ES2227670T3

ES2227670T3 - Forma de dosificacion de ibuprofeno.

Info

Publication number: ES2227670T3
Application number: ES97903352T
Authority: ES
Inventors: Ian Ashley Price
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1996-02-21
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 2005-04-01
Anticipated expiration: 2017-02-19
Also published as: KR19990087084A; WO1997030699A3; DK0881899T3; UA55407C2; AU722991B2; ZA971446B; CZ261798A3; NO983825D0; CA2246344A1; PL187383B1; NO983825L; DE69730314T2; PT881899E; ATE273696T1; BG64165B1; SK114298A3; AU1793797A; PL328465A1; WO1997030699A2; RU2182000C2

Abstract

SE DESCRIBE UNA FORMA DE DOSIFICACION EN COMPRIMIDOS NO EFERVESCENTE SOLIDA QUE INCLUYE UN MEDICAMENTO DE IBUPROFENO Y UN MATERIAL VEHICULO QUE INCLUYE UN COMPONENTE DE CARGA COMPRIMIBLE COMBINADO CON UN COMPONENTE DISGREGABLE, EN LA CUAL EL MEDICAMENTO DE IBUPROFENO SE ENCUENTRA PRESENTE HASTA UN GRADO DE UN 35 % O MAS EN PESO DE LA FORMA DE DOSIFICACION, QUE SE CARACTERIZA PORQUE EL MATERIAL VEHICULO INCLUYE ADEMAS UN CARBONATO O BICARBONATO DE METAL ALCALINO EN UNA CANTIDAD TAL QUE LA FORMA DE DOSIFICACION PRESENTA UNA RESISTENCIA AL APLASTAMIENTO QUE SE ENCUENTRA EN EL INTERVALO DE 6,5 - 15 KP Y UN TIEMPO DE DISGREGACION MENOR QUE 10 MINUTOS. ESTAS COMPOSICIONES DE DISGREGACION RAPIDA RESULTAN PARTICULARMENTE VALIOSAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR Y LA FIEBRE.

Description

Forma de dosificación de ibuprofeno.

Esta invención se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida no efervescente para administración oral, a un proceso para fabricar dicha forma de dosificación y a su utilidad terapéutica.

El ibuprofeno, es decir el ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, es un medicamento bien conocido con propiedades analgésicas, anti-inflamatorias y anti-piréticas. Usualmente se vende en la forma de ibuprofeno racémico (cantidades iguales de los enantiómeros S(+)-ibuprofeno y R(-)-ibuprofeno). Puede encontrarse también en la forma de cualquiera de los enantiómeros purificado, especialmente S(+)-ibuprofeno que está reconocido como la forma activa del ibuprofeno racémico. El ibuprofeno está disponible también en forma de sal, por ejemplo la sal de sodio de ibuprofeno. El ibuprofeno se vende con receta en el Reino Unido (v.g. Brufen (RTM)), fundamentalmente para el tratamiento de trastornos dolorosos y anti-inflamatorios que incluyen artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, dolor postoperatorio, dolor post-parto y lesiones de tejidos blandos, generalmente a dosis que pueden llegar hasta 3200 mg por día. El ibuprofeno está disponible también como fármaco de venta sin receta en el Reino Unido (v.g. Nurofen (RTM)), fundamentalmente para el tratamiento de síntomas de dolor y fiebre que incluyen dolor de cabeza, migraña, dolor reumático, dolor muscular, dolor de espalda, neuralgia, dismenorrea, dolor de muelas, resfriados y gripe, generalmente a dosis de hasta 1200 mg por día. Una dosis unitaria de ibuprofeno o derivado del mismo es generalmente equivalente a 200 mg, 400 mg, 600 mg, u 800 mg de ibuprofeno racémico.

Una cuestión de gran importancia en conexión con los trastornos indicados anteriormente estriba en mejorar el comienzo de acción del ibuprofeno, particularmente en el tratamiento del dolor. Se cree que la desintegración rápida de una formulación libera el fármaco en el cuerpo, conduciendo rápidamente a un comienzo más temprano de la acción terapéutica en comparación con una forma de dosificación estándar. De acuerdo con ello, se desea producir una forma de dosificación sólida para administración oral adaptada para desintegrarse rápidamente en el tracto gastrointestinal. Se prefiere también que la forma de dosificación se fabrique por compresión en máquinas estándar de fabricación de tabletas con etapas de granulación y secado antes de la operación opcional de fabricación de tabletas. Sin embargo, existen varios problemas de formulación asociados con la provisión de una forma de dosificación sólida que contenga un medicamento de ibuprofeno que se desintegre rápidamente. Uno de estos problemas es que, con objeto de alcanzar una dosis terapéutica, las composiciones sólidas contienen generalmente una dosis elevada de fármaco, v.g. 200-800 mg de ibuprofeno, el cual constituye así una proporción considerable de la forma de dosificación, es decir mayor que 35% en peso. Así pues, existe un problema en la inclusión del medicamento ibuprofeno, junto con los excipientes útiles para formular la tableta en una forma de dosificación y los excipientes útiles para asegurar la desintegración rápida, pero también para proporcionar una tableta que no sea demasiado grande para el consumo por el paciente y pueda fabricarse de acuerdo con procesos estándar. Adicionalmente, la forma de dosificación sólida tiene que ser lo suficientemente dura para soportar los rigores del proceso de fabricación, como los que se encuentran por ejemplo durante la etapa de recubrimiento de película en un tambor rotativo perforado, y en el envasado, etc, pero debe tener características de desintegración apropiadas para asegurar una liberación rápida del fármaco a partir de la formulación. Otra característica deseable es que una composición que comprende una mezcla de los ingredientes deseados tiene que ser susceptible de ser comprimida sin pegarse a los troqueles de la máquina de fabricación de tabletas.

Previamente, se ha encontrado que un ligero aumento en la presión de compactación para fabricación de las tabletas, con objeto de mejorar las propiedades de dureza, conducía a un aumento significativo en el tiempo de desintegración de la tableta resultante. Así, cuando se comprimían los ingredientes, era difícil utilizar presiones de compactación estándar de la máquina de fabricación de las tabletas para llegar a un tiempo de desintegración apropiado de las tabletas y mantener una tableta de tamaño aceptable con dureza suficiente.

La Solicitud de Patente Alemana 3922441A trata de mejorar la susceptibilidad de fabricación de tabletas de composiciones de ibuprofeno y expone que ello puede conseguirse por conversión del ibuprofeno total o parcialmente en su sal de calcio y utilización de éstas para la fabricación de las tabletas. Se dice que las composiciones pueden contener opcionalmente ibuprofeno, S(+)-ibuprofeno o sus sales de amonio, sodio o potasio. La sal de calcio y los otros compuestos activos opcionales de ibuprofeno pueden incorporarse en la tableta como compuestos producidos por separado, o bien las sales se pueden formar in situ durante el método de preparación de las tabletas por la reacción entre ibuprofeno (un fármaco ácido) y una solución o suspensión de una sustancia reaccionante que comprende uno o más de CaO, Ca(OH_{2}), CaCO_{3}, NaOH, KOH, NH_{4}OH, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, (NH_{4})_{2}CO_{3}, NH_{4}HCO_{3} (en una cantidad de 25% a 110% de la cantidad equivalente de ibuprofeno). La mezcla obtenida se granula luego, se seca en caso apropiado, y se reduce finalmente a tabletas después de la incorporación opcional de otros excipientes. La memoria descriptiva comenta que, dependiendo de las proporciones de otras sales utilizadas con la sal de calcio, las sales de amonio y metales alcalinos mejoran la solubilidad de las composiciones que contienen sal de calcio y por consiguiente controlan la biodisponibilidad, si bien aumentan también la higroscopicidad y la pegajosidad. Éstas dos características son indeseables para la transformación óptima en tabletas. Esta descripción no pretende mejorar el tiempo de desintegración. La Solicitud de Patente WO 9323026 se refiere también a la inclusión de compuestos de calcio en composiciones 2-arilpropiónicas para mejorar la susceptibilidad de fabricación de tabletas. El ácido 2-arilpropiónico (100 partes en peso) se mezcla en seco con el compuesto de calcio (aproximadamente 50-500 partes en peso). Sin embargo, debido a las cantidades de estos ingredientes que son necesarios, el compuesto de calcio tiene que ser el componente principal de la carga compresible.

Se ha encontrado ahora que, por incorporación de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino en la composición para compresión, puede producirse una forma de dosificación sólida de tamaño aceptable que contiene un medicamento de ibuprofeno, que tiene un tiempo de desintegración rápido y dureza satisfactoria. La presente invención está basada en el descubrimiento de que la adición de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino mejora la compresibilidad de una composición que contiene una carga compresible en combinación con un componente desintegrador que conduce a una forma de dosificación sólida con características valiosas de dureza y desintegración. La composición comprende una forma de dosificación sólida comprimida no efervescente que comprende un medicamento de ibuprofeno racémico y un material vehículo que comprende un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador en la cual el medicamento de ibuprofeno está presente en una proporción de 35% o más en peso de la forma de dosificación, y el material vehículo incluye adicionalmente un carbonato o bicarbonato de metal alcalino sólido presente en una cantidad de 3-20% en peso de la forma de dosificación, teniendo la forma de dosificación una resistencia al aplastamiento en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos como se mide por el método descrito en la Farmacopea Europea 1986, Ref. V.5.1.1.

La exposición contenida en la Solicitud de Patente Alemana 3922441A de composiciones que contienen la sal de calcio opcionalmente con una sal de sodio o potasio de ibuprofeno, formadas in situ en presencia de un líquido durante la formación de las tabletas, están fuera del alcance de la presente invención.

La Solicitud de Patente Europea 607467 se refiere a la preparación de pelets que tienen un contenido muy alto de S(+)-ibuprofeno y a la fabricación de tabletas que comprenden los pelets mezclados con un material convencional auxiliar de la fabricación de tabletas. El documento describe que la incorporación de pequeñas cantidades de una sal básica o una base (con inclusión de carbonato de sodio) en los pelets permite la preparación de pelets que contienen 90% en peso o más de S(+)-ibuprofeno y que liberan el compuesto activo muy rápidamente. Los pelets pueden prepararse por pulverización de la mezcla que contiene S(+)-ibuprofeno y al menos un adyuvante con una sal básica inorgánica en solución acuosa o con una solución diluida de hidróxido de metal alcalino.

En un aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación sólida comprimida no efervescente que comprende un medicamento de ibuprofeno racémico y un material vehículo que comprende un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador en la cual el medicamento de ibuprofeno está presente en una proporción de 35% o más en peso de la forma de dosificación, caracterizada porque el material vehículo incluye un carbonato o bicarbonato de metal alcalino sólido presente en una cantidad de 3-20% en peso de la forma de dosificación, encontrándose dicho carbonato o bicarbonato sólido de metal alcalino en mezcla homogénea con dicho medicamento de ibuprofeno y dicho componente de carga compresible combinado con componente desintegrador, tal que la forma de dosificación tiene una resistencia al aplastamiento en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos como se mide por el método descrito en la Farmacopea Europea 1986, Ref. V.5.1.1, con la condición de que el medicamento de ibuprofeno no contiene una sal de calcio de ibuprofeno en combinación con una sal de metal alcalino de ibuprofeno.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino en un material vehículo que incluye un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador, estando dispuesto dicho material vehículo para mezcla con un medicamento de ibuprofeno racémico en condiciones sustancialmente secas y para compresión posterior en una forma de dosificación sólida no efervescente en la cual dicho medicamento de ibuprofeno comprende 35% o más en peso de la forma de dosificación, dicho carbonato o bicarbonato de metal alcalino está presente en una proporción de 3-20% en peso de la forma de dosificación, y dicha forma de dosificación tiene una resistencia al aplastamiento en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos, como se mide por el método descrito en la Farmacopea Europea 1986, Ref. V.5.1.1.

El término "medicamento de ibuprofeno" abarca ibuprofeno, sales, hidratos y otros derivados.

La resistencia al aplastamiento es una medida de la dureza de una forma de dosificación comprimida. La misma representa la presión requerida para romper la tableta. La resistencia al aplastamiento de la forma de dosificación sólida puede ser medida por cualquier máquina adaptada para este propósito, por ejemplo por prensado de la forma de dosificación entre dos mordazas y medida de la fuerza requerida para romper la tableta diametralmente. Analizadores adecuados de la Resistencia al Aplastamiento están disponibles de Monsanto, Erweka y Schleuniger (operación manual o automática). El tiempo de desintegración representa el tiempo requerido para que la tableta se desintegre en un medio acuoso con arreglo al ensayo definido en la Farmacopea Europea 1986, Ref. V.5.1.1 (actualizada en 1995).

Los carbonatos y bicarbonatos de metal alcalino no se utilizan normalmente como materiales compresibles. No era de esperar que reemplazando una proporción de un componente de carga compresible en la composición con una porción de carbonato o bicarbonato de metal alcalino sustancialmente incompresible pudiera conducir a una forma de dosificación sólida que tenga a la vez propiedades satisfactorias de resistencia al aplastamiento y propiedades satisfactorias de desintegración. Se encontró también que otros materiales solubles tales como lactosa, sacarosa, manitol, citrato de sodio y cloruro de sodio no producían tabletas que tengan la combinación de propiedades satisfactorias de compresibilidad, resistencia al aplastamiento y desintegración junto con tamaño aceptable, tal como se consigue por el uso de los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención.

Los carbonatos y bicarbonatos de metal alcalino son materiales solubles que han sido propuestos previamente para uso en tabletas efervescentes, por ejemplo para reaccionar con el componente ácido en un par efervescente (véase por ejemplo el documento WO 94/10994) o para prevenir la iniciación de la reacción efervescente, v.g. durante el almacenamiento. Las tabletas efervescentes se desintegran por medio de la reacción entre ácido y base, particularmente en presencia de agua, conduciendo a la producción de dióxido de carbono. El sistema de desintegración de las formas de dosificación no efervescentes de acuerdo con la presente invención, que están previstas para ser tragadas y para las cuales no se desea una reacción efervescente, es diferente del de los sistemas efervescentes. La presente forma de dosificación no contiene ningún componente ácido soluble con el cual pudiera reaccionar el carbonato o bicarbonato de metal alcalino en una reacción efervescente.

El bicarbonato de sodio es conocido también para uso como antiácido y se ha combinado previamente con ibuprofeno en una formulación de tableta por sus propiedades antiácidas, v.g. la Solicitud de Patente Japonesa 63198620A. Sin embargo, este documento no proporciona una exposición relativa a la incorporación de ibuprofeno y bicarbonato de sodio en una tableta con un componente de carga compresible combinado con un componente de desintegración, o la producción de formas de dosificación sólidas que tengan las propiedades de resistencia al aplastamiento y desintegración que son características de la presente invención.

El bicarbonato de sodio ha sido propuesto también para uso en una composición soluble en agua que forma una bebida de sabor aceptable que comprende ibuprofeno (33-46% p/p), L-arginina (34-51%) y bicarbonato de sodio (9-29%) (documento US 4834966). Sin embargo, esta descripción no describe los otros ingredientes de formulación útiles para proporcionar las características de resistencia al aplastamiento y desintegración de la presente invención.

El documento US 4873231 se refiere a disminuir la toxicidad de una sal de ibuprofeno por combinación de la sal con un exceso molar de una a cinco veces de un bicarbonato o carbonato. El Ejemplo 13 expone que se prensa ibuprofeno-sodio en una tableta con un equivalente de bicarbonato de sodio o potasio para proporcionar una dosificación de 200 ó 400 mg de ibuprofeno. El documento no da detalles adicionales de la formulación y por consiguiente no proporciona una descripción que facilite la producción de una forma sólida de dosificación que tenga las propiedades de resistencia al aplastamiento y desintegración que caracteriza la presente invención.

La Solicitud de Patente Europea 418043A expone que, aunque los compuestos seleccionados de bicarbonatos de metal alcalino, monohidrogenofosfatos de metal alcalino y citratos tribásicos de metal alcalino pueden utilizarse para enmascarar el sabor de una sal de ibuprofeno soluble en agua en solución, no pueden utilizarse otros materiales que incluyen carbonatos de metal alcalino debido a que, en las cantidades que podrían enmascarar el sabor, la solución acuosa resultante tiene un pH inaceptablemente alto para administración oral. Las composiciones utilizadas en dicho documento se encontrarán usualmente en la forma de un polvo que tiene fluidez libre, contenido convenientemente en bolsitas de dosis unitaria. Sin embargo, se expone también que la composición podía encontrarse en cualquier otra forma tal como una tableta soluble en agua adecuada para disolución en agua que puede incluir una pequeña cantidad de un par efervescente para favorecer la dispersión de la tableta cuando se añade a agua. Sin embargo, no se hace descripción alguna de una forma de dosificación sólida no efervescente caracterizada por las propiedades de resistencia al aplastamiento y desintegración de acuerdo con la presente invención.

La presente invención permite formular cualquier medicamento de ibuprofeno racémico en una forma de dosificación sólida utilizando un material vehículo común a todos los medicamentos de ibuprofeno. Debido a las diferentes propiedades de los distintos medicamentos de ibuprofeno, tales como el punto de fusión, la forma cristalina, el tamaño de partícula, la presión de fluencia etc, es difícil encontrar un material vehículo común que permita que todas las formas de ibuprofeno racémico se compriman en una forma de dosificación sólida. De acuerdo con ello, donde las exposiciones de la técnica anterior se refieren particularmente a las características de formulación requeridas de una forma de dosificación de ibuprofeno y/o a la compresión en una forma de dosificación sólida, en muchos casos la exposición se refiere particularmente a ibuprofeno o una sal de ibuprofeno. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Europea 298666A y los documentos WO 90/08542, WO 89/02266 y Patente US 4609675, se refieren todos ellos a formulaciones directamente compresibles que contienen ibuprofeno como el ingrediente activo, pero no extienden sus exposiciones a sales. Así pues, es una ventaja particular que la forma de dosificación de acuerdo con la invención puede incluir tanto ibuprofeno como sales del mismo, particularmente sales tales como la sal de sodio, en las cuales es particularmente difícil la compresión para dar una forma de dosificación.

El carbonato o bicarbonato de metal alcalino mejora la compresibilidad de la carga compresible en combinación con el medicamento de ibuprofeno. Así, el uso de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino permite una reducción en la cantidad de componente de carga compresible que se requeriría normalmente en una composición para alcanzar una compresibilidad satisfactoria. Esto es ventajoso dado que los medicamentos de ibuprofeno se administran usualmente en grandes dosis. Así, la minimización de la cantidad de excipientes de formulación es valiosa dado que permite producir una forma de dosificación de tamaño aceptable. De acuerdo con la invención, la cantidad total de la carga compresible y el carbonato o bicarbonato de metal alcalino que puede utilizarse es menor que la cantidad de componente de carga compresible combinada con un componente desintegrador que se requeriría en ausencia del carbonato o bicarbonato de metal alcalino para conseguir una forma de dosificación con características satisfactorias de dureza y desintegración.

Las formas de dosificación sólidas de acuerdo con la invención están adaptadas para administración directa a un paciente a fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Las mismas no están destinadas a ser disueltas o dispersadas en agua antes de la administración. Adicionalmente, las formas de dosificación comprimidas de acuerdo con la presente invención no precisan procesamiento ulterior alguno después de la compresión de una composición que comprende una mezcla de los ingredientes para producir una forma de dosificación sólida.

La molécula de ibuprofeno existe en dos formas enantiómeras y el término medicamento de ibuprofeno, tal como se utiliza en esta memoria, tiene por objeto abarcar una mezcla 1:1 de enantiómeros a la que se hace referencia en esta memoria como ibuprofeno racémico. El medicamento de ibuprofeno puede estar presente también en la forma de cualquier sal u otro derivado de ibuprofeno. En caso necesario, el medicamento de ibuprofeno puede comprender uno o más ingredientes activos de ibuprofeno. Sin embargo, se prefiere que el medicamento de ibuprofeno comprenda un solo ingrediente activo de ibuprofeno. El medicamento de ibuprofeno puede estar presente también en diferentes grados de hidratación. La presente invención se aplica tanto a formas anhidras como a formas hidratadas, por ejemplo el monohidrato o el dihidrato. Se utilizará generalmente la forma anhidra o hidratada más estable. Preferiblemente, el medicamento de ibuprofeno se encuentra en la forma de una sal de ibuprofeno racémico. Ejemplos representativos incluyen sales de metal alcalino, por ejemplo las sales de sodio o potasio de ibuprofeno; sales de metal alcalinotérreo, v.g. las sales de calcio o magnesio de ibuprofeno; sales metálicas, v.g. la sal de aluminio de ibuprofeno; sales de aminoácidos, por ejemplo las sales de lisina o arginina de ibuprofeno; o sales de aminas v.g. la sal de meglumina de ibuprofeno. Preferiblemente, el medicamento de ibuprofeno es una sal simple seleccionada de sales de metal alcalino, sales de aminoácidos y sales de aminas. Se obtienen mayores ventajas de acuerdo con la presente invención por el uso de sales solubles de ibuprofeno, por ejemplo las sales de metal alcalino tal como sodio y potasio, dado que estos materiales son escasamente compresibles. Por ejemplo, la sal de sodio es un material en escamas, blando y pegajoso. La misma no se presta por sí misma a formulación en una forma de dosificación, dado que es particularmente difícil de comprimir. Es difícil también pregranular la sal de sodio antes de la compresión con otros excipientes para dar tabletas. Por ello, la misma requiere usualmente una etapa inicial de tratamiento tal como molienda, a fin de formar tabletas satisfactorias. Sin embargo, no se requiere pretratamiento alguno de este tipo de la sal de sodio de acuerdo con la presente invención. Por consiguiente, es una ventaja adicional utilizar ibuprofeno-sodio procedente de un proceso de producción a granel para producir la materia prima. Estas sales solubles de ibuprofeno tienen también la ventaja de que, dado que son más solubles en un medio acuoso, al liberarse de la formulación exhiben una absorción mejorada, conduciendo así a un comienzo de acción mejorado en comparación con las formas de ibuprofeno sustancialmente insolubles. La sal de sodio de ibuprofeno racémico es particularmente preferida. Se ha encontrado que el dihidrato de la sal de sodio de ibuprofeno racémico es una forma hidratada particularmente estable, por lo que se prefiere utilizar la sal de sodio dihidratada en una forma de dosificación comprimida de acuerdo con la presente invención.

El tamaño de partícula del medicamento de ibuprofeno debería ser tal que facilitara el proceso de fabricación, por ejemplo para permitir el flujo durante el proceso de fabricación y facilitar así el proceso de compresión. De acuerdo con ello, aquél tiene preferiblemente un tamaño mediano de partícula en el intervalo de 25-600 \mum, preferiblemente 50-300 \mum, y muy preferiblemente 150-250 \mum.

Por regla general se desea tener una proporción de medicamento de ibuprofeno en la forma de dosificación tan alta como sea posible para reducir el tamaño de la forma de dosificación sólida. Formas de dosificación representativas comprenden generalmente medicamento de ibuprofeno en tal proporción que dé 35-90% de ibuprofeno en peso de la formulación, preferiblemente 35-75% en peso, más preferiblemente 40-60% en peso y muy preferiblemente 45-55% en peso. Las dosis unitarias pueden comprender el medicamento de ibuprofeno en una extensión de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg y 800 mg. Cuando se emplean sales u otros derivados, usualmente las dosis unitarias precisas se seleccionan de tal modo que den las dosis equivalentes de ibuprofeno expuestas anteriormente, por ejemplo 256 mg de la sal de sodio dihidratada o 342 mg de la sal de dl-lisina proporcionan una dosis equivalente a 200 mg de ibuprofeno.

El carbonato o bicarbonato de metal alcalino facilita la formación de una forma de dosificación sólida que tenga las características de resistencia al aplastamiento y desintegración reseñadas anteriormente. El carbonato o bicarbonato de metal alcalino se incluye convenientemente en la forma de dosificación en forma sólida. No es necesario disolverlo en un disolvente, v.g. agua, para un paso de granulación antes de la compresión en una forma de dosificación sólida. Las propiedades de resistencia al aplastamiento y desintegración de la forma de dosificación se consiguen por la presencia del carbonato o bicarbonato de metal alcalino sólido en mezcla homogénea con el medicamento de ibuprofeno y carga compresible con componente desintegrador. Es particularmente deseable que las partículas del medicamento de ibuprofeno y el carbonato o bicarbonato de metal alcalino se mezclen íntimamente.

El carbonato o bicarbonato de metal alcalino utilizado de acuerdo con la presente invención puede comprender convenientemente carbonato o bicarbonato de sodio o carbonato o bicarbonato de potasio, solos o mezclados uno con otro. Preferiblemente, el metal alcalino comprende sodio, por lo que los ingredientes preferidos son bicarbonato de sodio y bicarbonato de sodio. Los carbonatos de metal alcalino pueden suministrarse anhidros o en grados variables de hidratación, por ejemplo el monohidrato y el decahidrato. Pueden utilizarse las dos formas citadas. No obstante, se prefiere utilizar la forma anhidra. El carbonato alcalino preferido para uso de acuerdo con la presente invención es por tanto carbonato de sodio anhidro.

El carbonato o bicarbonato de metal alcalino está presente para facilitar la formación de la forma de dosificación del medicamento de ibuprofeno y proporcionar una forma de dosificación sólida que tenga una resistencia al aplastamiento comprendida en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp), y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos. El carbonato o bicarbonato de metal alcalino está presente en una cantidad de 3-20% en peso de la forma de dosificación, preferiblemente 4-16% en peso, más preferiblemente 5-15% en peso y muy preferiblemente 6-10% en peso de la forma de dosificación. El carbonato o bicarbonato de metal alcalino tiene preferiblemente un tamaño de partícula comprendido en el intervalo de 25-600 \mum, más preferiblemente 50-100 \mum. En formas de dosificación preferidas, el peso de carbonato o bicarbonato de sodio a medicamento de ibuprofeno está comprendido en el intervalo de 1:2 a 1:10 partes en peso. En un aspecto particularmente preferido de la invención, la forma de dosificación se encuentra en forma de una tableta comprimida directamente que comprende 40-85% p/p de sal de sodio de ibuprofeno y 5-15% p/p de carbonato o bicarbonato de sodio.

El material vehículo constituye convenientemente hasta 65% en peso de la forma de dosificación. Formas de dosificación preferidas incluyen 25-65% en peso de material vehículo, más preferiblemente 40-60% en peso y muy preferiblemente 45-55% en peso de material vehículo. En una forma de dosificación más preferida, la relación de medicamento de ibuprofeno al material vehículo está comprendida en el intervalo de 2:1 a 1:2 partes en peso, y el material vehículo comprende 5-20% p/p de carbonato o bicarbonato de sodio.

El material vehículo comprende un componente de carga compresible que se utiliza en una cantidad suficiente junto con el carbonato o bicarbonato de metal alcalino para asegurar que la composición que contiene el medicamento de ibuprofeno es capaz de conformarse, preferiblemente por compresión directa, en una forma de dosificación sólida que tiene una resistencia al aplastamiento comprendida en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos. Los ingredientes se comprimen usualmente a partir de una mezcla de polvo seco. La mezcla puede contener un producto pre-granulado, formado v.g. por granulación en húmedo o en seco y que contiene opcionalmente el medicamento de ibuprofeno, y el gránulo seco producido puede combinarse con otros ingredientes de polvo seco, en caso necesario, y comprimirse en una forma de dosificación sólida. Usualmente, en cualquier etapa de pre-granulación en húmedo, el medicamento de ibuprofeno estaría presente en el gránulo. El carbonato o bicarbonato de metal alcalino se añadiría al gránulo formado con otros excipientes opcionales, tales como un lubricante, antes de la compresión. Sin embargo, preferiblemente no se añade líquido alguno (es decir agua) a la formulación en cualquier etapa opcional de pre-granulación o antes de la compresión. Se apreciará también que una formulación directamente compresible presenta ventajas dado que constituye un proceso de fabricación de tabletas más eficiente, a saber mezclar simple los ingredientes y comprimirlos a continuación, evitando con ello la necesidad de los pasos intermedios de granulación y secado necesarios en otros procedimientos de fabricación de tabletas.

El componente de carga compresible está presente convenientemente en una proporción de 10-50% en peso de la forma de dosificación, preferiblemente 20-50% en peso de la forma de dosificación, más preferiblemente 27-45% en peso, y muy preferiblemente 30-40% en peso de la forma de dosificación. La relación de carbonato o bicarbonato de metal alcalino a componente de carga compresible está comprendida preferiblemente en el intervalo de 2:1 a 1:10 partes en peso.

Ejemplos de componente de carga compresible incluyen uno o más derivados de celulosa, almidón y derivados del mismo (v.g. almidón pregelatinizado), azúcares solubles (v.g. lactosa, sacarosa, dextrina), cloruro de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, ciclodextrina y maltodextrina. Preferiblemente, el componente de carga compresible comprende un derivado de celulosa. Ejemplos de derivados de celulosa adecuados incluyen metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxi-etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y celulosa micro-cristalina. El derivado de celulosa preferido utilizado de acuerdo con la presente invención es celulosa micro-cristalina. Más preferiblemente, el derivado de celulosa tiene un tamaño de partícula superior a 100 \mum, preferiblemente comprendido en el intervalo de 100-150 \mum.

En formas de dosificación preferidas, el derivado de celulosa constituye el 50-100% en peso del componente de carga compresible, más preferiblemente 70-100% y muy preferiblemente 90-100% en peso del componente de carga compresible. El resto del componente de carga compresible puede estar formado por otras cargas conocidas en la técnica, con inclusión de las arriba enumeradas. Componentes de la carga compresible preferidos comprenden uno o más de celulosa microcristalina, lactosa y manitol. En un aspecto preferido de la presente invención, cuando el componente de carga compresible comprende 50-100% en peso de un derivado de celulosa, la relación de carbonato o bicarbonato de metal alcalino al derivado de celulosa está comprendida convenientemente en el intervalo de 2:1 a 1:10, más preferiblemente 1:1 a 1:9, y especialmente 1:3 a 1:8 partes en peso. En un aspecto preferido adicional, la relación en peso combinada del derivado de celulosa y el carbonato o bicarbonato de metal alcalino al medicamento de ibuprofeno es 1:10 a 2:1 partes en peso, más preferiblemente 1:4 a 2:1 partes en peso, y muy preferiblemente 1:1 a 1:2 partes en peso.

El componente de carga compresible se combina con un componente desintegrador. Ejemplos de componentes desintegradores incluyen uno o más de almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de patata, almidón-glicolato de sodio, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, ácido algínico, polivinilpirrolidona reticulada, aluminosilicato de magnesio y croscarmelosa-sodio. Desintegradores preferidos comprenden uno o más de croscarmelosa-sodio y almidón-glicolato de sodio. Tales agentes desintegradores, en caso de utilizarse, pueden constituir hasta 15% en peso de la forma de dosificación, por ejemplo 1-10% en peso, preferiblemente 5-15% en peso de la forma de dosificación. Algunos componentes de la carga compresible tienen propiedades desintegradoras, por ejemplo celulosa microcristalina y/o hidroxipropilmetil-celulosa, y por consiguiente no es necesario un material desintegrador específico cuando el componente de carga compresible está así combinado con un componente desintegrador. No obstante, se prefiere utilizar un componente de carga compresible (que puede tener propiedades desintegradoras) y un componente desintegrador específico que son componentes distintos mezclados en la composición.

En una forma de dosificación particularmente preferida, el material vehículo comprende 8-80% en peso de componente de carga compresible (más preferiblemente 50-75% en peso), 8-40% en peso de carbonato o bicarbonato de metal alcalino (más preferiblemente 10-20% en peso), y 10-20% en peso de desintegrador (más preferiblemente 12-18% en peso). Es especialmente preferido un material vehículo que comprende 50-75% de celulosa microcristalina, 12-18% de croscarmelosa-sodio y 8-20% de carbonato o bicarbonato de sodio. Otro material vehículo preferido comprende 45 a 60% en peso de celulosa microcristalina, 2 a 10% en peso de croscarmelosa-sodio y 2 a 20% en peso de carbonato o bicarbonato de sodio. Deseablemente, la relación de la carga compresible al carbonato o bicarbonato de metal alcalino y al componente desintegrador es 1-9:1:0,5-2 partes en peso, preferiblemente 2,5-6:1:0,8-1,4 partes en peso.

La forma de dosificación comprimida puede comprender también uno o más diluyentes inertes (que no se caracterizan por la propiedad de compresibilidad) según sea deseado por la persona experta en la técnica. El diluyente inerte puede estar presente hasta una proporción de 20% en peso de la formulación, convenientemente 0-10% en peso.

La forma de dosificación sólida puede incluir también un adyuvante de fluidez tal como talco o dióxido de silicio coloidal, que puede utilizarse preferiblemente en una proporción de hasta 4% en peso de la formulación, por ejemplo 0,5-2,0% en peso de la formulación. Pueden incluirse también en la forma de dosificación lubricantes tales como ácido esteárico, lauril-sulfato de sodio, polietilen-glicol, aceite vegetal hidrogenado, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio o estearato de magnesio. Éstos se pueden utilizar en una proporción de hasta 4% en peso de la forma de dosificación, por ejemplo 0,5-2% en peso de la forma de dosificación. Pueden incluirse adicionalmente anti-adherentes tales como talco en una cantidad de hasta 4% en peso de la forma de dosificación, por ejemplo 0,5-2% en peso de la forma de dosificación.

Una dosificación sólida de la invención puede recubrirse, v.g. con un recubrimiento de azúcar o película que tiene efecto mínimo sobre el tiempo de desintegración. Una forma de dosificación sólida preferida de la presente invención, es decir una tableta, se recubre con una película, por ejemplo por pulverización de las tabletas con una solución que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y un plastificante tal como propilen-glicol, polietilen-glicol y/o talco en una o más capas.

Una forma de dosificación preferida comprende:

(a) 40-60% en peso de sal de sodio de ibuprofeno (más preferiblemente 45-55% en peso);

(b) 20-50% en peso de una carga compresible, v.g. celulosa micro-cristalina (más preferiblemente 30-40% en peso);

(c) 4-16% en peso de carbonato de sodio o bicarbonato de sodio (más preferiblemente 5-10% en peso);

(d) hasta 10% en peso de un desintegrador, v.g. croscarmelosa-sodio o almidón-glicolato de sodio (más preferiblemente 5-10% en peso);

(e) hasta 4% en peso de un lubricante, v.g. ácido esteárico (más preferiblemente 0,5-2,0% en peso); y

(f) hasta 2% en peso de un adyuvante de fluidez, v.g. dióxido de silicio coloidal (más preferiblemente 0,5-1% en peso).

En una forma de dosificación adicionalmente preferida, la relación de medicamento de ibuprofeno a material vehículo está comprendida en el intervalo de 1:2 a 2:1 partes en peso, preferiblemente 2:3 a 3:2 partes en peso, y la relación del componente de carga compresible del derivado de celulosa a carbonato o bicarbonato de metal alcalino es 9:1 a 1:1, preferiblemente 5:1 a 3:1 partes en peso.

Una forma de dosificación sólida producida de acuerdo con la presente invención puede comprimirse, con preferencia comprimirse directamente, de modo que tenga una resistencia al aplastamiento comprendida en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp), más preferiblemente 78,4-117,6 N (8-12 Kp). Esto puede conseguirse, por ejemplo, utilizando máquinas de fabricación de tabletas estándar de un solo troquel o rotativas que tengan una fuerza de compresión en el intervalo de 100-140 MPa.

Las personas expertas en la técnica apreciarán que, debido a los diferentes excipientes utilizados en la formulación y las cantidades variables de los mismos, para cualquier presión de compresión, las diferentes formulaciones tendrán resistencias al aplastamiento y tiempos de desintegración diferentes. Formas de dosificación preferidas exhiben una resistencia al aplastamiento de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos para una fuerza de compresión superior a 80 MPa. Formulaciones más preferidas exhiben una resistencia al aplastamiento de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos cuando se comprimen con una fuerza de compresión en el intervalo de 100-140 MPa, por ejemplo por medio de una máquina estándar de fabricación de tabletas, v.g. una máquina de fabricación de tabletas rotativa. Tales presiones de compresión incluyen, 110 MPa, 120 MPa y 130 MPa. Formas de dosificación especialmente preferidas exhiben una resistencia al aplastamiento de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos cuando se comprimen a todas las presiones comprendidas en el intervalo de 100-140 MPa.

Como se ha expuesto anteriormente en esta memoria, es necesario tener una forma de dosificación que exhiba una resistencia al aplastamiento apropiada. Esto es necesario a fin de que la forma de dosificación retenga su integridad y no se desmenuce y/o se deshaga durante el proceso de fabricación, el proceso de envasado y el transporte del producto envasado. Sin embargo, es también necesario asegurarse de que la forma de dosificación no sea demasiado dura de tal modo que el fármaco no pueda liberarse rápidamente de la formulación. Formas de dosificación preferidas tienen una resistencia al aplastamiento comprendida en el intervalo de 68,6-117,6 N (7-12 Kp), más preferiblemente 78,4-117,6 N (8-12 Kp). Preferiblemente, la forma de dosificación tiene una resistencia al aplastamiento comprendida en el intervalo de 78,4-117,6 N (8-12 Kp) para una fuerza de compresión en el intervalo de 100-140 MPa.

El tiempo de desintegración de la tableta formada de acuerdo con la presente invención es menor que 10 minutos como se mide por el método descrito en la Farmacopea Europea 1986, Ref. V.5.1.1 (actualizada en 1995) (A. Ensayo de Desintegración para Tabletas y Cápsulas). Los tiempos de desintegración preferidos son menores que 6 minutos (v.g. 1-6 minutos), más preferiblemente menores que 5 minutos (v.g. 1-5 minutos) y muy preferiblemente 3 minutos o menos (v.g. 1-3 minutos).

Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención pueden ser o no solubles en agua. Se ha encontrado que la solubilidad en agua de la forma de dosificación no es crucial. Algunos de los materiales encontrados como muy útiles de acuerdo con la presente invención son insolubles. De acuerdo con ello, si uno o más materiales es/son insoluble(s), la forma de dosificación es insoluble en agua y esto representa una forma de dosificación preferida.

Las formas de dosificación formadas de acuerdo con la presente invención se preparan por compresión. El material vehículo se combina con el medicamento de ibuprofeno y se comprime (con preferencia, se comprime directamente) para dar una forma de dosificación sólida. La etapa final de producción de la forma de dosificación sólida (v.g. compresión) puede estar precedida por una etapa de pre-granulación tal como granulación en húmedo inicial o granulación en seco inicial. En la etapa de granulación en húmedo, el medicamento de ibuprofeno se pre-granula generalmente con un ligante, tal como polivinilpirrolidona en un disolvente, tal como agua o un disolvente hidrocarbonado, y después de ello se secan los gránulos. El material granulado se mezcla luego con otros excipientes en caso necesario y se conforma en una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención. En cualquier etapa de pre-granulación inicial, sin embargo, no hay requerimiento alguno de añadir un disolvente (v.g. agua) en ninguna etapa durante el proceso de fabricación y, por consiguiente, en una realización preferida de la invención, no es necesaria etapa alguna de secado. En una etapa de pre-granulación en seco, algunos de los componentes pueden comprimirse juntos, por ejemplo por compactación mediante rodillos o apisonamiento, y los gránulos se mezclan luego con los excipientes restantes y se comprimen en una forma de dosificación sólida. Las formas de dosificación pueden formarse también por tamizado de ingredientes pulverizados en un envase y mezcla posterior de todos los ingredientes para preparar una mezcla homogénea. La mezcla puede comprimirse luego directamente para formar tabletas. Este proceso constituye un aspecto adicional de la invención.

Así pues, se proporciona un proceso para preparar una forma de dosificación sólida no efervescente que comprende un medicamento de ibuprofeno racémico presente en una proporción de 35% o más en peso de la forma de dosificación, caracterizado por combinar un material vehículo que comprende un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador y 3-20% en peso de la forma de dosificación de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino con el medicamento de ibuprofeno para formar una mezcla sólida homogénea en condiciones sustancialmente secas, opcionalmente con otros excipientes de fabricación de tabletas y comprimir la mezcla en una o más formas de dosificación sólidas que tienen una resistencia al aplastamiento comprendida en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos.

En un proceso más preferido, la forma de dosificación se prepara por compresión directa de una mezcla en polvo de los ingredientes, y no incluye etapa de pre-granulación alguna. En un proceso de este tipo, el medicamento de ibuprofeno puede combinarse con el componente de carga compresible, un componente desintegrador específico y el carbonato o bicarbonato de metal alcalino. Los otros excipientes opcionales del vehículo, tales como un adyuvante de fluidez y un lubricante, pueden añadirse también y mezclarse de tal modo que todas las partículas de polvo se encuentren en mezcla íntima, y por último la mezcla se comprime directamente para dar una forma de dosificación sólida de acuerdo con la presente invención.

En un proceso preferido, se proporciona una forma de dosificación que comprende la sal de sodio de ibuprofeno junto con un material vehículo que comprende celulosa microcristalina y carbonato o bicarbonato de sodio.

En el uso terapéutico, las formas de dosificación de la presente invención se administran por vía oral, por lo que las formas de dosificación terapéutica están presentes en una forma de dosificación sólida, preferiblemente como una tableta. Las formas de dosificación pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar o película, que se disuelve prácticamente tan pronto como la forma de dosificación entra en contacto con un medio acuoso. La composición puede comprimirse también sobre un núcleo sólido de otro material para formar una formulación sólida con un recubrimiento exterior de liberación rápida. Alternativamente, la composición comprimida puede estar presente en una o más capas de una forma de dosificación sólida multicapa. En tales formulaciones, las capas restantes o núcleo pueden comprender excipientes estándar que proporcionan liberación convencional, rápida o lenta y están totalmente dentro del conocimiento de una persona experta en la técnica (v.g., véase Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 17ª, compiladores Gennaro et al).

Así pues, en un aspecto preferido adicional, la invención proporciona también una formulación sólida que tiene una capa que comprende una composición que contiene un medicamento de ibuprofeno racémico junto con un material vehículo, estando presente el medicamento de ibuprofeno racémico en una proporción de 35% o más en peso de la composición, y comprendiendo el material vehículo un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador, caracterizado porque el material vehículo comprende un carbonato o bicarbonato sólido de metal alcalino presente en una cantidad de 3-20% en peso de la composición, estando dicho carbonato o bicarbonato de metal alcalino sólido en mezcla homogénea con dicho medicamento de ibuprofeno y dicho componente de carga compresible combinado con componente desintegrador tal que la composición es compresible para proporcionar una capa que tiene una resistencia al aplastamiento comprendida en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos.

Las formas de dosificación de la presente invención pueden, en caso deseado, incluir otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles (por ejemplo analgésicos de acción central, v.g. codeína) y/o agentes mejoradores. Así, por ejemplo, la forma de dosificación puede incluir cualquier ingrediente utilizado comúnmente en un remedio contra tos, resfriado o gripe, por ejemplo cafeína u otro derivado de xantina, y/u otro analgésico, y/o un relajante de la musculatura esquelética, y/o una antihistamina, y/o un descongestivo, y/o un supresor de la tos y/o un expectorante.

Antihistaminas adecuadas incluyen acrivastina, astemizol, azatadina, azelastina, bromodifenhidramina, bromfeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, ciproheptadina, dexbromofeniramina, dexclorofeniramina, difenhidramina, ebastina, ketotifeno, lodoxamida, loratidina, levocabastina, mequitazina, oxatomida, fenindamina, feniltoloxamina, pirilamina, setastina, tazifilina, temelastina, terfenadina, tripelennamina o triprolidina. Se emplean preferiblemente antihistaminas no sedantes. Supresores de la tos adecuados incluyen caramifeno, codeína o dextrometorfano. Descongestivos adecuados incluyen pfeudoefedrina, fenilpropanolamina y fenilefrina. Expectorantes adecuados incluyen guaifenesina, citrato potásico, guayacolsulfonato de potasio, sulfato de potasio e hidrato de terpina.

El ibuprofeno y sus derivados son fundamentalmente agentes anti-inflamatorios, analgésicos y anti-piréticos, pero han sido propuestos también para otros usos terapéuticos, con inclusión del tratamiento de la pérdida de hueso periodontal, el prurito y la enfermedad de Alzheimer. Las formas de dosificación de la presente invención están indicadas por consiguiente para uso en el tratamiento de todos los usos terapéuticos para los cuales es eficaz el ibuprofeno, con inclusión de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artropatías seronegativas, trastornos periarticulares y lesiones de tejidos blandos. Dichas formas pueden utilizarse también en el tratamiento del dolor postoperatorio, dolor postparto, dolor de muelas, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor reumático, dolor muscular, dolor de espalda, neuralgia y/o dolor musculoesquelético o el dolor o incomodidad asociados con lo siguiente: infecciones respiratorias, resfriados o gripe, gota o entumecimiento matinal.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una forma de dosificación sólida comprimida no efervescente que contiene 35% o más en peso de una sal de sodio de ibuprofeno racémico junto con un material vehículo que comprende un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador y un carbonato o bicarbonato de metal alcalino presente en una cantidad de 3-20% en peso de la forma de dosificación, teniendo la forma de dosificación una resistencia al aplastamiento en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos, con la condición de que la forma de dosificación no contiene una sal de calcio de ibuprofeno, en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor y/o la fiebre. Puede obtenerse una respuesta analgésica y/o anti-pirética de iniciación acelerada.

La preparación de tabletas comprimidas a partir de formulaciones de la presente invención se ilustra en los ejemplos que siguen. En los ejemplos, el ibuprofeno racémico y la sal de sodio de ibuprofeno racémico están disponibles de Knoll Pharma, Nottingham, GB; los grados de celulosa microcristalina están disponibles de la FMC Corporation, Bruselas, BE, bajo los nombres comerciales Avicel PH 101 y PH 102; la croscarmelosa-sodio está disponible de la FMC Corporation, Bruselas, BE, bajo el nombre comercial Ac-Di-Sol; el dióxido de silicio coloidal está disponible de Degussa, Frankfurt, DE, bajo el nombre comercial Aerosol 200; el aceite vegetal hidrogenado está disponible de Karlshamn, SE bajo el nombre comercial Sterotex; la hidroxipropilmetil-celulosa 2910 (50 CPs) está disponible de Colorcon, Kent, GB; la hidroxipropilmetil-celulosa 2910 (6 CPs) está disponible de Shin-etsu, Japón, y el Opaspray está disponible de Colorcon, Kent, GB; el almidón-glicolato de sodio está disponible de Edward Mendell, Reigate, GB, bajo el nombre comercial Explotab; el estearil-fumarato de sodio está disponible de Forum Chemicals, Surrey, GB, bajo el nombre comercial Pruv; el manitol está disponible de Roquette Freres, Lestrem, Francia, bajo el nombre comercial Pearlitol, y la polivinilpirrolidona reticulada está disponible de BASF Ludwigshaven, Alemania, bajo el nombre comercial Kollidon CL.

A. Método de preparación de tabletas en los ejemplos

Las tabletas se prepararon por tamizado de todos los ingredientes y mezcladura hasta que se obtuvo una mezcla homogénea utilizando una máquina mezcladora convencional. La formulación se alimentó luego a y se comprimió luego en una máquina de fabricación de tabletas de un solo troquel (Manesty F) utilizando una fuerza de compresión en el intervalo de 100 a 140 MPa. En algunos ejemplos (Ejemplos 1-9, 22) las composiciones se comprimieron a fuerzas de compresión particulares, v.g. 100, 120, 140 MPa. En otros ejemplos (Ejemplos 10-21, 23-26) las composiciones se comprimieron a una fuerza de compresión apropiada dentro del intervalo de 100-140 MPa teniendo en cuenta los ingredientes utilizados y la resistencia al aplastamiento y el tiempo de disolución requeridos de la tableta acabada.

B. Medida de las propiedades de las tabletas preparadas en los ejemplos 1. Resistencia al aplastamiento (Kp o N)

La resistencia al aplastamiento es una medida de la dureza de una tableta. La misma se midió registrando la resistencia al aplastamiento diametral cuando la tableta se rompió entre las mordazas motorizadas de un aparato de ensayos de resistencia al aplastamiento de Schleuniger. Se da el intervalo de resistencias al aplastamiento de cinco tabletas preparadas con cada formulación de ejemplo y se dan también las resistencias medias al aplastamiento para los Ejemplos 10-27. La resistencia al aplastamiento se da también en Newtons (N).

2. Tiempo de desintegración (minutos)

El tiempo de desintegración se midió utilizando el método de desintegración descrito en la Farmacopea Europea 1986, Ref. V.5.1.1 (actualizada en 1995) utilizando agua del grifo (pH aproximadamente 7) como el líquido. El método proporciona el tiempo para el cual seis tabletas preparadas con cada formulación de ejemplo se habían desintegrado totalmente.

C. Tabletas de los ejemplos y propiedades de las mismas

Los % se dan en peso

El ibuprofeno es ibuprofeno racémico

Ejemplos 1-3

1

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2

3

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4

Ejemplos 4-6

5

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6

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7

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8

Ejemplo 7-9

9

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10

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11

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12

Ejemplos 10 y 11

13

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14

El núcleo de la Tableta del Ejemplo 10 se recubrió con las capas siguientes (los % se refieren al peso de núcleo):

Primera capa: hidroxipropilmetil-celulosa 2910 (6 Cps) (1,016%), talco (0,204%), Opaspray (RTM) Blanco M-I-7111B (0,336%).

Capa exterior: hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (5-0 Cps) (0,437%), Polietilen-Glicol 6000 (0,049%), estearato de calcio (0,002%).

El tiempo de desintegración de la Tableta recubierta del Ejemplo 10 era 5,5 minutos.

Ejemplos 12-14

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15

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16

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Los núcleos de las tabletas de los Ejemplos 12-14 tenían los mismos recubrimientos aplicados que se han descrito en el Ejemplo 10. Los tiempos de desintegración eran 5,1 min, 5,5 min y 7,5 min, respectivamente, para los Ejemplos 12, 13 y 14.

\newpage

Ejemplos 15-17

17

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18

Ejemplos 18-20

19

20

Ejemplos 21-23

21

22

23

24

Pueden prepararse también ejemplos de manera similar a los Ejemplos 1-22 anteriores que contienen la sal de sodio de ibuprofeno racémico en una cantidad de 64 mg, 128 mg, 192 mg, 384 mg y 512 mg, utilizando las mismas proporciones de ingredientes que se dan en los Ejemplos 1-22.

Ejemplos 24-26

25

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26

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27

Pueden prepararse también tabletas de manera similar a los Ejemplos 24-26 anteriores que contienen la sal de dl-lisina de ibuprofeno en una cantidad de 171,0 mg, 256,5 mg y 513,0 mg, utilizando las mismas proporciones de ingredientes dadas en los Ejemplos 24-26.

Ejemplos Comparativos

A. Tabletas que contienen 256 mg de sal de sodio de ibuprofeno racémico

(Equivalente de ibuprofeno 200 mg)

	Formulación Comparativa A
	(sin componente (bi)carbonato)
Ingrediente	% (p)
Sal de sodio de ibuprofeno dihidratada	53,9%
Celulosa microcristalina (PH 102)	37,2%
Croscarmelosa-sodio	7,6%
Dióxido de silicio coloidal	0,3%
Ácido esteárico	0,5%
Estearato de magnesio	0,5%

B. Tabletas que contienen 342,0 mg de sal de lisina de ibuprofeno racémico

(Equivalente de ibuprofeno 200 mg)

	Formulación Comparativa B
	(sin componente (bi)carbonato)
Ingrediente	% (p)
Ibuprofeno (sal de dl-lisina)	69,9
Celulosa microcristalina (PH 102)	23,4
Croscarmelosa-sodio	5,3
Dióxido de silicio coloidal	0,4
Ácido esteárico	1,0

En las figuras, la Figura 1 muestra una comparación de los tiempos de desintegración de:

(a) una forma de dosificación comprimida de la presente invención que contiene la sal de sodio de ibuprofeno (Ejemplo 22) con el Ejemplo Comparativo A (sin un componente de (bi)carbonato); y

(b) una forma de dosificación comprimida de la presente invención que contiene la sal de lisina de ibuprofeno (Ejemplo 24) con el Ejemplo Comparativo B (sin un componente de (bi)carbonato).

Se representan los tiempos de desintegración en función de la presión de compactación.

La Figura 2 muestra una comparación de las propiedades de desintegración de las tabletas que tienen los siguientes componentes sin cantidad alguna de carbonato de sodio (Formulación Comparativa A) y cantidades variables de carbonato de sodio incluidas adicionalmente en dicho ejemplo (como se muestra a continuación). Se representa el tiempo de desintegración en función de la presión de compactación.

28

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29

Por las Figuras 1 y 2 puede verse que, para presiones operativas de compactación estándar comprendidas en el intervalo de 100-140 MPa, el tiempo de desintegración de la tableta sin carbonato de sodio aumenta acusadamente, reflejando un aumento brusco en el tiempo de desintegración para sólo un pequeño aumento en la presión de compactación. El gradiente de tiempo de desintegración frente a fuerza de compactación para las tabletas que contienen carbonato de sodio es inesperadamente mucho más suave, lo que conduce a las ventajas de procesamiento descritas en esta memoria. En la Figura 2 puede verse que los tiempos de desintegración a 100 MPa para las tabletas que contienen carbonato de sodio son menores que 300 segundos, mientras que la supresión de este componente conduce a un tiempo de desintegración mayor que 420 segundos.

Claims

1. Una forma de dosificación comprimida sólida no efervescente que comprende un medicamento de ibuprofeno racémico y un material vehículo que comprende un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador en la cual el medicamento de ibuprofeno está presente en una cantidad de 35% o más en peso de la forma de dosificación, caracterizada porque el material vehículo incluye un carbonato o bicarbonato sólido de metal alcalino presente en una cantidad de 3-20% en peso de la forma de dosificación, encontrándose dicho carbonato o bicarbonato sólido de metal alcalino en mezcla homogénea con dicho medicamento de ibuprofeno y dicho componente de carga compresible combinado con el componente desintegrador, tal que la forma de dosificación tiene una resistencia al aplastamiento comprendida en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos como se mide por el método descrito en la Farmacopea Europea 1986, Ref. V.5.1.1, con la condición de que el medicamento de ibuprofeno no contiene una sal de calcio de ibuprofeno en combinación con una sal de metal alcalino de ibuprofeno.

2. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el medicamento de ibuprofeno se encuentra en la forma de una sal de ibuprofeno racémico.

3. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual el medicamento de ibuprofeno es la sal de sodio de ibuprofeno racémico.

4. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende 10-50% en peso de la forma de dosificación del componente de carga compresible, hasta 15% en peso de la forma de dosificación de un componente desintegrador específico seleccionado de uno o más de almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de patata, almidón-glicolato de sodio, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, ácido algínico, polivinilpirrolidona reticulada, aluminosilicato de magnesio y croscarmelosa-sodio y 0-10% en peso de la forma de dosificación de un componente diluyente inerte.

5. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende 5-15% de carbonato o bicarbonato de metal alcalino en peso de la forma de dosificación.

6. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual el carbonato o bicarbonato de metal alcalino comprende carbonato de sodio o bicarbonato de sodio.

7. Una forma de dosificación de acuerdo la reivindicación 6, que comprende carbonato o bicarbonato de sodio en una relación en peso al medicamento de ibuprofeno de 1:2 a 1:10.

8. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la cual el componente de carga compresible comprende uno o más de celulosa microcristalina, lactosa y manitol.

9. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la cual el componente desintegrador comprende uno o más de croscarmelosa-sodio y almidón-glicolato de sodio.

10. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la forma de una tableta comprimida.

11. El uso de una forma de dosificación sólida comprimida no efervescente que comprende 35% o más en peso de una sal de sodio de ibuprofeno racémico junto con un material vehículo que comprende un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador y un carbonato o bicarbonato de metal alcalino presente en una cantidad de 3-20% en peso de la forma de dosificación, teniendo la forma de dosificación una resistencia al aplastamiento en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos, como se mide por el método descrito en la Farmacopea Europea 1986, Ref. V.5.1.1, con la condición de que la forma de dosificación no contiene una sal de calcio de ibuprofeno, en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor y/o la fiebre.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el material vehículo está adaptado para compresión directa con el medicamento de ibuprofeno en una tableta.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en el cual la forma de dosificación sólida comprende la sal de sodio de ibuprofeno junto con un material vehículo que comprende celulosa microcristalina y carbonato o bicarbonato de sodio.

14. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 13, en el cual el material vehículo comprende 45-60% en peso de celulosa microcristalina, 2-10% en peso de croscarmelosa-sodio y 2-20% en peso de carbonato o bicarbonato de sodio.

15. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual la forma de dosificación tiene una resistencia al aplastamiento en el intervalo de 78,4-117,6 N (8-12 Kp) para una fuerza de compresión en el intervalo de 100-140 MPa.

16. Un uso de acuerdo con la una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 15 en el cual la forma de dosificación sólida tiene un tiempo de desintegración en el intervalo de 1-5 minutos.

17. Un uso de acuerdo con la una cualquiera de las reivindicaciones 11, 15 y 16, en el cual la forma de dosificación se encuentra en forma de una tableta comprimida directamente que comprende 40-85% en peso de sal de sodio de ibuprofeno y 5-15% en peso de carbonato o bicarbonato de sodio.

18. Un proceso para preparar una forma de dosificación sólida no efervescente que comprende un medicamento de ibuprofeno racémico presente en una cantidad de 35% o más en peso de la forma de dosificación, caracterizado por combinar un material vehículo que comprende un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador y 3-20% en peso de la forma de dosificación de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino con el medicamento de ibuprofeno para formar una mezcla sólida homogénea en condiciones sustancialmente secas, opcionalmente con otros excipientes de fabricación de tabletas y comprimir la mezcla en una o más formas de dosificación sólidas que tienen una resistencia al aplastamiento en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos, como se mide por el método descrito en la Farmacopea Europea 1986 Ref. V.5.1.1.

19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en el cual el medicamento de ibuprofeno es una sal de ibuprofeno racémico.

20. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19 en el cual el material vehículo comprende un componente diluyente inerte.

21. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 en el cual la forma de dosificación se prepara por compresión directa de una mezcla en polvo de los ingredientes y no incluye etapa de pre-granulación alguna.

22. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 en el cual la relación del carbonato o bicarbonato de metal alcalino a componente de carga compresible está comprendido en el intervalo de 2:1 a 1:10 partes en peso.

23. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22 en el cual la relación de medicamento de ibuprofeno al material vehículo está comprendida en el intervalo de 2:1 a 1:2 partes en peso y el material vehículo comprende 5-20% p/p de carbonato o bicarbonato de sodio.

24. Una formulación sólida que tiene una capa que comprende una composición que comprende un medicamento de ibuprofeno racémico junto con un material vehículo, estando presente el medicamento de ibuprofeno racémico en una cantidad de 35% o más en peso de la composición y comprendiendo el material vehículo un componente de carga compresible combinado con un componente desintegrador caracterizada porque el material vehículo comprende un carbonato o bicarbonato sólido de metal alcalino presente en una cantidad de 3-20% en peso de la composición, encontrándose dicho carbonato o bicarbonato sólido de metal alcalino en mezcla homogénea con dicho medicamento de ibuprofeno y dicho componente de carga compresible combinado con componente desintegrador tal que la composición es compresible para proporcionar una capa que tiene una resistencia al aplastamiento en el intervalo de 63,7-147 N (6,5-15 Kp) y un tiempo de desintegración menor que 10 minutos, como se mide por el método descrito en la Farmacopea Europea 1986 Ref. V.5.1.1.