KR20020069368A - 이부프로펜 함유 활성 성분 제제 - Google Patents
이부프로펜 함유 활성 성분 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020069368A KR20020069368A KR1020027009476A KR20027009476A KR20020069368A KR 20020069368 A KR20020069368 A KR 20020069368A KR 1020027009476 A KR1020027009476 A KR 1020027009476A KR 20027009476 A KR20027009476 A KR 20027009476A KR 20020069368 A KR20020069368 A KR 20020069368A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- active ingredient
- ibuprofen
- weight
- solid dosage
- preparation
- Prior art date
Links
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 104
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 146
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 54
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 37
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 7
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical class C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- ZGSZBVAEVPSPFM-HYTSPMEMSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZGSZBVAEVPSPFM-HYTSPMEMSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082176 ibuprofen 600 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- IHHXIUAEPKVVII-APFIOPMWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 IHHXIUAEPKVVII-APFIOPMWSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940082170 ibuprofen 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940098416 ibuprofen 400 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940082177 ibuprofen 800 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 이부프로펜을 포함하는 활성 성분 제제, 그의 제조 방법, 제약 제제 및 고체 투여형을 제조하기 위한 그의 용도 및 이부프로펜 활성 성분 제제를 포함하는 제약 제제 및 고체 투여형에 관한 것이다.
Description
본 발명은 이부프로펜을 포함하는 활성 성분 제제, 그의 제조 방법, 제약 제제 및 고체 투여형 제조를 위한 그의 용도, 및 이부프로펜 활성 성분 제제를 포함하는 제약 제제와 고체 투여형에 관한 것이다.
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산인 이부프로펜은 통증 치료와 염증 억제에 주로 사용되는 항염증, 진통 및 해열 작용을 갖는 공지의 활성 성분이다.
공지의 이부프로펜 결정 변형체의 불량한 압축성과 낮은 융점 때문에, 라세미체 이부프로펜, 및 특히 활성이 보다 양호하고 보다 빠른 S 에난티오머는 불량한 타정 특성을 보이고, 다량의 제약학적 부형제를 사용하여야만 충분히 안정한 고체 투여형, 예를 들어 정제로 전환될 수 있다.
이부프로펜은 일반적으로 정제당 활성 성분 200 또는 400 mg을 함유하는 정제로 투여되지만, 류마티스성 질병에 대해서는 정제당 활성 성분 600 및 800 mg까지의 투여량으로 투여된다.
다량의 제약학적 부형제의 혼합 때문에, 고체 투여형 내의 활성 성분 농도는 약 30 내지 40 중량％로 제한된다. 한편, 이 때문에 각 활성 성분의 양에 대한 비용이 보다 많이 소요되고, 고투여량의 활성 성분을 갖는 고체 투여형은 그 크기 때문에 삼키기 곤란할 수 있다는 추가의 단점이 있다.
타정 전에 제약 제제의 습식 또는 건식 과립화의 추가의 가공 단계에 의해 제약 부형제의 양을 감소시키는 것이 가능하며, 고체 투여형 내의 활성 성분 농도를 66％까지 만들 수 있다.
그러나, 상기 단계는 시간과 비용이 많이 소요된다. 또한, 상기 공정은 고투여량의 활성 성분을 갖는 고체 투여형에 대한 제조법을 보다 저투여량의 활성 성분을 갖는 보다 작은 고체 투여형에는 쉽게 적용할 수 없다는 단점이 있다. 보다 작은 고체 투여형은 보통 더이상 적합하지 않은 경도를 갖는다.
비용 감소를 위한 현재의 기술 상태는 초고속 연질 타정법이다. 이를 위해서는, 활성 성분의 크기 및 투여량이 상이한 고체 투여형을 위해 제약 제제를 다양하게 사용할 수 있는 것이 필요하다.
고체 투여형의 저비용의 제조 방법은 소위 직접 타정법이다. 여기에는 정제의 모든 성분들이 1단계로 혼합되어 타정과 이어서 최종 정제로 압축될 준비가 된 조성물을 제공하는 것이 필요하다. 상기 방식에서 예비 과립화 단계는 생략될 수 있다.
상기 목적을 위해, 이부프로펜을 직접 타정될 수 있는 형태로 전환하는 것이 필요하다.
이부프로펜을, 예를 들어 제약 보조제와 같은 정제의 나머지 성분들과 함께 직접 타정될 수 있는 이부프로펜 함유 활성 성분 제제로 전환하는 것은 공지되어 있다.
직접 타정에 유리한 이부프로펜 함유 활성 성분 제제는 다음과 같은 특성을 가능한 많이 나타낸다:
- 활성 성분 제제는 적합한 경도를 갖는 고체 투여형으로 직접 압축될 수 있다.
- 활성 성분 제제는 높은 이부프로펜 농도를 갖는다.
- 활성 성분 제제로부터 제조된 고체 투여형은 높은 이부프로펜 농도를 갖는다. 즉, 활성 성분 제제로부터 유리한 고체 투여형을 제조하기 위해 추가의 제약 보조제가 가능한 적게 필요하다.
- 활성 성분 제제로부터 제조된 고체 투여형은 적합한 경도 및 취도를 보인다.
- 활성 성분 제제로부터 제조된 고체 투여형은 요구되는 시간 내에 붕해되어 용액 중으로 활성 성분인 이부프로펜을 방출시킨다 (즉시 방출/지연 방출).
- 활성 성분 제제로부터 제조된 고체 투여형은 보관시 안정하다.
- 활성 성분 제제로부터 혼합된 제약 제제는 상이한 크기의 투여형을 위해 다양하게 사용될 수 있고 초고속 타정을 가능하게 한다.
WO 89/02266에는 유동층 과립화/건조 공정에서 이부프로펜과 나트륨 카르복시메틸셀룰로스의 수성 혼합물을 예비젤라틴화된 전분 분산액과 함께 분무시킨 후 건조시키고 추가로 윤활제와 혼합함으로써 타정할 수 있는 이부프로펜 함유 제약 제형의 제조 방법이 기재되어 있으며, 분무 전후에 추가의 제약 부형제를 혼합할 수 있다. 이 방법에 의해 제조된 활성 성분 제제는 88.5 중량％의 최대 이부프로펜 농도에 이른다. 따라서, 상기 제약 제제와 이로부터 제조한 정제는 최대 이부프로펜 농도가 단지 85 중량％이다. 상기 방법에 의해 제조된 최적 경도 및 활성 성분 방출을 갖는 정제는 실제로 최대 이부프로펜 농도가 단지 63 중량％이다. 따라서, 상기 방법과 그 방법에 의해 제조된 제약 제형은 이부프로펜 농도가 85 중량％보다 높은 정제를 제조할 수 없다는 단점을 갖는다.
EP 456 720는 이부프로펜을 85 내지 99 중량％ 함유하고 추가의 제약 부형제의 첨가 후에 직접 타정될 수 있는 활성 성분 제제를 개시하고 있다. 이를 위해, 이부프로펜은 결합제 (폴리비닐피롤리돈(PVP)이 아님)와 혼합되고 유동화되어 분사 건조 공정에서 폴리비닐피롤리돈 및 추가의 결합제의 분산액과 함께 과립화된다. 상기 방법 및 이에 의해 제조된 활성 성분 제제는 비가교결합 폴리비닐피롤리돈이 과립화 공정에서 과립화제 또는 필름 형성 결합제로서 사용된다는 단점을 갖는다. 비가교결합 폴리비닐피롤리돈은 30 내지 40 ℃의 온도에서 이부프로펜과 함께 실온에서 액체인 공정(共晶) 상을 형성한다. 이것은 정제기 펀치에 심한 침적을 야기하여 초고속 타정이 더이상 불가능하게 된다. 또한, 비가교결합 PVP로 과립화된 상기 활성 성분 제제로부터 제조된 정제는 보관성이 보다 덜 하다는 단점을 갖는다. 30 내지 40 ℃에서, 정제는 추가로 경화되어 활성 성분 방출율이 감소된다.
본 발명의 목적은 상기한 단점을 갖지 않고 상기 언급한 유리한 특성을 가능한 한 많이 갖는 추가의 이부프로펜 함유 활성 성분 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적이 활성 성분 제제의 건조 중량을 기준으로 폴리비닐피롤리돈 이외의 결합제 0.1 내지 10 중량％로 코팅된 이부프로펜 또는 그의 염90 내지 99.9 중량％를 포함하는 활성 성분 제제의 제조 방법에 의해 달성됨을 밝혀냈다.
이부프로펜은 라세미체 이부프로펜 및 분할된 에난티오머 R-(-)-이부프로펜 및 특히 활성이 빠르고 양호한 S-(+)-이부프로펜을 모두 의미한다.
적합한 이부프로펜의 염은 특히 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염과 이부프로펜의 염기성 아미노산, 예를 들어 리신과의 염이다. 특히 바람직한 염은 이부프로펜 나트륨, 이부프로펜 칼슘 및 이부프로펜 리신이다.
사용된 이부프로펜의 입자 크기는 중요하지 않다. 입자 크기는 일반적으로 10 내지 100 ㎛, 특히 20 내지 80 ㎛이다. 사용된 이부프로펜의 순도 역시 본 발명에서 중요하지 않지만, 고체 투여형 내의 높은 활성 성분 농도의 측면에서는 가능한 한 높아야 하며, 특히 96％ 또는 99％보다 커야 한다.
또한, 결합제는 결합제들의 혼합물을 의미한다. 활성 성분 제제의 제조를 위해, 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 아닌, 특히 비가교결합 PVP가 아닌 모든 공지의 결합제를 사용할 수 있다.
적합한 결합제의 예는 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 전분 또는 전분 유도체, 젤라틴, 알기네이트 현탁액 또는 당 용액이다.
바람직한 결합제는 수용성, 수현탁성 또는 수분산성 결합제이다. 특히 바람직한 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 특히 평균 분자량이 시판되는 Pharmacoat (등록상표) 603 또는 606 (일본 도쿄 소재의 Shinetsu Chemical Comp.)에 대략 상응하는 것 또는 점도가 보다 큰 등급의 것, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 젤라틴이다.
결합제를 사용하여 활성 성분 이부프로펜을 코팅하는 것은 원칙적으로 모든 공지의 방법으로 수행할 수 있다. 이를 위해, 결합제는 대체로 액체, 또는 용융 형태 또는 용액, 현탁액 또는 분산액으로서 코팅되는 활성 성분과 격렬하게 접촉시키고, 생성 과립은 후속적으로 적합한 경우에 분급 및 균질화 후에 건조시킨다. 이어서, 건조된 과립을 예를 들어 적합한 체를 통해 추가로 분급 또는 균질화시킬 수 있다.
결합제의 용액, 현탁액 또는 분산액의 도포는 유기 용액 또는 수용액으로부터 수행할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 결합제의 수용액, 수현탁액 또는 수분산액이 사용된다.
접촉은 예를 들어 통상의 습식 혼합기에서 활성 성분을 결합제의 용융액 또는 용액, 현탁액 또는 분산액과 혼합함으로써 수행할 수 있다.
또한, 습식 혼합은 예를 들어 활성 성분과 건조 결합제를 혼합한 후 유기 용매 또는 물로 유동화시키고 혼련시킴으로써 수행할 수 있다.
습식 혼합의 경우, 생성 과립의 건조는 예를 들어 습식 과립의 분급 또는 균질화 후에 예를 들어 IR, 순환 공기 또는 유동층 건조기와 같은 건조기에서 개별적으로 수행한다.
그러나, 접촉은 결합제의 용융액 또는 용액, 현탁액 또는 분산액을 유체 또는 유동층 내의 활성 성분 상에 또는 활성 성분과 함께 분사하여 실시할 수도 있다.
또한, 접촉 및 건조를 예를 들어 유동층 과립화기에서 1단계로 수행할 수도 있다.
상기 방법의 바람직한 실시태양에서, 결합제를 사용한 이부프로펜 또는 그의 염의 코팅은 습식 혼합기에서, 예를 들어 플로우쉐어(plowshare) 혼합기 및 초퍼(chopper)를 사용하여 실시한 후 건조시키거나, 또는 하부 또는 상부 분사를 이용하여 유도층 과립화기에서, 특히 Wurster 또는 Glatt-Zeller 형 과립화기에서 실시한다.
습식 혼합기는 활성 성분 및 결합제가 초기에만 혼합되고 이후 물 또는 유기 용매로 가습시키고 혼련시키기 때문에 가장 상업적으로 경제적이다. 균질한 습식 과립의 제조 후에 통상의 건조기 (IR, 순환 공기 또는 유동층 건조기)에서 건조시킬 수 있다. 균질화 후에 체를 통한 분급을 실시한다. 상기 방법을 사용하여 대량 생산이 가능하다.
이부프로펜 함유 활성 성분 제제의 제조에서, 활성 성분 제제의 건조 중량을 기준으로 각 경우에 결합제의 비율은 0.1 내지 10 중량％이고, 이부프로펜 또는 그의 염의 비율은 90 내지 99.9 중량％이다.
바람직한 실시태양에서, 활성 성분 제제의 건조 중량을 기준으로 각 경우에 결합제의 비율은 0.2 내지 6 중량％이고, 이부프로펜 또는 그의 염의 비율은 94 내지 99.8 중량％이다.
특히 바람직한 실시태양에서, 활성 성분 제제의 건조 중량을 기준으로 각 경우에 결합제의 비율은 0.3 내지 3.5 중량％이고, 이부프로펜 또는 그의 염의 비율은 96.5 내지 99.7 중량％이다.
결합제로 코팅한 후 또는 바람직하게는 코팅하기 전에 코팅되는 이부프로펜 또는 그의 염에 1.5 중량％ 이하의 흡착제, 예를 들어 미국 뉴저지주 08817 에디스 멘로 파크 소재의 Engelhard Minerals & Chemicals Div.에서 공급하는 Pharmasorb (등록상표) 또는 고분산 실리카, 예를 들어 Aerosil (등록상표) 200을 첨가할 수 있다.
흡착제를 첨가하는 경우, 고분산 실리카, 예를 들어 독일 프랑크푸르트/마인 소재의 Degussa에서 공급하는 Aerosil (등록상표) 200이 바람직하다.
본 발명은 따라서 상기한 방법에 의해 수득할 수 있는 이부프로펜 함유 활성 성분 제제에 관한 것이다.
혼합물의 건조 중량을 기준으로 각 경우에 90 내지 99.9 중량％의 이부프로펜 및 0.1 내지 10 중량％의 결합제를 포함하는 순수한 물리적 혼합물과는 대조적으로, 신규한 활성 성분 제제는 경도가 25 N보다 큰 콤팩트(compact)로 전환시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 활성 성분 제제의 건조 중량을 기준으로 각 경우에 90.0 내지 99.9 중량％의 이부프로펜 또는 그의 염, 0.1 내지 10.0 중량％의 폴리비닐피롤리돈 이외의 결합제 및 0.1 내지 1.5 중량％의 고분산 실리카를 포함하고, 4.7 내지 5.3 kN의 압축력을 사용하여 이부프로펜 활성 성분 함량이 200 mg이고 직경이 9 mm가 되게 제조한 컴팩트는 경도가 25 N 이상인 폴리비닐피롤리돈 비함유 활성 성분 제제에 관한 것이다.
원형 컴팩트의 경도는 방사상 파괴력을 의미한다.
특히, 본 발명은 활성 성분 제제의 건조 중량을 기준으로 각 경우에 90.0 내지 99.9 중량％의 이부프로펜 또는 그의 염, 0.1 내지 10.0 중량％의 폴리비닐피롤리돈 이외의 결합제 및 0 내지 1.5 중량％의 고분산 실리카로 이루어지고, 4.7 내지 5.3 kN의 압축력을 사용하여 이부프로펜 활성 성분 함량이 200 mg이고 직경이 9 mm가 되게 제조한 컴팩트는 경도가 25 N 이상인 활성 성분 제제에 관한 것이다.
이 경우, 활성 성분 제제 내의 성분의 중량％의 합은 100 중량％이다.
신규한 활성 성분 제제는 소량의 제약 부형제를 첨가함으로써, 예를 들어 압축에 의해 이부프로펜 농도가 높고 최적 경도 및 최적 활성 성분 방출을 나타내는 고체 투여형으로 직접 전환시킬 수 있는 제약 제제로 전환시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 제약 제제 또는 고체 투여형 제조를 위한 신규한 활성 성분 제제의 용도에 관한 것이다.
신규한 제약 제제는 신규한 이부프로펜 함유 활성 성분 제제, 및 바람직하게는 신속한 또는 느린 활성 성분 방출을 위한 특정 요건 또는 다른 제약 요건에 적합한 정제 부형제를 추가로 포함한다.
제약 제제는 활성 성분 제제 외에도 추가로 비가교결합 PVP 이외의 결합제, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스, 붕해제, 예를 들어 미국 펜실바니아주 19103 필라델피아 소재의 FMC Corp.에 의해 공급되는 Ac-Di-Sol (등록상표) 또는 네덜란드 폭스콜 쿠그 안 드 잔 소재의 VZB에 의해 공급되는 Primojel (등록상표), 건조 결합제, 예를 들어 마이크로결정 셀룰로스, 친수화제, 예를 들어 독일 루드빅샤펜 소재의 BAST Aktiengesellschaft에 의해 공급되는 Cremophor (등록상표) RH40, 흡착제, 예를 들어 독일 프랑크푸르트 소재의 Degussa에서 공급하는 Aerosil (등록상표), 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 활성 성분을 지연 방출시키는 보조제, 예를 들어 독일 루드빅샤펜 소재의 BASF Aktiengesellschaft에서 공급하는 Kollidon (등록상표) SR 또는 독일 65510 이드스타인 소재의 Colorcon에서 공급하는 K4M 또는 E4M 형 고중합성 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 제약 제제는 고체 투여형으로부터 활성 성분을 지연 방출시키는 부형제를 포함한다.
활성 성분 제제 이외에 추가로 제약 제제에 존재하는 부형제의 양은 중요하지 않고, 요건에 따라 일반적으로 각 경우에 제약 제제의 건조 중량을 기준으로, 따라서 이로부터 제조된 고체 투여형의 건조 중량을 기준으로 붕해제 0 내지 5 중량％, 건조 결합제 0 내지 10 또는 15 중량％, 친수화제 0 내지 1 중량％, 흡착제 0 내지 1 중량％, 윤활제 0 내지 1 중량％, 활성 성분의 방출을 지연시키는 보조제 0 내지 40 중량％이고, 제약 제제 내의 신규 활성 성분 제제의 양은 일반적으로 30 내지 96 중량％이다.
제약 제제 또는 고체 투여형 내의 성분들의 중량％의 합은 100 중량％이다.
그러나, 단지 소량의 부형제를 제약 제제 내의 활성 성분 제제에 혼합하는 것이 특히 유리하며, 이것은 활성 성분 농도가 높은 고체 투여형을 제조할 수 있기 때문이다.
활성 성분 제제 내의 이부프로펜 농도 및 제약 제제 내의 첨가된 부형제의 양에 따라 최적 경도 및 최적 활성 성분 방출을 갖고 각 경우에 제약 제형 또는 고체 투여형의 건조 중량을 기준으로 이부프로펜 농도가 80 중량％ 초과, 특히 90 중량％ 초과, 또는 심지어 94 중량％ 초과인 제약 제제 및 이로부터 고체 투여형, 바람직하게는 정제를 제조할 수 있다.
따라서, 상기 유리한 고체 투여형에서, 활성 성분 제제 내의 결합제 또는 첨가제의 총 비율 및 제약 제제에 추가로 혼합되는 부형제의 총 비율은 20 중량％를 초과하지 않고, 특히 10 중량％ 미만, 또는 심지어 6 중량％ 미만이다.
이부프로펜 함유 활성 성분 제제 이외에도, 상기 제약 제제 및 이로부터 제조된 고체 투여형은 적합한 경우 첨가되는 부형제 이외에 추가의 활성 성분, 예를 들어 슈도에페드린 염산염 또는 황산염, 코데인 화합물, 예를 들어 디히드로코데인 히드로겐 타르트레이트, 또는 이부프로펜과의 조합이 약물학적으로 가치가 있는 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
첨가되는 추가의 활성 성분의 양은 중요하지 않으며, 활성 성분 및 적응증에 따라 일반적으로 제약 제형 또는 고체 투여형의 건조 중량을 기준으로 1 내지 80 중량％일 수 있다.
신규 이부프로펜 함유 활성 성분 제제 및 코데인 화합물을 포함하는 고체 투여형은 일반적으로 10 mg의 코데인 투여량을 포함한다.
상기한 신규 이부프로펜 함유 활성 성분 제제를 포함하는 신규 제약 제제는 고체 투여형을 제조하기 위해 직접 사용될 수 있다.
제약 제제의 고체 투여형으로의 전환은 모든 종래의 방법에 의해 공지된 방식으로 수행할 수 있다.
고체 투여형의 제조 방법의 바람직한 실시태양에서, 신규 활성 성분 제제 또는 상기 활성 성분 제제를 포함하는 신규 제약 제제는 고체형으로 압축된다. 신규 활성 성분 제제를 포함하는 신규 제약 제제는 바람직하게는 정제 주형에서 압축되며, 즉, 직접 타정된다.
직접 타정시에, 신규 제약 제제로부터 제조되는 고체 투여형은 제약 제제와 동일한 조성을 갖는다.
생성되는 고체 투여형은 적합한 경우 가소화제로서 폴리에틸렌 글리콜과 함께 코팅제, 예를 들어 Shinetsu에서 공급하는 Pharmacoat (등록상표) 603으로 코팅될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 신규 활성 성분 제제 또는 신규 제약 제제를 포함하는 고체 투여형, 바람직하게는 정제에 관한 것이다.
신규 고체 투여형은 75 중량％ 이상, 특히 90 중량％ 이상, 또는 심지어 94 중량％ 이상의 이부프로펜 농도를 가질 수 있다.
선행 기술에 비해 본 발명은 다음과 같은 잇점을 갖는다.
- 직접 타정될 수 있는 활성 성분 제제 내의 높은 이부프로펜 농도는 높은 이부프로펜 농도가 고체 투여형에서 달성될 수 있음을 의미한다.
- 활성 성분 제제는 비가교결합 PVP를 포함하지 않기 때문에 초고속 타정이 가능하고 생성되는 정제는 보관시에 안정하다.
- 신규 제약 제제로부터 압축된 정제는 단지 낮은 압축력에서도 무시가능한 취도를 갖는 충분히 높은 경도, 및 방출을 지연시키기 위한 보조제가 존재하지 않을 경우 매우 신속한 활성 성분의 방출을 나타낸다.
- 신규 활성 성분 제제는 다른 활성 성분과 조합하여 직접 타정될 수 있다.
- 신규 제약 제제는 크기가 상이한 정제를 제조하기 위해 직접 사용될 수 있고, 따라서 이부프로펜 투여량이 상이한 정제를 제조하기 위해 다양하게 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 한 것으로서 실시예에 기재된 내용이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
이부프로펜 함유 활성 성분 제제
1.1 결합제로서의 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)
1.1.1 습식 혼합 및 건조에 의한 코팅
9.72 kg의 이부프로펜 (미분말)을 Loedige (등록상표) 혼합기 (Paderborn 소재의 Loedige에서 공급하는 과립화기)에서 240 g의 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 40 g의 Aerosil (등록상표) 200과 격렬하게 혼합하고, 세팅 1에서 하부 프로펠러 및 초퍼에 의해 부드럽게 교반하면서 1.50 kg의 증류수로 가습시키고 추가로 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 습식 물질을 메쉬 폭이 3 내지 4 mm인 체를 통해 누르고, 2분획으로 나누어 유입구 공기 온도가 50 내지 60 ℃인 유동층 건조기(Glatt 공급)에서 건조시켰다. 800 ㎛보다 작은 체로 체질하였다. 레이저 회절입자 측정에 따르면, 80 내지 90 ㎛ 미만의 응집체는 2 내지 5％의 적은 비율로만 존재하였다.
건조 중량을 기준으로 한 활성 성분 제제 1.1.1의 조성:
이부프로펜: 97.2 중량％
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.4 중량％
Aerosil (등록상표) 200: 0.4 중량％
1.1.2 유동층 과립화에 의한 코팅 (Wurster 형)
2.375 kg의 이부프로펜 (미분말)을 Stephan (등록상표) 혼합기 (과립화기)에서 15 g의 Aerosil (등록상표) 200과 격렬하게 혼합하였다. 물로 습윤시켜 만졌을 때 약간의 수분이 감지되는 혼합물을 얻었다. 이를 50 ℃의 유입구 공기 하에서 Wurster 튜브가 설치된 Glatt (등록상표) 유동층 과립화기에서 먼저 건조시킨 다음, 50 ℃의 유입구 공기와 함께 분당 75 g의 용액의 양을 기저부 분사함으로써 2 kg의 증류수 중의 Shinetsu에서 공급하는 Pharmacoat (등록상표) 603 타입의 HPMC 110 g 용액으로 분사하였다. 분사를 종료한 후, 생성물 온도가 38 ℃로 될 때까지 건조시키고, 물질을 메쉬 폭이 0.8 mm인 체 (Frewitt (등록상표))를 통해 눌렀다.
건조 중량을 기준으로 한 활성 성분 제제 1.1.2의 조성:
이부프로펜: 95.0 중량％
히드록시프로필메틸셀룰로스: 4.4 중량％
Aerosil (등록상표) 200: 0.6 중량％
Aerosil (등록상표) 200을 포함하지 않으면서 98.5 중량％의 이부프로펜 및1.5 중량％의 HPMC로 이루어진 활성 성분 제제 1.1.2.A를 유사한 방식으로 제조하였다.
Aerosil (등록상표) 200을 포함하지 않으면서 97.5 중량％의 이부프로펜 및 2.5 중량％의 HPMC로 이루어진 활성 성분 제제 1.1.2.B를 유사한 방식으로 제조하였다.
1.2 결합제로서 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)
962 g의 이부프로펜 (미분말)을 Stephan (등록상표) 실험실 혼합기 (과립화기)에서 미국 코네티컷주 밀데이트 소재의 Hercules Corp.에서 공급하는 30 g의 Klucel (등록상표) 타입 히드록시프로필셀룰로스 및 8 g의 Aerosil (등록상표) 200과 격렬하게 혼합하고, 교반기 장치 1로 부드럽게 교반하면서 130 g의 증류수로 가습시키고 추가로 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 습식 물질을 메시 폭 3 내지 4 mm의 체를 통해 누르고, 유입구 공기 온도가 50 내지 60 ℃인 유동층 건조기(Glatt 공급)에서 건조시켰다. 800 ㎛보다 작은 체로 체질하였다. 레이저 회절 입자 측정에 따르면, 80 내지 90 ㎛ 미만의 응집체는 3 내지 6％의 적은 비율로만 존재하였다.
건조 중량을 기준으로 한 활성 성분 제제 1.2의 조성:
이부프로펜: 96.2 중량％
히드록시프로필셀룰로스: 3.0 중량％
Aerosil (등록상표) 200: 0.8 중량％
Aerosil (등록상표) 200을 포함하지 않으면서 98 중량％의 이부프로펜 및 2중량％의 HPC로 이루어진 활성 성분 제제 1.2.A를 유사한 방식으로 제조하였다.
1.3 결합제로서의 젤라틴
4.5 kg의 이부프로펜 (미분말)을 Diosna (등록상표) 혼합기 (과립화기)에서 25 g의 Aerosil (등록상표) 200과 격렬하게 혼합하였다. 세팅 1에서 하부 프로펠러 및 초퍼에 의해 부드럽게 교반하면서 1,500 g의 증류수로 가습시킨 후, 혼합물을 이부프로펜 및 Aerosi이 더이상 분리될 수 없을 때까지 추가로 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 습식 물질을 Glatt에서 공급하는 타입의 유동층 과립화기에 놓고, 50 ℃의 물 3.525 kg 중의 225 g의 젤라틴 수용액으로 60 ℃의 유입구 공기 온도에서 150 g/분의 분사량으로 분사하였다. 분사 종료 후에 생성물 온도가 38 ℃로 될 때까지 건조시키고, 물질을 메쉬 폭이 0.8 mm인 체 (Frewitt (등록상표))를 통해 눌렀다.
건조 중량을 기준으로 한 활성 성분 제제 1.3의 조성:
이부프로펜: 94.74 중량％
젤라틴: 4.74 중량％
Aerosil (등록상표) 200: 0.52 중량％
Aerosil (등록상표) 200을 포함하지 않으면서 99 중량％의 이부프로펜 및 1 중량％의 젤라틴으로 이루어진 활성 성분 제제 1.3.A를 유사한 방식으로 제조하였다.
1.4 결합제로서의 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (NaCMC)
9.78 kg의 이부프로펜 (미분말, 독일 루드빅샤펜 소재의 Knoll AG에서 공급하는 등급 25 제품)을 Stephan 실험실 혼합기에서 20 g의 Aerosil (등록상표) 200 및 200 g의 Tylose (등록상표) C (독일 프랑크푸르트 소재 Hoechst에서 공급하는 Na 카르복시메틸셀룰로스)와 격렬하게 혼합하고, 생성 조성물이 토양내 습도(soil-moist)가 될 때까지 소량의 물 (약 1.5 내지 2.0 리터의 물)을 첨가하였다. 조성물의 크기를 메쉬 폭 3.15 mm의 체(Frewitt (등록상표))를 사용하여 감소시키고, 유입구 공기 온도가 50 ℃인 Glatt (등록상표) 유동층 건조기에서 건조시켰다. 건조 생성물을 다시 메쉬 폭이 0.8 mm인 체 (Frewitt (등록상표))를 통해 눌렀다.
건조 중량을 기준으로 한 활성 성분 제제 1.4의 조성:
이부프로펜: 97.8 중량％
NaCMC: 2.0 중량％
Aerosil (등록상표) 200: 0.2 중량％
Aerosil (등록상표) 200을 포함하지 않으면서 98.5 중량％의 이부프로펜 및 1.5 중량％의 NaCMC로 이루어진 활성 성분 제제 1.4.A를 유사한 방식으로 제조하였다.
1.5 결합제로서의 메틸셀룰로스
4.275 kg의 이부프로펜 38 (Knoll AG)을 매3분마다 약 30초 동안의 주기로 진동시키면서 약 1시간 동안 약 90 g/분의 분사 속도로 50 ℃의 유입구 공기 온도에서 유동층에서 증류수 5 kg 중의 0.203 kg의 메틸셀룰로스 용액으로 응집시켰다. 유출구 공기 온도가 약 40 ℃에 도달하도록 건조시킨 후, 22 g의 Aerosil (등록상표) 200을 혼합하고 생성물을 메쉬 폭 0.8 mm의 체를 통해 눌렀다.
건조 중량을 기준으로 한 활성 성분 제제 1.5의 조성:
이부프로펜: 95 중량％
메틸셀룰로스: 4.51 중량％
Aerosil (등록상표) 200: 0.49 중량％
Aerosil (등록상표) 200을 포함하지 않으면서 98 중량％의 이부프로펜 및 2 중량％의 메틸셀룰로스로 이루어진 활성 성분 제제 1.5.A를 유사한 방식으로 제조하였다.
Aerosil (등록상표) 200을 포함하지 않으면서 96 중량％의 이부프로펜 및 4 중량％의 메틸셀룰로스로 이루어진 활성 성분 제제 1.5.B를 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2
활성 성분 제제로부터 컴팩트의 제조 및 동일한 조성의 물리적 혼합물로 제조된 컴팩트와의 데이타 비교
독일 베를린 소재의 Korsch에서 공급하는 타입 EKO 프레스를 사용하여 상이한 압력 하에서 상이한 조성의 신규 활성 성분 제제를 압축하여 직경이 9 mm인 200 mg의 컴팩트를 제조하였다. 이와 비교하기 위해, 동일한 조성의 물리적 혼합물 (PM)을 유사한 조건 하에서 압축하고, 제조된 컴팩트의 경도를 비교하였다. 물리적 혼합물은 이부프로펜과 특정 결합제의 무수 혼합물을 의미한다.
그 결과를 하기 표에 나타내었다. 순수한 물리적 혼합물과는 달리, 신규한 이부프로펜 함유 활성 성분 조성물은 심지어 낮은 압축력에서도 정제에 적합한 25N의 경도를 훨씬 넘는 경도를 갖는 컴팩트를 생성시킨다.
| 특정 압력 및 신규 활성 성분 제제 (AP) 및 물리적 혼합물 (PM)에 대한이부프로펜 컴팩트의 경도 의존도 | ||||
| 조성 | 실시예의 제제 | 표시된 압축력에서의 경도 [N] | ||
| 조성물을 기준으로 이부프로펜과 혼합된 결합제의 양(중량％) | 4.7 내지5.3 kN | 9.7 내지10.9 kN | 20.1 내지21.1 kN | |
| 0％ (순수한 이부프로펜)) | - | 11.0 | 10.8 | 20.1 |
| 1.5％ HPMC | AP 1.1.2.A | 63.0 | 120.0 | 165.0 |
| PM | 13.0 | 18.0 | 30.0 | |
| 2.5％ HPMC | AP 1.1.2.B | 70.0 | 131.0 | 160.0 |
| PM | 15.0 | 19.0 | 29.0 | |
| 2％ 메틸 셀룰로스 | AP 1.5.A | 85.0 | 145.0 | 153.0 |
| PM | 9.0 | 16.0 | 38.0 | |
| 4％ 메틸 셀룰로스 | AP 1.5.B | 98.0 | 148.0 | 175.0 |
| PM | 14.0 | 20.0 | 29.0 | |
| 2％ HPC | AP 1.2.A | 65.0 | 98.0 | 156.0 |
| PM | 18.0 | 21.0 | 35.0 | |
| 1.5％ NaCMC | AP 1.4.A | 98.0 | 130.0 | 180.0 |
| PM | 8.0 | 15.0 | 28.0 | |
| 1％ 젤라틴 | AP 1.3.A | 53.0 | 98.0 | 121.0 |
| PM | 7.0 | 12.0 | 30.0 |
약어:
HPMC = 히드록시프로필메틸셀룰로스
HPC = 히드록시프로필셀룰로스
NaCMC = 나트륨 카르복시메틸셀룰로스
실시예 3
활성 성분 제제로부터 정제의 제조
실시예 1에서 제조된 활성 성분 제제들을 추가의 부형제 및(또는) 추가의 활성 성분과 혼합하고 (배치 크기 약 1 kg), Korsch에서 공급하는 EK0 타입 편심 프레스를 사용하여 정제로 직접 압축하였다. 하기 실시예에서 표는 정제에 대한 제약 제제의 조성 및 이에 따른 특정 정제의 조성을 나타낸다.
3.1 실시예 1.2의 활성 성분 제제로부터 투여량 200 mg의 활성 성분을 갖는 이부프로펜 정제
| 실시예 1.2의 활성 성분 제제 | 208 mg(이부프로펜 200 mg에 대응함) |
| 락토스 | 10.0 mg |
| 예비젤라틴화된 전분 | 15.0 mg |
| AcDiSol | 12.0 mg |
| 스테아르산 마그네슘 | 1.5 mg |
| Aerosil | 0.5 mg |
정제 중량: 247 mg
펀치 크기: 9 mm 원형
활성 성분 함량: 81 중량％
압축력: 6 kN
경도: 89 N
붕해: 2 분, 실온의 물을 갖는 비이커
활성 성분 방출: 5 분 78％
10 분 98％ (USP 방법)
3.2 실시예 1.2의 활성 성분 제제로부터 투여량 600 mg의 활성 성분을 갖는 이부프로펜 정제
실시예 3.1과 동일한 조성의 정제를 7 kN의 압축력 하에서 중량 741 mg 및 6.5 x 18 mm의 직사각형으로 압축하여 경도가 158 N이고 물 중에서의 붕해 시간이 2분인 정제를 얻었다. USP XXII 방법에 의한 활성 성분 방출율은 10분 후에 100％의 이부프로펜이 용해됨을 보여준다.
3.3 실시예 1.1.1의 활성 성분 제제로부터 투여량 600 mg의 활성 성분을 갖는 이부프로펜 정제
| 실시예 1.1.1의 활성 성분 제제 | 617 mg(이부프로펜 600 mg에 대응) |
| 마이크로결정 셀룰로스 | 18.0 mg |
| 락토스 | 6.0 mg |
| AcDiSol | 14.0 mg |
| 스테아르산마그네슘 | 4.5 mg |
| Aerosil | 1.5 mg |
정제 중량: 661 mg
펀치 크기: 6.5 x 18 mm 직사각형
활성 성분 함량: 91.1 중량％
압축력: 9 kN
경도: 180 N
붕해: 4 분, 실온의 물을 갖는 비이커
활성 성분 방출: 5 분 68％
10 분 89％
15 분 99％ (USP 방법)
3.4 실시예 1.1.1의 활성 성분 제제로부터 투여량 400 mg의 활성 성분을 갖는 이부프로펜 정제
실시예 3.3과 동일한 조성을 갖는 정제를 6 kN의 압축력 하에서 중량 440.8 mg 및 11 mm 원형의 펀치 포맷으로 압축하여 경도가 138 N이고 물 중에서 붕해 시간이 3분인 정제를 제조하였다. USP XXII 방법에 의한 활성 성분의 방출율은15분 후에 100％의 이부프로펜이 용해됨을 보여준다.
3.5 실시예 1.1.1의 이부프로펜 함유 활성 성분 제제로부터 투여량 400 mg의 이부프로펜과 10 mg의 디히드로코데인 히드로겐 타르트레이트를 갖는 조합 정제
| 실시예 1.1.1의활성 성분 제제 | 411.5 mg(이부프로펜 400 mg에 대응) |
| 디히드로코데인 히드로겐 타르트레이트 | 10 mg |
| 마이크로결정 셀룰로스 | 25 mg |
| 락토스 | 10 mg |
| Pharmacoat (등록상표) 603 | 8 mg |
| AcDiSol | 12 mg |
| 스테아르산 마그네슘 | 3 mg |
| Aerosil | 1 mg |
정제 중량: 480.5 mg
펀치 크기: 11 mm 원형
활성 성분 함량: 86.3 중량％
압축력: 6 kN
경도: 95 N
붕해: 3 분, 실온의 물을 갖는 비이커
활성 성분 이부프로펜의 방출 5분 68％
10분 89％
15분 99％ (USP 방법)
3.6 정제 내의 80 중량％의 활성 성분 함량을 갖는 실시예 1.1.1의 활성 성분 제제로부터 투여량 200, 400, 600 및 800 mg의 활성 성분을 갖는 이부프로펜 정제
| 실시예 1.1.1의활성 성분 제제 | 83.3 중량％(이부프로펜 80 중량％에 대응) |
| 마이크로결정 셀룰로스 | 4.3 중량％ |
| 락토스 | 5.4 중량％ |
| AcDiSol | 6.0 중량％ |
| Aerosil 200 | 0.6 중량％ |
| 스테아르산마그네슘 | 0.4 중량％ |
상기 성분들을 혼합한 제약 제제를 중량 250 mg (=이부프로펜 200 mg), 500 mg (= 이부프로펜 400 mg), 750 mg (= 이부프로펜 600 mg) 및 1000 mg (= 이부프로펜 800 mg)의 크기 9 mm 원형, 11 mm 원형, 6.5 x 18 mm 및 7.5 x 21 mm인 정제로 압축하였다. 모든 정제는 활성 성분 이부프로펜을 10분 내에 정량적으로 방출한다.
Claims (14)
- 활성 성분 제제의 건조 중량을 기준으로 90 내지 99.9 중량％ 비율의 이부프로펜 또는 그의 염을 0.1 내지 10 중량％ 비율의 폴리비닐피롤리돈 이외의 결합제로 코팅시키는, 이부프로펜을 포함하는 활성 성분 제제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 활성 성분 제제의 건조 중량을 기준으로 1.5 중량％ 이하의 고분산 실리카를 코팅되는 이부프로펜 또는 그의 염에 첨가하는 것인 방법.
- 제1항 또는 2항 기재의 방법에 의해 얻을 수 있는 활성 성분 제제.
- 활성 성분 제제의 건조 중량을 기준으로 각 경우에 90.0 내지 99.9 중량％의 이부프로펜 또는 그의 염, 0.1 내지 10.0 중량％의 폴리비닐피롤리돈 이외의 결합제 및 0 내지 1.5 중량％의 고분산 실리카를 포함하고, 4.7 내지 5.3 kN의 압축력을 사용하여 이부프로펜 활성 성분 함량이 200 mg이고 직경이 9 mm가 되게 제조한 컴팩트는 경도가 25 N 이상인 활성 성분 제제.
- 제3항 또는 4항 기재의 활성 성분 제제의 제약 제제 또는 고체 투여형 제조를 위한 용도.
- 제3항 또는 4항 기재의 활성 성분 제제를 포함하는 제약 제제.
- 제6항에 있어서, 활성 성분 제제 이외에 정제 부형제를 포함하는 것인 제약 제제.
- 제7항에 있어서, 정제 부형제로서 존재하는 물질이 고체 투여형으로부터 활성 성분의 방출을 지연시키는 것인 제약 제제.
- 제6항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 활성 성분을 더 포함하는 것인 제약 제제.
- 제6항 내지 9항 중 어느 한 항 기재의 제약 제제의 고체 투여형 제조를 위한 용도.
- 제3항 또는 4항 기재의 활성 성분 제제 또는 제6항 내지 9항 중 어느 한 항 기재의 제약 제제를 고체형으로 압축시키고, 적합한 경우 상기 고체 투여형을 코팅제로 코팅하는 것을 포함하는, 고체 투여형의 제조 방법.
- 제3항 또는 4항 기재의 활성 성분 제제를 포함하는 고체 투여형.
- 제6항 내지 9항 중 어느 한 항 기재의 제약 제제를 포함하는 고체 투여형.
- 제12항 또는 13항에 있어서, 이부프로펜 함량이 75 중량％ 이상인 고체 투여형.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10003757A DE10003757A1 (de) | 2000-01-28 | 2000-01-28 | Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung |
| DE10003757.7 | 2000-01-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020069368A true KR20020069368A (ko) | 2002-08-30 |
| KR100742489B1 KR100742489B1 (ko) | 2007-07-24 |
Family
ID=7629069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027009476A KR100742489B1 (ko) | 2000-01-28 | 2001-01-19 | 이부프로펜 함유 활성 성분 제제 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030045580A1 (ko) |
| EP (1) | EP1250132B1 (ko) |
| JP (1) | JP2003525223A (ko) |
| KR (1) | KR100742489B1 (ko) |
| CN (1) | CN1277535C (ko) |
| AT (1) | ATE291908T1 (ko) |
| AU (1) | AU784128B2 (ko) |
| BR (1) | BR0107899A (ko) |
| CA (1) | CA2398288A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ296485B6 (ko) |
| DE (2) | DE10003757A1 (ko) |
| ES (1) | ES2239119T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0204202A3 (ko) |
| IL (2) | IL150528A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA02007076A (ko) |
| NO (1) | NO20023551L (ko) |
| RU (1) | RU2300368C2 (ko) |
| TW (1) | TWI288641B (ko) |
| WO (1) | WO2001054683A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200206833B (ko) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0209265D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5248733B2 (ja) * | 2003-11-28 | 2013-07-31 | エスエス製薬株式会社 | 揮散防止型固形製剤およびその製造方法 |
| US20060068009A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| US20070077297A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| BRPI0503756A (pt) * | 2005-09-06 | 2007-05-15 | Gold Nutrition Pesquisa Desenv | método de processamento de soja pelo uso de enzima especìfica, pó de soja processada e lìquido de soja processada |
| PL2043637T3 (pl) | 2006-07-18 | 2012-06-29 | Horizon Pharma Usa Inc | Sposoby i leki do podawania ibuprofenu |
| US7749537B2 (en) * | 2006-12-04 | 2010-07-06 | Scolr Pharma, Inc. | Method of forming a tablet |
| CA2680536A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-10-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Oral disintegrating tablet |
| CN101829064B (zh) * | 2010-04-27 | 2012-04-25 | 海南新中正制药有限公司 | 右旋布洛芬颗粒及其制备方法 |
| BR112012028656A2 (pt) * | 2010-05-10 | 2016-08-09 | Euro Celtique Sa | combinação de grânulos carregados ativos com ativos adicionais |
| CA2798884C (en) | 2010-05-10 | 2016-09-13 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
| JP2010189443A (ja) * | 2010-06-07 | 2010-09-02 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 揮散防止型固形製剤およびその製造方法 |
| CN102988322B (zh) * | 2012-12-26 | 2014-09-03 | 合肥科大生物技术有限公司 | 一种精氨酸布洛芬片剂及其制备方法 |
| US9615595B2 (en) | 2013-03-05 | 2017-04-11 | Mera Technology International Inc. | Method and apparatus for wasteless homogenized soybean beverage production |
| DE112014005175T5 (de) | 2013-11-13 | 2016-07-21 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom |
| WO2019072877A1 (en) * | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Capsugel Belgium Nv | GETTING MULTIPARTICULAR COMPOSITIONS |
| BR112023001716A2 (pt) * | 2020-07-31 | 2023-04-04 | Catalent Uk Swindon Zydis Ltd | Composições farmacêuticas compreendendo api revestido |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4609675A (en) * | 1984-08-17 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing |
| US4980375A (en) * | 1987-07-10 | 1990-12-25 | Sterling Drug Inc. | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| US4911921A (en) * | 1989-02-02 | 1990-03-27 | Mallinckrodt, Inc. | High ibuprofen content granulations |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| HUT59653A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| GB9119052D0 (en) * | 1991-09-06 | 1991-10-23 | Boots Co Plc | Pharmaceutical compositions |
| US5191114A (en) * | 1991-10-09 | 1993-03-02 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen |
| US5646167A (en) * | 1993-01-06 | 1997-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids |
| IT1270239B (it) * | 1994-06-17 | 1997-04-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica solida contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico come principio attivo |
| US5534263A (en) * | 1995-02-24 | 1996-07-09 | Alza Corporation | Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| US5780055A (en) * | 1996-09-06 | 1998-07-14 | University Of Maryland, Baltimore | Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension |
| US5904937A (en) * | 1997-10-03 | 1999-05-18 | Fmc Corporation | Taste masked pharmaceutical compositions |
-
2000
- 2000-01-28 DE DE10003757A patent/DE10003757A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-01-09 TW TW090100451A patent/TWI288641B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-19 ES ES01902340T patent/ES2239119T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-19 CN CNB018042325A patent/CN1277535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-19 US US10/181,459 patent/US20030045580A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-19 CZ CZ20022605A patent/CZ296485B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-19 EP EP01902340A patent/EP1250132B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-19 AU AU30197/01A patent/AU784128B2/en not_active Ceased
- 2001-01-19 DE DE50105771T patent/DE50105771D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-19 CA CA002398288A patent/CA2398288A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-19 HU HU0204202A patent/HUP0204202A3/hu unknown
- 2001-01-19 MX MXPA02007076A patent/MXPA02007076A/es active IP Right Grant
- 2001-01-19 JP JP2001555661A patent/JP2003525223A/ja not_active Withdrawn
- 2001-01-19 IL IL15052801A patent/IL150528A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-19 AT AT01902340T patent/ATE291908T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-19 KR KR1020027009476A patent/KR100742489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-19 BR BR0107899-2A patent/BR0107899A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-19 RU RU2002123182/15A patent/RU2300368C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-19 WO PCT/EP2001/000602 patent/WO2001054683A1/de active IP Right Grant
-
2002
- 2002-07-02 IL IL150528A patent/IL150528A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 NO NO20023551A patent/NO20023551L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 ZA ZA200206833A patent/ZA200206833B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003525223A (ja) | 2003-08-26 |
| CN1277535C (zh) | 2006-10-04 |
| RU2002123182A (ru) | 2004-03-20 |
| HUP0204202A3 (en) | 2003-04-28 |
| AU3019701A (en) | 2001-08-07 |
| ZA200206833B (en) | 2003-08-27 |
| BR0107899A (pt) | 2002-11-05 |
| NO20023551D0 (no) | 2002-07-25 |
| ATE291908T1 (de) | 2005-04-15 |
| EP1250132A1 (de) | 2002-10-23 |
| IL150528A0 (en) | 2003-02-12 |
| KR100742489B1 (ko) | 2007-07-24 |
| CN1400896A (zh) | 2003-03-05 |
| HUP0204202A2 (hu) | 2003-03-28 |
| CZ20022605A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CA2398288A1 (en) | 2001-08-02 |
| ES2239119T3 (es) | 2005-09-16 |
| DE50105771D1 (de) | 2005-05-04 |
| DE10003757A1 (de) | 2001-08-02 |
| NO20023551L (no) | 2002-07-25 |
| EP1250132B1 (de) | 2005-03-30 |
| CZ296485B6 (cs) | 2006-03-15 |
| AU784128B2 (en) | 2006-02-09 |
| MXPA02007076A (es) | 2003-03-27 |
| US20030045580A1 (en) | 2003-03-06 |
| WO2001054683A1 (de) | 2001-08-02 |
| IL150528A (en) | 2007-06-17 |
| TWI288641B (en) | 2007-10-21 |
| RU2300368C2 (ru) | 2007-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100742489B1 (ko) | 이부프로펜 함유 활성 성분 제제 | |
| JP5714492B2 (ja) | 粒状体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品 | |
| JP3589977B2 (ja) | 活性成分としてクロドロン酸塩および賦形剤としてケイ化微晶質セルロースを含む医薬製剤 | |
| KR100236326B1 (ko) | 아세트아미노펜 함량이 높은 직접 압축식 제형 | |
| KR890004688B1 (ko) | 서방형 약제의 담체 조성물 | |
| US5104648A (en) | High ibuprofen content granulations | |
| PL187383B1 (pl) | Stała niemusująca prasowana postać dawkowa zawierająca recemiczną ibuprofenową substancję leczniczą, zastosowanie, sposób wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej, preparat stały i wielowarstwowy preparat stały | |
| KR20000005514A (ko) | 약제용의 가수분해된 셀룰로즈 과립 | |
| JP2556623B2 (ja) | 高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物 | |
| JP4709379B2 (ja) | レボチロキシンナトリウム含有医薬製剤 | |
| WO1999053905A1 (fr) | Comprimes a liberation prolongee a unites multiples | |
| JP2002520296A (ja) | 薬剤レボチロキシン製剤 | |
| US6596312B1 (en) | Hydrolyzed cellulose granulations of salts of drugs | |
| JPH05320045A (ja) | 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法 | |
| JPH08310969A (ja) | 固形薬品組成物及びその製造方法 | |
| JPH09100229A (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム含有固形製剤 | |
| SK55693A3 (en) | Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof | |
| CN118001245B (zh) | 一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法 | |
| JP3232687B2 (ja) | イミダプリル含有製剤 | |
| JP2002037727A (ja) | 脂溶性薬物を配合した速崩性固形製剤及びその製造方法 | |
| JP2022112698A (ja) | アピキサバン含有医薬組成物 | |
| JP2005015363A (ja) | 小型化クラリスロマイシン錠剤 | |
| US20060177501A1 (en) | Film Coated Tablets Containing Ibuprofen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |