CZ298371B6

CZ298371B6 - Dávkovací forma ibuprofenu a zpusob její prípravy

Info

Publication number: CZ298371B6
Application number: CZ0261798A
Authority: CZ
Inventors: Ashley Price@Ian
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited
Priority date: 1996-02-21
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 2007-09-12
Also published as: ZA971446B; WO1997030699A2; DK0881899T3; EP0881899B1; CA2246344C; DE69730314T2; SK114298A3; PL187383B1; JP2009073847A; UA55407C2; EP0881899A2; DE69730314D1; NO983825L; RU2182000C2; HUP9901454A3; BG64165B1; PL328465A1; CZ261798A3; CN1215989A; NO983825D0

Abstract

Pevná nešumivá stlacená dávkovací forma obsahující racemické ibuprofenové lécivo a nosic zahrnujícísložku v podobe stlacitelného plniva kombinovanouse složkou usnadnující rozpad, kde ibuprofenové lécivo je prítomno v množství 35 % hmotnosti dávkovací formy nebo více, která se vyznacuje tím, že nosic obsahuje pevný uhlicitan nebo hydrogenuhlicitan alkalického kovu v množství cinícím 3 až 20 % hmotnosti dávkovací formy, uvedený uhlicitan nebo hydrogenuhlicitan alkalického kovu je v homogenní smesi s uvedeným ibuprofenovým lécivem a uvedenou složkou v podobe stlacitelného plniva kombinovanou se složkou usnadnující rozpad, takže dávkovací forma má pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, a cas rozpadu kratší než 10 minut, mereno metodou popsanou v European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1., pod podmínkou, že ibuprofenové lécivo neobsahuje vápenatou sul ibuprofenu v kombinaci se solí alkalického kovu ibuprofenu. Dále se popisuje zpusob prípravy takové dávkovací formy. Tyto rychle se rozpadající dávkovací formy jsou velmi cenné pri lécbe bolesti a horecky.

Description

Předkládaný vynález se týká nešumivých stlačených pevných dávkovačích forem pro perorální podávání, způsobu přípravy takových forem a jejich terapeutického využití.

Dosavadní stav techniky

Ibuprofen, tedy 2-(4~isobutylfenyl)propionová kyselina, je dobře známé léčivo s analgetickými, protizánětlivými a antipyretickými vlastnostmi. Obvykle se prodává ve formě racemického ibuprofenu (ekvimolámí množství S-(+)-ibuprofenu a R-(~)-ibuprofenu). Také může být ve formě čistého enantioneru, zejména S-(⁺)-ibuprofenu, který je aktivní formou racemického ibuprofenu. Ibuprofen je také dostupný ve formě soli, například jako sodná sůl ibuprofenu. Ibuprofen je ve Velké Británii dostupný na lékařský předpis (například Brufen (RTM)), zejména pro léčbu bolestivých a zánětlivých onemocnění včetně revmatoidní artritidy, ankyloidní spondylitidy, osteoartritidy, pooperační bolestí, poporodních bolestí, zranění měkkých tkání, obecně v dávkách do 3200 mg na den. Ibuprofen je také ve Velké Británii dostupný jako léčivo, které není na lékařský předpis (například Nurofen (RTM)), zejména pro léčbu symptomů bolesti a horečky, včetně bolesti hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgie, bolestivé menstruace, bolesti zubů a nachlazení a chřipky, obecně v dávkách do 1200 mg na den. Jednotlivá dávka ibuprofenu nebo jeho derivátů je obvykle 200 mg, 400 mg, 600 mg nebo 800 mg racemického ibuprofenu.

Hlavním úkolem v souvislosti s výše uvedenými poruchami je zrychlit začátek působení ibuprofenu, zejména při léčbě bolesti. Předpokládá se, že po rychlém rozpadu prostředku se rychle uvolňuje léčivo do těla, což vede k rychlému začátku léčebného působení ve srovnání se standardními dávkovacími formami. Je tedy potřebné připravit pevnou dávkovači formu pro orální podávání upravenou tak, aby se v trávicím traktu rychle rozpadala. Je také výhodné, pokud se dávkovači forma připraví stlačením na standardním tabletovacím stroji s krokem granulace a sušení před tabletováním. Existuje však mnoho problémů při tvorbě prostředků, které jsou spojeny s přípravou rychle se rozpadajících pevných dávkovačích forem obsahujících ibuprofen. Jedním problémem je, že aby se získala léčebná dávka, pevné prostředky obvykle obsahují vysokou dávku léčiva, například 200 až 800 mg ibuprofenu, který takto tvoří značný podíl v dávkovači formě, tj. vyšší než 35 % hmotnostních. Existuje tedy problém zahrnout ibuprofen do léčiva společně s excipienty vhodnými pro vznik tablet a excipienty vhodnými pro zajištění rychlého rozpadu do dávkovači formy, ale také připravit tabletu, která není příliš velká pro konzumaci pacientem a může být připravena standardním postupem. Dále musí být pevné dávkovači formy dostatečně tvrdé, aby odolaly při procesu přípravy, například při srážkách během potahování filmem v děrovaném rotačním bubnu a při balení, atd., ale musí mít vhodnou rozpadovou charakteristiku, aby se zajistilo rychlé uvolnění léčiva z prostředku. Dalším požadovaným rysem je, aby prostředek obsahující směs požadovaných složek byl schopný stlačení bez nalepení na otvory tabletovacího stroje.

Dříve bylo zjištěno, že malé zvýšení tlaku při tabletování, kterým by se dosáhlo zlepšení tvrdosti, vede k výraznému zvýšení času rozpadu získaných tablet. Tedy, pokud se složky stlačují, je obtížné použít standardní tabletovací lisovací tlak za dosažení vhodného času rozpadu tablet a dodržení přijatelné velikosti tablet o dostatečné tvrdosti.

Německý patent DE 39 22 441A se snaží zlepšit tabletovatelnost prostředků obsahujících ibuprofen a uvádí, že toho může být dosaženo pomocí celkového nebo částečného ibuprofenu na jeho vápenatou sůl a tabletování této soli. Bylo uvedeno, že prostředky mohou obsahovat S-(+)-ibuprofen nebo jeho amonnou, sodnou nebo draselnou sůl. Vápenatá sůl a případné jiné aktivní

-1 CZ 298371 B6 formy ibuprofenu mohou být do tablet začleněny jako zvláště připravené sloučeniny nebo mohou být soli připraveny in šitu během přípravy tablet reakcí mezi ibuprofenem (kyselé léčivo) a roztokem nebo suspenzí činidla obsahujícího jednu nebo více následujících látek: oxid vápenatý, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný (v množství 25 až 110 % vzhledem k množství ibuprofenu). Získaná směs se potom granuluje, pokud je to nutné suší, a potom se tabletuje po přidání vhodných jiných přísad. Popis uvádí, že záleží na poměru jiných solí použitých s vápenatou solí, amonné soli a soli alkalických kovů zvyšují rozpustnost prostředku obsahujícího vápenaté soli, a tak kontrolují biologickou využitelnost, ale také zvyšují hygroskopicitu a lepivost. Pro tabletování jsou obě tyto vlastnosti nežádoucí. Patent se nezabývá zkrácením času rozpadu.

Dokument EP 0 607 467 popisuje rychle se rozpadající pelety S(+)-ibuprofenu, přičemž uvolňování účinné látky je podporováno použitím malých množství zásaditých anorganických solí, s výhodou uhličitanu sodného, nebo roztoku hydroxidů alkalických kovů.

Dokument WO 93/123026 se týká zlepšování tabletovatelnosti 2-arylpropionových kyselin jejich smícháním se sloučeninami vápníku.

Podstata vynálezu

Nyní jsme zjistili, že začleněním uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu do prostředku pro stlačení může být připravena pevná dávkovači forma přijatelné velikosti obsahující ibuprofenové léčivo, která se rychle rozpouští a je dostatečně tvrdá. Předkládaný vynález je založen na zjištění, že přidání uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu zlepší stlačitelnost prostředku obsahujícího stlačitelné plnivo ve spojení se složkou usnadňující rozpad, vede k pevné dávkové formě s dobrou tvrdostí a rozpadovou charakteristikou. Zjištění v německém patentu DE 39 22 441A o prostředcích obsahujících vápenatou sůl popřípadě se sodnou nebo draselnou solí ibuprofenu, která se připraví in šitu v přítomnosti kapaliny během tabletování, není předmětem předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález tedy poskytuje pevnou nešumivou stlačenou dávkovači formu obsahující racemické ibuprofenové léčivo a nosič zahrnující složku v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad, kde ibuprofenové léčivo je přítomno v množství 35 % hmotnosti dávkovači formy nebo více, která se vyznačuje tím, že nosič obsahuje pevný uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v množství činícím 3 až 20 % hmotnosti dávkovači formy, uvedený uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického okovu je v homogenní směsi s uvedeným ibuprofenovým léčivem a uvedenou složkou v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad, takže dávkovači forma má pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až 147N, tj, 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, měřeno metodou popsanou v European Pharmacopoeia 1986, Rev. V.5.1.1., pod podmínkou, že ibuprofenové léčivo neobsahuje vápenatou sůl ibuprofenu v kombinaci se solí alkalického kovu ibuprofenu.

Termín „Ibuprofenové léčivo“ zahrnuje ibuprofen, soli, hydráty a jiné deriváty.

Pevnost v tlaku je mírou tvrdosti stlačené dávkovači formy. Je to tlak potřebný ke snížení tablety. Pevnost v tlaku pevné dávkovači formy se může měnit pomocí jakéhokoli přístroje upraveného pro tyto účely, tj. mačkáním dávkovači formy mezi dvěma čelistmi svěráku a měřením průměrné síly potřebné k rozlomení tablety. Vhodná testovací zařízení na pevnost v tlaku jsou dostupná od Monsanto, Erweka a Schleuniger (ruční nebo automatická obsluha). Čas rozpadu znamená čas potřebný pro rozpad tablety ve vodném médiu podle testu popsaného v European Phamacopoeia 1986, Ref. V. 5. 1.1 (aktualizováno v roce 1995).

-2CZ 298371 B6

Uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů se normálně nepožívají jako kompresní materiály. Nepředpokládalo se, že nahrazení části stlačitelného plniva v prostředku dílem značně nestlačitelného uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu může vést k pevné dávkovači formě, která má jak dobré vlastnosti v pevnosti v tlaku, tak dobré rozpadové vlastnosti. Také se zjistilo, že jiné rozpustné látky, jako je laktóza, sacharóza, mannitol, citrát sodný a chlorid sodný neposkytují tablety, které jsou uspokojivě stlačitelné, pevné v tlaku a mají dobré rozpadové vlastnosti a přijatelnou velikost, které se dosáhnou použitím hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu alkalického kovu v dávkovačích formách podle předkládaného vynálezu.

Uhličitany a hydrogenuhličitanu alkalických kovů jsou rozpustné látky, které byly původně určeny pro použití v šumivých tabletách, například s kyselou složkou v šumivém páru (viz například WO 94/10994) nebo pro prevenci začátku šumivé reakce například během skladování šumivé reakce například během skladování. Šumivé tablety se rozpadají pomocí reakce mezi kyselinou a bází zejména za přítomnosti vody za uvolňování oxidu uhličitého. Systém rozpadávání nešumivých dávkových forem podle předkládaného vynálezu, které jsou určeny pro polykání, a při kterém není žádoucí šumivá reakce, je jiný než u šumivého systému. Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu neobsahující jakoukoliv kyselou složku, která by mohla s uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu reagovat ve smyslu šumivé reakce.

Hydrogenuhličitan sodný je také známý pro použití jako antacidum a dříve se kombinoval s ibuprofenem v tabletových prostředcích pro jeho antacidní vlastnosti, viz. například japonský patent 6 319 8620A. Tento dokument však neobsahuje ustanovení týkající se začlenění ibuprofenu a hydrogenuhličitanu sodného do tablet se stlačitelným plnivem v kombinaci s rozpadovou složkou nebo vznik pevných dávkových forem, které jsou pevné v tlaku a mají rozpadové vlastnosti, které jsou charakteristické pro prostředky podle předkládaného vynálezu.

Hydrogenuhličitan sodný byl také původně určen pro použití v prostředcích rozpustných ve vodě, které tvoří přijatelně chutnající nápoje obsahující ibuprofen (33 až 46 % hmotnostních), L-arginin (34 až 51% hmotnostních) a hydrogenuhličitan sodný (9 až 29% hmotnostních) US 4 834 966). Tento patent však nepopisuje jiné složky prostředku vhodné pro zajištění pevnosti v tlaku a rozpadové charakteristiky podle předkládaného vynálezu.

Patent US 4 873 231 se týká snížení toxicity soli ibuprofenu kombinací soli s jedním až pěti molámími přebytky hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu. Příklad 13 popisuje, že sodná sůl ibuprofenu se stlačí do tablet s jedním ekvivalentem hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného za získání dávky 200 až 400 mg ibuprofenu. Nejsou udány žádné další podrobnosti o prostředcích, a proto vynález neposkytuje ustanovení týkající se přípravy pevné dávkové formy, která je pevná v tlaku a má rozpadové vlastnosti, které jsou charakteristické pro předkládaný vynález.

Evropská patentová přihláška EP 418 043A uvádí, že ačkoli sloučeniny vybrané z hydrogenuhličitanů alkalických kovů, monohydrogenfosforečnanů alkalických kovů a tribazických citrátů alkalických kovů mohou být použity pro zakrytí chuti solí ibuprofenu rozpustných ve vodě, jiné látky jako uhličitany alkalických kovů nemohou být použity, protože při použití dostatečného množství pro zakrytí chuti má vzniklý vodný roztok nepřijatelně vysoké pH pro orální podávání. Prostředky použité v tomto patentu jsou obvykle ve formě volného prášku vhodně umístěného do jednotlivé dávky v sáčku. Dále je uvedeno, že prostředky mohou být v jakékoli jiné formě, jako je tableta rozpustná ve vodě vhodná pro rozpuštění ve vodě, která může obsahovat malé množství šumivého páru pro usnadnění disperze tablety pro přidání vody. Není však uvedena nešumivá pevná dávkovači forma charakterizovaná pevností v tlaku a rozpadovými vlastnostmi podle předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález umožňuje, aby byl jakýkoli ibuprofenový lék upraven do pevné dávkovači formy za použití nosičů běžných pro ibuprofenová léčiva. Kvůli rozdílným vlastnostem různých ibuprofenových léků, jako je teplota tání, krystalová forma, velikost částic, výsledný tlak atd. je obtížné najít společný nosič, který umožňuje všem formám ibuprofenu stlačení do pevné dávkové

-3CZ 298371 B6 formy. Pokud se tedy dřívější vynálezy týkají charakteristik prostředků potřebných pro dávkové formy ibuprofenu a/nebo stlačení do pevných dávkovačích forem, v mnoha případech se vynálezy týkají zvlášť buď ibuprofenu, nebo soli ibuprofenu. Například evropský patent EP 298 666A, WO 90/08542, WO 89/02266 a patent US 4 609 675 se všechny týkají přímo stlačitelných prostředků obsahujících ibuprofen jako aktivní složku, ale týkají se jeho solí. Je tedy zvláště výhodné, že dávkovači formy podle předkládaného vynálezu zahrnují jak ibuprofen, tak jeho soli, zejména soli jako je sodná sůl, u které je stlačení do dávkovači formy zvláště obtížné.

Uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů zvyšují stlačitelnost stlačitelného plniva v kombinaci s ibuprofenovým léčivem. Použití uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu tedy umožňuje zmenšení množství stlačitelného plniva, které by se běžně použilo v prostředcích pro dosažení uspokojivé stlačitelnosti. Toto je výhoda ibuprofenových léčiv, která se obvykle dodávají ve velkých dávkách. Toto snížení množství přísad v prostředkuje cenné, protože umožňuje přijatelnou velikost připravovaných dávkovačích forem. V souladu s předkládaným vynálezem celkové množství stlačitelného plniva a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, které může být použito, je nižší než množství stlačitelného plniva kombinovaného s rozpadovou složkou, která může být potřebná v nepřítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu pro získání dávkovači formy s uspokojivou tvrdostí a rozpadovou charakteristikou.

Pevné dávkovači formy podle předkládaného vynálezu jsou upraveny pro přímé podávání pacientovi za dosažení požadovaného léčebného účinku. Nejsou určeny pro rozpouštění nebo dispergování ve vodě před podáváním. Stlačené dávkovači formy podle předkládaného vynálezu dále nepotřebují další zpracování pro stlačení prostředku obsahujícího směs složek pro přípravu pevné dávkovači formy.

Molekula ibuprofenu existuje ve dvou enantiomemích formách a termín ibuprofenové léčivo, který se ve vynálezu používá, zahrnuje směs enantiomerů v poměru 1:1, která je zde pojmenována jako racemický ibuprofen. Ibuprofenové léčivo může být také přítomno ve formě jakékoli soli nebo jiného derivátu ibuprofenu. Pokud je to nutné, ibuprofenové léčivo může obsahovat jednu nebo více aktivních složek ibuprofenu. My však dáváme přednost tomu, že ibuprofenové léčivo obsahuje jednu ibuprofenovou aktivní složku. Ibuprofenové léčivo může být také přítomno v různých stupních hydratace. Předkládaný vynález zahrnuje jako bezvodou, tak hydratované formy, například monohydrát nebo dihydrát. Obvykle se používá nej stabilnější bezvodá nebo hydratovaná forma. Ibuprofenové léčivo je s výhodou ve formě soli racemického ibuprofenu. Mezi representativní příklady patří soli alkalických kovů, například sodné nebo draselné soli ibuprofenu; soli kovů alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli ibuprofenu; soli kovů, například hlinité soli ibuprofenu; soli aminokyselin například soli lysinu nebo argininu s ibuprofenem; nebo amoniové soli, například soli megluminu s ibuprofenem. Ibuprofenová léčiva jsou s výhodou jednotlivé soli vybrané z solí alkalických kovů, solí aminokyselin a solí aminů. Výhodnější je v souladu s předkládaným vynálezem použití rozpustných solí ibuprofenu, například solí alkalických kovů jako jsou sodná nebo draselná sůl, ale tyto látky jsou špatně stlačitelné. Například sodná sůl je vločkovitá, měkká a lepivá látka. To samo neumožňuje úpravu do dávkové formy, protože je těžké tuto sůl stlačit. Je také obtížné granulovat sodnou sůl před stlačením do tablet s jiným excipientem. Obvykle je nutné v tomto stupni látku zpracovat mletím, aby bylo možné připravit uspokojivé tablety. Žádné takovéto zpracování sodné soli však není nutné v souladu s předkládaným vynálezem. Další výhodou tedy je použití sodné soli ibuprofenu z přípravy surové látky ve velkém měřítku. Tyto rozpustné soli ibuprofenu mají také tu výhodu, že jsou rozpustnější ve vodném médiu, což vede k urychlení začátku působení ve srovnání e značně nerozpustnými formami ibuprofenu. Sodná sůl ibuprofenu je zvláště výhodná, zejména sodná sůl racemického ibuprofenu. Bylo zjištěno, že dihydrát sodné soli racemického ibuprofenu je zvláště stabilní hydratovanou formou, dáváme tedy ve stlačených dávkovačích formách podle předkládaného vynálezu přednost použití dihydrátu sodné soli.

-4CZ 298371 B6

Velikost částic ibuprofenového léčiva by měla být taková, aby usnadnila způsob zpracování, například umožnila tok během zpracování, a tak napomáhala procesu stlačování. Výhodná je tedy střední velikost částic v rozmezí 25 až 60 pm, s výhodou 50 až 300 pm, nejvýhodněji 150 až

250 pm.

Obvykle se požaduje co nejvyšší podíl ibuprofenového léčiva v dávkovači formě, aby se snížila velikost pevné dávkovači formy. Representativní dávkovači forma obvykle obsahuje ibuprofenové léčivo v množství 35 až 90 % hmotnostních ibuprofenu v prostředku, s výhodou 35 až 75 % hmotnostních, výhodněji 40 až 60 % hmotnostních a nejvýhodněji 45 až 55 % hmotnostních. Jednotlivá dávka může obsahovat ibuprofenové léčivo v množství 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg a 800 mg. Pokud se použijí soli nebo jiné deriváty, obvykle je přesná jednotlivá dávka vybrána tak, aby odpovídala ekvivalentu dávky ibuprofenu uvedené výše, například 265 mg dihydrátu sodné soli nebo 342 mg dl lysinové soli poskytne ekvivalentní dávku 200 mg ibuprofenu.

Uhličitan a hydrogenuhličitan alkalického kovu napomáhá při tvorbě pevné dávky, která je pevná v tlaku a má rozpadovou charakteristiku uvedenou výše. Uhličitan a hydrogenuhličitan alkalického kovu je vhodně zahrnut do dávkové formy v pevném stavu. Pro krok granulace před stlačením do pevné dávkové formy není nutné rozpouštět jej v rozpouštědle, například vodě. Vlastnosti pevnosti v tlaku a rozpadové vlastnosti dávkové formy se dosáhne přítomností pevného uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu v homogenní směsi s ibuprofenovým léčivem a stlačitelným plnivem s rozpadovou složkou. Je zejména nutné, aby se částice ibuprofenového léčiv a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu dokonale promíchaly.

Uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu použitý v souladu s předkládaným vynálezem může vhodně obsahovat uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný, buď samotné, nebo ve směsi. Výhodným alkalickým kovem je sodík, tedy výhodnou složkou je uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Uhličitany alkalických kovů mohou být dodány bezvodé nebo v různém stupni hydratace, například jako monohydrát a dekahydrát. Mohou být použity době tyto formy. Zvýhodňujeme však bezvodou formu. Výhodným uhličitanem alkalického kovu pro použití v souladu s předkládaným vynálezem je tedy bezvodý uhličitan sodný.

Uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu je přítomen proto, aby napomáhal při tvorbě dávkovači formy ibuprofenového léčiva a aby se pomocí něho získala pevná dávkovači forma, která má pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu nižší než 10 minut. Uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů jsou vhodně přítomny v množství 3 až 20 % hmotnosti dávkovači formy, s výhodou 4 až 16 % hmotnostních, výhodněji 5 až 15 % hmotnostních a nejvýhodněji 6 až 10% hmotnostních. Uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu má velikosti částic v rozmezí 25 až 600 pm, výhodněji 50 až 100 pm. Ve výhodných dávkovačích formách je hmotnost uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu k ibuprofenovému léčivu v rozmezí 1:2 až 1:10 hmotnostním dílům. Ve zvláště výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je dávkovači forma ve formě přímo stlačených tablet obsahujících 40 až 85 % hmotnostních sodné soli ibuprofenu a 5 až 15 % hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.

Nosič tvoří vhodně do 65 % hmotnostních dávkovači firmy. Výhodné dávkovači formy obsahují 25 až 65 % hmotnostních nosiče, výhodněji 40 až 60 % hmotnosti a nejvýhodněji 45 až 55 % hmotnosti nosiče. Ve výhodnějších dávkovačích formách je poměr ibuprofenového léčiva k nosiči v rozmezí 2:1 až 1:2 hmotnostních dílů a nosič obsahuje 5 až 20 % hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.

Nosič obsahuje složku stlačitelného plniva, která se použije v dostatečném množství společně s uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu pro zajištění toho, že prostředek obsahující ibuprofenové léčivo je schopen být tvarován, s výhodou přímo stlačen, do pevné dáv-5CZ 298371 B6 kovací formy, která je pevná v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, a rozpadá se v čase kratším než 10 minut. Složky se obvykle stlačují ve formě suché práškové směsi. Směs může obsahovat předem granulovaný produkt, například připravený granulací za vlhka nebo za sucha a popřípadě obsahující ibuprofenové léčivo, a suchý granulovaný produkt může být spojen s jinými suchými práškovými složkami, pokud je to nutné, a stlačen do pevné dávkovači formy. Obvykle ve stupni granulace za vlhka je v granulích přítomno ibuprofenové léčivo. Před stlačením se k připraveným granulím přidá uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu popřípadě s dalšími přísadami, jako je zvlhčovalo. S výhodou se však k prostředku v případném granulačním kroku nebo před stlačením nepřidává žádná kapalina (tj. voda). Také bude oceněn, že přímo stlačitelné prostředky jsou výhodné například při účinnějším tabletovacím procesu, a to při promísení složek a jejich následném stlačení, a snižuje se tedy nutnost granulace meziproduktu a sušení, což je nutné při jiných tabletovacích postupech.

Stlačitelná plnicí složka je vhodně přítomna v množství 10 až 50 % hmotnosti dávkovači formy, s výhodou 20 až 50 % hmotnosti dávkovači formy, výhodněji 27 až 45 % hmotnosti, nej výhodněji 30 až 40 % hmotnosti dávkovači formy. Poměr uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu ku stlačitelné plnicí složky je s výhodou2:l až 1:10 hmotnostních dílů.

Příklady stlačitelných plnicích složek jsou jeden nebo více derivátů celulózy, škrob a jeho deriváty (například předželatinovaný škrob), rozpustné cukry (například laktóza, sacharóza, dextrin), chlorid sodný, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol, cyklodextrin amaltodextrin. S výhodou mezi stlačitelná plniva patří deriváty celulózy. Mezi příklady vhodných derivátů celulózy patří methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, fitalát hydroxypropylmethylcelulózy a mikrokrystalická celulóza. Výhodnými deriváty celulózy používanými v souladu s předkládaným vynálezem je mikrokrystalická celulóza. S výhodou dále deriváty celulózy mají velikosti částic 100 pm, s výhodou 100 až 150 pm.

Ve výhodných dávkovačích formách tvoří deriváty celulózy 50 až 100 % hmotnosti stlačitelného plniva, výhodněji 70 až 100 % a nejvýhodněji 90 až 100 % hmotnosti stlačitelného plniva, zbylou část stlačitelného plniva může tvořit jiné plnivo v této oblasti dobře známé, včetně plniv uvedených výše. Mezi výhodná stlačitelná plniva patří mikrokrystalická celulóza, laktóza a mannitol. Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu, kde stlačitelné plnivo tvoří 50 až 100 % hmotnosti derivátu celulózy, je pomět uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu k derivátu celulózy vhodně 2:1 až 1:10, výhodněji 1:1 až 1:9 a zejména 1:3 až 1:8 hmotnostních dílů. V dalším výhodném provedení je kombinovaný hmotnostní poměr derivátu celulózy a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu ku ibuprofenovému léčivu 1:10 až 2:1 dílu hmotnosti, výhodně 1:4 až 2:1 hmotnostních dílů, nejvýhodněji 1:1 až 1:2 hmotnostních dílů.

Stlačitelné plnivo se kombinuje s rozpadovou složkou. Mezi příklady rozpadových složek patří jeden nebo více členů skupiny, kterou tvoří pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sodná sůl škrobového glykolátu, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, kyselina alginová, zesítěný polyvinylpyrolidon, křemičitan hlinitohořečnatý a sodná sůl kroskarmelózy. Mezi výhodná rozpadová činidla patří sodná sůl kroskarmelózy nebo sodná sůl škrobového glykolátu. Pokud se použijí tato rozpadová činidla, mohou tvořit do 15 % hmotnosti dávkovači formy, například 1 až 10 %, s výhodou 5 až 15 % hmotnosti dávkovači formy. Některá stlačitelná plniva mají rozpadové vlastnosti, například mikrokrystalická celulóza a/nebo hydroxypropylmethylcelulóza, a proto není nutný zvláštní rozpadový materiál a stlačitelné plnivo se potom nekombinuje s rozpadovou složkou. Dáváme však přednost stlačitelným plnivům (které mohou mít rozpadové vlastnosti) a zvláštní rozpadové složce, které jsou oddělenými složkami smíšenými do prostředku.

Ve zvláště výhodné dávkovači formě obsahuje nosič 8 až 80 % hmotnostních stlačitelného plniva (výhodněji 50 až 75 % hmotnostních), 8 až 40 % hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu (výhodněji 10 až 20 % hmotnostních), 10 až 20 % látky umožňující rozpad

-6CZ 298371 B6 (výhodněji 12 až 18 % hmotnostních). Zvláště výhodný nosič obsahuje 50 až 75 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy, 12 až 18 % hmotnostních sodné soli kroskarmelózy a 8 až 20 % hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhliěitanu sodného. Vhodně je poměr stlačitelného plniva ku uhličitanu nebo hydrogenuhliěitanu alkalického kovu ku rozpadovému činidlu 1-9:1:0,5-2 hmotnostním dílům, s výhodou 2,5:1:0,8-1,4 hmotnostním dílům.

V další výhodné dávkovači formě nosič obsahuje 45 až 60 % hmotn. mikrokrystalické celulózy, 2 až 10 % hmotn. sodné soli kroskarmelózy a 2 až 20 % hmotn. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.

Stlačená dávkovači forma může také obsahovat jedno nebo více inertních ředidel (které nejsou charakteristické stlačitelností). Inertní ředidlo může zaujímat až 20 % hmotnosti prostředku, s výhodou 0 až 10 % hmotnosti.

Pevná dávkovači forma může také obsahovat látku napomáhající toku jako je mastek nebo koloidní oxid křemičitý, která se může použít v množství do 4 % hmotnosti prostředku, například 0,5 až 2,0 % hmotnosti prostředku. Dávkovači forma může také obsahovat mazadlo jako je kyselina stearová, laurylsulfát sodný, polyethylenglykol, hydrogenovaný rostlinný olej, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný nebo stearát hořečnatý. Tyto látky mohou být použity v množství do 4 % hmotnosti dávkovači formy, například 0,5 až 2 % hmotnosti dávkovači formy. Dále může prostředek obsahovat látky omezující přilnavost jako je mastek v množství do 4% hmotnosti dávkovači formy, například 0,5 až 2 % hmotnosti dávkovači formy.

Pevná dávka podle předkládaného vynález může být potažená, například cukrem nebo potahem z filmu, který má minimální vliv na čas rozpadu. Výhodné dávkovači formy podle předkládaného vynálezu tj. tablety, jsou potaženy filmem pomocí stříkání tablet roztokem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu a změkčovadlo jako je propylenglykol, polyethylenglykol a/nebo mastek v jedné nebo více potahujících látek.

Výhodná dávkovači forma obsahuje:

(a) 40 až 60 % hmotnostních sodné soli ibuprofenu (výhodněji 45 až 55 % hmotnostních);

(b) 20 až 50 % hmotnostních stlačitelného plniva, například mikrokrystalické celulózy (výhodněji 30 až 40 % hmotnostních):

(c) 4 až 16 % hmotnostních uhličitanu sodného nebo hydrogenuhliěitanu sodného (výhodněji 5 až 10 % hmotnostních):

(d) do 10 % hmotnostních rozpadového činidla, například sodné soli kroskarmelózy nebo sodné soli škrobového glykolátu (výhodně 5 až 10 % hmotnostních);

(e) do 4 % hmotnostních mazadla, například kyseliny stearové (výhodněji 0,5 až 2,0 % hmotnostních); a (f) do 2 % hmotnostních látky usnadňující tok, například koloidního oxidu křemičitého (výhodněji 0,5 až 1 % hmotnostní).

V další výhodné dávkovači formě se poměr ibuprofenového léčiva k nosiči pohybuje v rozmezí 1:2 až 2:1 hmotnostních dílů, s výhodou 2:3 až 3:2 hmotnostních dílů, a poměr derivátu celulózy kompresního plniva k uhličitanu nebo hydrogenuhliěitanu alkalického kovu je 9:1 až 1:1, s výhodou 5:1 až 3:1 hmotnostních dílů.

Pevná dávkovači forma připravená v souladu s předkládaným vynálezem může být stlačena, s výhodou přímo stlačena, za získání pevnosti v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, výhodněji 78,4 až 117,6 N, tj. 8 až 12 kp. Tohoto může být dosaženo pomocí jednoduchého lisu nebo rotačního tabletovacího stroje s lisovacím tlakem v rozsahu 100 až 140 MPa.

-7CZ 298371 B6

Odborníkům bude zřejmé, že kvůli různým přísadám použitým v prostředcích a jejich měnícímu se množství pro jakýkoli kompresní tlak, budou mít různé prostředky různou pevnost v tlaku a času rozpadu. Výhodné dávkovači formy vykazují pevnost v tlaku 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut při lisovacím tlaku nad 80 MPa. Výhodnější prostředky mají pevnost v tlaku 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, pokud se stlačují při lisovacím tlaku v rozmezí 100 až 140 MPa pomocí standardního tabletovacího přístroje, například rotačního tabletovacího přístroje. Tyto kompresní tlaky mají hodnotu 110 MPa, 120 MPa a 130 MPa. Zejména výhodné dávkovači formy mají pevnost v tlaku 63,7 až 147 N, tj.

6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, pokud se stlačují při jakémkoli tlaku v rozmezí 100 až 140 MPa.

Jak je uvedené výše, je nutné získat dávkovači formu o příslušné pevnosti v tlaku. Toto je potřebné aby dávkovači forma udržela svou celistvost a nedrobila se a/nebo nelámala během procesu výroby, balení a přepravy baleného produktu. Je však také nutné zajistit, aby dávkovači forma nebyl příliš tvrdá, protože by se léčivo nemohlo z prostředku uvolňovat rychle. Výhodné dávkovači formy mají pevnost v tlaku v rozmezí 68,6 až 117,6 N, tj. 7 až 12 kp, výhodněji

78,4 až 117,6 N, tj. 8 až 12 kp. S výhodou má dávkovači forma pevnost v tlaku v rozmezí 78,4 až 117,6 N, tj, 8 až 12 kp, při lisovací síle v rozmezí 100 až 140 MPa.

Čas rozpadu tablet připravených v souladu s předkládaným vynálezem je nižší než 10 minut, což se měří pomocí způsobu popsaného v European Pharmacopoeia 1986, Ref. V. 5. 1.1. (aktualizováno v roce 1995) (A. Disintegration Test of Tablets and Capsules). Výhodné časy rozpadu jsou kratší než 6 minut (například 1 až 6 minut), výhodněji kratší než 5 minut (například 1 až 5 minut) a nejvýhodněji 3 minuty nebo méně (například 1 až 3 minuty).

Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou nebo nemusí být rozpustné ve vodě. Zjistili jsme, že rozpustnost dávkovači formy ve vodě není rozhodující. Ukázalo se, že některé látky, které jsou vhodnější v souladu s předkládaným vynálezem, jsou nerozpustné. Pokud je tedy jedna nebo více látek nerozpustných, dávkovači forma je ve vodě nerozpustná a je to výhodná dávkovači forma.

Dávkovači formy připravené v souladu s předkládaným vynálezem se připraví pomocí stlačení. Nosič se spojí s ibuprofenovým léčivem a stlačí se (s výhodou se přímo stlačí) do pevné dávkovači formy. Poslední krok přípravy pevné dávkovači formy (například stlačení) můře předcházet krok granulace, jako počáteční granulace za vlhka nebo počáteční granulace za sucha. Při kroku granulace za vlhka se obvykle ibuprofenové léčivo granuluje s pojivém, jako je polyvinylpyrolidon v rozpouštědle, jako je voda nebo uhlovodíkové rozpouštědlo a potom se granule suší. Granulovaná látka se potom smísí s ostatními přísadami a upraví se do pevných dávkovačích forem podle předkládaného vynálezu. V žádném granulačním kroku však není podmínkou přidání rozpouštědla (například vody) během přípravy, a proto ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu není nutný krok sušení. Při suchém granulačním kroku mohou být určité složky stlačeny společně pomocí lisování válečky nebo hrudkování a granule se potom smísí se zbývajícími složkami a stlačí se do pevné dávkové formy. Dávkovači formy mohou být také připraveny pomocí prosívání práškových složek do nádoby a potom promíchání všech složek za vzniku homogenní směsi. Směs se může přímo lisovat do tablet. Tento způsob tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.

Vynález tedy poskytuje způsob přípravy nešumivé pevné dávkovači formy obsahující racemické ibuprofenové léčivo přítomné v množství 35 % hmotnosti dávkovači formy nebo více, které spočívá v tom, že se za v podstatě suchých podmínek smísí nosič zahrnující složku v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad a 3 až 20 % hmotnosti dávkovači formy uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu s ibuprofenovým léčivem za vzniku homogenní pevné směsi, popřípadě s dalšími tabletovacími pomocnými látkami, a směs se stlačí do jedné nebo více pevných dávkovačích forem, které mají pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až

-8CZ 298371 B6

147 N, tj, 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, měřeno metodou popsanou v European

Pharmacopoeia 1986, Ref. V. 5. 1.1.

Ve výhodnějším způsobu se dávkovači forma připraví přímým stlačením práškové směsi složek, přičemž tento způsob nezahrnuje krok pregranulace. V tomto způsobu může být ibuprofenové léčivo spojeno se stlačitelným plnivem, oddělenou rozpadovou složkou a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu. Mohou být také přidány další případné složky jako je látka podporující tok a mazivo a smíseny tak, že všechny práškové složky jsou dokonale promíseny a nakonec se směs přímo stlačí do pevné dávkovači formy podle předkládaného vynálezu.

Ve výhodném způsobu se získají pevné dávkovači formy obsahující sodnou sůl racemického ibuprofenu s nosičem obsahujícím mikrokrystalickou celulózu a uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný.

V léčebném použití se dávkovači forma podle předkládaného vynálezu podávají orálně, terapeutické dávkovači formy jsou tedy přítomny jako pevné dávkovači formy, s výhodou jako tablety. Dávkovači formy mohou být potaženy cukrem nebo potahujícím filmem, který se rozpouští velmi rychle, pokud dávkovači forma přijde do styku s vodným médiem. Prostředky mohou být stlačeny na pevné jádro jiné látky za získání pevného prostředku s velmi rychlým rozpouštěním vnějšího potahu. Alternativně mohou být stlačené prostředky přítomny v jedné nebo více vrstvách mnohovrstvé pevné dávkovači formy. V takových prostředcích mohou zbývající vrstvy nebo jádro obsahovat standardní přísady za získání běžného, pomalého nebo rychlého uvolňování a tyto látky jsou odborníkům v této oblasti známé (například viz Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Ed Gennaro a kol.).

Další výhodné provedení v souladu s předkládaným vynálezem tedy poskytuje pevné přípravky s vrstvou obsahující kompozice obsahující racemické ibuprofenové léčivo společně s nosičem, přičemž ibuprofenové léčivo je přítomno v množství 35 % hmotnosti kompozice nebo více a nosič zahrnuje složku v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad, které se vyznačují tím, že nosič obsahuje pevný uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v množství činícím 3 až 20 % hmotnosti kompozice, uvedená uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu je v homogenní směsi s uvedeným ibuprofenovým léčivem a uvedou složkou v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad, takže kompozice je schopná stlačení za vzniku vrstvy, která má pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, měřeno metodou popsanou v European Pharmacopoeia 1986, Rev. V.5.1.1.

Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou, pokud je to nutné, obsahovat další slučitelné farmakologicky aktivní složky (například centrálně působící analgetika, například kodein) a/nebo zkvalitňující činidla. Tedy, například, dávkovači forma může obsahovat jakoukoli přísadu běžně používanou při kašli, nachlazení nebo chřipce, například kofein nebo jiné xanthinové deriváty a/nebo jiná analgetika a/nebo kosterní svalové relaxanty a/nebo antihistamin a/nebo dekongestant a/nebo látku potlačující kašel a/nebo látku usnadňující vykašlávání.

Vhodnými antihistaminy jsou acrivastin, astemizol, azatadin, azelastin, bromdifenylhydramin, bromfeniramin, karbinoxamin, cetirizin, chlorfeniramin, cyproheptadin, dexbromfenirymin, dexchlorfeniramin, difenylhydramin, ebastin, ketotifen, lodoxamid, loratidin, levocabastin, mequitazij, oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin, tazifyllin, temelastin, terfenadin, tripelennamin nebo triprilidin. S výhodou se používají antihistaminy, které nemají tišící účinky. Vhodnými látkami potlačujícími kašel jsou caramifen, kodein nebo dextromethorfan. Vhodnými dekongestanty jsou pseudoefedrin, fenylpropanolamin a fenylefrin. Vhodnými látkami usnadňujícími vykašlávání jsou guaifenesin, citrát draselný, guajakolsulfonát draselný, síran draselný a terpin hydrát.

-9CZ 298371 B6

Ibuprofen a jeho deriváty jsou zejména protizánětlivá, analgetická a antipyretická činidla, ale jsou také určena pro léčebné použití včetně léčby periodontálního řídnutí kosti, svědění a Alzheimerovy nemoci. Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu jsou proto určeny pro použití ve všech terapeutických aplikacích, ve kterých je ibuprofen účinný, včetně revmatoidní artritidy, osteoartritidy, ankylozní spondylitidy, seronegativní arthropetie, periartikulámích poruch a zranění měkkých trkání. Mohou být také použity při léčbě pooperační bolesti, poporodní bolesti, bolesti zubů, dysmenorey, bolesti hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgické a/nebo muskuloskeletámí bolesti nebo zneklidnění spojeného s následujícím: respirační infekce, nachlazení nebo chřipka, dna nebo ranní ztuhlost.

Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje použití pevné nešumivé stlačené dávkovači formy obsahující 35 % hmotn. nebo více sodné soli racemického ibuprofenu společně s nosičem zahrnujícím složku v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad a uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v množství činícím 3 až 20 % hmotnosti dávkovači formy, přičemž má dávkovači forma pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj.6,5až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, měřeno metodou popsanou v European Pharmacopoeia 1986, Rev. V.5.1.1., pod podmínkou, že dávkovači forma neobsahuje vápenatou sůl ibuprofenu, k výrobě léčiva pro léčení bolesti nebo/a horečky. Takto lze získat analgetika nebo/a antipyretika s rychlým nástupem analgetické nebo/a antipyretické odezvy.

Příprava stlačených tablet z prostředků podle předkládaného vynálezu je ilustrována následujícími příklady provedení. Příklady, při nichž je ibuprofenovým léčivem forma ibuprofenu, kteráje jiná než forma definované výše a v patentových nárocích, slouží pouze pro ilustraci a nejsou předmětem předkládaného vynálezu.

V příkladech jsou racemický ibuprofen a sodná sůl ramického ibuprofenu dostupné od Knoll Pharma, Nottingham, GB; mikrokrystalická celulóza je dostupná od FMC Corporation, Brusel, BE pod obchodním názvem Avicel PH101 a PH102; sodná sůl kroskarmalózy je dostupná do FMC Corporation, Brusel, BE pod obchodním názvem Ac-Di-Sol; koloidní oxid křemičitý je dostupný do Degussa, Frankfurt, DE pod obchodním názvem Aerosil 200; hydrogenovaný rostlinný olej je dostupný od Karshamn, SE pod obchodním názvem Sterotex; hydroxypropylmethylcelulóza 2910 (50CPs) je dostupná od Colorcon, Kent, GB, hydroxypropyl-methylcelulóza 2910 (6CPs) je dostupná od Shinetsu, Japan a Opaspray je dostupná od Colorcon, Kent, GB, sodná sůl škrobového glykolátu je dostupná od Edward Mendell, Reigate, GB pod obchodním názvem Explotab; stearylfumarát sodný je dostupný od Roquette Freres, Lestrem, Francie pod obchodním názvem Pearlitol, zesítěný polyvinyl-pyrrolidon je dostupný od BASF, Ludwigshaven, Německo pod obchodním názvem Kollidon CL.

Příklady provedení vynálezu

A. Způsob přípravy tablet v příkladech

Tablety se připraví proséváním všech složek a mícháním dokud nevznikne homogenní směs, za použití běžného míchacího stroje. Prostředek se potom naplní a stlačí na jednoduchém lisovacím tabletovacím stroji (Manesty F) za použití stlačovací síly v rozmezí 100 až 140 MPa. V některých příkladech (příklady 1-9, 22), se prostředky tlačí při konkrétních stlačovacích silách, například 100, 120, 140 MPa. V jiných příkladech (příklady 10-21, 23-27), se prostředky stlačí při vhodné stlačovací síle v rozmezí 100 až 140 MPa s ohledem na použité složky a pevnost v tlaku a dobu rozpouštění požadovanou na hotovou tabletu.

B. Měření vlastností tablet připravených v příkladech

1. Pevnost v tlaku N (Kp)

Pevnost v tlaku je mírou tvrdosti tablet. Měřila se pomocí záznamu průměrné pevnosti v tlaku, kdy se tableta značí mezi motorizovanými čelistmi testovacího zařízení pro pevnost v tlaku

-10CZ 298371 B6

Schleuniger. Určil se rozsah pevnosti v tlaku pěti tablet připravených z prostředků z každého příkladu, a také se pro příklady 10 až 27 určila střední pevnost v tlaku.

2. Čas rozpadu (minuty)

Čas rozpadu se měřil za použití rozpadového postupu popsaného v European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1 (aktualizováno v roce 1995) za použití vody z kohoutku jako kapaliny (pH přibližně 7). Způsobem se získá čas, za který šest tablet připravených z prostředků z každého příkladu rozpadne.

C. Příklady tablet a jejich vlastností

Procentuální hodnoty jsou udány jako hmotnostní.

Pokud není uvedeno jinak, ibuprofen je racemický ibuprofen.

Příklady 1 až 3

Složky	Příklad 1	Přiklad 2	Přiklad 3
Množství léku v tabletě (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	51,2 %	53,1 %	51,2 3
Mikrokrystalická celulóza (PH101)	-	13,3 %	12,8 %
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	35,4 %	-	-
Laktóza NF (sušeni spreje)	-	14,9 %	8,0 i
Bezvodý uhličitan sodný	5,0 %	10,4 %	20,0 %
Sodná sůl kroskarmelózy	7,2 %	7,5 %	7,2 %
Koloidní oxid křemičitý	0,2 %	-	-
Kyselina stearová	0,5 %	0,8 %	0,8 %
Stearát horečnatý	0,5 %	-	-

Vlastnosti tablet	Příklad 1
Stlačovaci síla (MPa)	100	120	140
Pevnost v tlaku N (Kp)	104-107 (10,4-10,7)	107-115 (10,7-11,5)	103-112 (10,3-11,2)
Čas rozpadu (min)	5, 8	5,4	5,0

Vlastnosti tablet	Příklad 2
Stlačovaci síla (MPa)	100	120	140
Pevnost v tlaku N (Kp)	88-92 (8,8-9,2)	72-108 (7,2-10,8)	93-110 (9,3-11,0)
Čas rozpadu (min)	3, 5	3,5	4,5

Vlastnosti tablet	Příklad 3
Stlačovaci síla (MPa)	100	120	140
Pevnost v tlaku N (Kp)	85-95 (8,5-9,5}	93-104 (9,3-10,4)	111-117 (11,1'11,7)
Čas rozpadu (min)	4,3	4,7	4,9

- 11 CZ 298371 B6

Příklady 4 až 6

Složky	Přiklad 4	Příklad 5	Příklad 6
Množství léku v tabletě (mg)	25 6 mg	256 mg	2 56 mg
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	53, 1 %	53,1 %	51,2 %
Mikrokrystalická celulóza (PH101)	13,3 %	13,3 %	12,8 %
Laktóza NF (sušení spreje)	14,9 %	14,9 %	14,4 %
Bezvodý uhličitan sodný	.10,4 %	10,4 %	10,0 %
Sodná sůl kroskarmeiózy	7,5 %	7,5 %	7,2 %
Kyselina stearová	-	-	0,8 s
Stearát hořečnatý	0,8 %	-	-
Hydrogenovaný rostlinný olej	-	0,8 %	-
Mastek	-	-	3,6%

Vlastnosti tablet	Příklad 4
Stlačovací síla (MPa)	100	120	140
Pevnost v tlaku N (Kp)	66-72 (6,6-7,2)	83-102 (8,3-10,2)	88-101 (8,8-10,1)
Čas rozpadu (min)	4,7	5,4	5,3

Vlastnosti tablet	Příklad 5
Stlačovací sila (MPa)	100	120	140
Pevnost v tlaku N (Kp)	66-69 (6,6-6,9)	85-91 (8,5-9,1)	90-107 (9,0-10,7)
Čas rozpadu (min)	2,9	3,2	3,7

Vlastnosti tablet	Příklad 6
Stlačovací síla (MPa)	100	120	140
Pevnost v tlaku N (Kp)	81-86 (8,1-8,6)	97-105 (9,7-10,5)	107-116 (10,7-11, 0)
Čas rozpadu (min)	3,5	3,9	4,5

- 12CZ 298371 B6

Příklady 7 až 9

Složky	Přiklad 7	Příklad 8	Příklad 9
Množství léku v tabletě (mg)	2 56 mg	256 mg	256 mg
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	51,2 %	51,2 %	51,2 %
Mikrokrystalická celulóza (PH101)	27,2 %	-	-
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	-	35,4 %	29, 6 %
3ezvodý uhličitan sodný	10,0 %	5,0 %	10,0 %
Sodná sul kroskarmelózy	7,2 %	7,2 %	7,2 %
Koloidní oxid křemičitý	-	0,2 %	1,0%
Kyselina stearová	1,0 %	1,0 %	0,5 %
Stearát horečnatý	-	-	0,5 %
Mastek	3,4 %	-	-

Vlastnosti tablet	Příklad 7
Stlačovaci síla (MPa)	100	120	140
Pevnost v tlaku N (Kp)	70-74 ¢7,0-7,4)	81-91 (8,1-9,1)	79-104 (7,9-10,4)
Čas rozpadu (min)	3	3, 8	4,5

Vlastnosti tablet	Příklad 8
Stlačovaci síla (MPa)	100	120	140
Pevnosč v tlaku N (Kp)	84-91 (8,4-9,1)	101-106 (10,1-10,6)	122-127 ¢12,2-12,7)
Čas rozpadu (min)	3, 1	4,1	4,8

Vlastnosti tablet	Příklad 9
Stlačovaci síla (MPa)	100	120	140
Pevnost v tlaku N (Kp)	58-62 (5,8-6,2)	73-79 (7,3-7,9)	92-98 (9,2-9,8)
Čas rozpadu (min)	2,2	3,3	4,7

- 13 CZ 298371 B6

Příklad 10 a 11

Složky	Přiklad 10	Přiklad 11
Množscvi léku v tabletě (mg)	256 mg	256 mg
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	49,7 B	51,2 %
Mikrokrystalická celulóza (PH101)	-	12,8 %
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	34,3 %	-
Laktóza	-	8,0 %
Bezvodý uhličitan sodný	7,8 %	-
Hydrogenuhličitan sodný BP	-	20,0 %
Sodná sůl kroskarmelózy	7,0 %	7,2 %
Koloidni oxid křemičitý	0,2 %	-
Kyselina stearová	1,0 %	0,8 %

Vlastnosti rablet	Příklad 10	Příklad 11
Stlačovací síla (MPa)	100-140	100-140
Pevnost v tlaku N (Kp)	71-80 (7,1-8,0)	82-92 (8,2-9,2)
Střední pevnost v tlaku N (Kp)	75 (7,5)	88 (8,8)
Čas rozpadu (min)	4,3	6, 0

Jádro tablety z příkladu 10 bylo potaženo následujícími povlaky (% jsou udány vzhledem k hmotnosti jádra):

První povlak: hydroxypropylmethylcelulóza 2910 (6Cps) (1,016 %), mastek (0,204 %), Opaspray White M-I-7111B (0,336 %).

Vnější povlak: hydroxypropylmethylcelulóza 2910 (5-0Cps) (0,437 %), polyethylenglykol 6000 ío (0,049 %), stearát vápenatý (0,002 %).

Čas rozpadu potažené tablety z příkladu 10 byl 5,5 minuty.

- 14CZ 298371 B6

Příklad 12 až 14

Složky	Příklad 12	Přiklad 13	Příklad 14
Množství léku v tabletě (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	51,7 %	49,7 %	49,7 %
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	35,7 %	34,3 %	34,3 %
Bezvodý uhličitan sodný	4,0 %	-	7,8 %
Hydrogenuhličitan sodný BP	-	7,8 %	-
Sodná sůl kroskarmelózv	7,3 %	7,0 %	-
Sodná sůl škrobového glykolátu	-	-	7,0 %
Koloidní oxid křemičitý	0,3 %	0,2 %	0,2 %
Kyselina stearová	1,0 %	1,0 %	1,0 %

Vlastnosti tablet	Příklad 12	Příklad 13	Příklad 14
Stlačovaci síla (MPa)	100-140	100-140	100-140
Pevnost v tlaku N (Kp)	77-91 (7,7-9, 1)	87-96 (8,7-9,6)	57-71 (5,7-7,1)
Střední pevnost v tlaku N (Kp)	87 (8,7)	91 (9,1)	60 (6,0)
Čas rozpadu (min)	3,5	4,5	5,8

Jádra tablet z příkladů 12 až 14 byla potažena stejným povlakem jako je popsáno v příkladu 10. Časy rozpadu byly 5,1 minuty, 5,5 minuty a 7,5 minuty pro příklady 12, 13 a 14 v tomto pořadí.

-15CZ 298371 B6

Přiklad 15 až 17

Složky	Příklad 15	Příklad 16	Příklad 17
Množství léku v tabletě (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	51,7 %	49,7 %	51,2 %
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	35,7 %	34,3 %	35,4 %
Bezvodý hydrogenuhličitan sodný	4,0 %	-	5,0 %
Uhličitan sodný	-	7,8 %	-
Sodná sůl kroskarmelózy	-	-	7,2 %
Sodná sůl škrobového glykolátu	7,3 4	7,0 %	-
Koloidní oxid křemičitý	0,3%	0,2 %	0,2 %
Kyselina stearová	1,0 %	1,0 %	-
Stearylfumarát sodný	-	-	1,0 %

Vlastnosti tablet	Příklad 15	Příklad 16	Příklad 17
Stlačovací síla (MPa)	100-140	100-140	100-140
Pevnost v tlaku N (Kp)	62-81 (6,2-8,1)	64-72 (6,4-7,2)	100-116 (10,0-11,6)
Střední pevnost v tlaku N (Kp)	69 (6,9)	67 (6,7)	107 (10,7)
Čas rozpadu (min)	5,5	4,9	4,8

Příklady 1Θ až 20

Složky	Příklad 18	Příklad 19	Příklad 20
Množství léku v tabletě (mg)	256 mg	256 mg	256 mg
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	50,7 %	51,2 %	51,2 %
Mikrokrystalická celulóza (PH101)	-	12,8 %	12,8 %
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	35,0 %	-	-
Laktóza NF (sprejově sušená)	-	14,4 %	14,4 %
Bezvodý uhličitan sodný	5,9 %	10, 0 %	10,0 %
Sodná sůl kroskarmelózy	7,1%	7,2 %	7,2 %
Koloidní oxid křemičitý	0,3 %	-	-
Kyselina stearová	1,0 %	-	-
Hydrogenovaný rostlinný olej	-	1,6 %	1,0 %
Mastek	-	2,8%	3,4 %

Vlastnosti tablet	Příklad 18	Příklad 19	Příklad 20
Stlačovací síla (MPa)	100-140	100-140	100-140
Pevnost v tlaku N (Kp)	85-94 (8,5-9,4)	100-108 (10,0-10,8)	91-103 (9,1-10,3)
Střední pevnost v tlaku N (Kp)	89 (8,9)	104 (10,4)	97 (9,7)
Čas rozpadu (min)	4,8	3,9	5,7

- 16CZ 298371 B6

Příklady 21 až 23

Složky	Příklad 21	Přiklad 22	Příklad 23
Množství léku v tabletě (mg)	256 mg	25 6 mg	200 mg
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	51,2 %	49,7 s	-
‘ibuprofen	-	-	49,7
Mikrokrystalická celulóza (PH101)	12,8 %	-	-
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	-	34,3 ΐ	34,3 %
Mannicol 300	14,4 %	-	-
Bezvodý uhličitan sodný	10,0 %	7,7 %	7,8 %
Sodná sůl kroskarmelózy	7,2 %	7,0¾	7,0 ’
Koloidní oxid křemičitý	-	0,3 'ž	0,2
Kyselina stearová	1,0 5	0,5 š	1,0 /
Stearát horečnatý	-	0,5 1	-
Mastek	3,4	-	-

* velikost krystalů 50 μπι

Vlastnosti tablet	Přiklad 21
Stlačovací síla (MPa)	100-140
Pevnost v tlaku N (Kp)	89-97 (8, 9-9, 7)
Střední pevnost v tlaku N (Kp)	94 (9,4)
Čas rozpadu (min)	4,0

Vlastnosti tablet	Příklad 22
Stlačovací síla (MPa)	100	120	140
Střední pevnost v tlaku N (Kp)	102 (10,2)	105 (10,5)	105 (10,5)
Čas rozpadu (min)	4,9	5, 5	6, 0

vlastnosti tablet	Příklad 23
Stlačovací síla (MPa)	100-140
Pevnost v tlaku N (Kp)	66-70 (6,6-7,0)
Střední pevnost v tlaku N (Kp)	68 (6,8)
Čas rozpadu (min)	0, 6

Vzorky mohou být také připraveny podobným způsobem jako v příkladech 1 až 22 výše, přičemž mohou obsahovat sodnou sůl racemického ibuprofenu v množství 64 mg, 128 mg, 192 mg, 384 mg, 512 mg za použití stejných poměrů složek jako je uvedeno v příkladu 1 až 22.

- 17CZ 298371 B6

Příklad 24 až 26

Složky	Příklad 24	Příklad 25	Příklad 26
Množství léku v tabletě (mg)	342,0 mg	342,0 mg	342,0 mg
Ibuprofen (dl sůl lysinu)	68,4 %	49,7 %	49,7 %
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	20,35 %	-	-
Hydroxypropylmethylcelulóza	-	34,3 %	-
Fosforečnan vápenatý	-	-	34,3 %
Bezvodý uhličitan sodný	5,0 %	7,8 %	7,8 %
Sodná sůl kroskarmelózy	5,0 %	-	-
Zesítěný polyvinylpyrrolidon	-	7,0%	7,0 %
Kcloidní oxid křemičitý	0,25 %	0,2 %	0,2 %
Kyselina stearová	1,0 %	1,0 %	1,0 S

Vlastnosti tablet	Příklad 24
Stlačovaci sila (MPa)	100	120	140
Střední cevnost v tlaku N (Kp)	60 (6,0)	70 (7,0)	80 (8,0)
Čas rozpadu (min)	4,0	4,5	4,8

Vlastnosti tablet	Příklad 25	Příklad 26
Stlačovaci síla (MPa)	100-140	100-140
Pevnost v tlaku N (Kp)	90-138 (9/0-13,8)	105-108 (10,5-10,8)
Střední pevnost v tlaku N (Kp)	113 (11,3)	106 (10,6)
Čas rozpadu (min)	8,0	7,5

Tablety mohou být také připraveny podobným způsobem jako v příkladech 24 až 26 výše, přičemž mohou obsahovat sodnou sůl dl lysinu s ibuprofenem v množství 171,0 mg, 256,5 mg 5 a 513,0 mg za použití stejných poměrů složek jako je uvedeno v příkladech 24 až 26.

-18CZ 298371 B6

Příklad 27

Složky	Přiklad 27
Množství léku v tabletě (mg)	256 mg
Dihydrát sodné soli S ( + )-ibuprofenu	49,7 %
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	34,3 %
Bezvodý uhličitan sodný	7,8 %
Sodná sůl kroskarmelózy	7,0 %
Koloidní oxid křemičitý	0,2 %
Kyselina stearová	1,0 %

Vlastnosti tablet	Příklad 27
Stlačovací síla (MPa)	100-140
Pevnost v tlaku Ň (Kp)	73-87 (7,3-8,7)
Střední pevnost v tlaku N (Kp)	79 (7,9)
Čas rozpadu (min)	4,3

Srovnávací příklady

A. Tablety obsahující 256 mg sodné soli racemického ibuprofenu (ekvivalent 200 mg ibuprofenu)

Složky

Dihydrát sodné soli ibuprofenu Mikrokrystalická celulóza (PH102) Sodná sůl kroskarmelózy

Koloidní oxid křemičitý

Kyselina stearová

Stearát hořečnatý

Srovnávací prostředek A (bez (hydrogen) uhličitanové složky % (hmotnostní)

53,9 %

37,2 %

7,6 %

0,3 %

0,5 %

B. Tablety obsahující 342,0 mg soli racemického ibuprofenu s lysinem (ekvivalent 200 mg ibuprofenu)

Složky

Ibuprofen (dl sůl lysinu) Mikrokrystalická celulóza (PH102) Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní oxid křemičitý

Kyselina stearová

Srovnávací prostředek B (bez hydrogen) uhličitanové složky % (hmotnostní)

69,9 %

23,4 %

5,3 %

0,4 %

1,0%

Obrázek 1 ukazuje srovnání času rozpadu:

(a) stlačené dávkovači formy podle předkládaného vynálezu obsahující sodnou sůl ibuprofenu (příklad 22) ve srovnání s příkladem A (bez (hydrogen)uhličitanové složky); a

-19CZ 298371 B6 (b) stlačené dávkovači formy podle předkládaného vynálezu obsahující sůl lysinu s ibuprofenem (příklad 24) ve srovnání s příkladem B (bez (hydrogen) uhličitanové složky).

Časy rozpadu jsou uvedeny jako funkce lisovacího tlaku.

Obrázek 2 ukazuje srovnání rozpadové vlastností tablet obsahujících následující složky bez uhličitanu sodného (srovnávací příklad A) s měnícím se množstvím uhličitanu sodného přidaného k těmto příkladům (jak je ukázáno níže). Časy rozpadu jsou uvedeny jako funkce lisovacího tlaku.

Složka	Srovnávací prostředek A hmotn. (mg)	Přiklad 28 hmotn. (mg)
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	256,00	256,00
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	176,75	176,75
Bezvodý uhličitan sodný	-	12, 50
Sodná sůl kroskarmelózy	36, 00	36, 00
Koloidni oxid křemičitý	1, 25	1,25
Kyselina stearová	2,50	2,50
Stearát hořečnatý	2,50	2,50

Složka	Příklad 29 hmotn. (mg)	Příklad 30 hmotn. (mg)	Příklad 31 hmotn. (mg)
Dihydrát sodné soli ibuprofenu	256,00	256,00	256, 00
Mikrokrystalická celulóza (PH102)	176,75	176,75	176, 75
Bezvodý uhličitan sodný	25, 00	37,50	50, 00
Sodná sůl kroskarmelózy	36, 00	36, 00	36, 00
Koloidni oxid křemičitý	1,25	1,25	1, 25
Kyselina stearová	2,50	2, 50	2, 50
Stearát hořečnatý	2,50	2,50	2,50

Z obrázků 1 a 2 je zřejmé, že při standardních operačních, lisovacích tlacích v rozmezí 100 až 140 MPa čas rozpadu tablet neobsahujících uhličitan sodný ostře roste, což odráží prudký vzrůst času rozpadu při malém vzrůstu lisovacího tlaku. Čas rozpadu proti gradientu stlačovací síly pro tablety obsahující uhličitan sodný nebo nečekaně daleko nižší, což naznačuje výhody zpracování popsaného v předkládaném vynálezu. Z obrázku 2 je vidět, že časy rozpadu při 100 MPa pro tablety obsahující uhličitan sodný jsou kratší než 300 sekund, zatímco při vynechání těchto složek jsou časy rozpadu vyšší než 420 sekund.

Claims

1. Pevná nešumivá stlačená dávkovači forma obsahující racemické ibuprofenové léčivo a nosič zahrnující složku v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad, kde ibuprofenové léčivo je přítomno v množství 35 % hmotnosti dávkovači formy nebo více, vyznačující se tím, že nosič obsahuje pevný uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v množství činícím 3 až 20 % hmotnosti dávkovači formy, uvedený uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu je v homogenní směsi s uvedeným ibuprofenovým léčivem a uvedenou složkou v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad, takže dávkovači forma má pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, měřeno metodou popsanou v European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1., pod podmínkou, že ibuprofenové léčivo neobsahuje vápenatou sůl ibuprofenu v kombinaci se solí alkalického kovu ibuprofenu.

-20CZ 298371 B6

2. Dávkovači forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že ibuprofenové léčivo je ve formě soli racemického ibuprofenu.

3. Dávkovači forma podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tím, že ibuprofenové léčivo je ve formě sodné soli racemického ibuprofenu.

4. Dávkovači forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 50 % hmotnosti dávkovači formy složky v podobě stlačitelného plniva, až 15 % hmotnosti dávkovači formy diskrétní složky usnadňující rozpad, kterou je jedna nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou tvoří pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sodná sůl škrobového glykolátu, nízce substituovaná hydroxypropylcelulóza, kyselina alginová, zesítěný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hlinitohořečnatý a sodná sůl kroskarmelózy, a 0 až 10 % hmotnosti dávkovači formy složky v podobě inertního ředidla.

5. Dávkovači forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 15 % hmotnosti dávkovači formy uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu.

6. Dávkovači forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu zahrnuje uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný.

7. Dávkovači forma podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný v hmotnostním poměru k ibuprofenovému léčivu činícím 1:2 až 1:10.

8. Dávkovači forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že složka v podobě stlačitelného plniva obsahuje jednu nebo více látek ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza a mannitol.

9. Dávkovači forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že složka usnadňující rozpad obsahuje jednu nebo více látek ze skupiny, kterou tvoří sodná sůl kroskarmelózy a sodná sůl škrobového glykolátu.

10. Dávkovači forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je ve formě stlačené tablety.

11. Použití pevné nešumivé stlačené dávkovači formy obsahující 35 % hmotn. nebo více sodné soli racemického ibuprofenu společně s nosičem zahrnujícím složku v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad a uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v množství činícím 3 až 20 % hmotnosti dávkovači formy, přičemž má dávkovači forma pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, měřeno metodou popsanou v European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1., pod podmínkou, že dávkovači forma neobsahuje vápenatou sůl ibuprofenu, k výrobě léčiva pro léčení bolesti nebo/a horečky.

12. Použití podle nároku 11, při němž se nosič přímo stlačuje se sodnou solí racemického ibuprofenu do tablet.

13. Použití podle nároku 11 nebo 12, při němž pevná dávkovači forma obsahuje sodnou sůl racemického ibuprofenu společně s nosičem obsahujícím mikrokrystalickou celulózu a uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný.

-21 CZ 298371 B6

14. Použití podle kteréhokoli z nároků 11 až 13, při němž nosič obsahuje 45 až 60 % hmotn. mikrokrystalické celulózy, 2 až 10 % hmotn. sodné soli kroskarmelózy a 2 až 20 % hmotn. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.

15. Použití podle nároku 11, při němž má dávkovači forma pevnost v tlaku v rozmezí 78,4 až

117,6 N, tj. 8 až 12 kp. při lisovacím tlaku v rozmezí 100 až 140 MPa.

16. Použití podle kteréhokoli z nároků 11 a 15, při němž má pevná dávkovači forma čas rozpadu v rozmezí 1 až 5 minut.

17. Použití podle kteréhokoli z nároků 11, 15 a 16, při němž je dávkovači forma ve formě přímo stlačené tablety obsahující 40 až 85 % hmotn. sodné soli racemického ibuprofenu a 5 až 15 % hmotn. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.

18. Způsob přípravy nešumivé pevné dávkovači formy obsahující racemické ibuprofenové léčivo přítomné v množství 35% hmotnosti dávkovači formy nebo více, vyznačující se tím, že se za v podstatě suchých podmínek smísí nosič zahrnující složku v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad a 3 až 20 % hmotnosti dávkovači formy uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu s ibuprofenovým léčivem za vzniku homogenní pevné směsi, popřípadě s dalšími tabletovacími pomocnými látkami, a směs se stlačí do jedné nebo více pevných dávkovačích forem, které mají pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj, 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, měřeno metodou popsanou v European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1.

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že ibuprofenovým léčivem je sůl racemického ibuprofenu.

20. Způsob podle kteréhokoli z nároků 18 a 19, vyznačující se tím, že nosič obsahuje složku v podobě inertního ředidla.

21. Způsob podle kteréhokoli z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že se dávkovači forma připraví přímým stlačením práškové směsi složek a nezahrnuje jakýkoli stupeň pregranulace.

22. Způsob podle kteréhokoli z nároků 19 až 21,vyznačující se tím, že se poměr uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu ku složce v podobě stlačitelného plniva pohybuje v rozmezí 2:1 až 1:10 hmotnostních dílů.

23. Způsob podle kteréhokoli z nároků 19 až 21,vyznačuj ící se tím, že se poměr ibuprofenového léčiva k nosiči pohybuje v rozmezí 2:1 až 1:2 hmotnostních dílů a nosič obsahuje 5 až 20 % hmotn. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.

24. Pevný přípravek s vrstvou obsahující kompozici obsahující racemické ibuprofenové léčivo společně s nosičem, přičemž ibuprofenové léčivo je přítomno v množství 35 % hmotnosti kompozice nebo více a nosič zahrnuje složku v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad, v y z n a č uj í c í se tím, že nosič obsahuje pevný uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v množství činícím 3 až 20 % hmotnosti kompozice, uvedený uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu je v homogenní směsi s uvedeným ibuprofenovým léčivem a uvedenou složkou v podobě stlačitelného plniva kombinovanou se složkou usnadňující rozpad, takže kompozice je schopná stlačení za vzniku vrstvy, která má pevnost v tlaku v rozmezí 63,7 až 147 N, tj. 6,5 až 15 kp, a čas rozpadu kratší než 10 minut, měřeno metodou popsanou v European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1.

2 výkresy