PL187383B1 - Stała niemusująca prasowana postać dawkowa zawierająca recemiczną ibuprofenową substancję leczniczą, zastosowanie, sposób wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej, preparat stały i wielowarstwowy preparat stały - Google Patents

Abstract

1. Stala niemusujaca prasowana postac dawkowa zawierajaca racemiczna ibuprofeno- wa substancje lecznicza i material nosnikowy, zawierajacy skladnik wypelniajacy w polacze- niu ze skladnikiem rozsadzajacym, w której ibuprofenowa substancja lecznicza obecna jest w ilosci 35% wagowo lub wiecej postaci dawkowej, znamienna tym, ze material nosnikowy zawiera staly weglan lub wodoroweglan metalu alkalicznego w ilosci 3 - 20% wagowo postaci dawkowej, przy czym wspomniany staly weglan lub wodoroweglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenowa substancja lecznicza i wspomnianym pra- sowalnym skladnikiem wypelniajacym polaczonym ze skladnikiem rozsadzajacym, tak ze odpornosc postaci dawkowej na zgniatanie wynosi 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpa- du wynosi ponizej 10 minut, pod warunkiem, ze ibuprofenowa substancja lecznicza nie zawiera soli wapniowej ibuprofenu w polaczeniu z sola metalu alkalicznego ibuprofenu. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest stała niemusująca prasowana postać dawkowa zawierająca racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą, zastosowanie, sposób wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej, preparat stały i wielowarstwowy preparat stały. Te nowe postacie zawierające ibuprofenową substancję leczniczą nadają się do podawania doustnego.

Ibuprofen, to znaczy kwas 2-(4-izobutylofenylo)-propionowy, jest dobrze znanym lekiem o właściwościach przeciwbólowych, przeciwzapalnych i przeciwgorączkowych. Wytwarza się go zazwyczaj w postaci ibuprofenu racemicznego (równej ilości enancjomerów S(+)ibuprofenu i R(-)-ibuprofenu). Ibuprofen można również wytwarzać w postaci oczyszczonego jednego enancjomeru, zwłaszcza S(-)-ibuprofenu, który uważa się za czynną postać ibuprofenu racemicznego. Ibuprofen dostępny jest również w postaci soli, na przykład soli sodowej ibuprofenu. W Wielkiej Brytanii ibuprofen wydawany jest z przepisu lekarza (np. Brufen (RTM)), i stosowany jest głównie do leczenia dolegliwości bólowych i chorób zapalnych takich, jak reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, ból pooperacyjny, ból poporodowy i urazy tkanek miękkich, na ogół w dawkach do 3200 mg dziennie.

W Wielkiej Brytanii ibuprofen jest również dostępny jako lek wydawany bez recepty (na przykład Nurofen (RTM)), głównie do leczenia objawów bólowych i gorączkowych, takich jak bóle głowy, migrena, bóle reumatyczne, bóle mięśniowe, bóle krzyża, neuralgia, bolesne miesiączkowanie, ból zęba oraz przeziębienie, zwykle w dawce do 1200 mg dziennie. Dawka jednostkowa ibuprofenu lub jego pochodnych odpowiada zwykle 200 mg, 400 mg, 600 mg lub 800 mg ibuprofenu racemicznego.

Głównym problemem w leczeniu powyższych chorób i dolegliwości jest uzyskanie szybszego początku działania ibuprofenu, zwłaszcza w leczeniu bólu. Uważa się, że szybki rozpad preparatu uwalnia lek do organizmu, prowadząc do szybszego początku działania terapeutycznego w porównaniu ze standardową postacią leku. W związku z tym korzystne jest wytwarzanie stałej postaci dawkowej do podawania doustnego, dostosowanej do szybkiego rozpadu w przewodzie pokarmowym. Korzystne jest również wytwarzanie takiej postaci dawkowej poprzez prasowanie w standardowych tabletkarkach, ewentualnie z zastosowaniem etapów granulacji i suszenia przed tabletkowaniem. Istnieje jednak szereg problemów w wytwarzaniu preparatu, związanych z koniecznością zapewnienia szybko rozpadającej się stałej postaci dawkowej, zawierającej ibuprofen. Jeden z problemów polega na tym, że w celu osiągnięcia dawki terapeutycznej preparaty stałe zawierają zwykle dużą dawkę leku, na przykład 200-800 mg ibuprofenu, który stanowi zatem istotną część postaci dawkowej, tzn. ponad 30% jej masy. Tak więc problem stanowi umieszczenie ibuprofenu wraz z zarobkami niezbędnymi do wytworzenia tabletki w postaci dawkowej i z zarobkami niezbędnymi do zapewnienia szybkiego rozpadu, przy czym jednocześnie tabletka nie może być zbyt duża - jej wielkość musi umożliwiać połknięcie jej przez pacjenta - i tabletka musi być wytwarzana standardowymi sposobami. Ponadto stała postać dawkowa musi wykazywać twardość niezbędną w procesie wytwarzania, niezbędną na przykład w etapie powlekania tabletki w bębnie drażerskim, etapie pakowania itd., lecz jednocześnie postać dawkowa musi wykazywać odpowiednią charakterystykę rozpadu dla zapewnienia szybkiego uwalniania leku z preparatu. Inną korzystną cechą jest to, że preparat zawierający mieszaninę korzystnych składników można poddawać prasowaniu i nie przylega on do stempli tabletkarki.

Uprzednio stwierdzano, że niewielki wzrost ciśnienia prasowania w tabletkarce, stosowany w celu poprawy twardości, powoduje istotne wydłużenie czasu rozpadu wytwarzanej

187 383 w ten sposób tabletki. Tak więc przy prasowaniu składników trudno było stosować standardowe ciśnienie prasowania tabletkarki i uzyskać odpowiedni czas rozpadu tabletki oraz utrzymać dopuszczalną wielkość tabletki przy zachowaniu jej dostatecznej twardości.

W niemieckim zgłoszeniu patentowym 3922441A opisano próbę ulepszenia podatności preparatów ibuprofenu na tabletkowanie; opisano mianowicie, że można to uzyskać poprzez przeprowadzenie ibuprofenu, w całości lub w części, do jego soli wapniowej i stosowanie tej soli do tabletkowania. Jak stwierdzono, preparaty mogą ewentualnie zawierać ibuprofen, S(+)-ibuprofen lub ich sole amonowe, sodowe lub potasowe. Sól wapniową i ewentualnie inne czynne pochodne ibuprofenu można włączać do tabletki jako związki oddzielnie wytwarzane lub też sole mogą tworzyć się in situ w czasie wytwarzania tabletki poprzez reakcję pomiędzy ibuprofenem (lekiem o odczynie kwaśnym) z roztworem lub zawiesiną substratów', zawierającą jeden z następujących związków; CaO, CaOH₂, CaCO3, NaOH, KOH, NH4OH, Na₂CO3, NaHCO3, K₂CO3, KHCO3, (NH4)2CO3, NH4HCO3 (w ilości od 25% do 110% równoważnej ilości ibuprofenu). Wytworzoną mieszaninę następnie granuluje się, suszy (jeśli jest to potrzebne), po czym tabletkuje po ewentualnym dołączeniu innych zarobek. W opisie szczegółowym zamieszczono komentarz, że w zależności od procentowej zawartości innych soli, stosowanych wraz z solą wapniową, sól amonowa i sole alkaliczne poprawiają rozpuszczalność preparatów zawierających sól wapniową i w ten sposób umożliwiają kontrolę biodostępności, jednak zwiększają również higroskopijność i lepkość. Obie te cechy są niekorzystne przy tabletkowaniu. W zgłoszeniu tym nie opisano sposobów poprawy czasu rozpadu.

Europejski opis patentowy nr EP-A-607467 dotyczy wytwarzania szybko rozpadających się tabletek zawierających S(+)-ibuprofen z peletek, które zawierają wysoki procent S(+)ibuprofenu. Peletki są okrągłe i przystosowane do nanoszenia na nie powłoki, w celu zapewnienia pożądanych charakterystyk i uwalniania leku. Tak więc, publikacja ta dotyczy problemu wytwarzania peletek szybko uwalniających S(+)-ibuprofen, zawierających najmniejsze możliwe ilości środków pomocniczych. W opisie tym stwierdzono, że dodanie małych ilości soli zasadowej lub zasady ułatwia sporządzanie peletek zawierających wysokie stężenie S(+)ibuprofenu, które szybko uwalniają substancję aktywną. Ujawniono peletki, które zawierają więcej niż 90% S(+)-ibuprofenu i małe proporcje co najmniej jednego dodatkowego środka pomoczniczego (np. celulozę mikrokrystaliczną, laktozę, HPMC i/lub dwutlenek krzemu). Peletki te można powlekać i następnie, przed tabletkowaniem, łączyć ze środkami pomocniczymi ułatwiającymi tabletkowanie. Niniejsze rozwiązanie nie wymaga etapu skomplikowanego formowania S(+)-ibuprofenu w peletki. Peletki według EP-A-607467 zawierają 96 98% wagowo, korzystnie 97% wagowo, S(+)-ibuprofenu i 1,0 - 3,0% wagowo, korzystnie, 2% wagowo zasadowej soli nieorganicznej lub rozcieńczony roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego.

Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W0-A-9323026 dotyczy przezwyciężania problemu związanego z tabletkowaniem ibuprofenu, takim jak adhezja ibuprofenu do matryc, co powoduje opóźnienie uwalniania ibuprofenu. Problem ten rozwiązano przez inkorporowanie, korzystnie równomolowych ilości, związków wapniowych w tabletkach wytwarzanych przez mieszanie na sucho i prasowanie.

Obecnie stwierdzono, że poprzez dodanie węglanu lub wodorowęglanu alkalicznego do preparatu do prasowania można wytworzyć stalą postać dawkową, o dopuszczalnej wielkości, zawierającą lek ibuprofenowy, wykazującą krótki czas rozpadu i odpowiednią twardość. Niniejszy wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że dodanie węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego zwiększa podatność na prasowanie preparatu zawierającego podatny na prasowanie wypełniacz w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym i pozwala wytworzyć stałą postać dawkową o korzystnej charakterystyce twardości i rozpadu. Opisane w niemieckim zgłoszeniu patentowym 3922441A preparaty, zawierające sól wapniową, ewentualnie wraz z solą sodową lub potasową ibuprofenu, wytworzone in situ w obecności płynu w czasie wytwarzania tabletek, pozostają poza zakresem niniejszego wynalazku.

Wynalazek dotyczy stałej niemusującej prasowanej postaci dawkowej zawierającej racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą i materiał nośnikowy, zawierający składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, w której ibuprofenową substancja

187 383 lecznicza obecna jest w ilości 35% wagowo lub więcej postaci dawkowej, która według wynalazku charakteryzuje się tym, że materiał nośnikowy zawiera stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3 - 20% wagowo postaci dawkowej, przy czym wspomniany stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i wspomnianym prasowalnym składnikiem wypełniającym połączonym ze składnikiem rozsadzającym, tak że odporność postaci dawkowej na zgniatanie wynosi 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpadu wynosi poniżej 10 minut, pod warunkiem, że ibuprofenową substancja lecznicza nie zawiera soli wapniowej ibuprofenu w połączeniu z solą metalu alkalicznego ibuprofenu.

Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku, ibuprofenową substancja lecznicza obecna jest w postaci soli racemicznej ibuprofenu.

Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku, ibuprofenową substancja lecznicza jest w postaci soli sodowej racemicznego ibuprofenu.

Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku zawiera 10-50% wagowo postaci dawkowej prasowalnego składnika wypełniającego.

Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku zawiera do 15% wagowo postaci dawkowej jednego lub wielu dokładnie rozdrobnionych składników rozsadzających wybranych z grupy obejmującej skrobię pszeniczną, skrobie kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, sól sodową glikolami skrobiowego, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, kwas alginowy, usieciowany poliwinylopirolidon, krzemian magnezowo-glinowy i kroskarmelozę sodową.

Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku zawiera 0-10% wagowo postaci dawkowej obojętnego składnika rozcieńczającego.

Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku zawiera 5-15% wagowo postaci dawkowej węglanu lub wodoro-węglanu metalu alkalicznego .

Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego stanowi węglan sodu lub wodorowęglan sodu.

Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku stosunek wagowy węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu do ibuprofenowej substancji leczniczej wynosi 1:2 do 1:10.

Korzystnie, w postaci dawkowej według wynalazku prasowalny składnik wypełniający stanowi jedna lub wiele substancji z grupy, do której należą celuloza mikrokrystaliczna, laktoza i mannit.

Korzystnie w postaci dawkowej według wynalazku składnik rozsadzający stanowi jedna lub wiele substancji z grupy, do której należą kroskarmeloza sodu i sól sodowa glikolanu skrobiowego.

Korzystnie, postać dawkowa według wynalazku ma postać tabetki.

Wynalazek dotyczy także zastosowania stałej niemusującej postaci dawkowej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu i/lub gorączki przy czym wspomniana prasowana stała postać dawkowa zawiera 35% lub więcej wagowo soli sodowej ibuprofenu razem z materiałem nośnikowym zawierającym prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym i węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego zawarty w ilości 3-20% wagowo postaci dawkowej, a postać dawkowa wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu mniejszy niż 10 minut, pod warunkiem, że postać dawkowa nie zawiera soli wapniowej ibuprofenu.

Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy rozwiązania, w którym materiał nośnikowy jest przystosowany do bezpośredniego prasowania z ibuprofenową substancją leczniczą w tabletkę.

Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy rozwiązania, w którym stała postać dawkowa zawiera sól sodową ibuprofenu wraz z materiałem nośnikowym zawierającym celulozę mikrokrystaliczną i węglan lub wodorowęglan sodu.

Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy rozwiązania, w którym materiał nośnikowy zawiera 45-60% wagowo celulozy mikrokrystalicznej, 2-10% wagowo kroskarmelozy sodu i 2-20% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodu.

187 383

Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy postaci dawkowej, która wykazuje odporność na zgniatanie wynoszącą 8-12 Kp (78,4-117,6 N) przy sile zgniotu w zakresie 100-140 MPa.

Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy postaci dawkowej, której czas rozpadu wynosi 1-5 minut.

Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy postaci dawkowej, którą stanowi bezpośrednio prasowana tabletka zawierająca 40-85% wagowo soli sodowej ibuprofenu i 515% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodu.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej zawierającej racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą w ilości 35% lub więcej wagowo postaci dawkowej, który według wynalazku polega na tym, że łączy się materiał nośnikowy zawierający prasowalny składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym i 3-20% wagowo postaci dawkowej węglanu lub wodorowęglan metalu alkalicznego z ibuprofenową substancją leczniczą z wytworzeniem jednorodnej mieszaniny stałej w zasadzie w suchych warunkach, ewentualnie wraz z innymi zarobkami do tabletkowania, i mieszaninę prasuje się w jedną lub wiele postaci dawkowych, wykazujących odporność na zgniatanie wynoszącą 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpadu wynosi poniżej 10 minut.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, jako ibuprofenową substancję leczniczą stosuje się sól racemicznego ibuprofenu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, materiał nośnikowy zawiera obojętny składnik rozcieńczający.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, postać dawkową wytwarza się poprzez bezpośrednie prasowanie sproszkowanej mieszaniny składników, bez etapu wstępnej granulacji.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, węglan lub wodorowęglan sodu w stosunku do prasowalnego składnika wypełniającego stosuje się w proporcji mieszczącej się w zakresie 2:1 - 1:10 części wagowych.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, ibuprofenową substancje leczniczą w stosunku do materiału nośnikowego stosuje się w proporcji wynoszącej 2:1 do 1:2 części wagowych, przy czym materiał nośnikowy zawiera 5-20% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodowego.

Innym aspektem wynalazku jest preparat stały składający się z rdzenia otoczonego warstwą zawierającą kompozycję ibuprofenowej substancji leczniczej razem z materiałem nośnikowym, przy czym racemiczna ibuprofenową substancja lecznicza jest obecna w ilości 35% lub więcej wagowo, a materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, w który według wynalazku, materiał nośnikowy zawiera węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo kompozycji, przy czym stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, takim że kompozycja wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu poniżej 10 minut.

Dalszym aspektem wynalazku jest wielowarstwowy preparat stały, w którym jedna lub wiele warstw zawiera kompozycję ibuprofenowej substancji leczniczej razem z materiałem nośnikowym, a pozostałe warstwy zawierają standardowe zarobki, przy czym racemiczna ibuprofenowa substancja lecznicza jest obecna w ilości 35% lub więcej wagowo, a materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, w którym według wynalazku, materiał nośnikowy zawiera węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo kompozycji, przy czym stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i prasowalny składnik wypełniający połączony z składnikiem rozsadzającym, takim że kompozycja wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu poniżej 10 minut.

Określenie „lek ibuprofenowy” obejmuje ibuprofen, jego enancjomery S(+) i R(-) oraz ich mieszaniny, sole, wodziany i inne pochodne.

187 383

Odporność na zgniatanie jest miarą twardości prasowanej postaci dawkowej. Oznacza ona nacisk niezbędny do zgniecenia tabletki. Odporność na zgniatanie stałej postaci dawkowej można mierzyć za pomocą dowolnego urządzenia stosowanego do tego celu, na przykład poprzez zgniatanie postaci dawkowej między dwoma kleszczami i pomiar siły potrzebnej do złamania tabletki (po jej średnicy). Odpowiednie urządzenia do badania odporności na zgniatanie dostępne są w firmie Monsanto, Erweca i Schleuniger (ręczne lub automatyczne). Czas rozpadu oznacza czas niezbędny do rozpuszczenia tabletki w środowisku wodnym w warunkach testowych określonych w Farmakopei Europejskiej 1986 Ref V.5.1.1 (wersja z 1995 r.).

Węglany i wodorowęglany metali alkalicznych nie są materiałami rutynowo stosowanymi w procesie prasowania. Nie można było oczekiwać, że zastąpienie części prasowalnego składnika wypełniającego w preparacie pewną ilością w zasadzie nieprasowalnego węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego pozwoli wytworzyć postać dawkową o odpowiednich właściwościach odporności na zgniatanie i rozpadu. Stwierdzono również, że inne materiały rozpuszczalne, takie jak laktoza, sacharoza, mannit, cytrynian sodowy i chlorek sodowy, nie pozwalają wytworzyć tabletek wykazujących odpowiednią podatność na prasowanie, odporność na zgniatanie, właściwości rozpadu i dopuszczalną wielkość, tak jak się to osiąga stosując węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych w postaci dawkowej według niniejszego wynalazku.

Węglany i wodorowęglany metali alkalicznych stanowią materiały rozpuszczalne, które uprzednio proponowano do zastosowania przy wytwarzaniu tabletek musujących, na przykład do reagowania składową kwasową w ogniwie musującym (por. na przykład WO 94/10994), lub do zapobiegania zapoczątkowaniu reakcji musowania, na przykład podczas przechowywania. Tabletki musujące rozpadają się poprzez reakcję między kwasem a zasadą, zwłaszcza w obecności wody, co prowadzi do wytwarzania dwutlenku węgla. Układ rozpadu niemusujących postaci dawkowych według niniejszego wynalazku, dostosowanych do połykania, w przypadku których reakcja musowania nie jest korzystna, różni się od układów musujących. Niniejsza postaci dawkowa nie zawiera żadnego rozpuszczalnego składnika kwasowego, z którym węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego mógłby reagować w reakcji musowania.

Wodorowęglan sodowy jest również znany z zastosowania jako związek zobojętniający kwas; był on uprzednio łączony z ibuprofenem w tabletkach z powodu swych właściwości zobojętniania kwasu, jak to na przykład opisano w japońskim zgłoszeniu patentowym 63198620A. W publikacji tej jednak nie opisano połączenia ibuprofenu i wodorowęglanu sodowego w tabletce wraz z prasowalnym składnikiem wypełniającym, wraz ze składnikiem rozsadzającym, ani wytwarzania stałych postaci dawkowych o właściwościach odporności na zgniatanie i rozpadu charakterystycznych dla niniejszego wynalazku.

Proponowano również zastosowanie wodorowęglanu sodowego do wytwarzania preparatów rozpuszczalnych w wodzie, z których wytwarza się następnie napój o dopuszczalnym smaku, zawierający ibuprofen (33-46% wagowo), L-argininę (34-51%) i wodorowęglan sodowy (9-29%) (US4834966). Jednakże w opisie tym nie wspomniano o innych składnikach preparatu, korzystnych dla zapewnienia charakterystyki odporności na zgniatanie i rozpadu charakterystycznych dla niniejszego wynalazku.

Przedmiotem publikacji US 4873231 jest zmniejszanie toksyczności soli ibuprofenu poprzez łączenie soli z wodorowęglanem lub węglanem w 1-5-krotnym nadmiarze molowym. W przykładzie 13 opisano prasowanie soli sodowej ibuprofenu do tabletki z jednym równoważnikiem wodorowęglanu sodowego lub potasowego w celu wytworzenia preparatu zawierającego 200 lub 400 mg ibuprofenu. Nie podano dalszych szczegółów preparatu, tak więc publikacja ta nie zawiera opisu wytwarzania stałej postaci dawkowej o charakterystyce odporności na zgniatanie i rozpadu charakterystycznych dla niniejszego wynalazku.

W europejskim zgłoszeniu patentowym 418043A stwierdzono, że jakkolwiek związki dobrane z grupy, do której należą wodorowęglany metali alkalicznych, jednowodorowe fosforany metali alkalicznych i trójzasadowe cytryniany metali alkalicznych można stosować do maskowania smaku rozpuszczalnej w wodzie soli ibuprofenu w roztworze, nie można stosować innych materiałów, w tym węglanów metali alkalicznych, ponieważ przy zastosowaniu

187 383 ilości odpowiedniej dla zamaskowania smaku pH powstałego roztworu wodnego jest zbyt wysokie dla podawania doustnego. Preparaty według tego zgłoszenia wytwarza się zwykle w postaci wolnego proszku o dużej plastyczności prasowniczej, korzystnie, pakowanego w torebki, zawierające dawki jednostkowe. Stwierdzono jednak, że preparat można wytwarzać w dowolnej innej postaci, na przykład w postaci tabletki rozpuszczalnej w wodzie, odpowiedniej do rozpuszczania w wodzie, która może zawierać niewielką ilość ogniwa musującego dla ułatwienia dyspersji tabletki po dodaniu wody. Nie opisano jednak niemusującej stałej postaci dawkowej o charakterystyce odporności na zgniatanie i rozpadu charakterystycznych dla niniejszego wynalazku.

Niniejszy wynalazek umożliwia wytwarzanie z dowolnej postaci leku ibuprofenowego stałej postaci dawkowej z zastosowaniem materiału nośnikowego wspólnego dla wszystkich postaci leku ibuprofenowego. Z powodu różnych właściwości poszczególnych postaci leku ibuprofenowego, takich jak temperatura topnienia, wygląd kryształów, wielkość cząsteczki, ciśnienie wytwarzania itd., istnieje trudność w znalezieniu wspólnego materiału nośnikowego, umożliwiającego prasowanie wszystkich postaci ibuprofenu w stalą postać dawkową. W związku z tym tam, gdzie w opisach znanych ze stanu techniki czyni się odniesienie do pożądanej charakterystyki preparatu postaci dawkowej ibuprofenu i/lub prasowania do stałej postaci dawkowej, w wielu przypadkach opis dotyczy w szczególności ibuprofenu lub soli ibuprofenu. Na przykład, wszystkie z publikacji: europejskie zgłoszenie patentowe 298666A, WO90/08542, WO89/02266 i patent Stanów Zjednoczonych 4609675, odnoszą się do preparatów do bezpośredniego prasowania, zawierających ibuprofen jako składnik czynny, jednak nie obejmują soli. Tak wiec szczególnie korzystną właściwością postaci dawkowej według niniejszego wynalazku jest to, że może ona zawierać zarówno ibuprofen, jak i jego sole, zwłaszcza sole takie, jak sól sodowa, przy których prasowanie do postaci dawkowej jest szczególnie trudne.

Węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego zwiększa prasowalność prasowalnęgo wypełniacza w połączeniu z ibuprofenem. Tak więc zastosowanie węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego umożliwia zmniejszenie ilości prasowalnęgo składnika wypełniającego, którego zastosowanie w preparacie byłoby w przeciwnym wypadku niezbędne w celu osiągnięcia odpowiedniej prasowalności. Jest to korzystne, ponieważ ibuprofen podaje się zwykle w dużych dawkach. Tak więc zmniejszenie do minimum ilości zarobek w preparacie jest korzystna, ponieważ umożliwia ona wytwarzanie postaci dawkowych o dopuszczalnych rozmiarach tabletki. Według niniejszego wynalazku całkowita ilość stosowanego prasowalnego wypełniacza węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego jest mniejsza, niż ilość prasowalnego wypełniacza w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, który byłby niezbędny w nieobecności węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego dla wytworzenia postaci dawkowej o odpowiedniej charakterystyce twardości i rozpadu. Stałe postacie dawkowe według niniejszego wynalazku są dostosowane do bezpośredniego podawania pacjentowi w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Nie są one przeznaczone do rozpuszczenia lub rozproszenia w wodzie przed podaniem. Ponadto, sprasowane postacie dawkowe według niniejszego wynalazku nie wymagają dalszej obróbki po prasowaniu preparatu zawierającego mieszaninę składników w celu wytworzenia stałej postaci dawkowej.

Cząsteczką ibuprofenu istnieje w dwóch postaciach enancjomerycznych i określenie „lek ibuprofenowy”, w rozumieniu niniejszego opisu, obejmuje poszczególne enancjomery, zwłaszcza S(+)-ibuprofen, i ich mieszaniny, w dowolnych proporcjach, w tym mieszaninę w stosunku 1:1, zwaną w niniejszym opisie ibuprofenem racemicznym. Lek ibuprofenowy może być obecny w postaci dowolnej soli lub pochodnej ibuprofenu lub jego enancjomerów. Jeżeli jest to konieczne, lek ibuprofenowy może zawierać jeden lub kilka czynnych składników ibuprofenu, na przykład połączenie ibuprofenu racemicznego i S(+)-ibuprofenu. Jednakże sądzimy, że korzystne jest, jeżeli lek ibuprofenowy zawiera jeden tylko ibuprofenowy składnik czynny. Lek ibuprofenowy może być również obecny w różnych stopniach uwodnienia. Przedmiotem niniejszego wynalazku są zarówno postacie bezwodne, jak i uwodnione, na przykład jednowodzian lub dwuwodzian. Na ogół sto10

187 383 sować się będzie najbardziej stabilną postać bezwodną lub uwodnioną. Korzystnie, lek ibuprofenowy jest w postaci soli ibuprofenu racemicznego lub S(+)-ibuprofenu. Do przykładów należą sole metali alkalicznych, na przykład sole sodowa lub potasowa ibuprofenu; sole metali ziem rzadkich, na przykład sól wapniowa lub magnezowa ibuprofenu; sole metali, na przykład sól glinowa ibuprofenu; sole aminokwasowe, na przykład sól lizynowa lub argininowa ibuprofenu, lub sole aminowe, na przykład sól megluminowa ibuprofenu. Korzystnie, lek ibuprofenowy stanowi pojedynczą sól dobraną z grupy, do której należą sole metali alkalicznych, sole aminokwasowe i sole aminowe. Bardziej korzystne według niniejszego wynalazku jest zastosowanie rozpuszczalnych soli ibuprofenu, na przykład soli metali alkalicznych, takich jak sól sodowa i potasowa, ponieważ materiały te w małym stopniu ulegają prasowaniu. Na przykład, sól sodowa stanowi materiał łuszczący się na płatki, miękki i lepki. Nie nadaje się ona do wytwarzania z niej postaci dawkowej, ponieważ jest wyjątkowo trudna do prasowania. Trudna jest również granulacja wstępna soli sodowej przed prasowaniem z innymi zarobkami do tabletek. Wymaga to zazwyczaj zastosowania wstępnego etapu obróbki, na przykład mielenia, w celu wytworzenia odpowiednich tabletek. Jednakże według niniejszego wynalazku taka obróbka wstępna soli sodowej nie jest konieczna. Kolejną korzystną cechą niniejszego wynalazku jest zatem stosowanie jako surowca soli sodowej ibuprofenu z procesu produkcji masowej. Te rozpuszczalne sole ibuprofenu wykazują również tę korzystną właściwość, że ponieważ są one bardziej rozpuszczalne w środowisku wodnym, korzystniej wchłaniają się po uwolnieniu z preparatu, co prowadzi do szybszego rozpoczęcia działania w porównaniu z postaciami ibuprofenu, które są w zasadzie nierozpuszczalne. Szczególnie korzystna jest sól sodowa ibuprofenu, zwłaszcza sól sodowa ibuprofenu racemicznego. Stwierdzono, że dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu racemicznego stanowi szczególnie stabilną postać uwodnioną, ^w związku z tym uważamy za korzystne stosowanie dwuwodzianu soli sodowej w prasowanej postaci dawkowej według niniejszego wynalazku.

Wielkość cząstki ibuprofenu powinna być tak dobrana, aby ułatwić proces wytwarzania, na przykład aby ułatwić przepływ przez proces wytwarzania i zatem ułatwić proces prasowania. W związku z tym, korzystnie, średnia wielkość cząstki pozostaje w zakresie 25-600 pm, korzystniej, 50-300 pm, najkorzystniej 150-250 pm.

Na ogół korzystne jest stosowanie jak najwyższej procentowej zawartości leku ibuprofenowego w postaci dawkowej w celu zmniejszenia wielkości stałej postaci dawkowej. Przykładowe postacie dawkowe zawierają zazwyczaj lek ibuprofenowy w ilości odpowiadającej 35-90% masy preparatu, korzystnie 35-75% wagowo, korzystnie 40-60% wagowo, najkorzystniej, 45-55% wagowo. Dawki jednostkowe zawierają lek ibuprofenowy w dawce 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg i 800 mg. Jeżeli stosuje się sole lub inne pochodne, zwykle dobiera się konkretne dawki jednostkowe tak, aby uzyskać równoważnik powyższych dawek ibuprofenu, na przykład 256 mg dwuwodzianowej soli sodowej lub 342 mg dl soli lizynowej odpowiada 200 mg ibuprofenu. Węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego ułatwia wytwarzanie stałej postaci dawkowej o wyżej podanej odporności na zgniatanie i charakterystyce rozpadu. Korzystnie, w skład stałej postaci dawkowej wchodzi węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego. Nie jest konieczne rozpuszczenie go w rozpuszczalniku, na przykład wodzie, w etapie granulacji przed prasowaniem do stałej postaci dawkowej. Właściwości odporności na zgniatanie i rozpadu postaci dawkowej osiąga się przez obecność stałego węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego w homogennej domieszce do ibuprofenu, i prasowalnego wypełniacza ze składnikiem rozsadzającym. Szczególnie korzystne jest, aby cząsteczki ibuprofenu i węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego były dokładnie zmieszane.

Węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego według niniejszego wynalazku może korzystnie stanowić węglan lub wodorowęglan sodowy lub węglan lub wodorowęglan potasowy, pojedynczo lub razem w mieszaninie. Korzystnie, metal alkaliczny stanowi sód, tak więc korzystne składniki stanowią węglan sodowy i wodorowęglan sodowy. Węglany metalu alkalicznego mogą być w postaci bezwodnej lub w różnym stopniu uwod187 383 nienia, na przykład mogą stanowić je jednowodzian lub dziesięciowodzian. Można stosować obie te postacie. Uważamy jednak, że postać bezwodna jest bardziej korzystna. Korzystnym węglanem alkalicznym do zastosowania według niniejszego wynalazku jest zatem bezwodny węglan sodowy.

Węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego obecny jest w celu ułatwienia wytwarzania postaci dawkowej leku ibuprofenowego i w celu zapewnienia wytworzenia postaci stałej o odporności na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp i czasie rozpadu poniżej 10 minut. Korzystnie, węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego obecny jest w ilości 3-20% wagowo postaci dawkowej, korzystnie 4-16% wagowo, korzystniej 5-15% wagowo i najkorzystniej 6-10% wagowo postaci dawkowej. Wielkość cząstek węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego pozostaje, korzystnie, w zakresie od 25 do 600 pm, korzystniej, 50-100 pm. W korzystnych postaciach dawkowych stosunek masy węglanu lub wodorowęglanu sodowego do masy ibuprofenu wynosi od 1:2 do 1:10. W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku postać dawkowa stanowi bezpośrednio sprasowaną tabletkę, zawierającą 40-85% wagowo soli sodowej ibuprofenu i 5-15% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodowego.

Materiał nośnikowy stanowi, korzystnie, do 65% wagowo postaci dawkowej. Korzystne postacie dawkowe zawierają 25-65% wagowo materiału nośnikowego, korzystniej 40-60% wagowo i najkorzystniej 45-55% wagowo materiału nośnikowego. W bardziej korzystnej postaci dawkowej stosunek ibuprofenu do materiału nośnikowego wynosi od 2:1 do 1:2 wagowo, i materiał nośnikowy zawiera 5-20% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodowego.

Materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający, zastosowany w wystarczającej ilości wraz z węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego dla zapewnienia, aby preparat zawierający lek ibuprofenowy nadawał się do formowania, korzystnie, poprzez bezpośrednie prasowanie, do stałej postaci dawkowej o odporności na zgniatanie wynoszącej 6,5-15 Kp i o czasie rozpadu krótszym niż 10 minut. Składniki prasuje się zwykle z mieszaniny suchego proszku. Mieszanina może zawierać produkt poddany wstępnej granulacji, na przykład wytworzony poprzez granulację na mokro lub na sucho, i ewentualnie może zawierać ibuprofen, natomiast wytworzona sucha granulka może być połączona z innym składnikiem postaci suchego proszku, w miarę potrzeby, i prasowana do stałej postaci dawkowej. Zwykle na dowolnym etapie granulacji wstępnej na mokro leku ibuprofenowego będzie obecny w granulce. Węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego dodaje się do wytworzonej granulki, ewentualnie z innymi zarobkami, na przykład środkiem poślizgowym, przed prasowaniem. Korzystnie nie dodaje się jednak płynu (na przykład wody) do preparatu na żadnym z ewentualnych etapów granulacji wstępnej ani przed prasowaniem. Korzystne jest również to, że preparat do bezpośredniego prasowania zapewnia skuteczniejszy proces tabletkowania, ponieważ polega jedynie na zmieszaniu składników i następnie ich sprasowaniu, co czyni zbędnym etapy granulacji pośredniej i suszenia, które są niezbędne w innych sposobach tabletkowania.

Prasowalny składnik wypełniający jest, korzystnie, obecny w ilości od 10 do 50% wagowo postaci dawkowej, korzystnie 20-50% wagowo postaci dawkowej, korzystniej 27-45% wagowo, najkorzystniej 30-40% wagowo postaci dawkowej. Stosunek węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego do prasowalnego składnika wypełniającego wynosi, korzystnie, od 2:1 do 1:10 wagowo.

Przykłady prasowalnego składnika wypełniającego stanowią jedna lub kilka pochodnych celulozy, skrobi i ich pochodnych (na przykład skrobia poddana żelatynizacji wstępnej), cukry rozpuszczalne (na przykład laktoza, sacharoza, dekstryna), chlorek sodowy, fosforan wapniowy, siarczan wapniowy, mannit, sorbit, cyklodekstryna i maltodekstryna. Korzystnie, prasowalny składnik wypełniający stanowi pochodna celulozy. Przykłady odpowiednich pochodnych celulozy stanowią metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelu-lozy i celuloza mikrokrystaliczna. Korzystną pochodną celulozy, stosowaną według niniejszego wynalazku, stanowi celuloza mikrokrystaliczna.

187 383

Ponadto, korzystnie, wielkość cząstek pochodnych celulozy wynosi powyżej 100 pm, korzystnie od 100 do 150 pm.

W korzystnych postaciach dawkowych pochodna celulozy stanowi 50-100% wagowo prasowalnego składnika wypełniającego, korzystniej 70-100% i najkorzystniej 90-100% wagowo prasowalnego składnika wypełniającego. Pozostałą część prasowalnego składnika wypełniającego stanowić może inny wypełniacz znany ze stanu techniki, na przykład jeden z wymienionych powyżej. Korzystne prasowalne składniki wypełniające stanowią celuloza mikrokrystaliczna, laktoza i/lub mannit. W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, w którym prasowalny składnik wypełniający stanowi 50-100% wagowo pochodnej celulozy, stosunek węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego do pochodnej celulozy wynosi, odpowiednio, od 2:1 do 1:10, korzystniej od 1:1 do 1:9, i najkorzystniej od 1:3 do 1:8 wagowo. W innym korzystnym wykonaniu połączony stosunek wagowy pochodnej celulozy i węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego do ibuprofenu wynosi 1:10-2:1 wagowo, korzystniej 1:4-2:1, najkorzystniej 1:1-1:2.

Prasowalny składnik wypełniający połączony jest ze składnikiem rozsadzającym. Przykłady składników rozsadzających stanowią skrobia pszeniczna, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, sól sodowa glikolanu skrobiowego, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, kwas alginowy, usieciowany poliwinylopirolidon, krzemian magnezowoglinowy i/lub kroskarmeloza sodu. Korzystne składniki rozsadzające stanowią kroskarmeloza sodu i/lub sól sodowa glikolanu skrobiowego. Jeżeli stosuje się takie składniki rozsadzające, mogą one stanowić do 15% postaci dawkowej, na przykład 1-10% wagowo, korzystniej, 5-15% wagowo postaci dawkowej. Niektóre prasowalne składniki wypełniające mają właściwości rozsadzające, na przykład celuloza mikrokrystaliczna i/lub celuloza hydroksypropylometylowa, tak więc zbędne jest zastosowanie oddzielnego materiału rozsadzającego, ponieważ prasowalny składnik wypełniający jest w ten sposób połączony ze składnikiem rozsadzającym. Uważamy jednak, że korzystne jest stosowanie prasowalnego składnika wypełniającego (ewentualnie o właściwościach rozsadzających) i oddzielnego składnika rozsadzającego, stanowiących oddzielne składniki zmieszane w preparacie.

W szczególnie korzystnej postaci dawkowej materiał nośnikowy zawiera 8-80% wagowo prasowalnego składnika wypełniającego (korzystniej, 50-75% wagowo), 8-40% wagowo węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego (korzystniej, 10-20% wagowo), 10-20% wagowo środka rozsadzającego (korzystniej, 12-18% wagowo). Szczególnie korzystny jest materiał nośnikowy zawierający 50-75% celulozy mikrokrystalicznej, 12-18% kroskarmelozy sodu i 8-20% węglanu lub wodorowęglanu sodowego. Korzystnie, stosunek prasowalnego wypełniacza do węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego do składnika rozsadzającego wynosi 1-9:1:0,5-2 wagowo, korzystnie, 2,5-6:1:0,8-1,4 wagowo. Prasowana postać dawkowa może również zawierać jeden lub kilka obojętnych rozcieńczalników (nie wykazujących podatności na prasowanie), według uznania specjalisty. Obojętny rozcieńczalnik może być obecny w ilości do 20% masy preparatu, korzystnie, 0-10% wagowo.

Stała postać dawkowa może również zawierać środek zwiększający plastyczność, na przykład talk lub koloidalny dwutlenek krzemu, który korzystnie stosuje się w ilości do 4% wagowo preparatu, na przykład 0,5-2% wagowo preparatu. W skład postaci dawkowej mogą również wchodzić środki poślizgowe, takie jak kwas stearynowy, sól sodowa siarczanu laurylowego, glikol polietylenowy, uwodorniony olej roślinny, stearynian wapniowy, sól sodowa fumaranu stearylowego lub stearynian magnezowy. Substancje te można stosować w ilości do 4% wagowo postaci dawkowej, na przykład 0,5-2% wagowo postaci dawkowej. Można również stosować środki zapobiegające przyleganiu, na przykład talk, w ilości do 4% wagowo postaci dawkowej, na przykład 0,5-2% wagowo postaci dawkowej.

Stały preparat według niniejszego wynalazku można powlekać, na przykład cukrem lub otoczką wywierającą minimalny wpływ na czas rozpadu. Korzystna postać dawkowa według niniejszego wynalazku, na przykład tabletka, jest powlekana, na przykład poprzez natryskiwanie tabletek roztworem zawierającym hydroksypropylometylocelulozę i zmiękczacz, taki jak glikol polipropylenowy, glikol polietylenowy i/lub talk, w jednej lub kilku warstwach.

187 383

Korzystna postać dawkowa zawiera:

(a) 40-60% wagowo soii sodowjj ibuproeenu (korzystaie , 45-55% wagowo) (b) 20-50%i> wagowo prasowalnego oy'·pełnlac/a^, na przy^ad cełukKy mikrokrystalicznej (korzystnie, 30-40% wagowo) (c) 4-16% wagowo węglanu lub wodorowęglrrnu sodowego (korzysrmaj, 5-10% wagowo) (d) do 10% wagow/o środka rozsadzającego , na preyMad kroskarmdozy sodu K^b soli sodowej glikolami skrobiowego (korzystniej, 5-10% wagowo) (e) do 4% wagowo środka pośli^gowzego, na -7r^^^łtad kwasu stearynowego (k.orzystnir, 0,5-2% wagowo), i (f) do 2% wagowo środka zwiększąjącego na przykład koloidalnego dwutlenku krzemu (korzystniej, 0,5-1% wagowo).

W kolejnym korzystnym preparacie stosunek leku ibupro0eaowego do materiału nośnikowego wynosi od 1:2 do 2:1 wagowo, korzystnie 2:3 do 3:2 wagowo, natomiast stosunek pochodnej celulozy, stanowiącej prasowany składnik wypełniający, do węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego wynosi od 9:1 do 1:1, korzystnie od 5:1 do 3:1 wagowo.

Stała postać dawkowa wytwarzana według niniejszego wynalazku jest prasowana, korzystnie, prasowana bezpośrednio, tak aby jej odporność na zgniatanie wynosiła od 6,5 do 15 Kp, korzystnie 8-12 Kp. Można to osiągnąć na przykład stosując standardowe tabletkarki uderzemowe lub rotacyjne o sile zgniotu od 100 do 140 MPa.

Dla specjalisty będzie oczywiste, że z powodu stosowania w preparacie różnych zarobek w różnej ilości i zastosowania różnej siły zgniotu, poszczególne prrdaraty będą wykazywały różną odporność na zgniatanie i czas rozpadu. Korzystne dredaraty wykazują odporność na zgniatanie 6,5-15 Kp i czas rozpadu poniżej 10 minut przy sile zgniotu powyżej 80 MPa. Korzystniejsze preparaty wykazują odporność na zgniatanie 6,5-15 Kp i czas rozpadu poniżej 10 minut przy sile zgniotu 100-140 MPa, jaką mają standardowe tabletkarki, na przykład rotacyjne. Taka siła zgniotu wynosi, na przykład, 110 MPa, 120 MPa i 130 MPa. Szczególnie korzystne postacie dawkowe wykazują odporność na zgniatanie 6,5-15 Kp i czas rozpadu poniżej 10 minut przy prasowaniu pod dowolnym ciśnieniem od 100 do 140 MPa.

Jak to opisano powyżej, niezbędne jest wytworzenie postaci dawkowej o odpowiedniej odporności na zgniatanie. Jest to konieczne, aby postać dawkowa zachowała integralność i nie pokruszyła się, ani nie rozpadła w czasie procesu wytwarzania, pakowania i przewożenia opakowanego produktu. Niezbędne jest również zadewaienie, aby postać dawkowa nie była zbyt twarda, tak aby lek mógł się szybko uwalniać z preparatu. Ta odporność postaci dawkowej na zgniatanie wynosi, korzystnie, od 7 do 12 Kp, korzystniej, 8-12 Kp. Odporność postaci dawkowej na zgniatanie przy sile zgniotu 100-140 MPa wynosi, korzystnie, 8-12 Kp.

Czas rozpadu tabletki wytworzonej według niniejszego wynalazku wynosi poniżej 10 minut przy pomiarze sposobem opisanym w Farmakopei Europejskiej 1986, Ref V.5.1.1 (wersja z 1995 r.) (A. Czas rozpadu dla tabletek i kapsułek). Czas rozpadu wynosi, korzystnie, poniżej 6 minut (na przykład, 1-6 minut), korzystniej poniżej 5 minut (na przykład 1-5 minut) i najkorzystniej nie dłużej niż 3 minuty (na przykład 1-3 minut). Postacie dawkowe według niniejszego wynalazku mogą być rozpuszczalne w wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie. Stwierdziliśmy, że rozpuszczalność postaci dawkowej w wodzie nie ma kluczowego znaczenia. Niektóre z materiałów, korzystnych według niniejszego wynalazku, są nierozpuszczalne. W związku z tym, jeżeli jeden lub więcej materiałów jest nierozpuszczalnych w wodzie, postać dawkowa jest nierozpuszczalna w wodzie i stanowi korzystną dostaO dawkową.

Postacie dawkowe wytwarzane według niniejszego wynalazku wytwarza się poprzez prasowanie. Materiał nośnikowy łączy się z lbrdrofrnrm i prasuje (korzystnie, prasuje bezpośrednio) w stałą postać dawkową. Końcowy etap wytwarzania stałej postaci dawkowej (na przykład prasowanie) może być poprzedzony etapem granulacji wstępnej, na przykład wstępnej granulacji na mokro lub wstępnej granulacji na sucho. W etapie granulacji na mokro lek lbudrofraowy poddaje się zwykle granulacji wstędaęj z lepiszczem, na przykład poliwmylodlrolldoaem, w rozpuszczalniku, na przykład w wodzie lub w rozpuszczalniku węglowodorowym, po czym granulki suszy się. Granulowany materiał miesza się następnie z innymi za14

187 383 róbkami, jeżeli jest to niezbędne, i formuje w stałą postać dawkową według niniejszego wynalazku. Jednakże w żadnym z etapów granulacji wstępnej nie ma konieczności dodania rozpuszczalnika (na przykład wody), w żadnym etapie procesu wytwarzania, zatem w korzystnym wykonaniu wynalazku nie ma potrzeby przeprowadzania etapu suszenia. W etapie granulacji wstępnej na sucho niektóre składniki prasuje się razem na przykład poprzez prasowanie za pomocą walców, lub poprzez otrzymywanie brykietów; następnie granulki miesza się z pozostałymi zarobkami i prasuje do stałej postaci dawkowej. Postacie dawkowe można również wytwarzać poprzez przesiewanie sproszkowanych składników do pojemnika i następnie mieszanie wszystkich składników w celu wytworzenia jednolitej mieszaniny. Mieszaninę następnie bezpośrednio prasuje się do wytworzenia tabletek. Proces ten jest kolejną cechą niniejszego wynalazku. Tak więc zapewnia się sposób wytwarzania niemusującej stałej postaci dawkowej, zawierającej ibuprofen w ilości 35% lub więcej wagowo postaci dawkowej i materiał nośnikowy, zawierający prasowalny składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, cechujący się połączeniem materiału nośnikowego, zawierającego węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego z ibuprofenem dla wytworzenia jednolitej stałej mieszaniny w warunkach w zasadzie suchych, ewentualnie wraz z innymi zarobkami do tabletkowania i prasowaniem mieszaniny do jednej lub kilku postaci dawkowych o odporności na zgniatanie 6,5-15 Kp i o czasie rozpadu krótszym od 10 minut.

W korzystniejszym sposobie postać dawkową wytwarza się poprzez bezpośrednie prasowanie mieszaniny składników, w postaci proszku; nie przeprowadza się etapu granulacji wstępnej. W takim sposobie lek ibuprofenowy można łączyć z prasowalnym składnikiem wypełniającym, oddzielnym składnikiem rozsadzającym i węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego. Inne ewentualne zaróbki nośnikowe, takie jak środek zwiększający plastyczność i środek poślizgowy, można również dodawać i mieszać tak, aby uzyskać dokładne zmieszanie wszystkich cząstek w postaci proszku; na koniec mieszaninę bezpośrednio prasuje się w stałą postać dawkową według niniejszego wynalazku.

W korzystnym sposobie zapewnia się postać dawkową zawierającą sól sodową ibuprofenu wraz z materiałem nośnikowym, zawierającym celulozę mikrokrystaliczną oraz węglan lub wodorowęglan sodowy.

W zastosowaniu terapeutycznym postacie dawkowe według niniejszego wynalazku podaje się doustnie, tak więc postacie dawkowe do zastosowania terapeutycznego wytwarza się jako stałe postacie dawkowe, korzystnie, jako tabletki. Postacie dawkowe mogą być powlekane cukrem lub otoczką rozpuszczającą się w zasadzie natychmiast po zetknięciu się postaci dawkowej ze środowiskiem wodnym. Preparat można również prasować na stałym rdzeniu z innego materiału dla wytworzenia preparatu stałego o szybkim uwalnianiu warstwy zewnętrznej. Zamiast tego, sprasowany preparat może być obecny w jednej lub kilku warstwach wielowarstwowej stałej postaci dawkowej. W takich preparatach pozostałe warstwy mogą zawierać standardowe zaróbki dla zapewnienia konwencjonalnego, przyspieszonego lub powolnego uwalniania; są one dobrze znane specjalistom (por. np. Remington Pharmaceutical Sciences, wyd. 17., Ed Gennaro i wsp.).

Tak więc, według kolejnej korzystnej cechy niniejszego wynalazku zapewnia się również stały preparat o warstwie zawierającej połączenie ibuprofenu z materiałem nośnikowym, przy czym lek ibuprofenowy obecny jest w tym połączeniu w ilości 35% lub więcej wagowo, natomiast materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, przy czym materiał nośnikowy cechuje się tym, że zawiera węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w takiej ilości, że preparat można prasować dla wytworzenia warstwy o odporności na zgniatanie 6,5-15 Kp i o czasie rozpadu krótszym od 10 minut.

Postać dawkowa według niniejszego wynalazku może, jeżeli jest to korzystne, zawierać inne farmakologicznie dopuszczalne składniki czynne (na przykład środki przeciwbólowe o działaniu ośrodkowym, na przykład kodeina) i/lub środki zwiększające działanie leku. Tak więc na przykład postać dawkowa może zawierać dowolny składnik zwykle stosowany w lekach przeciwkaszlowych i lekach na przeziębienie, na przykład kofeinę lub inną pochodną ksantynową i/lub inny środek przeciwbólowy, i/lub środek zmniejszający napięcie mięśni szkieletowych, i/lub środek przeciwhistaminowy, i/lub lek obkurczający śluzówkę, i/lub lek hamujący kaszel, i/lub lęk wykrztuśny.

187 383

Do korzystnych środków przeciwhistaminowych należą: akrywastyna, astemizol, azatadyna, azelastyna, bromodifenhydramina, bromofeniramina, karbinoksamina, cetyryzyna, chlorofeniramina, cyproheptadyna, deksabromofeniramina, deksachlorofeniramina, difenhydramina, ebastyna, ketotyfen, lodoksamina, loratydyna, lewokabastyna, mechitazyna, oksatomid, fenindamina, fenylotoloksamina, pirylamina, setastyna, tazefilina, temelastyna, terfenadyna, tripelennamina lub triprolidyna. Korzystnie, stosuje się środki przeciwhistaminowe pozbawione działania uspokajającego. Do odpowiednich środków przeciwkaszlowych należą karamifen, kodeina i dekstrometorfan. Do odpowiednich środków zmniejszających przekrwienie śluzówek należą pseudoefedryna, fenylopropanoloamina i fenylfftyna. Do odpowiednich środków wykrztuśnych należą gwajafenezyna, cytrynian potasowy, gwajakolosulfonian potasowy, siarczan potasowy i wodzian terpinowy.

Ibuprofen i jego pochodne stanowią przede wszystkim środki przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, proponowano jednak również ich zastosowanie w leczeniu innych chorób, w tym do leczenia zmniejszenia masy ozębnej, świądu i choroby Alzheimera. Postacie dawkowe według niniejszego wynalazku są zatem wskazane do zastosowania w leczeniu wszystkich chorób, w których ibuprofen jest skuteczny, w tym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, seronegatywnych artropatii, zaburzeń okołostawowych i urazów tkanek miękkich. Można je również stosować w leczeniu bólu pooperacyjnego, bólu poporodowego, bólu zębów, bolesnego miesiączkowania, bólów głowy, migreny, bólów reumatycznych, bólów mięśniowych, bólów krzyża, neuralgii i/lub bólu mięśniowo-kostnego lub w bólu lub dyskomforcie związanym z zaburzeniami takimi, jak: zakażenia dróg oddechowych, przeziębienia, grypa, dna moczanowa i sztywność poranna.

Postać dawkowa według niniejszego wynalazku może być stosowana w sposobie wywoływania działania przeciwbólowego i/lub przeciwgorączkowego o szybkim początku poprzez podanie niemusującej sprasowanej stałej postaci dawkowej, zawierającej 35% lub więcej wagowo ibuprofenu wraz z materiałem nośnikowym, zawierającym prasowalny składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym i z węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego, przy czym ta postać dawkowa wykazuje odporność na zgniatanie wynoszącą od 6,5 do 15 Kp i czas rozpadu poniżej 10 minut, przy czym ibuprofen nie zawiera soli wapniowej ibuprofenu w połączeniu z solą metalu alkalicznego ibuprofenu. Według jeszcze innej korzystnej cechy niniejszego wynalazku, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego w materiale nośnikowym, zawierającym prasowalny składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, przy czym ten materiał nośnikowy miesza się z ibuprofenem w warunkach w zasadzie suchych i następnie prasuje się do stałej niemusującej postaci dawkowej, w której ibuprofen stanowi 35% lub więcej wagowo, odporność na zgniatanie postaci dawkowej wynosi od 6,5 do 15 Kp, a czas rozpadu poniżej 10 minut.

Wytwarzanie prasowanych tabletek preparatu według niniejszego wynalazku zilustrowano w poniższych przykładach. W przykładach ibuprofen racemiczny i sól sodowa ibuprofenu racemicznego/ihuprofenu S(+) pochodzą z firmy Knoll Pharma, Nottingham, Wielka Brytania; wszystkie rodzaje celulozy mikrokrystalicznej pochodzą z FMC Corporation, Bruksela, Belgia, i noszą nazwy handlowe Avicel PH 101 i PH 102; kroskarmeloza sodu pochodzi z fMc Corporation, Bruksela, Belgia, i nosi nazwę handlową Ac-Di-Sol; koloidalny dwutlenek krzemu pochodzi z Degussa, Frankfurt, Niemcy, i nosi nazwę handlową Aerosil 200; uwodorniony olej roślinny pochodzi z Karlshamn, Szwecja, i nosi nazwę handlową Sterotex; celuloza hydroksypropylometylowa 2910 (50CPs) pochodzi z Colorcon, Kent, Wielka Brytania; celuloza hydroksypropylometylowa 2910 (6CPs) pochodzi z Shin-etsu, Japonia, natomiast Opaspray pochodzi z Colorcon, Kent, Wielka Brytania; sól sodowa glikolanu skrobi pochodzi z Edward Mendell, Reigate, Wielka Brytania, i nosi nazwę handlową Explotab; sól sodowa fumaranu stearylowego pochodzi z Forum Chemicals, Surrey, Wielka Brytania, i nosi nazwę handlową Pruv; mannit pochodzi z Roquette Freres, Lestrem, Francja, i nosi nazwę handlową Pearlitol, usieciowąny poliwinylopirolidon pochodzi z BASG, Ludwigshaven, Niemcy, i nosi nazwę handlową Kollidon CL.

187 383

A. Sposób wytwarzania tabletek w przykładach

Tabletki wytworzono poprzez przesianie wszystkich składników i ich mieszanie do uzyskania jednolitej mieszaniny, z użyciem konwencjonalnej maszyny do mieszania. Preparat umieszczono następnie w tabletkarce z pojedynczym stemplem (Manesty F) i poddano prasowaniu z siłą zgniotu 100-140 MPa. W niektórych przykładach (przykłady 1-9, 22) preparat prasowano ze szczególnie dużą siłą zgniotu, na przykład 100, 120 140 MPa. W innych przykładach (przykłady 10-21, 23-27) preparat prasowano z odpowiednią siłą zgniotu, wynoszącą 100-140 MPa, w odniesieniu do stosowanych składników i zadanej odporności na zgniatanie i czasu rozpadu tabletki.

B. Pomiar właściwości tabletek wytworzonych w przykładach

1. Odporność na zgniatanie (Kp)

Odporność na zgniatanie jest miarą twardości tabletki. Mierzono ją poprzez rejestracje odporności na złamanie przy zgniataniu tabletki między napędzanymi silnikiem kleszczami testera odporności na zgniatanie Schleunigera. Podano zakres odporności na zgniatanie pięciu tabletek wytworzonych z preparatu według poszczególnych przykładów oraz średnią odporność na zgniatanie z przykładów 10-27.

2. Czas rozpadu (minuty)

Czas rozpadu zmierzono, stosując metody rozpadu opisane w Farmakopei Europejskiej 1986 Ref Y.5.1.1 (wersja z 1995 r.) z użyciem wody z kranu (pH około 7) jako płynu. W sposobie tym określa się czas, po którym sześć tabletek wytworzonych z preparatu z poszczególnych przykładów uległo w całości rozpadowi.

C. Tabletki według Przykładów i ich właściwości % podano wagowo

Jeżeli nie wskazano inaczej, ibuprofen stanowi ibuprofen racemiczny. Przykłady 1-3

Składniki	Przykład 1	Przykład 2	Przykład 3
Zawartość leku na tabletkę (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu	51,2%	53,1%	51,2%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101)	-	13,3%	12,8%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	35,4%	-	-
Laktoza NF (suszona natryskowo)	-	14,9%	8,0%
Bezwodny węglan sodowy	5,0%	10,4%	20,0%
Kroskarmeloza sodu	7,2%	7,5%	7,2%
Koloidalny dwutlenek krzemu	0,2%	-
Kwas stearynowy	0,5%	0,8%	0,8%
Stearynian magnezu	0,5%	-	-

	Przykład 1
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	10,4-10,7	10,7-11,5	10,3-11,2
Czas rozpadu (min.)	5,8	5,4	5,0

187 383

Właściwości tabletki	Przykład 2
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	8,8-9,2	7,2-10,8	9,3-11,0
Czas rozpadu (min.)	3,5	3,5	4,5

Właściwości tabletki	Przykład 3
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Zakres odporności	8,5-9,5	9,3-10,4	11,1-11,7
Czas rozpadu (min.)	4,3	4,7	4,9

Przykłady 4-6

Składniki	Przykład 4	Przykład 5	Przykład 6
Zawartość leku na tabletkę (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dwuwodzian soli sodowej ibup^^^ enu	53,1%	53,1%	51,2%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101)	13,3%	13,3%	12,8%
Laktoza NF (suszona natryskowo)	14,9%	14, 9%	14,4%
Bezwodny węglan sodowy	10,4%	10,4%	10,0%
Kroskarmeloza sodu	7,5%	7,5%	7,2%
Kwas stearynowy	-	-	0,8%
Stearynian magnezu	0,8%	-	-
Uwodorniony olej roślinny	-	0,8%	-
Talk	-	-	3,6%

Właściwości tabletki	Przykład 4
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	6,6-7,2	8,3-10,2	0,8-10,1
Czas rozpadu (min.)	4,7	5,4	5,3

Właściwości tabletki	Przykład 5
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	6,6-6,9	8,5-9,1	9,0-10,7
Czas rozpadu (min.)	2,9	3,2	3,7

187 383

Właściwości tabletki	Przykład 6
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	8,1-8, 6	9,7-10,5	10,7-11,6
Czas rozpadu (min.)	3,5	3,9	4,5

Przykłady 7-9

Składniki	Przykład 7	Przykład 8	Przykład 9
Zawartość leku na tabletkę (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu	51,2%	51,2%	51,2%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101)	27,2%	-	-
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	-	35,4%	29,6%
Bezwodny węglan sodowy	10,0%	5,0%	10,1%
Kroskarmeloza sodu	7,2%	7,2%	7,2%
Koloidalny dwutlenek krzemu	-	0,2%	1,0%
Kwas stearynowy	1,0%	1,0%	0,5%
Stearynian magnezu	-	-	0,5%
Talk	3,4%	-	-

Właściwości tabletki	Przykład 7
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	7,0-7,4	8,1-9,1	7,9-10,4
Czas rozpadu (min.)	3	3,8	4,5

Właściwości tabletki	Przykład 8
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	8,4-9,1	10,1-10,6	12,2-12,7
Czas rozpadu (min.)	3,1	4,1	4,8

Właściwości tabletki	Przykład 9
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	5,8-6,2	7,3-7,9	9,2-9, 8
Czas rozpadu (min.)	2,2	3,3	4,7

187 383

Przykłady 10 i 11

Składniki	Przykład 10	Przykład 11
Zawartość leku na tabletkę (mg)	256 mg	256 mg
Dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu	49,7%	51,2%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101)	-	12,8%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	34, %	-
Laktoza		8,0%
Bezwodny węglan sodowy	7,8%	-
Wodorowęglan sodowy BP	-	20,0%
Kroskarmeloza sodu	7,0%	7,2%
Koloidalny dwutlenek krzemu	0,2%	-
Kwas stearynowy	1,0%	0,8%

Właściwości tabletki	Przykład 10	Przykład 11
Siła zgniotu (MPa)	100-140	100-140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	7,1-8,0	8,2-9,2
Średnia odporność na zgniatanie (Kp)	7,5	8,8
Czas rozpadu (min.)	4,3	6,0

Rdzeń tabletki z przykładu 10 powleczono następującymi otoczkami (% podano w odniesieniu do masy rdzenia):

Otoczka pierwsza: hydroksypropylometyloceluloza 2910 (6CPs) (1,016%), talk (0,204%), Opaspray White M-I-7111B (0,336%).

Otoczka zewnętrzna: hydroksypropylometyloceluloza 2910 (5-OCPs) (0,437%), glikol polietylenowy 6000 (0,049%), stearynian wapniowy (0,002%)

Czas rozpadu powlekanej tabletki z przykładu 10 wynosił 5,5 minut.

Składniki	Przykład 12	Przykład 13	Przykład 14
Zawartość leku na tabletkę (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu	51,7%	49,7%	49,7%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	35,7%	34,3%	34,3%
Bezwodny węglan sodowy	4,0%	-	7,8%
Wodorowęglan sodowy - BP	-	7,8%	-
Kroskarmeloza sodu	7,3%	7,0%	-
Sól sodowa glikolanu skrobiowego	-	-	7,0%
Koloidalny dwutlenek krzemu	0,3%	0,2%	0,2%
Kwas stearynowy	1,0%	1,0%	1,0%

187 383

Właściwości tabletki	Przykład 12	Przykład 13	Przykład 14
Siła zgniotu (MPa)	100-140	100-140	100-140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	7,7-9,1	8,7-9,6	5,7-7,1
Średnia odporność na zgniatanie (Kp)	8,7	9,1	6,0
Czas rozpadu (min.)	3,5	4,5	5,8

Otoczka rdzenia tabletek z przykładów 12-14 była taka sama, jak to opisano w przykładzie 10. Czas rozpadu wynosił, odpowiednio, 5,1 min., 5,5 min. i 7,5 min. dla przykładów 12, 13 i 14.

Przykłady 15-17

Składniki	Przykład 15	Przykład 16	Przykład 17
Zawartość leku na tabletkę (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu	51,7%	49,7%	51,2%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	35,7%	34,3%	35,4%
Bezwodny węglan sodowy	4, 0%	-	5,0%
Wodorowęglan sodowy	-	7,8%	-
Kroskarmeloza sodu	-	-	7,2%
Sól sodowa glikolanu skrobiowego	7,3%	7,0%	-
Koloidalny dwutlenek krzemu	0,3%	0,2%	0,2%
Kwas stearynowy	1,0%	1,0%	-
Sól sodowa fumaranu stearylowego	-	-	1,0%

Właściwości tabletki	Przykład 15	Przykład 16	Przykład 17
Siła zgniotu (MPa)	100-140	100-140	100-140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	6,2-8,1	6,4-7,2	10,0-11,6
Średnia odporność na zgniatanie (Kp)	6,9	6,7	10,7
Czas rozpadu (min.)	5,5	4,9	4,8

Przykłady 18-20

Składniki	Przykład 18	Przykład 19	Przykład 20
1	2	3	4
Zawartość leku na tabletkę (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu	50,7%	51,2%	51,2%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101)	-	12,8%	12,8%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	35,0%	-	-

187 383 ciąg dalszy

1	2	3	4
Laktoza NF (suszona natryskowo)	-	14,4%	14,4%
Bezwodny węglan sodowy	5,9%	10,0%	10,0%
Kroskarmeloza sodu	7,1%	7,2%	7,2%
Koloidalny dwutlenek krzemu	0,3%	-	-
Kwas stearynowy	1,0%	-	-
Uwodorniony olej roślinny	-	1,6%	1,0%
Talk	-	2,8%	3,4%

Właściwości tabletki	Przykład 18	Przykład 19	Przykład 20
Siła zgniotu (MPa)	100-140	100-140	100-140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	8,5-9,4	10,0-10, 8	9,1-10,3
Średnia odporność na zgniatanie (Kp)	8,9	10,4	9,7
Czas rozpadu (min.)	4,8	3,9	5,7

Przykłady 21-23

Składniki	Przykład 21	Przykład 22	Przykład 23
Zawartość leku na tabletkę (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu	51,2%	49,7%	-
♦Ibuprofen	-	-	49,7%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101)	12,8%	-	-
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	-	34,3%	34,3%
Mannit 300	14,4%	-	-
Bezwodny węglan sodowy	10,0%	7,7%	7,8%
Kroskarmeloza sodu	7,2%	7,0%	7,0%
Koloidalny dwutlenek krzemu	-	0,3%	0,2%
Kwas stearynowy	1,0%	0,5%	1,0%
Stearynian magnezowy	-	0,5%	-
Talk	3,4%	-	-

* wielkość kryształów 50 pm

187 383

Właściwości tabletki	Przykład 21
Siła zgniotu (MPa)	100-140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	8,9-9,7
Średnia odporność na zgniatanie (Kp)	9,4
Czas rozpadu (min.)	4,0

Właściwości tabletki	Przykład 22
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Średnia odporność na zgniatanie (Kp)	10,2	10,5	10,5
Czas rozpadu (min.)	4,8	5,5	6,0

Właściwości tabletki	Przykład 23
Siła zgniotu (MPa)	100-140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	6,6-7,0
Średnia odporność na zgniatanie (Kp)	6,8
Czas rozpadu (min.)	0,6

Przykłady można wytwarzać również w sposób podobny do przykładów 1-22 powyżej, z zawartością soli sodowej ibuprofenu racemicznego w ilości 64 mg, 128 mg, 192 mg, 384 mg i 512 mg, stosując proporcję składników taką, jak podano w przykładach 1 -22.

Przykłady 24-26

Składniki	Przykład 24	Przykład 25	Przykład 26
Zawartość leku na tabletkę (mg)	342 mg	342 mg	342 mg
Ibuprofen (sól dl lizynowa)	68,4%	49,7%	49,7%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	20,5%	-	-
Hydroksypropylometyloceluloza	-	34,3%	-
Fosforan trójwapniowy	-	-	34,3%
Bezwodny węglan sodowy	5,0%	7,8%	7,8%
Kroskarmeloza sodu	5,0%	-	-
Usieciowany poliwinylopirolidon	-	7,0%	7,0%
Koloidalny dwutlenek krzemu	0,25%	0,2%	0,2%
Kwas stearynowy	1,0%	1,0%	1,0%

187 383

Właściwości tabletki	Przykład 24
Siła zgniotu (MPa)	100	120	140
Odporność na zgniatanie (Kp)	6,0	7,0	8,0
Czas rozpadu (min.)	4,0	4,5	4,8

Właściwości tabletki	Przykład 25	Przykład 26
Siła zgniotu (MPa)	100-140	100-140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	9,0-13,8	10,5-10,8
Średnia odporność na zgniatanie (Kp)	11,3	10,6
Czas rozpadu (min.)	8,0	7,5

Tabletki można wytwarzać również w sposób podobny do przykładów 24-26 powyżej, z zawartością soli dl lizynowej ibuprofenu w ilości 171,0 mg, 128 mg, 256,5 mg i 513,0 mg, stosując proporcję składników taką, jak podano w przykładach 24-26.

Przykład 27

Składniki	Przykład 27
Zawartość leku na tabletkę (mg)	256 mg
Dkukodrian soli sodowej S(+)-ifuprofnnu	49,7%
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	34,3%
Bezwodny węglan sodowy	7,8%
Kroskjrmnloza sodu	7,0%
Koloidalny dwutlenek krzemu	0,2%
Kwas stearynowy	1,0%

Właściwości tabletki	Przykład 27
Siła zgniotu (MPa)	100-140
Zakres odporności na zgniatanie (Kp)	7,3-8,78
Średnia odporność na zgniatanie (Kp)	7,9
Czas rozpadu (min.)	4,3

Przykłady porównawcze

A. Tabletki zawierające 256 mg soli s odowej ibuprofenu racemicznego (równowwrnik 200 mg ibuprofenu)

Składnik Preparat porównawczy A (bez węglanu/wodorowęglanu w składzie % (wagowo)

Dwuwodzian soli sodowej ibuprofenu

53,9%

187 383

Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102) 37,2%

Kroskarmeloza sodu 7,6%

Koloidalny dwutlenek krzemu 0,3%

Kwas stearynowy 0,5%

Stearynian magnezowy 0,5%

B. Tabletki zawierające 342,0 mg soli lisynowej ibuprofenu racnmiaznego (nównowwnik 200 mg itoprofenu)

Składnik Preparat porównawczy B (bez węgl3nu/wydyrowęgl3nu w składzie) % (wagowo) ftuprofen (sól dl lizynowa) 69,9%

Krosk3rmplor3 sodu 5,3%

Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4%

Kwas stearynowy 1 ,0%

Na rysunkach, fig. 1 przedstawia porównanie czasu rozpadu:

(a) sprasowanej postaci dawkowej według niniprsrcgy wynalazku zawierającej sól so dową ^uprofenu (przykład 22) z preparatem porównawczym z przykładu A (bez węglanu/wodorowęglanu w składzie), i (b) sprasowanej postaci dawkowej według niniejszcgy wynalazku zawierającej sól lizynowa i^profenu (przykład 24) z preparatem porównawczym z przykładu B (bez węglanu/wodorowęglanu w składzie).

Czas rozpadu przedstawiono jako funkcję siły zgniotu. Fig. 2 przedstawia porównanie właściwości rozpadu tabletek rawierająoyoh następujące składniki bez węglanu sodowego (preparat porównawczy A) i różną ilość węglanu sodowego dodanego w tym przykładzie (jak to ukazano poniżej). Czas rozpadu przedstawiono jako funkcję siły zgniotu.

Składnik	Preparat porównawczy A wagowo (mg)	Przykład 28 wagowo (mg)
Dwuwodzian soli sodowej i^profenu	256,00	256,00
Celuloza mikrykryst3liorn3 (PH 102)	176,75	176,75
Bezwodny węglan sodowy	-	12,50
Krysk3rmclyra sodu	36,00	36,00
Koloidalny dwutlenek krzemu	1,25	1,25
Kwas stearynowy	2,50	2,50
Stearynian magnezowy	2,50	2,50

Składnik	Przykład 29 wagowo (mg)	Przykład 30 wagowo (mg)	Przykład 31 wagowo (mg)
1	2	3	4
Dwuwydri3n soli sodowej itoprofenu	256,00	256,00	256,00
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)	176,75	176,75	176,75
Bezwodny węglan sodowy	25,00	37,50	50,00

187 383

c.d. tabeli

1	2	3	4
Kroskarmeloza sodu	36,00	36,00	36,00
Koloidalny dwutlenek krzemu	1,25	1,25	1,25
Kwas stearynowy	2,50	2,50	2,50
Stearynian magnezowy	2,50	2,50	2,50

Jak to można zauważyć na fig. 1 i 2, przy zastosowaniu standardowej siły zgniotu w zakresie od 100 do 140 MPa, czas rozpadu tabletki bez węglanu sodowego stromo rośnie, co jest wykładnikiem gwałtownego wzrostu czasu rozpadu przy bardzo małym wzroście siły zgniotu. Gradient zależności czasu rozpadu od siły zgniotu dla tabletek zawierających węglan sodowy jest nieoczekiwanie bardziej płaski, co wiąże się z opisanymi w niniejszej publikacji korzystnymi cechami sposobu wytwarzania. Na Fig. 2 można zauważyć, że czas rozpadu przy 100 MPa dla tabletek zawierających węglan sodowy wynosi poniżej 300 sekund, podczas gdy bez tego składnika czas rozpadu wynosi powyżej 420 sekund.

187 383

187 383

Fig. 2

SOL SODOWA IBUPROFENU

Wpływ poziomu węglanu sodowego na czas rozpadu

Czas rozpadu (s)

mg węglanu sodowego 12.5mg węglanu sodowego 25mg węglanu sodowego

37.5mg Węglanu sodcwego 50mg 'węglanu sodowego

187 383

Czas rozpadu (s)

Fig. 1

SOLE IBUPROFENU

Wpływ węglanu sodowego na czas rozpadu

Siła zgniatania (MPA)

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Ibuprofen Na - 40mg Na2co3 Ibuprofen Na - Omg Na2CO3

Ibuprofen lizyny-26mg Na2CO3 Ibuprofen lizyny Omg Na2CO3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Claims (27)

1. Stała niSmusnjąca prasowana postać dowkowa zkwierająca r^a(^ir^iczną ibuprofebuwą substancję leczniczą i materiał nośnikowy, zawierający składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym, w której ibudrofąawwa substancja lecznicza obecna jest w ilości 35% wagowo lub więcej postaci dawkowej, znamienna tym, że materiał nośnikowy zawiera stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3 - 20% wagowo postaci dawkowej, przy czym wspomniany stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibudrofąnwwą substancją leczniczą i wspomnianym prasowanym składnikiem wypełniającym połączonym ze składnikiem rozsadzającym, tak że odporność postaci dawkowej na zgniatanie wynosi 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpadu wynosi poniżej 10 minut, pod warunkiem, że ibuprofąnowa substancja lecznicza nie zawiera soli wapniowej ibuprwfeau w połączeniu z solą metalu alkalicznego ibuprofenu.

2 Postać dawkowa według zastrz. 1, znamienna tym, że ibuprofeaowa substancja lecznicza obecna jest w postaci soli racemicznej ibuprofąnu.

3. Postać dawkowa według zastrz. 2, znamienna tym, że ibuprofeaowa substancja lecznicza jest w postaci soli sodowej racemicznego ibuprofenu.

4. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera 10-50% wagowo postaci dawkowej prasowanego składnika wypełniającego.

5. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera do 15% wagowo postaci dawkowej jednego lub wielu dokładnie rozdrobnionych składników rozsadzających wybranych z grupy obejmującej skrobię pszeniczną, skrobie kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, sól sodową glikolami skrobiowego, aiskopodstawioaą hydroksypropylocelulozę, kwas alginowy, usiąciowaay poliwinylopirolidoa, krzemian magnezowo-glinowy i kroskarmelozę sodową.

6. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera 0-10% wagowo postaci dawkowej obojętnego składnika rozcieńczającego.

7. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera 5-15% wagowo postaci dawkowej węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego.

8. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego stanowi węglan sodu lub wodorowęglan sodu.

9. Postać dawkowa według zastrz. 8, znamienna tym, że stosunek wagowy węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu do ibudrofeaowej substancji leczniczej wynosi 1:2 do 1:10.

10. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że prasowany składnik wypełniający stanowi jedna lub wiele substancji z grupy, do której należą celuloza mikrokrystaliczna, laktoza i mannit.

11. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że składnik rozsadzający stanowi jedna lub wiele substancji z grupy, do której należą kroskarmeloza sodu i sól sodowa glikolami skrobiowego.

12. Postać dawkowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać tabletki.

13. Zastosowanie stałej niemusującej postaci dawkowej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu i/lub gorączki przy czym wspomniana prasowana stała postać dawkowa zawiera 35% lub więcej wagowo soli sodowej ibuprofeau razem z materiałem nośnikowym zawierającym prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym i węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego zawarty w ilości 3-20% wagowo postaci dawkowej, a postać dawkowa wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7147 N) i czas rozpadu mniejszy niż 10 minut, pod warunkiem, że postać dawkowa nie zawiera soli wapniowej ibuprofeau.

187 383

14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że materiał nośnikowy jest przystosowany do bezpośredniego prasowania z ibuprofenową substancją, leczniczą w tabletkę.

15. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 14, znamienne tym, że stała postać dawkowa zawiera sól sodową ibuprofenu wraz z materiałem nośnikowym zawierającym celulozę mikrokrystaliczną i węglan lub wodorowęglan sodu.

16. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 14, znamienne tym, że materiał nośnikowy zawiera 45-60% wagowo celulozy mikrokrystalicznej, 2-10% wagowo kroskarmelozy sodu i 2-20% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodu.

17. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że postać dawkowa wykazuje odporność na zgniatanie wynoszącą 8-12 Kp (78,4-117,6 N) przy sile zgniotu w zakresie 100140 MPa.

18. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 17, znamienne tym, że czas rozpadu postaci dawkowej wynosi 1-5 minut.

19. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 17, znamienne tym, że postać dawkowa stanowi bezpośrednio prasowaną tabletkę zawierającą 40-85% wagowo soli sodowej ibuprofenu i 5-15% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodu.

20. Sposób wytwarzania stałej niemusującej postaci dawkowej zawierającej racemiczną ibuprofenową substancję leczniczą w ilości 35% lub więcej wagowo postaci dawkowej, znamienny tym, że łączy się materiał nośnikowy zawierający prasowalny składnik wypełniający w połączeniu ze składnikiem rozsadzającym i 3-20% wagowo postaci dawkowej węglanu lub wodorowęglan metalu alkalicznego z ibuprofenową substancją leczniczą z wytworzeniem jednorodnej mieszaniny stałej w zasadzie w suchych warunkach, ewentualnie wraz z innymi zarobkami do tabletkowania, i mieszaninę prasuje się w jedną lub wiele postaci dawkowych, wykazujących odporność na zgniatanie wynoszącą 6,5-15 Kp (63,7-147 N), a czas rozpadu wynosi poniżej 10 minut.

21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako ibuprofenową substancję leczniczą stosuje się sól racemicznego ibuprofenu.

22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że stosuje się materiał nośnikowy, który zawiera obojętny składnik rozcieńczający.

23. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że postać dawkową wytwarza się poprzez bezpośrednie prasowanie sproszkowanej mieszaniny składników, bez etapu wstępnej granulacji.

24. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że węglan lub wodorowęglan sodu w stosunku do prasowalnego składnika wypełniającego stosuje się w proporcji mieszczącej się w zakresie 2:1 - 1:10 części wagowych.

25. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że ibuprofenową substancję leczniczą w stosunku do materiału nośnikowego stosuje się w proporcji wynoszącej 2:1 do 1:2 części wagowych, przy czym materiał nośnikowy zawiera 5-20% wagowo węglanu lub wodorowęglanu sodowego.

26. Preparat stały składający się z rdzenia otoczonego warstwą zawierającą kompozycję ibuprofenowej substancji leczniczej razem z materiałem nośnikowym, przy czym racemiczna ibuprofenowa substancja lecznicza jest obecna w ilości 35% lub więcej wagowo, a materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, znamienny tym, że materiał nośnikowy zawiera węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo kompozycji, przy czym stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, takim że kompozycja wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu poniżej 10 minut.

27. Wielowarstwowy preparat stały, w którym jedna lub wiele warstw zawiera kompozycję ibuprofenowej substancji leczniczej razem z materiałem nośnikowym, a pozostałe warstwy zawierają standardowe zarobki, przy czym racemiczna ibuprofenowa substancja lecznicza jest obecna w ilości 35% lub więcej wagowo, a materiał nośnikowy zawiera prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, znamienny tym, że materiał

187 383 nośnikowy zawiera węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w ilości 3-20% wagowo kompozycji, przy czym stały węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego jest w postaci jednorodnej domieszki z ibuprofenową substancją leczniczą i prasowalny składnik wypełniający połączony ze składnikiem rozsadzającym, takim że kompozycja wykazuje odporność na zgniatanie w zakresie 6,5-15 Kp (63,7-147 N) i czas rozpadu poniżej 10 minut.