CN1215989A - 布洛芬的剂型 - Google Patents

布洛芬的剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN1215989A
CN1215989A CN97193778A CN97193778A CN1215989A CN 1215989 A CN1215989 A CN 1215989A CN 97193778 A CN97193778 A CN 97193778A CN 97193778 A CN97193778 A CN 97193778A CN 1215989 A CN1215989 A CN 1215989A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ibuprofen
dosage form
sodium
bicarbonate
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97193778A
Other languages
English (en)
Inventor
I·S·普赖斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boots Co PLC
Original Assignee
Boots Co PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co PLC filed Critical Boots Co PLC
Publication of CN1215989A publication Critical patent/CN1215989A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

包含布洛芬药物和含有与崩解组分结合的可压缩填充组分的载体物质的固体非泡腾压缩剂型,其中布洛芬药物的量不小于剂型的35%(重量),其特征在于所述载体物质还包括使剂型的抗碎强度为6.5－15Kp及崩解时间少于10分钟的量的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。这种快速崩解的组合物在治疗疼痛和发烧方面特别有用。

Description

布洛芬的剂型
本发明涉及一种用于口服的非泡腾的压缩固体剂型、涉及一种制备所述剂型的方法以及涉及其治疗学上的用途。
布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，是具有止痛、抗炎和退热性能的公知的药物。它通常以外消旋布洛芬的形式(等量的S(+)布洛芬和R(-)布洛芬对映体)出售。它也可能是纯对映体的形式、特别是为大家所公认的外消旋布洛芬的活性形式的S(+)布洛芬。布洛芬也可能是盐的形式如布洛芬的钠盐的形式。布洛芬在UK中的处方下(如Brufen(RTM))是可得的，主要用于治疗各种包括类风湿病关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、手术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤的疼痛及炎症性疾病，一般剂量最高达3200毫克/天。布洛芬作为UK中的非处方药物(如 Nurofen(RTM))也是可得的，主要用于治疗各种包括头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛、痛经、牙痛和伤风及感冒的疼痛和发烧症状，一般剂量最高达1200毫克/天。单位剂量的布洛芬或其衍生物通常等同于200毫克、400毫克、600毫克或800毫克的外消旋布洛芬。
与上述疾病有关的一个主要问题是改进布洛芬的起始作用，在治疗疼痛时尤是如此。人们相信，与标准剂型相比，制剂的快速崩解将药物快速释放入体内将导致更为迅速的治疗起始作用。因此，需要生产一种适用于在胃肠道中快速崩解的口服固体剂型。同时也优选在可选的制粒前通过在标准压片机上压缩和制粒及干燥来生产剂型。然而存在一系列与提供含有布洛芬药物的固体剂型的快速崩解有关的制剂问题。问题之一是，为了得到治疗的剂量，各种固体组合物一般含有高剂量如200-800毫克布洛芬的药物，因而形成了相当大比例也即大于35％(重量)的剂型。所以问题包括布洛芬药物及用于将片子配成剂型的赋形剂和用于确保快速崩解的赋形剂，但同时又要提供一种对于病人服用时不会显得太大、又能按照标准方法生产的药片。此外，该固体剂型必须足够硬以承受生产过程中的各种苛刻条件如在多孔转鼓中的包衣阶段以及包装中等所遇到的各种问题，但同时该固体剂型又必须具备适宜的崩解特性以确保药物从制剂中的快速崩解。另一个所需的特征是包含所需各成分混合物的组合物可以被压缩而不会粘附到压片机的冲头上。
在以前人们已发现，为了改进硬度性能而稍微增大压片的压紧压力将显著增加所得片剂的崩解时间。因此，当压缩各种成分时，很难使用标准的压片机压紧压力来获得一个适宜的片剂崩解时间并保持具有足够硬度的大小可接受的片剂。
德国专利申请3922441A试图改进布洛芬组合物的成片性(tablettability)，并公开通过将布洛芬全部或部分转化成为其钙盐及将这些钙盐用于压片来达到上述目的。据称各种组合物可以可选地含有布洛芬、S(+)布洛芬或其铵盐、钠盐或钾盐。可将钙盐及可选的其它布洛芬活性剂作为各自生产的化合物掺合进片剂中，或在片剂制备方法过程中通过布洛芬(一种酸性药物)与包含CaO、Ca(OH)2、CaCO3、NaOH、KOH、NH4OH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、(NH4)2CO3、NH4HCO3中的一种或多种(其量为布洛芬当量的25％-110％)的反应剂溶液或悬浮液之间的反应来就地形成这些盐。然后将所得的混合物制粒、干燥(如果需要的话)，并在可选地掺合进其它赋形剂后将其压片。该说明书称，根据与钙盐一起使用的其它盐的比例，铵盐和碱金属盐改进了含钙盐的组合物的溶解性，因而控制了生物利用度，但它们也增加了吸湿性及粘着性。这两者都是最佳压片时所不受欢迎的特性。该公开没有试图改进崩解时间。
我们现在发现，通过将碱金属碳酸盐或碳酸氢盐掺合进用于压缩的组合物中，可以制得具有快速崩解时间及令人满意的硬度、含布洛芬药物的大小可接受的固体剂型。本发明基于以下发现：碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的加入提高了含有可压缩的与崩解剂组分结合在一起的填充剂从而使固体剂型具有有价值的硬度和崩解特性的组合物的压缩性。含有钙盐以及可选的布洛芬钠盐或钾盐、在制片过程中存在液体的情况下就地形成的组合物的德国专利申请3922441A中的公开在本发明的范畴之外。
因此，本发明提供一种包含布洛芬药物和包含与崩解组分结合的可压缩填充组分的载体物质的非泡腾压缩剂型，其中布洛芬药物的量不小于剂型的35％(重量)，其特征在于所述载体物质包括使剂型的抗碎强度为6.5-15Kp和崩解时间少于10分钟的量的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，条件是布洛芬药物不包括与布洛芬碱金属盐结合的布洛芬钙盐。
术语“布洛芬药物”包括布洛芬、其S(+)和R(-)对映体及其混合物、盐、水合物和其它衍生物。
抗碎强度是压缩剂型硬度的度量。它代表着破坏片剂所需要的压力。固体剂型的抗碎强度可通过适用于此目的的任何机器即通过挤压两个夹片之间的剂型并测定在直径方向上破坏片剂所需的力来测定。适宜的抗碎强度测试器从Monsanto、Erweka和Schleuniger(手动或自动操作)可购得。崩解时间代表着在欧洲药典1986 Ref(V.5.1.1)(1995最新版)中所定义的试验条件下所述片剂于水溶性介质中崩解所需的时间。
碱金属碳酸盐和碳酸氢盐并非常用作可压缩材料。不能期望用一部分实质上不可压缩的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐代替组合物中的一部分可压缩填充组分将使固体剂型同时具有良好的抗碎强度性能和良好的崩解性能。我们也发现其它可溶物如乳酸、蔗糖、甘露糖醇、柠檬酸钠和氯化钠不能和通过使用根据本发明的剂型中的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐那样获得具有令人满意的可压缩性、抗碎强度、崩解综合性能以及可接受的大小的剂型的片剂。
碱金属碳酸盐和碳酸氢盐是以前有人已提出用于泡腾片例如在泡腾偶联中与酸组分反应(参照例如WO 94/10994)或防止例如贮存期间发生泡腾反应的可溶物。通过酸碱之间的反应特别是在水的存在下泡腾片崩解导致产生二氧化碳。根据本发明的、设计成吞咽服用且不希望发生泡腾反应的非泡腾剂型的崩解体系与泡腾的体系不同。本剂型不含在泡腾反应中碱金属碳酸盐或碳酸氢盐将与其反应的任何可溶性酸性组分。
碳酸氢钠也是公知的解酸剂，由于其解酸性以前在片剂中曾将其与布洛芬结合，如日本专利申请63198620A。然而，该专利文献并没有提供与将布洛芬和碳酸氢钠掺合进具有和崩解组分结合的可压缩填充组分的片剂或与具有作为本发明特征的抗碎强度和崩解性能的固体剂型的形成有关的公开。
有人也曾提出将碳酸氢钠用于形成包含布洛芬(33-46％(重量))、L-精氨酸(34-51％(重量))和碳酸氢钠(9-29％(重量))的味道可接受的饮品的水溶性组合物中(美国专利4834966)。但该公开没有公开用来提供本发明的抗碎强度和崩解特征的其它制剂成分。
美国专利4873231涉及通过将布洛芬盐与1-5摩尔过量的碳酸氢盐或碳酸盐结合以降低其毒性。实施例13公开了将布洛芬钠与一当量碳酸氢钠或碳酸氢钾的压成片剂以提供200毫克或400毫克布洛芬的剂量。该文献没有关于制剂的进一步详细资料，因而未能提供涉及生产具有作为本发明特征的抗碎强度和崩解性能的固体剂型的公开。
欧洲专利申请418043A公开了虽然选自碱金属碳酸氢盐、碱金属一氢磷酸盐和碱金属三元柠檬酸盐的化合物可以用来掩盖溶液中水溶性布洛芬盐的味道，但不能使用包括碱金属碳酸盐的其它物质，这是因为在可能的掩盖味道的量中，所得水溶液具有不能为口服所接受的高的pH值。此处所用的组合物通常是适宜包含在单位剂量香囊中的自由流动粉末的形式。但它同时也公开了该组合物可以任何其它的形式如适宜溶于水中的水溶性片剂的形式，它可包括少量的泡腾偶联剂以有助于将加入的片剂分散到水中。然而没有公开具有本发明特征的抗碎强度和崩解性能的非泡腾固体剂型。
本发明通过使用对所有布洛芬药物都共有的载体物质将任何布洛芬药物配制成固体剂型。由于不同布洛芬的各种性质如熔点、晶型、颗粒大小、屈服压等都不同，因此很难发现一种使所有形式的布洛芬压缩成固体剂型的共同的载体物质。所以各先有技术公开特别涉及布洛芬剂型和/或压缩成固体剂型所需的各种制剂特性，在大多数情况下公开特别涉及布洛芬或布洛芬盐。例如欧洲专利申请298666A、WO90/08542、WO89/02266和美国专利4609675都直接涉及含有布洛芬作为活性成分的可压缩制剂，但其公开都未涉及到盐类。因此根据本发明的剂型可以同时包括布洛芬及其盐，特别是那些如钠盐(压缩成剂型特别困难)的各种盐，这是一个特别的优点。
碱金属碳酸盐或碳酸氢盐提高了与布洛芬药物结合的可压缩填充剂的压缩性。所以，使用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐可减少组合物中通常需要来获得令人满意的压缩性可压缩填充组分的量。因布洛芬药物通常是以大剂量地服用，故这是个优点。因此减少制剂赋形剂的量是很具价值的，因它使得所生产的剂型的大小为人所接受。根据本发明，可用的可压缩填充剂和碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的总量小于可压缩组分及在没有碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的情况下所需的崩解组分以使剂型具有令人满意的硬度及崩解特性的量。
根据本发明的固体剂型适用于病人直接服用以获得所需的治疗效果。服用前并非想使它们溶解或分散于水中。此外，根据本发明的压缩剂型在包含各种成分的混合物的组合物压缩生产固体剂型后不需进一步加工。
布洛芬分子以两种对映体形式存在，而此处所用的术语“布洛芬药物”包括个别的对映体，特别是S(+)布洛芬及其任何比例包括1∶1混合物(此处称为外消旋布洛芬)的混合物。布洛芬药物也可以任何盐或布洛芬其它衍生物或其对映体的形式存在。如需要，布洛芬药物可包含一种或多种布洛芬活性成分如外消旋布洛芬和结合的S(+)布洛芬。但我们优选布洛芬药物包含单一的布洛芬活性成分。布洛芬药物也可以各种不同水合度的形式存在。本发明同时应用无水和水合两种形式，如一水合物和二水合物。通常将使用最稳定的无水或水合的形式。布洛芬药物优选为外消旋或S(+)布洛芬的盐的形式。具代表性的实施例包括碱金属盐如布洛芬钠盐或钾盐、碱土金属盐如布洛芬钙盐或镁盐、金属盐如布洛芬铝盐、氨基酸盐如布洛芬赖氨酸盐或精氨酸盐或胺盐如布洛芬甲基葡胺盐。优选布洛芬药物是选自碱金属盐、氨基酸盐和胺盐的单一盐。按照本发明通过使用布洛芬各种可溶性盐例如碱金属盐如钠盐和钾盐可获得更大的益处，因这些物质是很难压缩的。例如，钠盐是一种片状、松软和粘性的物质。它本身并不适合于配制进剂型中，因它特别难压缩。在与其它赋形剂一起压缩进片剂前也很难将钠盐预制粒。因而为了形成令人满意的片剂，通常需要一个初始处理阶段如研磨。但根据本发明，不需要这样的一个钠盐预处理阶段。因此另一个优点是从批量生产过程中使用布洛芬钠盐来生产原料。这些可溶性布洛芬盐也具有以下优点：和基本上不溶的布洛芬形式相比，因其更易溶于水溶性介质中，在从制剂中释放出来时它们具有改进的吸收，因而得到一个改进的起始作用。特别优选布洛芬的钠盐，尤其是外消旋布洛芬的钠盐。我们已经发现外消旋布洛芬钠盐的二水合物是特别稳定的水合形式，因此在根据本发明的压缩剂型中我们优选使用钠盐二水合物。
布洛芬药物的颗粒大小应便利于生产过程，例如在生产过程中使得可以流动，并因此有助于压缩过程。所以优选其平均颗粒大小为25-600μm、优选为50-300μm、最优选为150-250μm。
通常需要在剂型中具有尽可能高的布洛芬药物的比例以减小固体剂型的大小。代表性的剂型常包含能给出制剂35％-90％(重量)、优选35％-75％(重量)、更优选40％-60％(重量)、最优选45％-55％(重量)布洛芬的布洛芬药物。各单位剂量可包含布洛芬药物50毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克、400毫克、500毫克、600毫克和800毫克。在使用盐或其它衍生物的情况下，通常选择精密的单位剂量以给出上述等量的布洛芬剂量，如256毫克的钠盐二水合物或342毫克的dl赖氨酸盐将给出200毫克量的布洛芬。
碱金属碳酸盐或碳酸氢盐有助于具有上述抗碎强度和崩解特性的固体剂型的形成。碱金属碳酸盐或碳酸氢盐适宜以固体的形式包括在剂型中。在压缩成固体剂型之前不必为了制粒阶段而将其溶解于溶剂如水中。通过在均匀掺合物中存在固体碱金属碳酸盐或碳酸氢盐与布洛芬药物和具有崩解组分的可压缩填充剂，可获得剂型的抗碎强度和崩解性能。特别需要布洛芬药物和碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的颗粒紧密混合。
根据本发明所用的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐可适宜地包含单独或混合在一起的碳酸氢钠或碳酸氢钠或碳酸钾或碳酸氢钾。优选碱金属包含钠，因此碳酸钠或碳酸氢钠是优选的成分。碱金属碳酸盐可以是无水或不同水合度如一水合物和十水合物的形式。可以使用这两种形式。但我们优选使用无水的形式。因此用于本发明中的优选碱金属碳酸盐是无水碳酸钠。
碱金属碳酸盐或碳酸氢盐用于帮助布洛芬药物剂型的形成并提供抗碎强度为6.5-15Kp及崩解时间少于10分钟的固体剂型。碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的量适宜为剂型的3-20％(重量)、优选为4-16％(重量)、更优选为5-15％(重量)、最优选为6-10％(重量)。碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的颗粒大小优选为25-600μm、更优选为50-100μm。在一优选的剂型中，碳酸钠或碳酸氢钠的重量与布洛芬药物的重量比为1∶2-1∶10。在本发明一特别优选的方面中，剂型为包含40-85％(w/w)布洛芬钠盐和5-15％(w/w)碳酸钠或碳酸氢钠的直接压缩片剂的形式。
载体物质的量适宜地最高为剂型的65％(重量)。优选的剂型包括25-65％(重量)、更优选为40-60％(重量)、最优选为45-55％(重量)的载体物质。在一更优选的剂型中，布洛芬药物与载体物质的比为2∶1-1∶2(重量份)，而载体物质含有5-20％(w/w)的碳酸钠或碳酸氢钠。
载体物质包含与碱金属碳酸盐或碳酸氢盐一起的足够量的可压缩填充组分，使得含有布洛芬药物的组合物得以形成，优选通过直接压缩成具有抗碎强度为6.5-15Kp及崩解时间少于10分钟的固体剂型。被压缩的各种成分通常是干粉混合物。该混合物可含有如通过湿法或干法制粒所形成的预制粒产品及可选地含有布洛芬药物，并且按需要可将所制得的干颗粒与其它干粉成分结合并压缩成固体剂型。通常在任何湿法预制粒阶段中布洛芬药物可以颗粒的形式存在。压缩前可将碱金属碳酸盐或碳酸氢盐与可选的其它赋形剂如润滑剂一起加到所形成的颗粒中。但在任何可选的预制粒阶段或压缩前优选不将液体(即水)加到制剂中。同时也为人所优选的是直接可压缩的制剂具有各种优点，因它代表着一种更为有效的制粒方法，也即仅将各成分混合然后将其压缩，因而减少了在其它制片方法中所需的中间制粒和干燥阶段的需要。
可压缩填充组分的量适宜地为剂型的10-50％(重量)、优选为20-50％(重量)、更优选为27-45％(重量)、最优选为30-40％(重量)。碱金属碳酸盐或碳酸氢盐与可压缩填充组分的比优选为2∶1-1∶10(重量份)。
可压缩填充组分的实例包括纤维素衍生物、淀粉及其衍生物(如预胶凝的淀粉)、可溶性糖类(如乳糖、蔗糖、糊精)、氯化钠、磷酸钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇、环糊精和麦芽糖糊精中的一种或多种。优选的可压缩填充组分包含纤维素衍生物。适宜的纤维素衍生物的实例包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯和微晶纤维素。用于根据本发明中的优选的纤维素衍生物是微晶纤维素。还优选纤维素衍生物的颗粒大小为100um以上、优选为100-150μm。
在优选的剂型中纤维素衍生物形成了可压缩填充组分的50-100％(重量)、更优选为70-100％(重量)、最优选为90-100％(重量)。剩余的可压缩填充组分可由本领域公知的其它填充剂(包括以上列举的那些)来构成。优选的可压缩填充组分包含微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇中的一种或多种。在本发明的一个优选方面，当可压缩填充组分包含50-100％(重量)的纤维素衍生物时，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐与纤维素衍生物的比适宜为2∶1-1∶10(重量份)、更优选为1∶1-1∶9(重量份)、特别优选为1∶3-1∶8(重量份)。在另一优选的方面中，纤维素衍生物和碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的混合重量与布洛芬药物的比为1∶10-2∶1(重量份)、更优选为1∶4-2∶1(重量份)、最优选为1∶1-1∶2(重量份)。
可压缩填充组分与崩解组分混合。崩解组分的实例包括小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、乙醇酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、藻酸、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝镁和croscarmellose钠中的一种或多种。优选的崩解剂包括croscarmellose钠和乙醇酸淀粉钠中的一种或多种。如果使用这种崩解剂的话，其量可高达剂型的15％(重量)，如1-10％(重量)、优选5-15％(重量)。一些可压缩填充组分具有崩解剂的性能，如微晶纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，由于可压缩填充组分如此与崩解组分混合在一起，因而不再需要另外的崩解剂。但我们还是优选使用可压缩填充组分(可能具有崩解剂的性能)和另外的崩解剂组分，它们是混合进组合物中的单独的组分。
在一个特别优选的剂型中，载体物质包含8-80％(重量)(更优选50-75％(重量))的可压缩填充组分、8-40％(重量)(更优选10-20％(重量))的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、10-20％(重量)(更优选12-18％(重量))的崩解剂。尤其优选的是载体物质包含50-75％(重量)的微晶纤维素、12-18％(重量)的croscarmellose钠和8-20％(重量)的碳酸钠或碳酸氢钠。所希望的可压缩填充与碱金属碳酸盐或碳酸氢盐与崩解剂组分的比为1-9∶1∶0.5-2(重量份)、优选为2.5-6∶1∶0.8-1.4(重量份)。
按本领域技术人员所需，该压缩的剂型也可包含一种或几种惰性稀释剂(其特征并非在于可压缩性能)。惰性稀释剂的量可高达制剂的20％(重量)、宜为0-10％(重量)。
该固体剂型也可以包括助流剂如滑石或胶体二氧化硅，所用的助流剂的量优选高达制剂的4％(重量)，如为制剂的0.5-2.0％(重量)。润滑剂如硬脂酸、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸钙、硬脂酰基反丁烯二酸钠或硬脂酸镁也可包括在剂型中。这些润滑剂的量可高达剂型的4％(重量)，如为剂型的0.5-2％(重量)。防粘剂如滑石也可以高达剂型的4％(重量)，如为剂型的0.5-2％(重量)的量被包括在内。
本发明的剂型可以用对崩解时间的影响最小的糖衣或膜衣包衣。本发明优选的固体剂型即片剂是膜包衣的，通过用包含羟丙基甲基纤维素的溶液和增塑剂如丙二醇、聚乙二醇和/或滑石在一个或多个包衣材料中对片剂进行喷雾来完成。
优选的剂型包含：
(a)40-60％(重量)的布洛芬钠盐(更优选为45-55％(重量))；
(b)20-50％(重量)的可压缩填充剂，如微晶纤维素(更优选为30-40％(重量))；
(c)4-16％(重量)的碳酸钠或碳酸氢钠(更优选为5-10％(重量))；
(d)最高达10％(重量)的崩解剂，如croscarmellose钠和乙醇酸淀粉钠(更优选为5-10％(重量))；
(e)最高达4％(重量)的润滑剂，如硬脂酸(更优选为0.5-2.0％(重量))；和
(f)最高达2％(重量)的助流剂，如胶体二氧化硅(更优选为0.5-1％(重量))。
在另一个优选的剂型中，布洛芬药物与载体物质的比为1∶2-2∶1(重量份)、优选为2∶3-3∶2(重量份)，而纤维素衍生物可压缩填充组分与碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的比为9∶1-1∶1(重量份)、优选为5∶1-3∶1(重量份)。
可将根据本发明制得的固体剂型压缩、优选直接压缩至抗碎强度为6.5-15Kp、更优选为8-12Kp。这可通过例如使用具有压缩力为100-140Mpa的标准单冲头或旋转制粒机来完成。
本领域技术人员将会了解到，由于在制剂中所用的各种不同的赋形剂及其用于任何压缩压力所采用的不同的量，因此不同的制剂将具有不同的抗碎强度和崩解时间。优选的剂型在压缩力大于80Mpa时将表现出6.5-15Kp的抗碎强度和少于10分钟的崩解时间。更优选的制剂当在100-140Mpa的压缩力(例如通过标准制粒机如旋转制粒机)压缩时将表现出6.5-15Kp的抗碎强度和少于10分钟的崩解时间。这种压缩压力包括110Mpa、120Mpa和130Mpa。尤其优选的剂型当在100-140Mpa的所有压力下都将表现出6.5-15Kp的抗碎强度和少于10分钟的崩解时间。
如在上文所公开，需要具有适宜抗碎强度的剂型。这种必要性使得剂型能保持其完整性且不会在生产过程、包装过程以及包装产品的运输过程中弄碎和/或破裂。但是同时也必须确保剂型不会太硬以至导致药物不能从制剂中快速释放出来。优选的剂型的抗碎强度为7-12Kp、更优选为8-12Kp。优选剂型在100-140Mpa的压缩力下具有8-12Kp的抗碎强度。
如通过述于欧洲药典1986,Ref V.5.1.1(1995最新版)(用于片剂和胶囊的崩解试验)中方法测得，根据本发明所成型的片剂的崩解时间少于10分钟。优选的崩解时间少于6分钟(如？1-6分钟)、更优选少于5分钟(如1-5分钟)以及最优选为不大于3分钟(如1-3分钟)。
根据本发明的剂型可能是水溶性的，也可能是水不溶性的。我们已发现剂型的水溶性并不是关键的影响因素。有一些所发现的在根据本发明中极有用的材料是不溶的。因此，如果一种或多种材料是不溶的，那么剂型是水不溶的，而这又代表着一种优选的剂型。
通过压缩来制备根据本发明所形成的剂型。将载体物质与布洛芬药物结合然后压缩(优选直接压缩)成固体剂型。固体剂型生产的最后阶段(如压缩阶段)可以在预制粒阶段如初始湿法制粒或初始干法制粒之后。在湿法制粒阶段中通常将布洛芬药物与一种在溶剂如水或烃类溶剂中粘和剂如聚乙烯吡咯烷酮一起预制粒，然后将颗粒干燥。然后将已制粒的材料与其它赋形剂(按需要)混合并形成根据本发明的固体剂型。然而在任何初始预制粒阶段中，生产过程期间的任何阶段都不需加入溶剂(如水)，因此在本发明一优选实施方案中不需干燥阶段。在干法预制粒阶段中，可将一定量的各组分通过例如辊压或腾涌压缩在一起，然后将颗粒与剩余的赋形剂混合并压缩成固体剂型。也可以通过将粉末状的各种成分筛分到容器中然后将所有的成分掺合以制得均匀混合物来形成剂型。然后可将混合物直接压缩形成片剂。该过程形成了本发明的另一方面。
因此，我们提供用于制备包含布洛芬药物(其量不小于剂型的35％(重量))和包含与崩解组分结合在一起的可压缩填充组分的载体物质的非泡腾的固体剂型的过程，其特征在于：在基本上干燥的条件下，将掺合有碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的载体物质与布洛芬药物、可选地与其它片剂赋形剂一起结合以形成均匀的固体混合物，然后将该混合物压缩成一种或多种抗碎强度为6.5-15Kp和崩解时间少于10分钟的固体剂型。
在一更为优选的方法中，通过直接压缩各种成分的粉末状混合物且不包括任何预制粒阶段来制备剂型。在这种方法中，可将布洛芬药物与可压缩填充组分、个别的崩解剂组分以及碱金属碳酸盐或碳酸氢盐一起结合。也可以加入其它可选的载体赋形剂如助流剂和润滑剂并混合，以使所有的粉末颗粒成为紧密混合物，最后将该混合物直接压缩成根据本发明的固体剂型。
在一优选的方法中，我们提供包含布洛芬钠盐及含有微晶纤维素和碳酸钠或碳酸氢钠的载体物质的剂型。
在治疗用途上本发明的剂型是口服给药的，因此该治疗剂型是以固体剂型、优选以片剂的形式出现。该剂型可用当该剂型与水溶性介质接触时基本上立即溶解的糖衣或膜衣。也可将该组合物压缩到另一种材料的固体型芯上形成外包衣能快速释放的固体制剂。或者该压缩的组合物也可以多层固体剂型的一层或多层的形式出现。在这种制剂中，其余的层或芯可包含标准赋形剂以提供常规的、快释或慢释，而这些都是在本领域技术人员的专业知识范围内(如参见Ed Gennaro等人的Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版)。
因此，本发明在另一个优选的方面中也提供一种具有一层包含布洛芬药物和载体物质(布洛芬药物的量不小于组合物的35％(重量)，而载体物质包含与崩解组分结合的可压缩填充组分)的组合物的固体制剂，其特征在于载体物质所包含的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的量使得组合物可以压缩成抗碎强度为6.5-15Kp和崩解时间少于10分钟的一个膜层。
如果需要，本发明的剂型可包括其它可配伍的药理活性成分(如中枢作用的止痛药如可待因)和/或各种增强剂。因此本剂型可包括通常用于咳嗽、伤风或感冒治疗的任何成分如咖啡因、或另一种黄嘌呤衍生物，和/或另一种止痛药，和/或骨骼肌肉松弛药，和/或抗组胺药，和/或减充血剂，和/或咳嗽遏抑剂，和/或祛痰药。
适宜的抗组胺药包括阿伐斯丁、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯丁(azelastine)、溴苯海拉明、溴苯吡啶、卡比沙明、西替利嗪、氯苯吡胺、赛庚啶、右旋溴苯吡胺、右旋氯苯吡胺、苯海拉明、艾巴停(ebastine)、酮替芬、洛草氨酸、loratidine、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、奥沙咪特(oxatomide)、苯茚胺、苯托沙敏、吡拉明、setastine、tazifylline、temelastine、特非那定、扑敏宁或吡咯烷甲苯基丙烯。优选使用非镇静的抗组胺药。适宜的咳嗽抑制剂包括咳美芬、可待因或美沙芬。适宜的减充血剂包括假麻黄碱、苯基丙醇胺和新福林。适宜的祛痰药包括愈创甘油醚、柠檬酸钾、愈创木酚磺酸钾、硫酸钾和水合萜二醇。
布洛芬及其衍生物主要是抗炎、止痛和退热剂，但也有人提出用于其它治疗用途，包括治疗牙周骨丢失(bone loss)、瘙痒以及阿尔茨海默疾病。因此我们指出本发明的剂型可用于布洛芬对其有效的所有治疗用途的治疗上，包括类风湿病关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、血清反应阴性的关节病、关节周疾病和软组织损伤。它们也可用于治疗手术后疼痛、产后疼痛、牙痛、痛经、头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛和/或肌骨骼痛或与以下情况有关的疼痛或不适：呼吸道感染病、伤风或感冒、痛风或晨僵(morning stiffness)。
在本发明的再一个方面中提供了一种获得初始加速(onset-hastened)止痛和/或退热反应的方法，包含服用含有不少于35％(重量)的布洛芬药物以及含有与崩解剂和碱金属碳酸盐或碳酸氢盐结合的可压缩填充组分的载体物质的非泡腾压缩的固体剂型，该剂型的抗碎强度为6.5-15Kp、崩解时间少于10分钟，条件是布洛芬药物不包括与布洛芬碱金属盐结合在一起的布洛芬的钙盐。
在本发明的还一个优选的方面中提供了在包括与崩解组分结合的可压缩填充组分的载体物质中使用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，在基本上干燥的条件下使所述载体物质与布洛芬药物混合然后用于压缩成固体非泡腾剂型，其中布洛芬药物包含不少于剂型的35％(重量)，而剂型的抗碎强度为6.5-15Kp、崩解时间少于10分钟。
通过以下实施例说明从本发明的制剂中制备出压缩的片剂。在各实施例中，外消旋布洛芬和外消旋/S(+)-布洛芬钠盐从Knoll Pharma,Nottingham,GB中购得；各等级的微晶纤维素从FMC Corporation,Brussels,BE购得，商品名为Avicel PH101和PH102；Croscarmellose钠从FMC Corporation,Brussels,BE购得，商品名为Ac-Di-Sol；胶体二氧化硅从Degussa,Frankfurt,DE购得，商品名为Aerosil 200；氢化植物油从Karlshamn,SE购得，商品名为Sterotex；羟丙基甲基纤维素2910(50Cps)从Colorcon,Kent,GB购得；羟丙基甲基纤维素2910(6Cps)从Shin-etsu Japan购得；Opaspray从Colorcon,Kent,GB购得；羟基乙酸淀粉钠从Edward Mendell,GB购得，商品名为Explotab；硬脂酰基反丁烯二酸钠从Forum Chemicals,Surrey,GB购得，商品名为Pruv；甘露糖醇从Roquette Freres,Lestrem,France购得，商品名为Pearlitol；交联的聚乙烯吡咯烷酮从BASF,Ludwigshaven,Germany购得，商品名为Kollidon CL。
A．在各实施例中片剂的制备方法
通过将所有的成分筛选并使用常规的掺合机混合直到获得均匀的混合物来制备片剂。然后将制剂送入并在使用100-140MPa压缩力的单冲头压片机(Manesty F)上压缩。在一些实施例(实施例1-9,22)中，组合物在特定的压缩力如100、120、140MPa下压缩。在其它实施例(实施例10-21,23-27)中，考虑到所用的各种成分和最终片剂所需的抗碎强度及崩解时间，组合物在100-140MPa的适宜压缩力下压缩。
B．在各实施例中制得的片剂性能的测定
1．抗碎强度(Kp)
抗碎强度是片剂硬度的度量。当片剂在Schleuniger抗碎强度测试机的电动夹片之间被破坏时通过记录直径方向上的抗碎强度来测量。给出了五个各实施例所制得的片剂的抗碎强度的范围，同时也给出了实施例10-27的平均抗碎强度。
2．崩解时间(分钟)
使用述于欧洲药典1986,Ref V.5.1.1(1995最新版)中的崩解方法，采用自来水(pH约为7)作为液体测定崩解时间。该方法提供了各实施例制剂所制得的六个片剂完全溶解的时间。
C．实施例片剂及其性能
％为重量百分数
除非另有说明，否则布洛芬为外消旋布洛芬
实施例1-3
成分    实施例1   实施例2    实施例3
药物含量/片(毫克)     256mg     256mg     256mg
布洛芬钠盐二水合物     51.2％     53.1％     51.2％
微晶纤维素(PH101)      -     13.3％     12.8％
微晶纤维素(PH102)     35.4％       -       -
乳糖NF(喷雾干燥)      -     14.9％     8.0％
无水碳酸钠     5.0％     10.4％     20.0％
Croscarmellose sodium     7.2％     7.5％     7.2％
胶体二氧化硅     0.2％       -       -
硬脂酸     0.5％     0.8％     0.8％
硬脂酸镁     0.5％       -       -
片剂性能                   实施例1
压缩力(MPa)     100     120     140
抗碎强度范围(Kp)   10.4-10.7  10.7-11.5   10.3-11.2
崩解时间(分钟)     5.8     5.4     5.0
片剂性能                     实施例2
压缩力(MPa)     100     120     140
抗碎强度范围(Kp)   8.8-9.2   7.2-10.8   9.3-11.0
 崩解时间(分钟)     3.5      3.5     4.5
片剂性能                  实施例3
压缩力(MPa)     100     120     140
抗碎强度范围(Kp)   8.5-9.5  9.3-10.4   11.0-11.7
崩解时间(分钟)     4.3     4.7     4.9
实施例4-6
成分    实施例4    实施例5     实施例6
药物含量/片(毫克)     256mg      256mg      256mg
布洛芬钠盐二水合物     53.1％     53.1％     51.2％
微晶纤维素(PH101)     13.3％     13.3％     12.8％
乳糖NF(喷雾干燥)     14.9％     14.9％     14.4％
无水碳酸钠     10.4％     10.4％     10.0％
Croscarmellose sodium     7.5％     7.5％     7.2％
硬脂酸      -       -     0.8％
硬脂酸镁     0.8％       -      -
氢化的植物油      -     0.8％      -
滑石      -       -     3.6％
片剂性能                  实施例4
压缩力(MPa)     100     120     140
抗碎强度范围(Kp)   6.6-7.2   8.3-10.2   8.8-10.1
崩解时间(分钟)     4.7     5.4     5.3
片剂性能                 实施例5
压缩力(MPa)     100     120     140
抗碎强度范围(Kp)  6.6-6.9   8.5-9.1   9.0-10.7
崩解时间(分钟)     2.9     3.2     3.7
片剂性能                  实施例6
压缩力(MPa)     100      120     140
抗碎强度范围(Kp)    8.1-8.6   9.7-10.5   10.7-11.6
崩解时间(分钟)     3.5     3.9     4.5
实施例7-9
成分    实施例7    实施例8    实施例9
药物含量/片(毫克)      256mg      256mg     256mg
布洛芬钠盐二水合物     51.2％     51.2％     51.2％
微晶纤维素(PH101)     27.2％       -       -
微晶纤维素(PH102)      -     35.4％     29.6％
无水碳酸钠     10.0％     5.0％     10.0％
Croscarmellose sodium     7.2％     7.2％     7.2％
胶体二氧化硅      -     0.2％     1.0％
硬脂酸     1.0％     1.0％     0.5％
硬脂酸镁      -      -     0.5％
滑石     3.4％      -      -
片剂性能                   实施例7
压缩力(MPa)     100     120     140
抗碎强度范围(Kp)   7.0-7.4     8.1-9.1   7.9-10.4
崩解时间(分钟)     3     3.8     4.5
片剂性能                 实施例8
压缩力(MPa)     100     120     140
抗碎强度范围(Kp)   8.4-9.1   10.1-10.6   12.2-12.7
崩解时间(分钟)     3.1     4.1     4.8
片剂性能                  实施例9
压缩力(MPa)     100     120     140
抗碎强度范围(Kp)   5.8-6.2   7.3-7.9    9.2-9.8
崩解时间(分钟)     2.2     3.3     4.7
实施例10和11
成分 实施例10 实施例11
药物含量/片(毫克)     256mg     256mg
布洛芬钠盐二水合物     49.7％     51.2％
微晶纤维素(PH101)        -     12.8％
微晶纤维素(PH102)     34.3％       -
乳糖        -     8.0％
无水碳酸钠      7.8％       -
碳酸氢钠BP        -     20.0％
Croscarmellose sodium      7.0％      7.2％
胶体二氧化硅      0.2％       -
硬脂酸      1.0％      0.8％
片剂性能 实施例10 实施例11
压缩力(MPa)     100-140     100-140
抗碎强度范围(Kp)     7.1-8.0     8.2-9.2
平均抗碎强度(Kp)     7.5     8.8
崩解时间(分钟)     4.3     6.0
实施例10的片芯用以下包衣(％型芯重量)包衣：
第一层包衣物：羟丙基甲基纤维素2910(6Cps)(1.016％)、滑石(0.204％)、Opaspray White M-1-7111B(0.336％)。
外包衣物：羟丙基甲基纤维素2910(5-0Cps)(0.437％)、聚乙二醇6000(0.049％)、硬脂酸钙(0.002％)。
实施例10的包衣片的崩解时间为5.5分钟。
实施例12-14
成分   实施例12   实施例13    实施例14
药物含量/片(毫克)     256mg     256mg     256mg
布洛芬钠盐二水合物     51.7％     49.7％     49.7％
微晶纤维素(PH102)     35.7％     34.3％     34.3％
无水碳酸钠     4.0％       -     7.8％
碳酸氢钠-BP       -     7.8％      -
Croscarmellose sodium     7.3％     7.0％      -
羟基乙酸淀粉钠       -        -     7.0％
胶体二氧化硅     0.3％     0.2％     0.2％
硬脂酸     1.0％     1.0％     1.0％
片剂性能     实施例12     实施例13     实施例14
压缩力(MPa)     100-140     100-140     100-140
抗碎强度范围(Kp)     7.7-9.1     8.7-9.6     6.7-7.1
平均抗碎强度(Kp)     8.7     9.1     6.0
崩解时间(分钟)     3.5     4.5     5.8
实施例12-14的片芯具有如实施例10中所述使用的相同包衣物。实施例12、13、14的崩解时间分别为5.1分钟、5.5分钟和7.5分钟。
实施例15-17
成分   实施例15   实施例16   实施例17
药物含量/片(毫克)     256mg      256mg      256mg
布洛芬钠盐二水合物     51.7％     49.7％     51.2％
微晶纤维素(PH 102)     35.7％     34.3％     35.4％
无水碳酸钠     4.0％       -     5.0％
碳酸氢钠      -     7.8％      -
Croscarmellose sodium      -       -     7.2％
羟基乙酸淀粉钠     7.3％     7.0％      -
胶体二氧化硅     0.3％     0.2％     0.2％
硬脂酸     1.0％     1.0％      -
硬脂酰基反丁烯二酸钠      -       -     1.0％
片剂性能    实施例15    实施例16    实施例17
压缩力(MPa)     100-140     100-140     100-140
抗碎强度范围(Kp)     6.2-8.1     6.4-7.2     10.0-11.6
平均抗碎强度(Kp)     6.9     6.7     10.7
崩解时间(分钟)     5.5     4.9     4.8
实施例18-20
成分    实施例18     实施例19    实施例20
药物含量/片(毫克)     256mg     256mg     256mg
布洛芬钠盐二水合物     50.7％     51.2％    51.2％
微晶纤维素(PH101)      -     12.8％    12.8％
微晶纤维素(PH102)     35.0％       -      -
乳糖NF(喷雾干燥)      -     14.4％     14.4％
无水碳酸钠     5.9％     10.0％     10.0％
Croscarmellose sodium     7.1％     7.2％     7.2％
胶体二氧化硅     0.3％      -      -
硬脂酸     1.0％      -      -
氢化植物油       -     1.6％     1.0％
滑石       -     2.8％     3.4％
片剂性能    实施例18    实施例19    实施例20
压缩力(MPa)     100-140     100-140     100-140
抗碎强度范围(Kp)     8.5-9.4    10.0-10.8    9.1-10.3
平均抗碎强度(Kp)     8.9     10.4     9.7
崩解时间(分钟)     4.8     3.9     5.7
实施例21-23
成分    实施例21    实施例22    实施例23
药物含量/片(毫克)      256mg      256mg     200mg
布洛芬钠盐二水合物     51.2％     49.7％      -
*布洛芬       -       -     49.7％
微晶纤维素(PH101)     12.8％       -      -
微晶纤维素(PH102)       -     34.3％     34.3％
甘露糖醇300     14.4％       -      -
无水碳酸钠     10.0％     7.7％     7.8％
Croscarmellose sodium     7.2％     7.0％     7.0％
胶体二氧化硅      -     0.3％     0.2％
硬脂酸     1.0％     0.5％     1.0％
硬脂酸镁      -     0.5％       -
滑石     3.4％       -       -
*50um晶体大小
片剂性能    实施例21
压缩力(MPa)     100-140
抗碎强度范围(Kp)     8.9-9.7
平均抗碎强度(Kp)     9.4
崩解时间(分钟)     4.0
片剂性能            实施例22
压缩力(MPa)     100     120   140
平均抗碎强度(Kp)     10.2     10.5   10.5
崩解时间(分钟)     4.8     5.5     6.0
片剂性能   实施例23
压缩力(MPa)    100-140
抗碎强度范围(Kp)    6.6-7.0
平均抗碎强度(Kp)     6.8
崩解时间(分钟)     0.6
各实施例也可以用上述含有64毫克、128毫克、192毫克、384毫克、512毫克的外消旋布洛芬的钠盐的实施例1-22相类似的方法、使用在实施例1-22中所给出的相同比例的各种成分制备。
实施例24-26
成分   实施例24   实施例25    实施例26
药物含量/片(毫克)    342.0g     342.0g     342.0g
布洛芬(dl赖氨酸盐)    68.4％     49.7％     49.7％
微晶纤维素(PH102)    20.35％       -       -
羟丙基甲基纤维素      -     34.3％       -
磷酸三钙      -       -     34.3％
无水碳酸钠     5.0％     7.8％     7.8％
Croscarmellose sodium     5.0％       -      -
交联的聚乙烯吡咯烷酮       -     7.0％     7.0％
胶体二氧化硅     0.25％     0.2％     0.2％
硬脂酸     1.0％     1.0％     1.0％
片剂性能                实施例24
压缩力(MPa)     100     120     140
抗碎强度范围(Kp)     6.0     7.0     8.0
崩解时间(分钟)     4.0     4.5     4.8
片剂性能      实施例25    实施例26
压缩力(MPa)     100-140     100-140
抗碎强度范围(Kp)     9.0-13.8     10.5-10.8
平均抗碎强度(Kp)     11.3     10.6
崩解时间(分钟)     8.0     7.5
各片剂也可以用上述含有171.0毫克、256.5毫克513.0毫克的布洛芬dl赖氨酸盐的实施例24-26相类似的方法、使用在实施例24-26中所给出的相同比例的各种成分制备。
实施例27
成分 实施例27
药物含量/片(毫克) 256g
S(+)布洛芬钠盐二水合物 49.7％
微晶纤维素(PH102) 34.3％
无水碳酸钠 7.8％
Croscarmellose sodium 7.0％
胶体二氧化硅 0.2％
硬脂酸 1.0％
片剂性能    实施例27
压缩力(MPa)     100-140
抗碎强度范围(Kp)     7.3-8.7
平均抗碎强度(Kp)     7.9
崩解时间(分钟)     4.3
比较实施例A．含有256毫克外消旋布洛芬钠盐的片剂(相当于布洛芬200毫克)
                      比较制剂A％(重量)成            分      (没有碳酸盐(碳酸氢盐)组分)布洛芬钠盐二水合物            53.9％微晶纤维素(PH102)             37.2％Croscarmellose钠              7.6％胶体二氧化硅                  0.3％硬脂酸                        0.5％硬脂酸镁                      0.5％B．含有342.0毫克外消旋布洛芬赖氨酸盐的片剂(相当于布洛芬200毫克)比较制剂B％(重量)成    分               (没有碳酸盐(碳酸氢盐)组分)
布洛芬(dl赖氨酸盐)    69.9
微晶纤维素(PH102)     23.4
Croscarmellose钠       5.3
胶体二氧化硅           0.4
硬脂酸                 1.0
在附图中，图1表明以下下列剂型崩解时间的比较：
(a)含有布洛芬钠盐(实施例22)与比较实施例A(没有碳酸盐(碳酸氢盐)组分)的根据本发明的压缩剂型；和
(b)含有布洛芬赖氨酸盐(实施例24)与比较实施例B(没有碳酸盐(碳酸氢盐)组分)的根据本发明的压缩剂型。
将崩解时间作为压缩压力的函数图示出来。
图2示意具有如下组分但没有碳酸钠(比较制剂A)的片剂与包括在该实施例的不同添加量的碳酸钠(如下所示)的片剂在崩解性能的比较。将崩解时间作为压缩压力的函数图示出来。
成分 比较配方A重量(mg) 实施例28重量(mg)
布洛芬钠盐二水合物     256.00  256.00
微晶纤维素(PH102)     176.75  176.75
无水碳酸钠       -  12.50
Croscarmellose sodium     36.00  36.00
胶体二氧化硅     1.25  1.25
硬脂酸     2.50  2.50
硬脂酸镁     2.50  2.50
成分    实施例29重量(mg) 实施例30重量(mg) 实施例31重量(mg)
布洛芬钠盐二水合物     256.00  256.00  256.00
微晶纤维素(PH 102)     176.75  176.75  176.75
无水碳酸钠     25.00  37.50  50.00
Croscarmellcse sodium     36.00  36.00  36.00
胶体二氧化硅     1.25  1.25  1.25
硬脂酸     2.50  2.50  2.50
硬脂酸镁     2.50  2.50  2.50
从图1和图2可以看出，在标准操作压缩压力为100-140MPa的范围内，没有碳酸钠的片剂的崩解时间激增，反映在压缩压力仅有少量增加时崩解时间即大幅度增加。含有碳酸钠的片剂的崩解时间对压缩力的斜率意想不到地相当小，这使得此处所述的加工方法具有各种优点。在图2中我们可以看出，在100MPa时含有碳酸钠的片剂的崩解时间少于300秒，而不含碳酸钠的片剂的崩解时间大于420秒。

Claims (26)

1．一种包含布洛芬药物和含有与崩解组分结合的可压缩填充组分的载体物质的固体非泡腾压缩剂型，其中布洛芬药物的量不小于剂型的35％(重量)，其特征在于载体物质包括使得所述剂型的抗碎强度为6.5-15Kp及崩解时间少于10分钟的量的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，条件是布洛芬药物不包括与布洛芬碱金属盐结合的布洛芬钙盐。
2．根据权利要求1的剂型，其中所述布洛芬药物是布洛芬盐的形式。
3．根据权利要求2的剂型，其中所述布洛芬药物是外消旋布洛芬钠盐。
4．根据权利要求1-3中任一项的剂型，它包含一种填充组分和一种分散的崩解剂组分。
5．根据权利要求1-4中任一项的剂型，它包含5-15％(w/w)碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。
6．根据权利要求1-5中任一项的剂型，其中所述碱金属碳酸盐或碳酸氢盐包含碳酸钠或碳酸氢钠。
7．根据权利要求6的剂型，它包含的碱金属碳酸钠或碳酸氢钠与布洛芬药物的重量比为1∶2-1∶10。
8．根据权利要求1-7中任一项的剂型，其中所述可压缩填充组分包含微晶纤维素、乳糖和甘露糖醇中的一种或多种。
9．根据权利要求1-8中任一项的剂型，其中所述崩解剂包含croscarmellose钠和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种。
10．根据权利要求1-9中任一项的压缩片剂形式的剂型。
11．在包括与崩解组分结合的可压缩组分的载体物质中使用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，在基本上干燥的条件下使所述载体物质与布洛芬药物混合，然后压缩成固体非泡腾剂型，其中布洛芬药物包含不小于35％(重量)的剂型，而剂型的抗碎强度为6.5-15Kp，崩解时间少于10分钟。
12．根据权利要求11的用途，其中所述布洛芬药物是钠盐的形式。
13．根据权利要求11和12中任一项的用途，其中所述载体物质适合于与布洛芬药物一起直接压缩成片剂。
14．根据权利要求11-13中任一项的用途，其中所述固体剂型包含布洛芬钠盐以及包含微晶纤维素和碳酸钠或碳酸氢钠的载体物质。
15．根据权利要求11-14中任一项的用途，其中所述载体物质包含45-60％的微晶纤维素、2-10％的croscarmellose钠和2-20％的碳酸钠或碳酸氢钠。
16．一种获得初始加速(onset-hastened)止痛和/或退热反应的方法，它包含服用含有不少于35％(重量)的布洛芬药物以及含有与崩解剂和碱金属碳酸盐或碳酸氢盐结合的可压缩填充组分的载体物质的非泡腾压缩的固体剂型，该剂型的抗碎强度为6.5-15Kp、崩解时间少于10分钟，条件是布洛芬药物不包括与布洛芬碱金属盐结合在一起的布洛芬的钙盐。
17．根据权利要求16的方法，其中所述剂型在100-140MPa范围内的压缩力下的抗碎强度为8-12Kp。
18．根据权利要求15和16中任一项的方法，其中所述剂型的崩解时间为1-5分钟。
19．根据权利要求16-19中任一项的方法，其中所述剂型是含有40-85％(w/w)布洛芬钠盐和5-15％(w/w)碳酸钠或碳酸氢钠的直接压缩的片剂的形式。
20．制备包含其量不小于剂型35％(重量)的布洛芬药物以及含有与崩解组分结合的可压缩填充组分的载体物质的非泡腾固体剂型的过程，其特征在于：在基本上干燥的条件下，将混合有碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的载体物质与布洛芬药物、可选地与其它片剂赋形剂一起结合以形成均匀的固体混合物，然后将该混合物压缩成一种或多种抗碎强度为6.5-15Kp、崩解时间少于10分钟的固体剂型。
21．根据权利要求20的过程，其中所述布洛芬药物是外消旋布洛芬盐。
22．根据权利要求20和21中任一项的过程，其中所述载体物质包含惰性稀释剂组分。
23．根据权利要求20-22中任一项的过程，其中通过将各种成分的粉末混合物直接压缩来制备所述剂型，且不包括任何的预造粒阶段。
24．根据权利要求20-23中任一项的过程，其中所述碱金属碳酸盐或碳酸氢盐与可压缩填充组分的比为2∶1-1∶10(重量份)。
25．根据权利要求19-24中任一项的过程，其中所述布洛芬药物与载体物质的比为2∶1-1∶2(重量份)，并且载体物质包含5-20％(w/w)的碳酸钠或碳酸氢钠。
26．具有一层包含布洛芬药物和载体物质的组合物的固体制剂，其中布洛芬药物的量不小于组合物的35％(重量)，而载体物质包含与崩解组分结合的可压缩填充组分，所述制剂的特征在于载体物质所包含的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的量使得组合物可以压缩成抗碎强度为6.5-15Kp、崩解时间少于10分钟的一个包衣。
CN97193778A 1996-02-21 1997-02-19 布洛芬的剂型 Pending CN1215989A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9603699.1A GB9603699D0 (en) 1996-02-21 1996-02-21 Therapeutic composition
GB9603699.1 1996-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1215989A true CN1215989A (zh) 1999-05-05

Family

ID=10789176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97193778A Pending CN1215989A (zh) 1996-02-21 1997-02-19 布洛芬的剂型

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20020034540A1 (zh)
EP (1) EP0881899B1 (zh)
JP (2) JP2000507922A (zh)
KR (1) KR19990087084A (zh)
CN (1) CN1215989A (zh)
AT (1) ATE273696T1 (zh)
AU (1) AU722991B2 (zh)
BG (1) BG64165B1 (zh)
CA (1) CA2246344C (zh)
CZ (1) CZ298371B6 (zh)
DE (1) DE69730314T2 (zh)
DK (1) DK0881899T3 (zh)
ES (1) ES2227670T3 (zh)
GB (1) GB9603699D0 (zh)
HU (1) HUP9901454A3 (zh)
IL (1) IL125803A0 (zh)
NO (1) NO983825L (zh)
NZ (1) NZ331416A (zh)
PL (1) PL187383B1 (zh)
PT (1) PT881899E (zh)
RU (1) RU2182000C2 (zh)
SK (1) SK285032B6 (zh)
UA (1) UA55407C2 (zh)
WO (1) WO1997030699A2 (zh)
ZA (1) ZA971446B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7749537B2 (en) 2006-12-04 2010-07-06 Scolr Pharma, Inc. Method of forming a tablet
CN101068532B (zh) * 2004-09-30 2012-03-14 斯科尔医药公司 布洛芬改进释放剂型
CN103102259A (zh) * 2011-12-23 2013-05-15 海南正瑞医药科技开发有限公司 一种布洛芬水合物晶体、及含该水合物晶体的药物组合物及其制备方法
US9028869B2 (en) 2004-09-30 2015-05-12 Shasun Pharmaceuticals Limited Modified release ibuprofen dosage form
CN104922084A (zh) * 2009-06-22 2015-09-23 惠氏有限责任公司 布洛芬钠片剂和制备包含布洛芬钠的药物组合物的方法

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5955107A (en) * 1997-12-12 1999-09-21 Fmc Corporation Pharmaceutical suspension tablet compositions
IT1301966B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
US20030026835A1 (en) * 1999-02-15 2003-02-06 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Tablets disintegrating rapidly in the oral cavity
US6368618B1 (en) 1999-07-01 2002-04-09 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
NZ508292A (en) * 1999-11-24 2002-08-28 Mcneil Ppc Inc Treatment of migraine symptoms with ibuprofen and salts thereof
KR100523242B1 (ko) * 2000-05-18 2005-10-24 한미약품 주식회사 이부프로펜을 함유하는 정제 조성물
US20030008003A1 (en) * 2001-04-10 2003-01-09 Fahkreddin Jamali Compositions for enhanced absorption of NSAIDs
CH693586A8 (de) * 2002-10-14 2003-12-15 Roche Consumer Health Ag Darreichungsform von Ibuprofen-Natrium.
US20070218139A1 (en) * 2002-12-20 2007-09-20 Smith Thomas J High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations
US20040176234A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-09 Baker Hughes Incorporated Method for improving separation operation of centrifuges and associated improved separation designs
US20080020042A1 (en) * 2003-10-14 2008-01-24 Peter Gruber Dosage form of sodium ibuprofen
UY28583A1 (es) * 2003-10-30 2005-05-31 Roche Consumer Health Ag Forma de presentación del naproxeno sodico
US20050266031A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
AU2005247048B2 (en) * 2004-05-28 2007-12-13 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
CN1976678B (zh) * 2004-06-29 2010-06-02 奈康明丹麦有限责任公司 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物
RU2389480C2 (ru) * 2004-08-12 2010-05-20 РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЕЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД Гранулы, содержащие нпвлс и сахарный спирт, изготовленные экструзией из расплава
US20060068009A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
EP1817021A1 (en) * 2004-11-03 2007-08-15 Equitech Corporation Nsaid compositions exhibiting clinical superiority
DK1850834T3 (da) * 2005-02-09 2014-11-10 Boehringer Ingelheim Int Filmovertrykket tablet indeholdende ibufrofen-lysinat
EP1800667A1 (en) 2005-12-23 2007-06-27 Losan Pharma GmbH Rapidly solubilizing ibuprofen granulate
ES2546258T3 (es) 2005-03-22 2015-09-22 Stada Arzneimittel Ag Ibuprofeno solubilizado
EP1926481A2 (en) * 2005-09-19 2008-06-04 Albermarle Corporation Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen their preparation and their uses
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
CA2629904C (en) 2005-11-28 2018-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
KR101288924B1 (ko) * 2006-08-16 2013-07-24 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 경구투여용 제제
FI20080348A0 (fi) * 2008-02-15 2008-05-09 Atacama Labs Oy Uudenlainen farmaseuttinen formulaatio
US8951562B2 (en) 2006-11-10 2015-02-10 Atacama Labs Oy Method and apparatus or dry granulation
FI20070521L (fi) * 2006-11-10 2008-05-11 Atacama Labs Oy Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä
MX2009006823A (es) * 2006-12-20 2009-07-03 Duramed Pharmaceuticals Inc Formas de dosificacion solidas de desintegracion oral que comprenden progestina y metodos para hacer y usar las mismas.
WO2009135946A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Atacama Labs Oy Method and apparatus for dry granulation
US9629809B2 (en) 2008-07-21 2017-04-25 Si Group, Inc. High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms
BRPI0916344A2 (pt) 2008-07-21 2020-07-21 Albemarle Corporation grânulos com alto teor de ibuprofeno de sódio, preparação e utilização para preparação de formas de dosagem sólidas não efervescentes
US20110144207A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-16 Shasun Chemicals And Drugs Limited Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms
AU2015264861C1 (en) * 2009-06-22 2017-11-16 Pf Consumer Healthcare 1 Llc Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen
AU2014200704C1 (en) * 2009-06-22 2018-12-06 Pf Consumer Healthcare 1 Llc Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen
JP5974469B2 (ja) * 2010-12-24 2016-08-23 ライオン株式会社 錠剤の製造方法
JP6304896B2 (ja) * 2013-07-30 2018-04-04 ライオン株式会社 錠剤
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
CN106795110A (zh) 2014-07-02 2017-05-31 奥布赛瓦股份公司 治疗ot‑r活性相关的病症的方法中可用的晶体(3z，5s)‑5‑(羟甲基)‑1‑[(2’‑甲基‑1，1’‑联苯‑4‑基)羰基]吡咯烷‑3‑酮o‑甲基肟
EP2965746B1 (en) 2014-07-10 2019-03-13 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. An oral pharmaceutical composition comprising ibuprofen, ibuprofen sodium dihydrate, pseudoephedrine hydrochloride and chlorpheniramine maleate
WO2017060920A1 (en) * 2015-10-05 2017-04-13 Strides Shasun Limited Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4837031A (en) * 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen
DE3922441A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Pharmatrans Sanaq Ag Ibuprofen- und s-(+)-ibuprofen-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
HU219242B (en) * 1991-05-13 2001-03-28 Boots Co Plc S(+)-ibuprofen sodium salt dihydrate, pharmaceutical composition comprising this compound and process for production of them
DE4216756C2 (de) * 1992-05-21 1994-08-25 Pharmatrans Sanaq Ag 2-Arylpropionsäure-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE59209706D1 (de) * 1992-12-01 1999-07-08 Spirig Ag S(+)-Ibuprofen enthaltende Arzneimittel

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101068532B (zh) * 2004-09-30 2012-03-14 斯科尔医药公司 布洛芬改进释放剂型
US9028869B2 (en) 2004-09-30 2015-05-12 Shasun Pharmaceuticals Limited Modified release ibuprofen dosage form
US9730895B2 (en) 2004-09-30 2017-08-15 Shasun Pharmaceuticals Limited Method for providing modified release of ibuprofen
US7749537B2 (en) 2006-12-04 2010-07-06 Scolr Pharma, Inc. Method of forming a tablet
CN104922084A (zh) * 2009-06-22 2015-09-23 惠氏有限责任公司 布洛芬钠片剂和制备包含布洛芬钠的药物组合物的方法
CN104922084B (zh) * 2009-06-22 2020-01-14 惠氏有限责任公司 布洛芬钠片剂和制备包含布洛芬钠的药物组合物的方法
CN103102259A (zh) * 2011-12-23 2013-05-15 海南正瑞医药科技开发有限公司 一种布洛芬水合物晶体、及含该水合物晶体的药物组合物及其制备方法
CN103102259B (zh) * 2011-12-23 2014-02-26 海南正瑞医药科技开发有限公司 一种布洛芬水合物晶体、及含该水合物晶体的药物组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2246344C (en) 2009-01-20
PL328465A1 (en) 1999-02-01
BG102744A (en) 1999-05-31
CA2246344A1 (en) 1997-08-28
ES2227670T3 (es) 2005-04-01
HUP9901454A3 (en) 2001-04-28
UA55407C2 (uk) 2003-04-15
CZ261798A3 (cs) 1998-11-11
EP0881899B1 (en) 2004-08-18
WO1997030699A3 (en) 1997-10-09
IL125803A0 (en) 1999-04-11
NO983825L (no) 1998-10-20
ATE273696T1 (de) 2004-09-15
DE69730314T2 (de) 2005-08-18
HUP9901454A2 (hu) 1999-08-30
AU1793797A (en) 1997-09-10
CZ298371B6 (cs) 2007-09-12
PL187383B1 (pl) 2004-06-30
RU2182000C2 (ru) 2002-05-10
PT881899E (pt) 2004-12-31
NO983825D0 (no) 1998-08-20
NZ331416A (en) 2000-02-28
EP0881899A2 (en) 1998-12-09
GB9603699D0 (en) 1996-04-17
BG64165B1 (bg) 2004-03-31
DK0881899T3 (da) 2004-12-20
JP2009073847A (ja) 2009-04-09
ZA971446B (en) 1997-11-25
KR19990087084A (ko) 1999-12-15
SK285032B6 (sk) 2006-05-04
WO1997030699A2 (en) 1997-08-28
JP2000507922A (ja) 2000-06-27
DE69730314D1 (de) 2004-09-23
US20020034540A1 (en) 2002-03-21
SK114298A3 (en) 1999-01-11
AU722991B2 (en) 2000-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1215989A (zh) 布洛芬的剂型
JP2009073847A6 (ja) イブプロフェンの剤型
RU2389478C2 (ru) Гранулы, содержащие парацетамол, нпвс и сахароспирт, полученные экструзией расплава
US20030008003A1 (en) Compositions for enhanced absorption of NSAIDs
JP5465824B2 (ja) 医薬用製剤およびその製造方法
WO2005105102A1 (en) Improved nsaid composition
KR101434906B1 (ko) Ｎｓａｉｄ 및 파라세타몰을 포함하는 조성물
CN101888834A (zh) 口服分散片
CN1433300A (zh) 治疗剂
ES2239119T3 (es) Preparacion de principio activo de ibuprofeno.
KR101896700B1 (ko) 정제
JP5663238B2 (ja) 内服固形製剤及びその製造方法
CA2589079A1 (en) Nsaid compositions exhibiting clinical superiority
US20030026834A1 (en) NSAIDs composition containing tartaric acid
JP2012046454A (ja) 内服用錠剤およびその製造方法
RU2007147951A (ru) Фармацевтические рецептуры немикронизированного (4-хлорфенил){4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ила} и его солей с немедленным высвобождением и высоким содержанием лекарственного средства
MXPA98006688A (en) Dosage form of ibuprophene

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication