilizados incluem resinas polivinílicas, nomeadamsnts álcool poliyinílico, polivinii-pirrolidona, derivados solúveis sm água de celulose, nomeadamente hidroxi-propil-metil-celulose, carboxi-metil-celulose ds sádio, gomas solúveis sm água, nomeadamente goma acácia, amidos, nomeadamente amidos pre-gelatinadas e gelatina» As combinações de ligantes também podem ser utilizadas, nomeadaments a combinação de gelatina e polivinil-pirrolidona e várias combinações dos ligantes acima referidos»
No presente inventa são preferidas a polivinil-pirrolidona (povidona), em especial povidona K-9®, e a hidroxi-propil—metil-celulose»
A Povidona USPH é constituída por polímeros i-etenil-2-pirrolidinons ou polímeros í-vini1-2—pirrolidinona» A povidona s vendida em diferentes classes, a que se faz geralments referência como valores K, em que tem um peses molecular .médio de cerca de i© O®©, K-30 tem um peso molecular médio de cerca de 4© ©O©, K-ó® tem um peso molecular médio de cerca de lá® ©©©
povidorsa ê solúvel em água, até 6®7, livremente solúvel em muitos solventes orgânicos, incluindo alcoóis mono-hídricos (tais como etanol s metanol) e poli-hidricos, ésteres de ácidos, cetonas, cloreto de metileno, clorofórmio» A viscosidade ds solução com concentração superior a i©2 depende do peso molecular» A povídona de pureza USP é comercializarfa por GAF Corporation, 1361 Alps Road, Wayne, N» J» 07470-3687 U»S=A», com a marca registada de PLASDONE K»A»!t»
A hidroxipropil-metil-celulose e vendida em classes contendo 16,5 a 30,©% de grupos metoxi C~QCH_) e 4,® a 32,®% de hidroxipropoxi í-OCH^CHOHCf-L») e, desse modo, em temperaturas de gelificação térmica e viscosidade de soluçSes de concentração específica» A hidroxipropil-metil-csluloss è comercializada pela Dow Chemical Company com a marca registada MEIHOCEL”» A methoeei é vendida em diversas classes, que são geralmente referidas como 'Methoeei Ε”, Methoeei.F”s Methoeei J e Methoeei K.
Rara além dos ligantes, a pasta/solução final pode também incluir agentes desintegrar?tes tais como amido ds milho, crosearmelose de sódio ou celulose microcristalina»
De acordo com o presente invento, o agente desintegrante preferido é crosearmelose sódica»
A crosearmelose sótíica è uma goma de celulose modificada, que é uma forma de ligação cruzada interna de carboximet.il-celulose de sódio CNaCMC) de pureza “USP» A ligação cricada de NaCMC é obtida sem a utilização de aditivos de ligação cruzada potencialmente perigosos» A crosearmelose sádica é um pé puro, branco, de fluxo livre, que não interfere com a capacidade de ligação ou fluxo a níveis de utilização típicos» A crosearmelose
sédica é essencialmenté insolúvel em água, embora seja altamente absorvente e forneça excelentes propriedades de desintegração e dissolução a comprimidos, quando utilizada a niveis tão baixos como 5%, A croscarmelose sódica ds pureza !!U8FÍ! é vendida por FMC Corporation, 200 Market Street, rhiladelphia PA 19103, U»S=A=, com a marca registada de Ac Di Sol'5»
A pasta aquosa pode também conter pigmentos tais como óxidos de ferro e pigmentos s vernizes FD&C„
Para preparar uma pasta aquosa para secagem por pulverização, faz-se a combinação de uma pasta de naproxeno ou naproxeno sódico e uma mistura de um ligante com agente desintegrante e» se necessário, adiciona-se água purificada e agita-se até se formar uma pasta ds alimentação tendo cerca de 20 a 70% de teor total de sólidos, sm peso»
As quantidades dos excipientes s suas relações para naproxeno ou naproxeno sódico baseiam-se na eficácia para produzir directamente pó compressível» A pasta/solução aquosa de naproxeno sódico pode também ser seca por pulverização sem a adição de quaisquer materiais excipientes» presente invento fornece composições em pó únicas ds naproxeno e naproxeno sódico, qus são constituídas por 80%, ou mais preferivelmente 90% ou mais, em peso, da droga activa, 1 a 6%, em peso, de um agente desintegrante e 1 a 6%, em peso, de um ligante» Uma composição típica de naproxeno em pó contem 90% ou mais, em peso, de naproxeno, 3% ou mais, em peso, de um agente desintegrante e 1% ou mais, em peso, ds um ligante» Uma composição em pó de naproxeno sódico seca por pulverização pode conter apenas naproxeno sódico ou pode conter 80%, ou mais preferivelmente 90% ou mais, em peso, ds naproxeno sódico em mistura com i
A pasta/solução aquosa contendo naproxeno ou naproxeno sódico sozinho ou em mistura com materiais excipientes é sujeita a uma forma controlada de secagem por pulverização até se produzir a desejada forma em pó» Esta operação pode ssr executada utilizando-se o equipamento de . secagem por pulverização convencional, nomeadamente um secador por pulverização vertical ou um secador por pulverização de fluidos, utilizando-se um meio de atomização em conjunto com uma câmara de secagem por pulverização, pela qual circula gás quente de secagem» □ tipo de meio de atomização utilizado deve ser de modo a ter a capacidade de lidar com pastas relativamente concentradas, para que se formem gotículas atomizadas grossas, tendo cada gotícula uma dimensão tal que contenha uma série de partículas de drogas farmacêuticas» Pode-se utilizar satisfatoriamente tanto sistemas de atomização centrífuga como de pulverização por pressão.» 0 estilo e tipo específicos do atomizador utilizado devem ser seleccionados de .forma a fornecer a atomização de pastas relativamente concentradas em gotículas com o desejado diâmetro médio e qama de tamanhos» A título de exemolo, podem ssr
J utilizados atomizadores centrífugos do tipo revelado nas Patentes dos E»U» ns = 3»095„Í49 e 2»S14»527 (ambas aqui incorporadas como referência à revelação do atomizador) e um bico de pressão do tipo fabricado pela Sprsying Systems Company com a marca registada ds Whirldet”=
As condições de secagem dentro da câmara de secagem por pulverização são controladas de forma a fornecer o desejado teor em humidade no produto em pó final» Para uma peça específica de equipamento, e para uma determinada quantidade de material a ssr
“ <> > ;· Ο ;· .
fornecida ao- atomizador, as condições de ' secagem podem ser ajustadas variando-se a quantidade do gás de secagem fornecido, e ajustando-se a temperatura de entrada do gás e/ou a temperatura do fluxo de alimentação a ser seco por pulverização» Em geral as velocidades do fluxo de gás e a temperatura do gás de entrada podem ser ajustadas de forma a fornecer a capacidade máxima de secagem, sem que, no entanto, seja causado qualquer dano pelo calor ao produto» Por exemplo, a temperatura do gás de entrada pode variar ds cerca de 85°C a 45°C, mais preferivelmente, de cerca de Í00°C a 20ô*C» No entanto, devido à rápida evaporação da alimentação, o produto no secador não será exposto a qualquer temperatura superior â temperatura do bolbo húmido na corrente de ar ds entrada» A pressão de ar no bico pode variar dependendo do tamanho do equipamento de secagem por pulvsrização» teor final ds humidade livre do pó seco por pulverização pode ser relativamente baixo, nomeadamente 0,57, embora sendo normalmente de cerca ds 1,0 a 27 para nsproxeno. Para naproxeno sódíco, o pó seco por pulverização contem normalmente 4 a 77 de humidade, o que dá óptimas .propriedades de compressão» Um tal pó seco por pulverização pode ser embalado em recipientes á prova de humidade, para prevenir a absorção ds humidade atmosférica» 0 produto pode ser removido dos contentores mais tarde para ser combinado com outros excipientes secos adicionais para compressão em comprimidos»
A secagem por pulverização produz geralmente partículas com dimensões variando de aproximadamente i® micron a aproximadamente 500 microns» A maior parte dos grânulos são de um tamanho que varia de aproximadamente SO microns a aproximadamente 4®@ microns»
Devido á sua forma granular, com õs grânulos adaptados a esferas, o produto seco por pulverização é de livre fluxo» Para muitas aplicações industriais e do próprio consumidor, a fluidez é uma característica desejável» Facilita -a movimentação do ρ-ó em equipamento automático, como por exemplo quando o produto em pó é doseado e introduzido em embalagens ou em equipamento de alta velocidade para fazer comprimidos»
A massa volúmica do produto em pó é semelhante ou superior em comparação com a massa volúmica das finas partículas secas da droga antes do processamento» Assim, em caso típicos, a massa volúmica pode variar de ©,3o a ©,55 grama por mililitro» pó seco por pulverização de naproxeno ou naproxeno sódico é a seguir misturado com excipientes secos adicionais antes da compressão em comprimidos de diferentes resistências de rótulo, variando de l©ô mg a ll©©mg»
Os ingredientes secos adicionais podem incluir um lubrificante, nomeadamente estearato ds magnésio, ácido esteárico, esteari1-fumarato de sódio, ou uma mistura de um lubrificante com talco (agente de deslizamento)? um ligante, nomeadamente álcool poliviní1ico, polivini1-pirrolidona, derivados de celulose so 1 úveis em água, nomeadamen te hid rox ,1 prop i 1 -me ti 1 -c e I u 1 ase, carboximeti 1-celulose de sódio, gomas solúveis ems água, nomeadamente goma acácia, amidos, nomeadamente amidos pre-gslatinados e •gelatina ou suas combinações? um agente desintegrante, nomeadamente amido de milho, croscarmelose sádica, celulose cristalina s afins»
As formulações de comprimidos do presente invento compreendem» tipicamente, 753 ou mais preferivelmente 8©% ou mais, em peso, d-e naproxeno ou naproxeno sódico, í a 8%, em peso.
de um ligante, 1 a 18%, em peso, ds us agente' desintsgrante a @,1 a 3%, em peso, de um lubrificante»
As formulações ds comprimidos preferidas para naproxeno compreendem 90% ou mais, em peso, da droga activa, 1 a 4%, em peso, de um ligante, 2 a 6%, sm peso, de um agente desintegrante e 0,1 a 1%, em peso, de um lubrificante»
As formulações de comprimidos para naproxeno sódico compreendem 75% ou mais preferivelmente 80% ou mais, em peso, da droga activa, 2 a em peso, ds um ligante, 1 a 18%, em peso, de um agente desintegrants s ©,ί a 3%, sm peso, de um lubrificante»
Os comprimidos podem ser sujeitos a compressão numa prensa rotativa de elevada velocidade para fazer comprimidos» Qs comprimidos sujeitos a compressão podem ser revestidos por pelicula com um polímero apropriado» 0 polímero pode também desempemhar uma função específica, por exemplo, revestimento entérico ou libertação controlada» Os comprimidos não revestidos coloridos podem também ser produzidos por homogeneização a. seco ds um pigmenta apropriado com o .material seco por pulverização, nomeadamente pigmentos de óxido de ferro ou pigmentos !iFD&Cn»
Devido ao baixo nível de excipientes presentes nas formulações de comprimidos» os comprimidos preparados de acordo com o presente inventa têm a vantagem de o seu peso e tamanho serem bem adaptados a administração prática e aceitável a pacientes» Para além disso, as composições em pó secas por pulverização de naproxeno e naproxeno sódico do presente invento são altamente compressíveis» Quando se utilizam essas composições em pó, pode-se fabricar comprimidos de dureza aceitável em vez dos baixos níveis de materiais excipientes» Isto é particularmente íó
χ ? ί ΰ λ surpreendente para formulações de comprimidos'' que não oontêm substanciais quantidades de materiais de enchimento tais como amido pre-gelatinado, lactose e afins» Gs comprimidos preparados de acordo com o presente invento são também rapidamente dissolúveis» A elevada taxa de dissolução também não revela um significativo gotejamento após o envelhecimento Cpor exemplo, armazenamento a uma humidade relativa de 93% a 40*0)» Isto é devido à profunda misturação do agente desintegrante com a substância da droga e a natureza elevadamente porosa das composições em ρό. A profunda misturação e elevada porosidade são obtidas pslo processo ds secagem por pulverização deste invento».
EXEMPLOS
Qs seguintes exemplos são apresentados com o fim de fornecer aos peritos da técnica de especialidade a completa revelação e descrição de como pôr em prática o presente invento, não se pretendendo limitar o âmbito daquilo que os inventores consideram ser o seu invento» Foram feitos esforços para assegurar o rigor no que concerne aos números utilizados Cp.ex., quantidades, temperatura» etc»), no entanto é de contar com alguns erros e desvios experimentais» Salvo indicação em contrário, as partes são em peso, as temperaturas são em graus Celsius e a pressão ê a atmosférica ou aproximada.
SM£L0~X
Faz-se a preparação de uma pasta aquosa contendo 48,4%, em peso, de sólidos, incluindo 35 Kg de naproxeno, 1,4 Kg de croscarmelose sódica, 0,7 Kg de povidona e 37,1 Kg de água £
purificada, num recipiente de aço inoxidável equipado com um siexedor adequado. Utilizou-se um secador por pulverização fluidi·-zado. sm que a vigorosa fluidização do pé no leito de fluidos colocado na base da câmara s reciclagem de finos da ligação dos ciclones resultou na ocorrência da secagem por pulverização numa atmosfera carregada de pó» A pasta foi pulverizada por meio de um bico ds 2-fluidos Schlick com um orifício com 2,0 mm de diãmeo tro» A pressão de ar no bico foi mantida a 0,28 Kg f/c«G (4 psigl., a temperatura do ar de entrada principal a 239*C, a temperatura ds entrada do leito fluidizado a 88*0 e a temperatura do ar de saída a 66°C»
A composição do material seco por pulverização foi a seguinte, em valores aproximados?
Naprox en o 94,37.
Croscarmelose sódica 3,777
Povídona K-90 1,8857 produto seco foi homogeneizado com um lubrificante a uma concentração de 0,27. A dimensão média de partículas da mistura final foi de cerca ds 1®® a 35® -pm ε a mistura final apresentou uma excelente fluidez através de um funil de carga sendo compressível até 1® a 18 Kp de dureza numa prensa rotativa para comprimidos» jJgste_de_DissoIu£la
Çond3^^,dte^ssolu£loLj1.étQd,g, U.5 ,P.
Solução tampão de fosfato a ©31 M, pH 7,4 - Dissolver 2,62 g de fosfato cie sódio monobàsico e 11,50 g de fosfato ds s6dio tíibãsico anidro em 100© ml de ãgua s misturar»
Meios solução tampão de fosfato a 0,1 M, pH
7,4; 900 mi»
Aparelho 2s 50 rpm»
-~J Duração? 45 minutos
Procedimentos Determinar a quantidade de dissolvida a partir de absorvSncias ds ulfcravioletas a comprimento de onda de absorvência máxima de cerca de 332nm de porçSes filtradas da solução sm teste, adequadamente diluída em sedução tampão de fosfato a 0,1 M, pH 7,4, em comparação com uma solução padrão tendo uma concentração conhecida de ssNaproxen RS USP no mesmo meio»
B^sultados
A dissolução inicial dos comprimidos de naprcxeno de
500 mg Cresistência de rótulo) preparados de acordo com o presente invento é apresentado no Quadro í» 0 Quadro 1 também revela a dissolução dos comprimidos após armazenagem durante quatro semanas a uma humidade relativa de 937 a 40*C = Não ss observou qualquer alteração significativa na taxa de dissolução» Estes resultados obtidos a partir de condições aceleradas confirmam também a estabilidade das formulações de comprimidos em condições de armazenamento normais»
EXEMPLO 2
Fez-se a preparação de uma solução aquosa contendo
34,67 ds sólidos, em peso, cuja pasta incluirá 34,6 kg de naproxeno sódíco e 65,4 kg de água purificada, num recipiente de aço inoxidável equipado com um msxedor adequado a uma temperatura da 45*0» Utilizou-ss um secador por pulverização fluidizado, eni qus a vigorosa fluidização do pó no leito da fluidos colocado na base da câmara s reciclagem de finos da ligação dos ciclones resultou na ocorrência da secagem por pulverização numa atmosfera carregada de pó» A pasta foi pulverizada por meio de um bico de 2-fluidos Schlick com um orifício com 2,0 mm de diâmetro» A pressão _ o de ar no bico foi mantida a @,2õ Kg f/cnt” (4 psig 5 , a temperatura do ar de entrada principal a i79-186'-’C, a temperatura de entrada i do leito fluidizado a Í00-112°C e a temperatura do ar de saída a
61-62*C» 0 pó de naproxeno sódica seco por pulverização foi obtida desta maneira.» d pó de naproxeno sódico seco por pulverização (83,07, em peso? foi homogeneizado com excipientes adicionais secos,
celulose microcristalina (157, em peso) e estearato de oiagnésio (1,57, em peso)» A mistura final apresentou uma excelente fluidez através de um funil de carga, sendo compressível até 10-2© Kp de dureza numa prensa rotativa para comprimidos»
A dissolução ae comprimidos de naproxeno sódico tíe 275 mg (resistância de rótulo) preparados de acordo com o presente exemplo foi testada de acordo com o método ds dissolução USP para comprimidos de naproxeno sódico» A droga activa foi completamente dissolvida soí 3© minutos»
Embora'α presente invento tenha sido descrito relativamente às suas formas específicas de realização, deve ser entendido pelos peritos oa técnica da especialidade que se podem fazer várias modificações e substituições com equivalentes sem que haja um afastamento do verdadeiro espirito e âmbito do invento» Para além disso, podem fazer-se muitas modificações para adaptar uma situação específica, material, composição de substância, processo, passo ou passos do processo, ao objectivo, espírito e âmbito do presente invento» Todas essas modificações são supostas estarem dentro do âmbito das reivindicações anexas»
Claims (16)
- REâJLJADgS DEJ)ISSOLy^^LffiSâ.j^QMEBn3iDDS_DE..500jia.ιLote Tempo Xdissolv» ± RSD
NS Condições (semanas) O min 10 nun í'o min» 3Θ min 1 Inicial 0 97,4±2,4 99,í±l,4 99,2+1,8 99,2±i,8 40*C/93%HR 3 83,5+11,3 95,5+4,7 97,4±1,8 98,0+0,8 Sí 7 74,2+16,5 93,1+6,8 98,5+2,4 100,1+1,2 Π 13 82,5+2,1 98,0+1,6 99,9+1,6 100,4+1,6 ·“> .L, Inicial V 99,0+2,0 100,5+1,8 í@0,6±i,8 100,6+1,8 40*C/93%HR X 89,0+10,5 99,3+4,1 100,7±1,6 101,1+0,9 •í 7 73,0+19,6 94,3±S,0 99,5±2,5 101,1±0,6 ΪΪ í .*·» 77,1+10,5 97,3+4,9 100,9±2,2 102,2±0,7 ιRe .1 vind icaçSes lã, - Processo para a preparação ds uma composição farmacêutica em pó, caracterizado pors se combinar uma pasta/solução aquosa constituída por naproxeno ou naproxen sádico com uma mistura aquosa constituída por égua e materiais excipientes, para se obter uma pasta aquosa combinadas &se secar por pulverização a pasta aquosa combinada, para se obter a composição farmacêutica em pó, que é adequada para compressão directa em comprimidos, - 2â, - Processo de acordo com a reivindicação 1 = caracterizado por a referida pasta aquosa de naproxeno ou naproxeno sódico ser obtida directamente a partir da síntese da droga activa,
- 3s, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os materiais excipientes serem um ligante e um agente desintegrante, ·
- 4ã» - Processo ds acordo com as reivindicações i a 3, caracterizado por pasta combinada compreender 20 a 70%, sm peso, dos sólidos, em qus 80%, ou mais preferivelments 90%, ou mais, em peso, é naproxeno ou naproxeno sódico, 1 a 6%, em peso, è um agente desintegrants e 1 a 6%, em peso, é um ligante»
- 5â = - Processo ds acordo com a rsivindicação 4, caracterizado por se incluir na referida pasta combinada 20 a 70%, em peso, dos sólidos, em que 90%, ou mais, sm peso, é naproxeno, 3%, ou mais» em preso, è um agente desintegrante ε 1%, ou mais, sm peso, é um ligante»
- 6â = - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado a pasta combinada compreender 2® a 702» em peso, dos sólidos, em que 807, ou mais preferivelmente 9®2, ou mais, em peso, é naproxeno sódico, 1 a 52, em peso, é um agente dssints·grante e 2 a 6%, em peso, é um ligante»
- 7â. - Processo ds acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por a composição farmacêutica s® pó compreender 802, ou mais preferivelments 9®2,ou mais, em peso, de naproxeno ou naproxeno sódico, í a 62, em peso, de um agente desintegramte ε i a 62, sm peso, ds um ligante»
- 8s = - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a composição farmacêutica sm pó compreendsr 9Θ2, ou mais, em peso, de naproxeno, 32, ou mais, em peso, de um agente desintegrante e 12, ou mais, em osso, ds um ligante»
- 9ã» ~ Processo de scaráct com a reivindicação 7, caracterizado por -s composição farmacêutica em pó compreender 802, ou mais preferivelmente 902, ou mais, em peso, de naproxeno sódico, 1 a 52, sm psso, de um agente dssintegrants e 2 a 62» em psso, de um ligante»
- 10s» - Processo ds acordo com ss reivindicações 3 a 9, caracterizado por o ligante ser povídona ou hidroxipropil-metil-csluloss e o agente desintegrante ser croscarmelose sódica» llã» - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sm pó, caracterizado por se secar, por pulverização, uma pasta/solução aquosa de naproxeno sódico, para se obter a composição farmacêutica em pó, que έ adequada a compressão directa em comprimidos»Í2ã« ·- Processo para a preparação de uma pasta aquosa adequada a secagem por pulverização» caracterizado por se incluir na referida pasta 2% a 707, em peso, dos sólidos, em que 8®7, ou mais preferivelmente 907, ou mais, em peso, e naproxeno ou naproxeno sódico, 1 a 67, em peso, ê um agente desintegrante e 1 â 67, em peso, é um ligante»Í3ã» - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por» na referida pasta, 907, ou mais,em peso ser naproxeno, 37, ou mais, em peso, ser um agente desintegrante e 17, ou mais, em peso, ser um ligante»
- 14â» - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por, na referida pasta, S07, ou mais preferivelmente 90%, ou mais, em peso, ser naproxeno sódico, 1 a 57, em peso, ser um agente desintegrante e 2 a 67, em peso, ser um ligante»
- 15â» - Processo de acordo com as reivindicações 12 a 14, caracterizado por o ligante ser povidona ou hidroxipropí1-metil-celulose e o agente desintegrante ser croscarmelose sódica» íóã» - Processo para a preparação de uma pasta/solução aquosa adequada -a secagem por pulverização, caracterizado por se incluir na referida pasta naproxeno sódico»J
- 17â= - Processo para a preparação de uma composição em pó, seca por pulverização, caracterizado por se incluir na referida composição 807, ou mais preferivelmente 907, ou mais, em peso, ds naproxeno ou naproxeno sódico, 1 a 67» em peso, de um agente desintegrante e 1 a 67, em peso, de um ligante»
- 18â» ~· Processo de acordo coo a reivindicação 17, caracterizado por se incluir na referida composição em pó, seca por pulverização, 9©%, ou mais, em peso, ds naproxeno, 3%, ou mais, em peso, de um agente desintegrante e 1%, ou mais, em peso, de um ligante»JÍ9ã = - Processo ds acordo com a reivindicação 1/, caracterizado por se incluir na referida composição sm pá, seca por pulverização, 8©%, ou mais preferivelmente 9®%, ou mais, em peso, de naproxeno sádico, la 5%, em peso, ds um agente desin-y tegrante e 2 a á%, em peso, de um ligante»2®ã» - Processo para a preparação ds comprimidos de naproxeno e naproxeno sádico, caracterizado por se secar, por pulverização, uma pasta/solução aquosa da droga activa, sázinha ou sm conjunto com materiais excipientes, se misturar o pó seco por pulverização com mais excipientes secos, se comprimir a mistura sm pó sm comprimidos, que são constituídos por 75%, ou mais preferivelmente 8®%, ou mais, em peso, de naproxeno ou naproxeno sádico, 5. a 8%, em peso, ds um ligante, 1 a 18%, em peso, de um agente desintegrante s ©,1a 3%, sm peso, de um luhrificante» '/ 21â» - Processo de acordo com a reivindicação 2Θ, caracterizado por os comprimidos compreenderem 9®%, ou mais, em
peso de naproxeno, í a 4%, em peso. de uíb ligante, 2 a á%, em peso, de um agente desintegrante e Θ,Ι a 1a, síb peso, oe um luhrificante» 22;â» ~ Processo de acordo com a reivindicação 2®, caracterizado por os comprimidos compreenderem 70%, ou mais preferivelmente 80%, ou mais, em peso, ds naproxeno sádico, 2 a um agen te6%, em peso, de um ligante, 1 a desintegrante e @,i a 3%, em peso.>- fe i </K# .. „ p18%, em peso, de de uoí lubrificante» - 23â= - Processa ds acordo com a reivindicação 21, caracterizado por estar presente nos referidos comprimidos Í60mg a 10@@mg de naproxeno»
- 24ã» - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por estar presente nos referidos comprimidos í25mg a ll@©mg de naproxeno sódico»
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