JP2008222567A

JP2008222567A - 微粒子の製造方法

Info

Publication number: JP2008222567A
Application number: JP2007059130A
Authority: JP
Inventors: Norihito Toki; 規仁土岐; Kaoru Ogawa; 薫小川; Masaaki Yokota; 政晶横田; Kenji Shimizu; 健司清水
Original assignee: Iwate University
Current assignee: Iwate University
Priority date: 2007-03-08
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2008-09-25

Abstract

【課題】微粒子の難水溶性薬剤を製造することが可能な、微粒子の製造方法を提供する。
【解決手段】出発溶液１３を用いて、吐出手段１４から放出し、微小閉鎖空間をなす液滴１５を形成する（微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程）。この液滴１５を高温とした媒体１６に接触させる。液滴１５が媒体１６に接触すると、液滴１５を成す溶媒１２が瞬時に蒸発、除去される。そして、液滴１５に含まれている難水溶性薬剤が微粒子状態で結晶化し、難水溶性薬剤の微粒子１７が得られる（難水溶性薬剤からなる微粒子を生成する工程）。
【選択図】図１

Description

本発明は、難水溶性薬剤からなる微粒子の製造方法に関する。

各種疾患の治療等に用いられる薬剤を人体に適用する方法としては、口経投与や注射投与などが挙げられる。このうち、注射によって薬剤を投与する場合、溶媒である水に薬剤を所定の濃度まで溶解させた薬液を、静脈や動脈に注入するのが一般的である。この時、薬剤が溶媒となる水に溶けにくい難水溶性薬剤の場合、薬剤の粒径を十分に小さくした微粒子状態にしておく必要がある。

例えば、難水溶性薬剤の微粒子の粒径がサブミクロン以上である場合、静脈注射においては肺の毛細血管で微粒子が塞栓を起こして蓄積される懸念がある。また、疾患部に繋がる動脈注射においては、疾患部の末端の毛細血管に微粒子が蓄積される懸念がある。このため、難水溶性薬剤をサブミクロン以下の粒径の微粒子にしておくことにより、毛細血管で塞栓を生じさせずに、血管を介して難水溶性薬剤を全身に循環させることができる。

従来、このような難水溶性薬剤の微粒子化は、粒径が大きい状態で析出させた難水溶性薬剤の結晶を、機械的に応力を加えて粉砕させる方法などによって行っていた（例えば、非特許文献１〜５）。結晶を析出させる際に析出速度等を制御することによって、微粒子状態の難水溶性薬剤を得ることも考えられるが、一般的に特定の結晶を析出できる温度範囲は限られているので、析出速度等の制御によって微粒子化を図ることは困難である。

一方、難水溶性薬剤の製造にあっては、水への溶解度が極めて低いという特性のために、特に医薬品においては、溶媒としてエタノールを用いて難水溶性薬剤の結晶を析出させることが広く行われている（例えば、非特許文献６）。この場合、医薬品として用いるために、得られた難水溶性薬剤から、溶媒であるエタノールを完全に除去する必要がある。

しかしながら、難水溶性薬剤の中には構造的に不安定なものも多く、従来のように物理的な応力を加えて微粒子化させる方法では、他の形への転移や分解など化学変化を起こしてしまい、目的とする難水溶性薬剤の微粒子が得られないという課題があった。また、物理的な応力を加えて微粒子化させる方法では、微粒子化の過程で不純物が混入する懸念がある。このような不純物の混入は、医薬品として用いる薬剤の製造においては大きな問題である。物理的な応力を加えて微粒子化させる方法では、均一な粒度の微粒子を得ることも困難である。
一方、従来、難水溶性薬剤を析出させる際には溶媒としてエタノールを用いる必要があったため、得られた難水溶性薬剤に微量のエタノールが残留する懸念が常にあり、医薬品としてより安全性の高い製造方法が求められていた。
Norbert Rasenack, Helge Hartenhauer, Bernd W.Muller, "Microcrystals for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs", International Journal of Pharmaceutics 254, 137-145(2003) Marazban Sarkari, Judith Brown, Xiaoxia Chen, Steve Swinnea, Robert O. Williams III, keith P.Johnston, "Enhanced drug dissolution using evaporative precipitation into aqueous solution", International Journal of Pharmaceutics 243, 17-31(2002) Michele Trotta, Marina Gallarate, Franco Ptarino, Silvia Morel, "Emulsions containing partially water-miscible solvents for the preparation of drug nanosuspensions ", Journal of Controlled Release, 76, 119-128(2001) Nadia Passerini, Beatrice Perissutti, Mariarosa Moneghini, Dario Voinovich, Beatrice Albertini, Cristina Cavallari, Lorenzo Rodriguez, "Characterization of carbamazepine-Gelucire 50-13 microparticles prepared by a spray-congealing process using ultrasounds ", Journal of Pharmaceutical science, 91, 3, 699-707(2002) Hannele Eerikainen, Esko I. Kauppinen, "Preparation of polymeric nanoparticles containing corticosteroid by a novel aerosol flow reactor ", International journal of Pharmaceutics, 263, 69-83(2003) Sakai H.; Hosogai, H.; Kawakita, T.; Onuma, K.; Tsukamoto, K. J Cryst Growth, 1992, 116, 421-426.

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、難水溶性薬剤からなる微粒子を製造することが可能な、微粒子の製造方法を提供することを目的とする。

本発明の請求項１に記載の微粒子の製造方法は、溶媒に種晶として難水溶性薬剤を含有させた出発溶液を用い、該出発溶液を吐出手段から放出して、微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程と、前記液滴を高温とした媒体に接触させ、該液滴から溶媒を除去して結晶化を図り、前記難水溶性薬剤からなる微粒子を生成する工程とを、少なくとも備えていることを特徴とする。
本発明の請求項２に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記液滴は、吐出時の平均粒径が２０μｍ以下であることを特徴とする。
本発明の請求項３に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記媒体は、前記液滴から前記溶媒が瞬時に蒸発する温度であることを特徴とする。
本発明の請求項４に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記難水溶性薬剤として（Ｓ）−ナプロキセンを用いることを特徴とする。
本発明の請求項５に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記吐出手段が、インクジェット法を用いることを特徴とする。
本発明の請求項６に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記吐出手段が、超音波を印加して前記液滴を形成し、減圧下に放出することを特徴とする。
本発明の請求項７に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記媒体が平板状の対象物であり、該対象物の一面に前記液滴を付着させることを特徴とする。
本発明の請求項８に記載の微粒子の製造方法は、請求項１において、前記媒体が筒状の雰囲気であり、該雰囲気の中を通して前記液滴を移動させることを特徴とする。

本発明によれば、出発溶液を吐出手段から放出して液滴を形成し、この液滴を高温とした媒体に接触させて溶媒を蒸発させるだけで微粒子を得ることができる。これにより、従来、難水溶性薬剤の微粒子を得るためには必須であった、比較的粒径の大きい難水溶性薬剤を粉砕するなどの物理的応力を加えることが不要になる。よって、粉砕などの処理における不純物の混入が回避できるので、微粒子の高純度化を図ることができる。
また、物理的応力により容易に分解してしまうような不安定形の難水溶性薬剤であっても、粒径が極めて小さく、かつ高純度な微粒子を、他の形への転移や分解など化学変化を起こすことなく高収率で得ることが可能になる。
更に、本発明によれば、出発溶液の溶媒として水を用いて難水溶性薬剤の微粒子を析出させることができるので、従来は必須であった難水溶性薬剤を析出させる溶媒であるエタノールが残留する懸念が無く、医薬品として安全性の高い難水溶性薬剤の微粒子を得ることができる。

以下、本発明に係る微粒子の製造方法の一実施形態を図面に基づいて説明する。なお、本発明はこのような実施形態に限定されるものではない。また、以下の説明で参照する図面は、本発明の特徴をわかりやすく説明するために、各要素が概念として描かれていたり、要部となる部分を拡大して示している場合があり、必ずしも実際の実施例と同じであるとは限らない。

図１は、本発明に係る微粒子の製造方法を段階的に示した模式図である。本発明によって難水溶性薬剤からなる微粒子を製造する際には、図１（ａ）に示すように、まず、難水溶性薬剤の種晶１１と、溶媒１２、好ましくは水とを混合し、難水溶性薬剤を含有させた出発溶液１３を形成する。

次に、この難水溶性薬剤１３を用いて、図１（ｂ）に示すように、吐出手段１４から放出し、微小閉鎖空間をなす液滴１５を形成する（微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程）。なお、この液滴１５を形成するための吐出手段１４の具体例については後ほど例示する。そして、この液滴１５を高温とした媒体１６に接触させる。

液滴１５が媒体１６に接触すると、図１（ｃ）に示すように、液滴１５を成す溶媒１２が瞬時に蒸発、除去される。そして、液滴１５に含まれている難水溶性薬剤が微粒子状態で結晶化（以下、析出と称する）し、難水溶性薬剤の微粒子１７が得られる（難水溶性薬剤からなる微粒子を生成する工程）。

以上のような微粒子の製造方法によれば、出発溶液１３を吐出手段１４から放出して液滴１５を形成し、この液滴１５を高温とした媒体１６に接触させて溶媒１２を瞬時に蒸発させることによって、粉砕など物理的な応力を加えることなく、かつ、溶媒として水を用いて、難水溶性薬剤の微粒子を得ることが可能になる。物理的応力を加えずに微粒子化できるので、物理的応力によって容易に転移してしまう不安定性の難水溶性薬剤であっても、粒径の極めて小さく、かつ粒度の揃った高純度な微粒子を得ることが可能になる。

次に、上述した本発明に係る微粒子の製造方法の具体的な実施形態について述べる。以下、難水溶性薬剤の一例として、（Ｓ）−ナプロキセンを採り上げる。（Ｓ）−ナプロキセンは、図２に示すような構造をした芳香族カルボン酸に分類される有機化合物であり、鎮痛、解熱、抗炎症薬として用いられる非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) の一種である。光学活性化合物であり、薬物として有効なのは（Ｓ）−（＋）体のエナンチオマーである。アラキドン酸からプロスタグランジンに至るまでの代謝経路のうち、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）活性を阻害することによって抗炎症作用をあらわす。

ナプロキセンを始めとして、ＮＳＡＩＤの中には、プロピオン酸系と呼ばれる一連の化合物群がある。それらはいずれもプロピオン酸の２位が芳香環で置換された構造を持つ光学活性化合物であり、Ｓ体に望ましい生理活性があることが知られている。そのため、Ｓ体の２−置換プロピオン酸を立体選択的に得ることにより製造される。例えば、ナプロキセンのラセミ体の光学分割法によれば、２−ナフトールから出発して、Ｂｒ_２による二臭素化、亜硫酸水素ナトリウムによる部分還元、ウィリアムソン合成によるメチル化、グリニャール試薬に変換、および２−ブロモプロピオナートとのカップリングの各工程を経て、ナプロキセンのラセミ体が得られる。

これに、Ｎ−アルキルグルカミン（グルコースとＮ−アルキルアミンとの還元的アミノ化により合成）ともう一種類のアミンを作用させると、ほぼ（Ｓ）−ナプロキセンとＮ−アルキルグルカミンとの塩のみが不溶物として沈殿する。これをろ過して中和すると（Ｓ）−ナプロキセンが得られる（光学純度＞９５％）。ろ液では、アミンの作用により（Ｒ）−ナプロキセンをラセミ化させることができるため、ここから同様にして再び（Ｓ）−ナプロキセンの塩を取り出すことができる。なお、このような光学活性カルボン酸の光学分割の手法はＰｏｐｅ−Ｐｅａｃｈｙ法と呼ばれる。

一方、不斉水素化による製造方法として、２―（６−メトキシ-2-ナフチル）プロペン酸のプロキラルなアルケン部位に対し水素を付加できれば（Ｓ）−ナプロキセンが得られる。例えば、ＢＩＮＡＰを持つルテニウム錯体Ｒｕ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（ＯＣＯＣＨ_３）_２を不斉触媒とし、これと水素ガスを用いた不斉水素化により、（Ｓ）−ナプロキセンを定量的に、かつ鏡像体過剰率９７％程度と高選択的に得られることが知られている。

以上のような方法によって製造された（Ｓ）−ナプロキセンを微粒子化する際には、まず、（Ｓ）−ナプロキセンの種晶を溶媒である水に混合し、水に種晶が混合した出発溶液を用意する。そして、この出発溶液を吐出手段から放出する。この吐出手段の一例として、図３に示すように、インクジェットプリンタヘッド２１を用いた、インクジェット法を採用することができる。インクジェットプリンタヘッド２１は、周知のように、多数配列された微細なノズルから液滴を放出するものであり、このインクジェットプリンタヘッド２１に出発溶液を供給し、インクジェットプリンタヘッド２１からこの出発溶液を液滴２２として噴射する。インクジェットプリンタヘッド２１による出発溶液の噴射時に、（Ｓ）−ナプロキセンを含む微小閉鎖空間からなる液滴が形成される。この液滴の吐出時の平均粒径は２０μｍ以下であることが好ましい。

液滴２２は、高温の媒体に向けて吐出される。この媒体は、例えば、平板状の対象物２３であればよい。そして、液滴２２が高温に加熱された対象物２３の一面２３ａに接触すると、水である溶媒が瞬時に蒸発し、対象物２３の一面２３ａには（Ｓ）−ナプロキセンの結晶が微粒子２４として析出する。この対象物２３の少なくとも一面２３ａは、溶媒、即ち水が瞬時に蒸発する温度であればよく、かつ、析出する微粒子が熱分解する温度未満であることが好ましい。

このように、吐出手段としてインクジェット法を採用することによって、インクジェットプリンタヘッドのヘッド密度を高密度化すればより小さな液滴を形成でき、粒径が小さく、かつ粒径の揃った微粒子を容易に得ることができる。また、広い面積の平板状の対象物の上にインクジェットプリンタヘッドを走査させることによって、短時間で効率的に微粒子を製造することが可能になる。

なお、例えば、インクジェットプリンタヘッド２１を固定にして、対象物２３をＸＹ方向に移動させて、対象物２３の一面２３ａ全体に微粒子２４を析出させてもよく、逆にインクジェットプリンタヘッド２１をＸＹ方向に走査させ、対象物２３を固定とした構造であってもよい。

次に、出発溶液から液滴を形成する吐出手段の別な一例として、超音波法を用いた実施形態を説明する。図４は、吐出手段として超音波法を用いた微粒子の製造装置である。この微粒子の製造装置３１は、液滴発生部（吐出手段）３２、媒体３５、分離部３６および吸引部３８を有し、各部は配管によって連結されている。

液滴発生部３２には、例えば水からなる溶媒に、難水溶性薬剤、例えば（Ｓ）−ナプロキセンを種晶として含有させた出発溶液３９が入れられている。そして、この出発溶液３９には、超音波振動子３３によって発生した超音波振動が伝達液３４を介して伝えられる。これにより、出発溶液３９は超音波振動を生じる。出発溶液３９に超音波振動が生じると、例えば、図５のキャピラリ波による分裂モデルや、キャビテーションによる液体の分裂モデルに示されるように、液滴発生部３２に出発溶液３９の液滴が生じる（出発溶液を吐出手段から放出して、微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程）。

液滴発生部３２で生じた液滴は、吸引部３８の吸引によってミスト状態で媒体３５に送られる。媒体３５は、高温で、かつ筒状の雰囲気であり、この筒状の雰囲気の中を通して液滴が加熱され、溶媒が気化されるとともに、（Ｓ）−ナプロキセンが微粒子となって析出する（微粒子を生成する工程）。そして、この気化した溶媒と微粒子は分離部３６に向けて吸引され、微粒子は分離部３６で集められるとともに、気化した溶媒は分離部３６から吸引部３８に向けて吸引され、吸引部３８で液化、凝集される。この時、吸引部３８は、冷媒により冷却されていることが好ましい。

このように、吐出手段として超音波法を採用することによって、超音波法によって液滴を連続して発生させ、筒状の雰囲気の中を連続して液滴を通過させて結晶化させることができる。これにより、物理的な応力を加えずに、極めて粒径が小さく、かつ粒径の揃った微粒子を得ることが可能になる。この超音波法によれば、前述したインクジェット法よりも一段と小さな粒径の微粒子、例えば、インクジェット法よりも粒径が１／１０以下の極めて微細な微粒子を得ることが可能になる。

吐出手段としてインクジェットプリンタヘッドを用いた際の、出発溶液における（Ｓ）−ナプロキセンの濃度に応じた、媒体上に生成される微粒子の様子を観察した。出発溶液の（Ｓ）−ナプロキセンの濃度を、それぞれ0.1mol/L、0.05mol/Lとした場合に生成した微粒子の電子顕微鏡写真を図６に示す。

図６に示す写真によれば、、出発溶液における（Ｓ）−ナプロキセンの濃度が薄いほど、平均粒径の小さな微粒子が得られることがわかった。これにより、より平均粒径の小さな微粒子を得るには、出発溶液の濃度を薄くすることが好ましい。

本発明に係る微粒子の製造方法の一例を示す模式図である。難水溶性薬剤の一種である（Ｓ）−ナプロキセンの構造を示す模式図である。吐出手段の一例であるインクジェット法による実施形態を示す説明図である。吐出手段の一例である超音波法による実施形態を示す模式図である。超音波法による液滴形成のモデルを示す模式図である。インクジェット法により形成した（Ｓ）−ナプロキセンの微粒子を写真である。

符号の説明

１１種晶、１２溶媒、１３出発溶液、１４吐出手段、１５液滴、１６媒体、１７微粒子。

Claims

溶媒に種晶として難水溶性薬剤を含有させた出発溶液を用い、該出発溶液を吐出手段から放出して、微小閉鎖空間をなす液滴を形成する工程と、
前記液滴を高温とした媒体に接触させ、該液滴から溶媒を除去して結晶化を図り、前記難水溶性薬剤からなる微粒子を生成する工程とを、少なくとも備えていることを特徴とする微粒子の製造方法。
前記液滴は、吐出時の平均粒径が２０μｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
前記媒体は、前記液滴から前記溶媒が瞬時に蒸発する温度であることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
前記難水溶性薬剤として（Ｓ）−ナプロキセンを用いることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
前記吐出手段が、インクジェット法を用いることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
前記吐出手段が、超音波を印加して前記液滴を形成し、減圧下に放出することを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
前記媒体が平板状の対象物であり、該対象物の一面に前記液滴を付着させることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。
前記媒体が筒状の雰囲気であり、該雰囲気の中を通して前記液滴を移動させることを特徴とする請求項１に記載の微粒子の製造方法。