PREPARACIÓN DE INGREDIENTE ACTIVO DE IBUPROFENO
La presente invención se refiere a una preparación de ingrediente activo que comprende ibuprofeno, a un proceso para su producción, a su uso para producir ^preparaciones farmacéuticas y formas de dosifi-cación sólidas, y a las preparaciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas que comprenden la preparación de ingrediente activo de ibuprofeno . El ibuprofeno, ácido 2- (4-isobutil-fenil) propiónico, es un ingrediente, conocido activo con efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético que se emplea principalmente para- tratar el dolor y para inhibir la inflamación. Debido a la escasa compresibilidad y al bajo punto de fusión de las modificaciones cristalinas de ibuprofeno conocidas, el ibuprofeno racémico, y en particular, el enantiómero S que tiene propiedades de tableteado escasa demuestra mejor y más rápida actividad y pueden convertirse en formas de dosificación sólidas suficientemente estables tales, como, por ejemplo, tabletas, solamente con la participación de grandes cantidades de excipientes farmacéuticos . El ibuprofeno se administra normalmente en tabletas que contienen 200 ó 400 "mg de ingrediente activo/tableta, pero para dolencias reumáticas también en dosis de hasta 600 y 800 mg de ingrediente activo/tableta . Debido a la mezcla de grandes cantidades de excipientes farmacéuticos, la concentración de ingrediente activo en las formas de dosificación sólidas se limita a aproximadamente 30 a 40" en peso. Por un lado, esto conduce a costos de producción superiores para cada cantidad de ingrediente activo, y tiene la desventaja adicional de que las formas de dosificación sólidas con altas dosis de ingrediente activo a penas pueden tragarse debido a su tamaño . Es posible por el paso de procesamiento adicional de una granulación húmeda o seca de la preparación farmacéutica antes del tableteado reducir la cantidad de excipientes farmacéuticos, de manera que las concentraciones de ingrediente activo de hasta 66; se alcanzan en las formas de dosificación sólidas. Sin embargo, este paso consume mucho tiempo y es costoso. Además, el proceso tiene la desventaja de que una fórmula para formas de dosificación sólidas con altas dosis de ingrediente activo no pueden aplicarse fácilmente a formas de dosificación sólidas más pequeñas con dosis inferiores de ingrediente activo. Las formas de dosificación sólidas más pequeñas normalmente tienen una dureza que ya no es adecuada. El estado de la técnica hoy -e dia para reducir los costos es un tableteado super rápido y flexible. Para esto, es necesario ser capaz de emplear preparaciones farmacéuticas flexiblemente para formas de dosificación sólidas que varian en tamaño y dosis del ingrediente activo. Un proceso que ahorra costos para producir formas de dosificación sólidas es un asi llamado tableteado directo. Esto implica que todos los ingredientes de una tableta se mezclen en un paso sencillo para dar la composición que es fácil de tabletear y después comprimirse en la tableta terminada. En esta forma es posible evitar un paso de pregranulación. Para este propósito es necesario convertir el ibuprofeno en una forma que pueda tabletearse directamente. Se conoce convertir el ibuprofeno en una preparación de ingrediente activo que contiene ibuprofeno que puede tabletearse directamente con los ingredientes restantes de la tableta tales como, por ejemplo, auxiliares farmacéuticos . Las preparaciones de ingrediente activo que contienen ibuprofeno ventajosas para el tableteado directo muestran tantas como es posible de las siguientes propiedades : La preparación de ingrediente activo puede comprimirse directamente a formas de dosificación sólidas con la dureza adecuada.
La preparación de ingrediente activo tiene una alta concentración de ibuprofeno. Las formas de dosificación sólidas producidas a partir de la preparación de ingrediente activo tienen una concentración de ibuprofeno elevada, es decir, tan pocos auxiliares farmacéuticos adicionales como es posible son necesarios para producir formas de dosificación sólidas ventajosas a partir de la preparación de ingrediente activo. - Las formas de dosificación sólidas producidas a partir de la preparación de ingrediente activo muestran dureza y friabilidad adecuada. Las formas de dosificación sólidas producidas a partir de la preparación de ingrediente activo se desintegran y liberan el ingrediente activo ibuprofeno en solución dentro del tiempo requerido (liberación instantánea/liberación sostenida) . - Las formas de dosificación sólidas producidas a partir de la preparación de ingrediente activo son estables durante el almacenamiento. Las preparaciones farmacéuticas mezcladas a partir de la preparación de ingrediente activo pueden usarse flexiblemente para diferentes tamaños de las formas de dosificación y permitir el tableteado super rápido. La WO 89/02266 describe un proceso para producir una formulación farmacéutica que contiene ibuprofeno que puede tabletearse rociando, una mezcla acuosa de ibuprofeno y carboximetilcelulosa sódica con una dispersión de almidón pregelatinizada en un proceso de granulación/secado de lecho fluidizado, secando subsecuentemente y mezclando adicionalmente un lubricante, siendo posible mezclar adicionalmente excipientes farmacéuticos antes y después del rociado. La preparación de ingrediente activo producida en el proceso alcanza una ^concentración máxima de ibuprofeno de 88.5% en peso. Las preparaciones farmacéuticas y las tabletas que resultan a partir de ahi tienen en consecuencia una concentración máxima de ibuprofeno de solamente 85% en peso. Las tabletas con dureza óptima y liberación de ingrediente activo producidas por este proceso tienen de hecho una concentración máxima de ibuprofeno de solamente 63% en peso. El proceso y la formulación farmacéutica producidos con eso tiene asi la desventaja de que las tabletas con concentraciones de ibuprofeno superiores al 85% no pueden producirse. La EP 456 720 describe -.. una preparación de ingrediente activo que contiene 85 a 99% en peso de ibuprofeno y puede tabletearse directamente después de la adición de excipientes farmacéuticos adicionales. Para este propósito, el ibuprofeno se mezcla corr un aglutinante (pero no polivinilpirrolidona) y se fluidiza y granula con una dispersión de polivinilpirrolidona (PVP) y aglutinantes adicionales en un proceso de secado por aspersión. Este proceso y la preparación de ingrediente activo producida con eso tiene la desventaja de que usa polivinilpirrolidona no reticulada como un agente granulante o como un aglutinante que forma película en el proceso ~ de granulación. La polivinilpirrolidona no reticulada forma con el ibuprofeno a temperaturas de 30 a 40 °C una fase eutéctica que es líquida a temperatura ambiente. Esto conduce a depósitos pesados en los punzones de la tableta, de manera de que ya no es posible el tableteado super rápido. Además, las tabletas producidas a partir de esta preparación de ingrediente activo granulada con PVP no reticulada tiene la desventaja de ser menos almacenables . De 30 "a 40°C, las tabletas sufren endurecimiento adicional de manera que se reduce la velocidad de liberación de ingrediente activo. Es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación de ingrediente activo que contiene ibuprofeno adicional que ya no tenga las desventajas antes mencionadas y cumpla con tantas como sea posible de las propiedades ventajosas antes mencionadas. Hemos encontrado que este objeto se logra por un proceso para producir una preparación de ingrediente activo que comprende ibuprofeno, en donde el ibuprofeno o su sal se recubre como un aglutinante a parte de la polivinilpirrolídona, en donde la proporción del aglutinante es de 0.1 a 10% en peso y la proporción de ibuprofeno o sus sales es de 90 a 99.9% en peso, en base al peso seco de la preparación de ingrediente activo. El ibuprofeno significa ibuprofeno racémico y los enantiómeros aislados R- (-) -ibuprofeno y, en particular S- (+) -ibuprofeno, que tiene más rápida y mejor actividad. Las sales adecuadas del ibuprofeno son, en particular, las sales del metal alcalino y alcalinotérreo, y las sales de ibuprofeno con aminoácidos básicos tales como, por ejemplo, lisina. Las sales particularmente preferidas son ibuprofeno sódico, ibuprofeno de calcio e ibuprofeno lisina. El tamaño de partícula del ibuprofeno empleado no es crítico. Es típicamente de 10 a 100 µm, en particular de 20 a 80 µm. La pureza del ibuprofeno empleado no es igualmente crítica para la invención pero, en vista a una alta concentración de ingrediente activo en la forma de dosificación sólida, debe ser tal alta como sea posible, en particular mayor de 96% o 99%. Aglutinantes también significan mezclas de aglutinantes. Para producir la preparación del ingrediente activo es posible usar todos los aglutinantes conocidos pero no polivinilpirrolidonas (PVP) , en particular no PVP no reticulado. Ejemplos de aglutinantes adecuados son celulosas o derivados de celulosa, almidón o derivados de almidón, gelatina, suspensiones de alginato o soluciones de azúcar. Los aglutinantes preferidos son aglutinantes solubles, suspendibles o dispersibles en agua. Los aglutinantes particularmente preferidos son hidroxipropil etilcelulosas, en particular con un peso molecular promedio que corresponde aproximadamente al tipo comercial Pharmacoat® 603 ó 606 suministrado por Shinetsu Chemical Comp., Tokyo, Japan, o grados con viscosidad superior, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa o gelatina. El recubrimiento del ingrediente activo ibuprofeno con el aglutinante puede en principio llevarse a cabo en todas las formas conocidas. Para este propósito el aglutinante se pone normalmente en contacto vigoroso, en forma líquida o fundida, o en una solución, suspensión o dispersión, con el ingrediente activo a- ser recubierto, y los granulos resultantes se secan subsecuentemente, donde sea apropiado después de una clasificación y homogeneización. Es posible después clasificar u homogeneizar adicionalmente, por ejemplo a través de tamices apropiados, los granulos secos. La aplicación de la solución, suspensión o dispersión del aglutinante puede ocurrir a partir de la solución orgánica o acuosa. En una modalidad preferida, se usan soluciones, suspensiones o dispersiones acuosas del aglutinante. La puesta en contacto puede ocurrir mezclando el ingrediente activo con la fusión o solución, suspensión o dispersión del aglutinante, por ejemplo en un mezclador húmedo convencional . La mezcla húmeda también puede ocurrir por ejemplo, mezclando el ingrediente activo y el aglutinante seco, y fluidizando después con un solvente orgánico o agua y amasando. En el caso de la mezcla húmeda, el secado de los granulos resultantes ocurre separadamente, por ejemplo después de la clasificación u homogeneización de los granulos húmedos en un secador, tal, como, por ejemplo, un IR, secador de lecho fluidizado o de aire circulante. Sin embargo, la puesta en contacto también puede ocurrir rociando la fusión o solución, suspensión o dispersión del aglutinante ~sobre o con„el ingrediente activo en un fluido o lecho fluidizado. Además es posible que ocurra en un paso la puesta en contacto y el secado, por ejemplo en granuladores del lecho fluidizado. En una modalidad preferida del proceso, el recubrimiento del ibuprofeno o sus sales con el aglutinante ocurre en un mezclador unido, por ejemplo con el mezclador de reja y tajador y secado subsecuente _o en granuladores de lecho fluidizado con rociado de fondo o parte superior, en particular en granuladores del tipo Wurster o Glatt-Zeller . Los mezcladores húmedos son los comercialmente económicos debido a que el ingrediente activo y el aglutinante se mezclan solo inicialmente y después se humedecen con agua o un solvente orgánico y se amasan. La producción de granulos húmedos homogéneos puede continuarse secando en un secador convencional (IR, secador de aire circulante o lecho fluidizado) . La homogeneización es seguida por la clasificación a través de tamices. Se logra gran cantidad producida con este método. La producción de la preparación de ingrediente activo que contiene ibuprofeno, la proporción del aglutinante es de 0.1 a 10% en peso y la proporción de ibuprofeno o sus sales es de 90 a 99.9% en peso, basada en cada caso en peso seco de la preparación de ingrediente activo. En una modalidad preferida, la proporción del aglutinante es de 0.2 a 6% en peso y la proporción de ibuprofeno o sus sales es de 94 a 99.8% en peso, con base en cada caso en el peso seco de la preparación de ingrediente activo . En una modalidad particularmente preferida, la proporción del aglutinante es de 0.3 a 3.5% en peso y la proporción de ibuprofeno o sus sales es de 96.5 a 99.7a en peso, con base en cada caso del peso seco de la preparación de ingrediente activo. Es posible agregar al ibuprofeno a ser recubierto sus sales, después o preferentemente, antes del recubrimiento con el aglutinante, hasta 1.5 en peso de absorbente, tal, como, por ejemplo, Pharmasorb© suministrado por Engelhard Minerals & Chemicals Div,, Menlo Park, Edison, N.J. 08817, USA, o sílice altamente dispersa, tal como, por ejemplo, Aerosil® 200. En el caso en donde se agrega absorbente, se prefiere sílice altamente dispersa tal como, por ejemplo Aerosil© 200, suministrada por Degussa, Frankfurt/Mam, Alemania. En consecuencia la presente invención se refiere a una preparación de ingrediente activo que contiene ibuprofeno obtenible por el proceso descrito anteriormente. En contraste coa una mezcla puramente física que contiene de 90 a 99.9 c en peso de ibuprofeno y de 0.1 a 10" en peso de aglutinante con base en cada caso en el peso seco de la mezcla, la preparación de ingrediente activo novedosa puede convertirse en formas compactas que tiene una dureza de más de 25 N. Por lo tanto, la invención también se refiere a una preparación de ingrediente _activo libre de polivinilpirrolidona que comprende 90.0 a 99. 9" en peso de ibuprofeno o sus sales, 0.1 a 10.0" en peeo de aglutinante aparte de la polivinilpírrolidona y 0.1 a 1.5 en pese de sílice altamente dispersa, con oase en cada caso en el peso seco de la preparación de ingrediente activo, en donde las formas compactas producidas por esta preparación de ingrediente activo con una fuerza compresora de 4.7 a 5.3 kN y que tienen un contenido de ingrediente activo de ibuprofeno de 200 mg y un ^diámetro de 9 mm tiene una dureza de al menos 25 N. La dureza de las formas compactas redondas significa la fuerza de rompimiento radial. En particular, la invención se refiere a una preparación de ingrediente activo que consiste de 90.0 a 99.9° en peso de ibuprofenos o sus sales, 0.1 a 10.0% en peso de aglutinante a parte de la polivinilpirrolidona y 0 a 1.5% en peso de sílice altamente dispersa, con base en cada caso en el peso seco de la preparación de ingrediente activo, en donde las formas compactas producidas a partir de esta preparación de ingrediente activo con una fuerza compresiva de en cada caso con base en el peso seco de la preparación de ingrediente activo, donde lae polveras de bolsillo produjeron de este ingrediente acrivo ." a 5.3 kN y que tienen un contenido de ingrediente activo de ibuprofeno de 200 mg y un diámetro de 9 mm tiene una dureza de al menos 25 N. En este caso, los por cientos en peso de los ingredientes en la preparación de ingrediente activo suman hasta 100% en peso. La preparación de ingrediente activo novedosa puede convertirse agregando pequeñas cantidades de excipientes farmacéuticos dentro de una preparación farmacéutica la cual puede convertirse directamente, por ejemplo por compresión, en una forma de dosificación sólida con una alta concentración de ibuprofeno, dureza óptima y óptima liberación de ingrediente activo. En consecuencia, la presente invención se refiere adicionalmente al uso de la preparación, de ingrediente activo novedosa para producir preparaciones farmacéuticas o formas de dosificación sólida. La preparación farmacéutica comprende preparación de ingrediente activo que contiene ibuprofeno novedosa, y, preferentemente, además excipientes de tableta que se adaptan a los requerimientos particulares para la liberación rápida o lenta de ingrediente activo u otros requerimientos farmacéuticos . La preparación farmacéutica puede, además de la preparación de ingrediente activo, comprender adicionalmente aglutinantes a parte de la PVP no reticulada, tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosas o hidroxipropilcelulosas, desintegrantes tales como, por ejemplo, Ac-Di-Sol® suministrado por FMC Corp., Philadelphia, PA 19103 o Primojel® suministrado por VZB, Koog aan de Zaan, Foxkol, the Netherlands, aglutinantes secos, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, agentes hidrofilizantes tales como, por ejemplo, Cremophor® RH 40 suministrado por BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemania, absorbentes tales como, por ejemplo, Aerosil® suministrado por Degussa, Frankfurt, Alemania, lubricante tales, por ejemplo, estearato de magnesio, o auxiliares que efectúan la liberación retrasada del ingrediente activo, tales como, por ejemplo Kollidon® SR suministrado por BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemania o hidroxipropilmetilcelulosa altamente polimérica del tipo K4M o E4M suministrado por Colorcon, 65510 Idstein, Alemania. En una modalidad preferida, las preparaciones farmacéuticas comprenden excipientes que efectúan la liberación retrasada del ingrediente activo de las formas de dosificación sólidas.
La cantidad de excipientes presentes en las preparaciones farmacéuticas además de la preparación de ingrediente activo no es crítica _y7 dependiendo de los requisitos, es típicamente desintegrantes 0 a 5% en peso, aglutinante seco 0 a 10 ó 15% en peso, agentes hidrofilizantes 0 a 1% en peso, absorbentes 0 a 1% en peso, lubricantes 0 a 1% en peso, auxiliares que efectúan la liberación retrasada del ingrediente activo 0 a 40% en peso, mientras que la cantidad de la preparación de ingrediente activo novedosa en la preparación farmacéutica es típicamente de 30 a 96% en peso, en base en cada caso en el peso seco de la formulación farmacéutica y también basada así en el peso seco de la forma de dosificación sólida producida a partir de la misma. Los por cientos en peso de los ingredientes en la preparación farmacéutica o las formas de dosificación sólidas suman hasta 100% en peso. Sin embargo, es particularmente ventajoso mezclar solamente pequeñas cantidades de excipientes a la preparación de ingrediente activo en _la preparación farmacéutica, debido a que esto hace posible producir -formas de dosificación sólidas con concentraciones de ingrediente activo altas. Dependiendo de la concentración- de ibuprofeno en la preparación de ingrediente activo _ y la cantidad de excipientes agregados en las preparaciones farmacéuticas es posible producir preparaciones farmacéuticas y a partir de ellas formas de dosificación sólida, preferentemente tabletas, con dureza óptima y liberación de ingrediente activo óptima y que tienen una concentración de ibuprofeno de más del 80% en peso, en particular mayor del 90% en peso o aún más del 94% en peso, en base en cada caso en el peso seco de la formulación farmacéutica o la forma de dosificación sólida. En estas formas de dosificación sólidas ventajosas el total de las proporciones de aglutinantes o aditivos en la preparación de ingrediente activo y de los excipientes adicionalmente mezclados con la preparación farmacéutica, no excede en consecuencia 20% en peso y es, en particular menos del 10% en peso o aún menos del 6% en peso. Además de la preparación de ingrediente activo que contiene ibuprofeno es posible que la preparación farmacéutica y la forma de dosificación sólida producida a partir de la misma comprende, además de los excipientes que se agregan en donde sea apropiado, ingredientes activos adicionales, tales como, por ejemplo clorhidrato o sulfato de pseudoefedrina, compuestos de codeína tales como tartrato ácido de dihidrocodeína, u otros ingredientes activos para los cuales la combinación con el . ibuprofeno es farmacológicamente importante. La cantidad de ingrediente activo adicionalmente agregado no es crítica y puede ser, dependiendo del ingrediente activo y la indicación, típicamente de 1 a 80% en peso, en base al peso seco de la formulación farmacéutica o de la forma de dosificación sólida. Una forma de dosificación sólida que - comprende una preparación de ingrediente activo novedosa que contiene ibuprofeno y un compuesto de codeína contiene típicamente una dosis de codeína de 10 mg. Las preparaciones farmacéuticas novedosas que comprenden la preparación de ingrediente activo novedosa que contiene ibuprofeno que e describe anteriormente pueden usarse directamente para producir formas de dosificación sólida. La conversión de las preparaciones farmacéuticas en formas de dosificación sólidas puede ocurrir en una forma conocida per se por todos los métodos convencionales. En una modalidad preferida de un proceso para producir formas de dosificación sólida, la preparación de ingrediente activo novedosa o la preparación farmacéutica novedosa que comprende la preparación de ingrediente activo se comprime en una forma sólida. La preparación farmacéutica novedosa que comprende la preparación de ingrediente activo novedosa se comprime preferentemente en un molde de tableta, es decir se tabletea directamente. En el tableteado directo, las formas de dosificación sólidas producidas a partir de las preparaciones farmacéuticas novedosas tienen la misma composición que la preparación farmacéutica. Las formas de dosificación sólidas resultantes pueden, en donde sea apropiado, recubrirse con agentes de recubrimiento, tales como, por ejemplo, películas de
Pharmacoat® 603 suministradas por Shinetsu con glicoles de polietileno como plastificantes . En consecuencia, la presente invención se refiere adicionalmente a formas de dosificación sólida, preferentemente tabletas, que comprenden la preparación de ingrediente activo novedosa o la preparación farmacéutica novedosa. Las nuevas formas de dosificación sólidas pueden tener una concentración de ibuprofeno de más del 75%, en particular más del 90% en peso o aún más del 94% en peso. En comparación con la técnica anterior, la presente invención tiene las siguientes ventajas: - La alta concentración de ibuprofeno en las preparaciones de ingrediente activo que pueden tabletearse directamente significa que pueden lograrse altas concentraciones de ibuprofeno en las formas de dosificación sólida.
La preparación de ingrediente activo subyacente está libre de PVP no reticulado, de manera que es posible el tableteado super rápido y las tabletas resultantes son estables durante el almacenamiento. Las tabletas comprimidas a partir de las preparaciones farmacéuticas novedosas, muestran, con solamente bajas fuerzas compresoras, un grado suficientemente alto de dureza con friabilidad despreciable y una liberación de ingrediente activo muy rápida sino están presentes auxiliares pretendidos para retrasar la liberación. La preparación de ingrediente activo novedosa puede tabletearse directamente en combinación con otros ingredientes activos . La preparación farmacéutica novedosa puede usarse directamente para producir tabletas que varían en tamaño y usarse así flexiblemente para producir tabletas con diferentes dosis de ibuprofeno. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, siendo la selección de los ejemplos no limitantes
Ejemplo 1 Preparaciones de ingrediente activo que contiene el ibuprofeno
1.1 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como aglutinante 1.1.1 Recubrimiento por mezclado y secado en húmedo se mezcló vigorosamente 9.72 kg de ibuprofeno (polvo fino) con 240 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 40 g de Aerosil® 200 en un mezclador Lódige® (granulador suministrado por Lódige, Paderborn) y, con agitación suave por el impulsor del fondo y el tajador en la posición 1, humedecido con 1.50 kg de agua destilada y agitada vigorosamente durante 5 minutos adicionales. El material húmedo se forzó después a través de un tamiz de ancho de malla 3 a 4 mm y se secó en 2 porciones en un secador del lecho fluidizado (suministrado por Glatt) a una temperatura de aire de entrada de 50 a 60°C. Se llevó a cabo el tamizado con tamices menores de 800 µm. De acuerdo a una medición de partículas de difracción láser, estaban presentes aglomerados de menos de 80 a 90 µm solamente en proporciones de unos cuanto puntos porcientos, de 2 a 5%. Composición de la preparación de ingrediente activo 1.1.1, en base al peso seco: Ibuprofeno: 97.2% en peso Hidroxipropilmetilcelulosa: 2.4% en peso Aerosil 200: 0.4% en peso "
1.1.2 Recubrimiento por granulación de lecho fluidizado (tipo Wurster) Se mezcló vigorosamente 2.375 kg de ibuprofeno (polvo fino) con 15 g de Aerosil® 200 en un mezclador Stephan® (granulador) . La humidificación con agua resultó en una mezcla que fue ligeramente húmeda al tacto. Esta se secó primeramente en un granulador del lecho fludizado Glatt® con un tubo Wurster bajo aire de entrada a 50°C y después se roció con una solución de 110 g HPMC del tipo Pharmacoat® 603, suministrado por Shinetsu, en 2 kg de agua destilada por aspersión de fondo de una cantidad 75 g de solución por minuto con aire de entrada a 50°C. El término de la aspersión fue seguida por secado hasta que la temperatura del producto fue 38 °C y el material se forzó a través de un tamiz (Frewitt®) con un ancho de malla de 0.8 mm. Composición de la preparación de ingrediente activo 1.1.2, en base al peso seco: Ibuprofeno: 95.0% en peso Hidroxipropilmetilcelulosa: 4.4% en peso Aerosil 200: 0.6% en peso Una preparación de ingrediente activo 1.1.2. que consiste de 98.5% en peso de ibuprofeno y 1.5% en peso de HPMC sin Aerosil 200 se produjo análogamente. Una preparación de ingrediente activo 1.1.2.B que consiste de 97.5% en peso de ibuprofeno y 2.5% en peso de HPMC sin Aerosil 200 se produjo análogamente.
1.2 Hidroxipropilcelulosa (HPC) como aglutinante Se mezclaron vigorosamente 962 g de ibuprofeno (polvo fino) con 30g de hidroxipropilcelulosa del tipo Klucel® suministrado por Hercules Corp., Milldate Conn., USA y 8g de Aerosil® en un mezclador de laboratorio Stephan® (granulador) y, con agitación suave por el dispositivo agitador 1, se humedeció con 130 g de agua destilada y se mezcló vigorosamente durante 5 minutos adicionales. El material humedecido se forzó después a través de un tamiz de ancho de malla de 3 a 4 mm y se secó en un secador de lecho fluidizado (suministrado por Glatt) a una temperatura de aire de entrada de 50 a 60°C. Se llevó a cabo un tamizado con tamices más pequeños de 800µm. De acuerdo a una medición de partículas de difracción láser, estuvieron presentes aglomerados abajo de 80 a 90 µm en proporciones de solamente unos cuantos porcientos, de 3 a 6%. Composición de la preparación de ingrediente activo 1.2, en base al peso seco: Ibuprofeno: 96.2% en peso Hidroxipropilmetilcelulosa: 3.0% en peso Aerosil 200: 0.8% en peso Una preparación de ingrediente activo 1.2. que consiste de 98% en peso de ibuprofeno y 2% en peso de HPC sin Aerosil 200 se produjo análogamente.
1.3 Gelatina como Aglutinante Se mezclaron vigorosamente 4.5 g de ibuprofeno (polvo fino) con 25 g de Aerosil© en un mezclador Diosna® (granulador) con agitación suave por el impulsor del fondo y el tajador en la posición 1, se usaron 500 g de agua destilada para humedecer, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos adicionales hasta que no pudieron separarse el ibuprofeno y Aerosil. El material humedecido se colocó después en un granulador del lecho _ fluidizado del tipo suministrado por Glatt y se rociaron con una solución acuosa de 225 g de gelatina en 3.525 kg de agua a 50 °C, rociando cantidades de 150 g/minuto a una temperatura de entrada de aire de 60°C. El término del rociado fue seguido por secado hasta que la temperatura del producto fue de 38 °C y se forzó el material a través de un tamiz con un ancho de maya de 0.8 mm. La composición de la preparación del ingrediente activo, en base al peso en seco: Ibuprofeno: 94.74% en peso Gelatina: 4.74% en peso Aerosil 200: 0.52% en peso Se produjo análogamente una preparación de ingrediente activo 1.3.A que consiste de 99% en peso de ibuprofeno y 1% en peso de gelatina sin Aerosil 200.
1.4 Carboximetilcelulosa sódica (NaCMCh como aglutinante Se mezcló vigorosamente 9.-78 kg de ibuprofeno (polvo fino, grado 25 suministrado por Knoll AG, Ludwigshafen) junto con 20 g de Aerosil 200 y 200 g de Tylose® (carboximetilcelulosa sódica suministrada por Hoechst, Frankfurt) en un mezclador de- laboratorio Na Stephan, y se agregó agua en pequeñas cantidades hasta que la composición resultante estaba humedecida (aproximadamente 1.5 a 2.0 1 de agua) . La composición se redujo de tamaño a través de un tamiz con un ancho de malla 3.15 mm (Frewitt®) con aire de entrada a 50 °C. El producto seco se forzó de nuevo después de un tamiz con un ancho de malla de 0.8 mm (Frewitt®) . Composición de la preparación de ingrediente activo 1.4, en base al peso seco: Ibuprofeno: 97.8% en peso NaCMC: 3.0% en peso Aerosil 200: 0.2% en peso Una preparación de ingrediente activo 1.4.A que consiste de 98.5% en peso de ibuprofeno y 1.5% en peso de NaCMC sin Aerosil 200 se produjo análogamente.
1.5 Metilcelulosa como aglutinante Se aglomeró 4.275 kg de ibuprofeno 38 (Knoll AG) con una solución de 0.203 kg de metilcelulosa en 5 kg de agua destilada en un lecho fluidizado a una temperatura de aire de entrada a 50°C a una velocidad de rociado de aproximadamente 90 g/minuto durante aproximadamente 1 hora, con un periodo de vibración de aproximadamente 30 segundos cada 3 minutos. Después de secar para alcanzar una temperatura de aire de salida de aproximadamente 40 °C se mezcló 22 g de Aerosil 200, y el producto se forzó a través de un tamiz con un ancho de malla de 0.8 mm. Composición de la preparación de ingrediente activo 1.5 en base al peso seco: Ibuprofeno: 95% en peso Metilcelulosa: 4.51% en peso Aerosil 200: 0.48% en peso Se produjo análogamente una preparación de ingrediente activo 1.5.A que consiste de 98% en peso de ibuprofeno y 2% en peso de metilcelulosa sin Aerosil 200. Se produjo análogamente una preparación de ingrediente activo 1.5.B que consiste de 96% en peso de ibuprofeno y 4% en peso de metilcelulosa sin Aerosil 200.
Ejemplo 2 Producción de formas compactas a partir de la preparación del ingrediente activo y la comparación de los datos con las formas compactas producidas a partir de las mezclas físicas de la misma composición. Diversas composiciones de la preparación de ingrediente activo novedosa se comprimieron bajo diversas presiones usando una prensa tipo EKO suministrada por Korsch, Berlin, para dar formas compactas de 200 mg con un diámetro de 9 mm. Para comparación con la misma, las mezclas físicas (PM) de la misma composición se comprimieron bajo condiciones análogas, y se comparó la dureza de las formas compactas producidas. Las mezclas físicas significan la mezcla seca de ibuprofeno con el aglutinante particular. Los resultados se enlistan en la siguiente tabla. En contraste con las mezclas puramente físicas, las nuevas composiciones de ingrediente activo que contiene ibuprofeno, resultaron, aún con bajas fuerzas de compresión, en formas compactas con durezas que están distintamente arriba de las durezas de 25 N y son adecuadas para tabletas. Tabla: Dependencia de la dureza de las formas compactos de ibuprofeno de la presión particular y comparación de la preparación de ingrediente activo novedosa (AP) y la mezcla física (PM) .
Abreviaturas : HPMC = hidroxipropilmetilcelulosa HPC = hidroxípropilcelulosa NaCMC = carboxil etilcelulosa sódica
Ejemplo 3 Producción de tabletas a partir de las preparaciones de ingrediente activo z Las preparaciones de ingrediente activo producidas en el Ejemplo 1 se mezclaron con excipientes adicionales y/o ingredientes activos adicionales (tamaño de lote aproximadamente 1 kg) y se comprimieron directamente en tabletas en una prensa excéntrica de tipo EK 0 instrumentado suministrado por Korsch, Berlin. Las siguientes tablas en los ejemplos indican la composición de la preparación farmacéutica para una tableta y así la composición de la tableta especifica.
3.1 Tableta de ibuprofeno, dosis de 200 mg de ingrediente activo a partir de la preparación de ingrediente activo del Ejemplo 1.2
Peso de la tableta: 247 mg Tamaño de punta: 9 mm redonda Contenido de ingrediente activo: 81% en peso Fuerza compresora: 6 kN Dureza: 89 N Desintegración: 2 minutos, vaso de precipitados con agua a temperatura ambiente Liberación del ingrediente activo: 5 minutos 78% 10 minutos 981 (método de USP) .
3.2 Tableta de ibuprofeno con una dosis de 600 mg de ingrediente activo a partir de la preparación del ingrediente activo del Ejemplo 1.2 La compresión de las tabletas con la misma fórmula que en el Ejemplo 3.1 en formato oblongo de 6.5 x 18 mm y con peso de 741 mg bajo una fuerza compresora de 7 kN resulta en tabletas con una dureza de 158 'N y un tiempo de desintegración de 2 minutos en agua. La liberación de ingrediente activo por el método de USP XXII muestra 100% de ibuprofeno disuelto después de 10 minutos.
3.3 Tableta de ibuprofeno, dosis de 600 mg de ingrediente activo a partir de la preparación de ingrediente activo del Ejemplo 1.1.1.
Peso de la tableta: 661 mg Tamaño de punta: 6.5 x 18 mm oblonga Contenido de ingrediente activo: 91.1% en peso Fuerza compresora: 9 kN Dureza: 180 N Desintegración: 4 minutos, vaso de precipitados con agua a temperatura ambiente Liberación del ingrediente activo: 5 minutos 68% 10 minutos 89% 15 minutos 99% (método de USP) .
3.4 Tableta de ibuprofeno con una dosis de 400 mg de ingrediente activo a partir de la preparación del ingrediente activo del Ejemplo 1.1.1 La compresión de las tabletas con la misma fórmula que en el Ejemplo 3.3 en un diseño de punta de 11 mm y con peso de 440.8 mg bajo una fuerza compresora de 7 kN resulta en tabletas con una dureza de 138 N y un tiempo de desintegración de 3 minutos en agua. La liberación de ingrediente activo por el método de USP XXII muestra 100% de ibuprofeno disuelto después de 15 minutos.
3.5 Tableta de combinación con una dosis de 400 mg de ibuprofeno" y 10 mg de tartrato acido de dihidrocodeina a partir de la preparación de ingrediente activo que
Peso de la tableta: 480.5 mg Tamaño de punta: 11 mm oblonga Contenido de ingrediente activo: 86.3% en peso Fuerza compresora: 6 kN Dureza: 95 N Desintegración: 3 minutos, vaso de precipitados con agua a temperatura ambiente Liberación del ingrediente activo ibuprofeno : 5 minutos 68% 10 minutos 89% 15 minutos 99% (método USP) .
3.6 Tableta de ibuprofeno con una dosis de 200, 400, 600 y 800 mg de ingrediente activo a partir de la preparación de ingrediente activo del Ejemplo 1.1.1 con un contenido de ingrediente activo de 80% en peso en la tableta
Las preparaciones farmacéuticas mezcladas a partir de estos ingredientes se comprimieron en tabletas con un peso de 250 mg ( = 200 mg de ibuprofeno) , 500 mg ( = 400 mg de ibuprofeno) , 750 mg ( = 600 mg de ibuprofeno) y 1000 mg ( = 800 mg de ibuprofeno) en tamaños de tableta redondo de 9 mm, redondo de 11 mm, 6.5 x 18 mm y 7.5 x 21 mm. Todas las tabletas liberan el ingrediente activo ibuprofeno cuantitativamente en 10 minutos.