CN1277535C - 布洛芬活性成分制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有布洛芬的活性成分制剂，其制备方法，其在制备药物制剂和固体剂型中的应用，和含有该布洛芬活性成分制剂的药物制剂和固体剂型。

Description

布洛芬活性成分制剂 
本发明涉及含有布洛芬的活性成分制剂、其制备方法、其制备药物制剂和固体剂型的用途和含有布洛芬活性成分制剂的药物制剂和固体剂型。
布洛芬，2-(4-异丁基苯基)丙酸，是具有抗炎、镇痛和退热作用的已知活性成分，其主要用于治疗疼痛和抑制炎症。
由于已知的布洛芬结晶变型、外消旋布洛芬以及特别是具有良好与速效活性的S对映异构体的不良压缩性和低熔点，它们表现出不良的制片特性，并且只有借助于大量的药物赋形剂才可以转化为足够稳定的固定剂型，例如片剂。
布洛芬常常以含200或400mg活性成分/片的片剂给药，但类风湿性疾病的剂量可高达600mg和800mg的活性成分/片。
由于与大量的药物赋形剂混合，固体剂型中的活性成分浓度被限制在约30-40％(重量)。另一方面，这还造成每一定量的活性成分的生产成本增高，且另一缺点在于含有高剂量活性成分的固体剂型可能因其尺寸而难以吞咽。
在制片之前为了减少药物赋形剂的用量可以通过附加的药物制剂的湿法和干法制粒的步骤，使活性成分浓度在固体剂型中达到66％。。
然而，这个步骤非常耗费时间和费用。此外，该方法存在的缺点在于具有高剂量活性成分的固体剂型的配方不便于应用在具有低剂量活性成分的较小固体剂型。较小的固体剂型通常具有不再适当的硬度。
目前降低成本的现有技术是快速和柔性制片。因此需要使用那些适于不同大小和不同剂量活性成分的固体剂型的药物制剂。
制备固体剂型的一种降低成本的方法是所谓的直接制片。详细地说是在一个步骤中将片剂的所有成分混合得到准备制片的组合物，随后压缩成最终的片剂。以这种方式可以避免预制粒步骤。
出于这个目的，必需将布洛芬转化为可以直接制片的形式。
已知可以将布洛芬转化为含布洛芬的活性成分制剂，其可以与片剂的其余成分如药物助剂直接压片。
用于直接制片的优选含布洛芬的活性成分制剂具有尽可能多的下列特性：
-活性成分制剂可以直接压缩为具有足够硬度的固体剂型。
-活性成分制剂具有高布洛芬浓度。
-由该活性成分制剂制备的固体剂型具有高布洛芬浓度，也就是需要尽可能少的药物助剂从活性成分制剂制备良好的固体剂型。
-由该活性成分制剂制备的固体剂型具有适当的硬度和脆性。
-由该活性成分制剂制备的固体剂型在溶液中预期时间内崩解并释放活性成分(即时释放/缓释)。
-由该活性成分制剂制备的固体剂型在储藏中稳定。
-由该活性成分制剂混合的药物制剂可以灵活的适于不同大小的剂型并允许快速制片。
WO 89/02266描述了一种制备含布洛芬的药物制剂的方法，其可以通过用预胶凝淀粉喷雾布洛芬和羧甲基纤维素钠的含水混合物、以流化床制粒/干燥方法来制片，随后干燥并进一步与润滑剂混合，可以在喷雾之前和之后与其他赋形剂混合。这种方法制备的活性成分制剂达到的最大布洛芬浓度为88.5％(重量)。由此得到的药物制剂和片剂只具有85％(重量)的最大布洛芬浓度。通过这种方法制备的具有最佳硬度和活性成分释放的片剂事实上只具有63％(重量)的最大布洛芬浓度。因此该方法和通过该方法制备的药物制剂存在的缺点是，无法制备布洛芬浓度高于85％的片剂。
EP 456 720描述了一种活性成分制剂，其含有85-99％(重量)的布洛芬并可以在加入其他药物赋形剂之后直接制片。出于这个目的，在喷雾干燥法中布洛芬与粘合剂(但不是聚乙烯吡咯烷酮)混合和流化并且与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和其他粘合剂的分散体以喷雾干燥法制粒。这种方法和由此制备的活性成分制剂的缺点是在制粒方法中用未交联聚乙烯吡咯烷酮作制粒剂或成膜剂。未交联聚乙烯吡咯烷酮与布洛芬在30-40℃下形成低共熔相，其在室温下是液态。这导致在片冲上出现严重的沉积，由此不可能进行快速制片。此外，由这种用未交联PVP制粒的活性成分制剂制成的片剂存在难以储藏的缺点。在30-40℃下，片剂变得更硬，致使活性成分释放率降低。
本发明的目的在于提供另一种含布洛芬的活性成分制剂，其不再存在上述缺点同时仍然尽可能地保持了上述优越特性。
我们发现这一目的可以通过一种制备含布洛芬的活性成分制剂的方法来达到，其中布洛芬或其盐用非聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂包衣，其中，基于活性成分制剂的干重计，粘合剂的比例是0.1-10％(重量)，布洛芬或其盐的比例是90-99.9％(重量)。
布洛芬是指外消旋布洛芬和分离的对映异构体R-(-)-布洛芬，和特别是具有速效和良好活性的S-(+)-布洛芬。
适用的布洛芬盐特别是碱金属和碱土金属盐，以及布洛芬与碱性氨基酸如赖氨酸的盐。特别优选的盐是布洛芬钠、布洛芬钙和布洛芬赖氨酸盐。
所用布洛芬的颗粒大小并不关键。一般是10-100μm，特别是20-80μm。所用布洛芬的纯度对于本发明也并不关键，从固体剂型中的高浓度活性成分的观点出发，纯度应该尽可能高，特别是大于96％或99％。
粘合剂也指粘合剂的混合物。为了制备活性成分制剂，可以使用所有已知的粘合剂，但除聚乙烯吡咯烷酮(PVP)之外，特别不能使用未交联PVP。
适当粘合剂的实例是纤维素或纤维素衍生物、淀粉或淀粉衍生物、明胶、藻酸盐混悬液或糖溶液。
优选的粘合剂是水可溶的、水可混悬的或可分散的粘合剂。特别优选的粘合剂是羟丙基甲基纤维素，特别是那些平均分子量相当于市售Pharmacoat603或606型(Shinetsu Chemical Comp.，Tokyo，Japan提供)，或具有较高粘度的级别，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素或明胶。
采用粘合剂对活性成分布洛芬的包衣原则上可以以已知方式进行。出于这个目的，粘合剂通常以液体或熔融形式，或以溶液、混悬液或分散体，与被包衣的活性成分充分接触，并且随后将所得颗粒干燥，适当地在分级或均化之后。然后可以将干燥的颗粒过筛，进一步分级和均化。
粘合剂的溶液、混悬液和分散体的使用可以从有机或含水溶液开始。在一优选的实施方式中，使用粘合剂的含水溶液、混悬液或分散体。
上述的接触可以通过混合活性成分与粘合剂的熔融物或溶液、混悬液或分散体来实现，例如通过常规湿法混合器。
湿法混合也可以通过，例如将活性成分与干燥粘合剂混合来进行，并且随后用有机溶剂流化并捏合。
在湿法混合的情况中，所得颗粒分开干燥，例如在湿颗粒的分级或均化之后在干燥设备中，例如IR、流动空气或流化床干燥器中干燥。
然而，还可以通过将粘合剂的熔融物或溶液、混悬液或分散体喷雾在活性成分上或与活性成分在流体或流化床中接触来完成相互接触。
而且可以在例如流化床制粒机中在一个步骤中完成接触并干燥。
在该方法的一个优选实施方式中，粘合剂对布洛芬或其盐的包衣是在湿法混合器中进行，例如使用铧式混合器和切碎机，并且随后干燥或在带有底部或顶部喷雾的流化床制粒机中进行，特别是Wurster或Glatt-Zeller型的制粒机。
湿法混合器在商业上最为经济，因为活性成分和粘合剂首先只是混合，随后用水或有机溶剂湿润并捏合。在均匀湿颗粒的制备之后，可以在常规干燥器中干燥(IR、流动空气或流化床干燥器)。之后是经筛分级。利用这种方法可以获得大的处理量。
在含布洛芬的活性成分制剂的制备中，基于活性成分制剂的干重计，粘合剂的比例是0.1-10％(重量)，布洛芬或其盐的比例是90-99.9％(重量)。
在优选的实施方式中，基于活性成分制剂的干重计，粘合剂的比例是0.2％-6％(重量)，布洛芬或其盐的比例是94-99.8％(重量)。
在一特别优选的实施方式中，基于活性成分制剂的干重计，粘合剂的比例是0.3％-3.5％(重量)，布洛芬或其盐的比例是96.5-99.7％(重量)。
可以在用粘合剂包衣之后或优选在包衣之前向被包衣的布洛芬或其盐加入至多1.5％(重量)的吸附剂，例如Pharmasorb(EngelhardMinerals & Chemicals Div.，Menlo Park，Edison，N.J.08817，USAd提供)，或高分散二氧化硅，如Aerosil200。
在加入吸附剂的情况中，优选高分散二氧化硅，例如Aerosil200(Degussa Frankfur/Main，Germany提供)。
本发明因此涉及通过上述方法得到的含布洛芬的活性成分制剂。
与含有90-99.9％(重量)布洛芬和0.1-10％(重量)粘合剂(基于混合物的干重计)的单纯物理混合物形成对照，新的活性成分制剂可以转化为硬度大于25N的致密物。
本发明因此还涉及无聚乙烯吡咯烷酮的活性成分制剂，基于该活性成分制剂的干重计，含有：
90.0-99.9％(重量)    布洛芬或其盐
0.1-10.0％(重量)     非聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂
                     和
0.1-1.5％(重量)      高分散二氧化硅
其中，
利用4.7-5.3KN的压力由这种活性成分制剂制备的布洛芬活性成分含量为200mg且直径为9mm的致密物具有至少25N的硬度。
圆形致密物硬度是指径向断裂力。
具体而言，本发明涉及组成如下的活性成分制剂，基于该活性成分制剂的干重计：
90.0-99.9％(重量)    布洛芬或其盐
0.1-10.0％(重量)     非聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂
                     和
0-1.5％(重量)        高分散二氧化硅
其中，
利用4.7-5.3KN的压力由这种活性成分制剂制备的布洛芬活性成分含量为200mg且直径为9mm的致密物具有至少25N的硬度。
在此，加入到活性成分制剂中的组分的重量百分比达到100％(重量)。
通过将少量药物赋形剂加入到药物制剂中可以转化新的活性成分制剂，其通过如压缩可以直接转化为具有高布洛芬浓度、最佳硬度和最佳活性成分释放的固体剂型。
所以，本发明进一步涉及新的活性成分制剂在制备药物制剂或固体剂型中的应用。
新的药物制剂含有新的含布洛芬的活性成分制剂和，更加可取地，附加的片剂赋形剂，其适于快速和缓慢活性成分释放的特定要求或其他药学要求。
药物制剂除了含有活性成分制剂以外可以进一步含有：
不是非交联PVP的粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素；
崩解剂，例如Ac-Di-Sol(FMC Corp.，Philadelphia PA 19103提供)或Primojel(VZB，Koog aan de Zaan，Foxkol，the Netherlands提供)；
干粘合剂，例如微晶纤维素；
亲水剂，例如CremophorRH 40(BASF Aktiengesellschaft，Ludwigshafen Germany提供)。
吸附剂，例如Aerosil(Degussa，Frankfurt，Germany提供)。
润滑剂，例如硬脂酸镁。
或导致活性成分延迟释放的助剂，例如KollidonSR(BASFAktiengesellschaft，Ludwigshafen Germany提供)或K4M或E4M型高度聚合的羟丙基甲基纤维素(Colorcon，65510 Idstein，Germany提供)。
在一个优选实施方式中，该药物制剂含有使活性成分从固体剂型延迟释放的赋形剂。
赋形剂在含有活性成分制剂的药物制剂中的含量并不关键，取决于要求，通常为：
崩解剂                    0-5％(重量)
干粘合剂                0-10或15％(重量)
亲水剂                  0-1％(重量)
吸附剂                  0-1％(重量)
润滑剂                  0-1％(重量)
使活性成分延迟释放的助剂0-40％(重量)，其中，
新的活性成分制剂在该药物制剂中的含量一般为30-96％(重量)，在各种情况中基于该药物制剂的干重计，因此也基于由其制备的固体剂型的干重计。
药物制剂或固体剂型中加入的各组分的重量百分比达到100％(重量)。
然而，特别优选只在该药物制剂中将少量的赋形剂与活性成分制剂混合，因为这可以制成具有高活性成分浓度的固体剂型。
根据活性成分制剂中布洛芬的浓度和该药物制剂中赋形剂的加入量，可以制备具有最佳硬度和最佳活性成分释放的药物制剂，并由其制备固体剂型，如片剂，其中，基于药物制剂的干重或固体剂型的干重计，布洛芬的浓度大于80％(重量)，特别是大于90％(重量)或者甚至大于94％(重量)。
在这些可取的固体剂型中，所述活性成分制剂中的粘合剂或添加剂和所述药物制剂中附加混合的赋形剂的总比例不超过20％(重量)，特别是小于10％(重量)或更优选小于6％(重量)。
除了含布洛芬的活性成分制剂以外，所述的药物制剂和由其制备的固体剂型除了含有适当的赋形剂以外，还可含有其他活性成分，例如假麻黄碱盐酸盐或硫酸盐，可待因类化合物，如酒石酸氢二氢可待因，或其他与布洛芬联合具有药理学价值的活性成分。
其他活性成分的量并不关键，根据活性成分和适应症，基于药制剂的干重或固体剂型的干重计，一般可以是1-80％(重量)。
含有新的含布洛芬的活性成分制剂和可待因化合物的固体剂型一般含有10mg的可待因剂量。
药物制剂向固体剂型的转化可以以本身已知的方式通过常规方法来完成。
在制备固体剂型的一个优选实施方式中，所述的新活性成分制剂或含该活性成分制剂的新药物制剂被压缩为固体剂型。含有新的活性成分制剂的新药物制剂适宜在片剂模具内压缩，也就是说直接压片。
在直接压片中，由新药物制剂制备的固体剂型具有与该药物制剂相同的组合物。
适当的话，所得的固体剂型可以用包衣剂包衣，如Pharmacoat603(Shinetsu提供)的薄膜，并且用聚乙二醇作为增塑剂。
所以，本发明进一步涉及含有所述新活性成分制剂或所述新药物制剂的固体剂型，优选片剂。
新的固体剂型可以具有大于75％(重量)，特别是大于90％(重量)或甚至大于94％(重量)的布洛芬浓度。
与现有技术相比，本发明具有下面的优越性：
-在可以直接压片的活性成分制剂中的高布洛芬浓度，这意味着在固体剂型中可以获得高布洛芬浓度。
-制备的活性成分制剂不含有未交联PVP，使快速压片成为可能且所得的片剂在储藏中稳定。
-由新药物制剂压缩的片剂，当仅仅使用低压力时，就表现出足够高水平的硬度和可忽略的脆性，并且如果不存在延迟释放的助剂时表现出非常快速的活性成分释放。
-新的活性成分制剂可以与其他活性成分一起直接压片。
-新的药物制剂可以直接用来制备大小不同的片剂，并且由此灵活地适用于制备具有不同布洛芬剂量的片剂。
下列实施例举例说明本发明，实施例的选择是非限定的。
实施例1
含布洛芬的活性成分制剂
1.1羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂
1.1.1通过湿法混合和干燥的包衣
9.72kg的布洛芬(细粉)与240g的羟丙基甲基纤维素和40g的Aerosil200在Lodige混合器(制粒机，Lodige，Paderborn提供)中充分混合，并且利用底部螺旋桨和切碎机在设置1下轻轻搅拌，用1.50kg的蒸馏水湿润并有力搅拌5分钟。随后迫使湿的物质经过3-4mm目宽的筛，并且分2份在流化床(Glatt提供)中在50-60℃的内部气温下干燥。用小于800μm筛目的筛子筛分。根据激光衍射粒子测量，小于80-90μm的附聚物只占较小百分比的比例，2-5％。
活性成分制剂1.1.1的组合物，基于干重：
布洛芬：                 97.2％(重量)
羟丙基甲基纤维素：       2.4％(重量)
Aerosil 200：            0.4％(重量)
1.1.2通过流化床制粒(Wurster型)的包衣
2.375kg的布洛芬(细粉)与15g的Aerosil200在Stephan混合器(制粒机)充分混合。用水湿润得到触感略湿的混合物。首先在带有Wurster管的Glatt流化床制粒机中在50℃的内部气温下干燥，随后用110g的Shinetsu提供的Pharmacoat603型HPMC在2kg蒸馏水中的溶液通过底部在50℃的内部气体下以75g溶液/分钟喷雾。喷雾结束后干燥直至产物温度为38℃，令该材料通过目宽0.8mm的筛(Frewitt)。
活性成分制剂1.1.2的组合物，基于干重计：
布洛芬：                  95.0％(重量)
羟丙基甲基纤维素：        4.4％(重量)
Aerosil 200：             0.6％(重量)
按照类似方法，不使用Aerosil200，制备由98.5％(重量)布洛芬和1.5％(重量)HPMC组成的活性成分制剂1.1.2.A。
按照类似方法，不使用Aerosil200，制备由97.5％(重量)布洛芬和2.5％(重量)HPMC组成的活性成分制剂1.1.2.B。
1.2羟丙基纤维素(HPC)作为粘合剂
962g的布洛芬(细粉)与30g Klucel型的羟丙基甲基纤维素(Hercules Corp.，Milldate，Conn.，USA提供)和8g的Aerosil200在Stephan实验室混合器(制粒机)中充分混合，并且利用搅拌装置1轻轻搅拌，用130g蒸馏水湿润并有力混合5分钟。随后迫使湿的物质经过目宽3-4mm的筛，并在流化床干燥器(Glatt提供)中在50-60℃的内部气温下干燥。用小于800μm筛目的筛子筛分。根据激光衍射粒子测量，小于80-90μm的附聚物只占较小百分比的比例，为3-6％。
活性成分制剂1.2的组合物，基于干重计：
布洛芬：                96.2％(重量)
羟丙基纤维素：          3.0％(重量)
Aerosil 200：           0.8％(重量)
按照类似方法，不使用Aerosil200，制备由98％(重量)布洛芬和2％(重量)HPC组成的活性成分制剂1.2.A。
1.3明胶作为粘合剂
4.5kg的布洛芬(细粉)与25g的Aerosil200在Diosna混合器(制粒机)中充分混合。利用底部螺旋桨和切碎机在设置1下轻轻搅拌，用500g蒸馏水湿润，并且继续有力搅拌5分钟直至布洛芬和Aerosil不再分开为止。随后将湿润的物质置于Glatt提供的流化床制粒机中，并且用在3.525kg水中含225g明胶的水溶液在50℃下喷雾，在60℃的内部气温下的喷雾量为150g/分钟。喷雾结束后干燥直至产物温度为38℃，并且令该物质经过目宽0.8mm的筛(Frewitt)。
活性成分制剂1.3的组合物，基于干重计：
布洛芬：                94.74％(重量)
明胶：                  4.74％(重量)
Aerosil 200：           0.52％(重量)
按照类似方法，不使用Aerosil200，制备由99％(重量)布洛芬和1％(重量)明胶组成的活性成分制剂1.3.A。
1.4羧甲基纤维素钠(NaCMC)作为粘合剂
9.78kg的布洛芬(细粉，等级25，Knoll AG，Ludwigshafen提供)与20g的Aerosil 200和200g的TyloseC(Hoechst，Frankfurt提供的羧甲基纤维素钠)一起在Stephan实验室混合器中充分混合，并且加入少量的水直至所得的组合物象湿土壤为止(约1.5-2.0L的水)。该组合物经目宽3.15mm的筛(Frewitt)减小尺寸并且在Glatt流化床干燥器中于50℃的内部空气下干燥。随后令干燥产物再次通过0.8mm目宽的筛(Frewitt)。
活性成分制剂1.4的组合物，基于干重计：
布洛芬：                 97.8％(重量)
NaCMC：                  2.0％(重量)
Aerosil 200：            0.2％(重量)
按照类似方法，不使用Aerosil 200，制备由98.5％(重量)布洛芬和1.5％(重量)NaCMC组成的活性成分制剂1.4.A。
1.5甲基纤维素作为粘合剂
在流化床中在50℃的内部气温下4.275kg布洛芬38(Knoll AG)与0.203kg的甲基纤维素在5kg蒸馏水中的溶液附聚，喷雾速率约90g/分钟，喷雾约1小时，振动时间约每3分钟30秒。干燥达到外部温度约40℃后，混合22g Aerosil 200，并且令产物通过0.8mm目宽的筛。
活性成分制剂1.5的组合物，基于干重计：
布洛芬：                95％(重量)
甲基纤维素：            4.51％(重量)
Aerosil 200：           0.49％(重量)
按照类似方法，不使用Aerosil 200，制备由98％(重量)布洛芬和2％(重量)甲基纤维素组成的活性成分制剂1.5.A。
按照类似方法，不使用Aerosil 200，制备由96％(重量)布洛芬和4％(重量)甲基纤维素组成的活性成分制剂1.5.B。
实施例2
由活性成分制剂制备致密物并且与由相同组合物的物理混合物制备的致密物比较的数据
在不同压力下利用EKO型压制机(Korsch，Berlin提供)压缩不同组成的新活性成分制剂，得到直径为9mm的200mg致密物。为了比较，将相同组成的物理混合物(PM)在相似压力下进行压缩，并且比较制成的致密物的硬度。物理混合物是指布洛芬与特定粘合剂的干混物。
结果列在下表中。与单纯物理混合物相比，新的含布洛芬的活性成分组合物，甚至在低压力下，得到具有明显高于25N硬度的致密物，该硬度适合于片剂。
表：布洛芬致密物的硬度与特定压力的依赖关系和新的活性成分制剂(AP)与物理混合物(PM)的比较
  组合物   制剂实施例   采用不同压力的硬度[N]
  基于组合物，与布洛芬一起使用的粘合剂的量[wt％]   4.7-5.3kN   9.7-10.9kN   20.1-21.1kN
  0％(纯)   -   11.0   10.8   20.1
  1.5％HPMC   AP 1.1.2.A   63.0   120.0   165.0
  PM   13.0   18.0   30.0
  2.5％HPMC   AP 1.1.2.B   70.0   131.0   160.0
  PM   15.0   19.0   29.0
  2％甲基纤维素   AP 1.5.A   85.0   145.0   153.0
  PM   9.0   16.0   38.0
  4％甲基纤维素   AP 1.5.B   98.0   148.0   175.0
  PM   14.0   20.0   29.0
  2％HPC   AP 1.2.A   65.0   98.0   156.0
  PM   18.0   21.0   35.0
  1.5％NaCMC   AP 1.4A   98.0   130.0   180.0
  PM   8.0   15.0   28.0
 1％明胶   AP 1.3.A   53.0   98.0   121.0
  PM   7.0   12.0   30.0
缩写：
HPMC＝羟丙基甲基纤维素
HPC＝羟丙基纤维素
NACMC＝羧甲基纤维素钠
实施例3
由活性成分制剂制备片剂
实施例1制备的活性成分制剂与其他赋形剂和/或其他活性成分混合(批量约1kg)并在EK O型偏心压机(Korsch，Berlin提供)中直接压缩为片剂。实施例中的下表指出片剂的药物制剂的组成，并且因此是具体片剂的组成。
3.1含有剂量为200mg来自实施例1.2的活性成分制剂的活性成分的布洛芬片剂
  实施例1.2的活性成分制剂   208mg(相当于200mg的布洛芬)
  乳糖   10.0mg
  预胶凝淀粉   15.0mg
  AcDiSol   12.0mg
  硬脂酸镁   1.5mg
  Aerosil   0.5mg
片重：                      247mg
冲具尺寸：                  9mm圆形
活性成分含量                81％(重量)
压力：                      6kN
硬度：                      89N
崩解：                      2分钟，室温下在烧杯中用水
活性成分释放：            5分钟，78％
                          10分钟，98％(USP法)
3.2含有剂量为600mg来自实施例1.1.1的活性成分制剂的活性成分的布洛芬片剂
以6.5×18mm圆椭圆形在7kN的压力下压缩配方与实施例3.1相同且重量为741mg的片剂，得到的片剂的硬度为158N且在水中的崩解时间为2分钟。通过USP XXII法测定的活性成分释放是10分钟后布洛芬100％溶解。
3.3含有剂量为600mg来自实施例1.1.1的活性成分制剂的活性成分的布洛芬片剂
  实施例1.1.1的活性成分制剂   617mg(相当于600mg的布洛芬)
  微晶纤维素   18.0mg
  乳糖   6.0mg
  AcDiSol   14.0mg
  硬脂酸镁   4.5mg
  Aerosil   1.5mg
片重：                        661mg
冲具尺寸：                    6.5×18mm长椭圆形
活性成分含量                  91.1％(重量)
压力：                        9kN
硬度：                        180N
崩解：                        4分钟，室温下在烧杯中用水
活性成分释放：                5分钟，68％
                              10分钟，89％
                              15分钟，99％(USP法)
3.4含有剂量为400mg来自实施例1.1.1的活性成分制剂的活性成分的布洛芬片剂
用11mm圆形的冲具在6kN的压力下压缩配方与实施例3.3相同且重量为440.8mg的片剂，得到的片剂的硬度为138N且在水中的崩解时间为3分钟。通过USP XXII法测定的活性成分释放是15分钟后布洛芬100％溶解。
3.5具有剂量为400mg来自实施例1.1.1的含布洛芬活性成分制剂的布洛芬与10mg的酒石酸氢二氢可待因的联合片剂
  实施例1.1.1的活性成分制剂   411.5mg(相当于400mg的布洛芬)
  酒石酸氢二氢可待因   10mg
  微晶纤维素   25mg
  乳糖   10mg
  Pharmacoat603   8mg
  AcDiSol   12mg
  硬脂酸镁   3mg
  Aerosil   1mg
片重：                        480.5mg
冲具尺寸：                    11mm圆形
活性成分含量                  86.3％(重量)
压力：                        6kN
硬度：                        95N
崩解：                        3分钟，室温下在烧杯中用水
活性成分释放：                5分钟，68％
                              10分钟，89％
                              15分钟，99％(USP法)
3.6含有剂量为200、400、600和800mg来自实施例1.1.1的活性成分制剂的活性成分且活性成分在片剂中的含量为80％的布洛芬片剂
  实施例1.1.1的活性成分制剂   83.3％(重量)(相当于80％(重量)的布洛芬)
  微晶纤维素   4.3％
  乳糖   5.4％
  AcDiSol   6.0％
  Aerosil 200   0.6％
  硬脂酸镁   0.4％
由这些组分混合的药物制剂压缩为片剂，重量为250mg(＝200mg的布洛芬)、500mg(＝400mg的布洛芬)、750mg(＝600mg的布洛芬)和1000mg(＝800mg的布洛芬)，片剂大小分别为9mm圆形，11mm圆形，6.5×18mm和7.5×21mm。
所有片剂在10分钟内定量释放活性成分布洛芬。

Claims (7)

1.一种制备含布洛芬的活性成分制剂的方法，其中布洛芬或其盐用作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素或明胶包衣，基于所述活性成分制剂的干重计，粘合剂的比例是0.1-10％(重量)，布洛芬或其盐的比例是90-99.9％(重量)。
2.权利要求1所述的方法，其中，基于该活性成分制剂的干重计，0-1.5％(重量)的高分散二氧化硅加入到待包衣的布洛芬或其盐中。
3.由权利要求1或2所述的方法得到的活性成分制剂。
4.一种活性成分制剂，基于该活性成分制剂的干重计，其组成为：
90.0-99.9％(重量)  布洛芬或其盐，用作为粘合剂的
0.1-10.0％(重量)   羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基
                   纤维素钠、羟丙基纤维素或明胶包衣，和
0-1.5％(重量)      高分散二氧化硅，
其中，
利用4.7-5.3kN的压力由这种活性成分制剂制备的布洛芬活性成分含量为200mg且直径为9mm的致密物具有至少25N的硬度。
5.权利要求3或4所述的活性成分制剂在制备药物制剂或固体剂型中的应用。
6.一种含有权利要求3或4所述的活性成分制剂的药物制剂。
7.权利要求6所述的药物制剂，其中该药物制剂除了含有所述活性成分制剂以外还含有片剂赋形剂。
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