CZ261798A3 - Dávkovací formy ibuprofenu - Google Patents
Dávkovací formy ibuprofenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ261798A3 CZ261798A3 CZ982617A CZ261798A CZ261798A3 CZ 261798 A3 CZ261798 A3 CZ 261798A3 CZ 982617 A CZ982617 A CZ 982617A CZ 261798 A CZ261798 A CZ 261798A CZ 261798 A3 CZ261798 A3 CZ 261798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ibuprofen
- dosage form
- weight
- sodium
- bicarbonate
- Prior art date
Links
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 156
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 133
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 48
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 74
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 57
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 47
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 37
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 30
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 29
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 29
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 29
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 alkali metal hydrogencarbonate Chemical class 0.000 claims description 21
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 20
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 20
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 14
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 8
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 abstract 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 16
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 14
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 14
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VTGPMVCGAVZLQI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 VTGPMVCGAVZLQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 2
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWWKKUJPHRBRV-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminohexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].NCCCCC(N)C(O)=O SCWWKKUJPHRBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methylcyclohexan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOUASWUIMAMAD-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[4-(3-phenylsulfanylpropyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC(O)CN(CC1)CCN1CCCSC1=CC=CC=C1 JTOUASWUIMAMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010053156 Musculoskeletal discomfort Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N Phenindamine Chemical compound C1N(C)CCC(C2=CC=CC=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N caramiphen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N cis-p-Menthan-1,8-diol Natural products CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004691 decahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N dexbrompheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002691 dexbrompheniramine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960004305 lodoxamide Drugs 0.000 description 1
- RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N lodoxamide Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003534 phenindamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001526 phenyltoloxamine Drugs 0.000 description 1
- IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N phenyltoloxamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- UZXRQGSKGNYWCP-UHFFFAOYSA-M potassium 4-hydroxy-3-methoxybenzenesulfonate hydrate Chemical compound O.[K+].COc1cc(ccc1O)S([O-])(=O)=O UZXRQGSKGNYWCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound [Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229950004607 tazifylline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 239000004554 water soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká nešumivých stlačených pevných dávkovačích forem pro orální podávání, způsobu přípravy takových forem a jejich terapeutického využití.
Dosavadní stav techniky
Ibuprofen, tedy 2-(4-ísobutylfenyl)přopionová kyselina, je dobře známé léčivo s analgetickými, protizánětiivými a antipyretickými vlastnostmi. Obvykle se prodává ve formě racemického ibuprofenu (ekvimolární množství S-( + )-ibuprofenu a R- (-)-ibuprofenu) . Také může být ve formě Čistého enantiomerů, zejména S-(+)-ibuprofenu, který je aktivní formou racemického ibuprofenu. Ibuprofen je také dostupný ve formě soli, například jako sodná sůl ibuprofenu. Ibuprofen je ve Velké Británii dostupný na lékařský předpis (například Brufen (RTM)), zejména pro léčbu bolestivých a zánětlivých onemocnění včetně revmatoídní arthritidy, ankyloidní . spondylitidy, osteoarthritidy, pooperačních bolestí, poporodních bolestí, zranění . měkkých tkání, obecně .v dávkách do· 3200 mg na den. Ibuprofen je také ve Velké Británii dostupný jako léčivo, které není na lékařský předpis (například Nurofen (RTM)), zejména pro léčbu symptomů bolesti a horečky, včetně bolesti hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgie, bolestivé menstruace, bolesti zubů a nachlazení a chřipky, obecně v dávkách do 1200 mg na den. Jednotlivá dávka ibuprofenu nebo jeho derivátů je obvykle 200 mg, .400 mg, 600 mg nebo 800 mg racemického ibuprofenu.
Hlavním úkolem v souvislosti s výše uvedenými poruchami je zrychlit začátek působení ibuprofenu, zejména při léčbě bolesti. Předpokládá se, že po rychlém rozpadů prostředku se rychle uvolňuje léčivo do těla, což vede k rychlému začátku léčebného působení ve srovnání se standardními dávkovacími formami. Je tedy potřebné připravit pevnou dávkovači formu pro
orální podávání upravenou tak, aby se v trávícím traktu rychle rozpadala. Je také výhodné, pokud se dávkovači forma připraví stlačením na standardním tabletovacím stroji s krokem granulace a sušení před tabletováním. Existuje však mnoho problémů při tvorbě prostředků, které jsou spojeny s přípravou rychle se rozpadajících pevných dávkovačích forem obsahujících ibuprofen. Jedním problémem je, že aby se získala léčebná dávka, pevné prostředky obvykle obsahují vysokou dávku léčiva, například 200 až 800 mg ibuprofenu, který takto tvoří značný podíl v dávkovači formě, t.j. vyšší než 35 % hmotnostních. Existuje tedy problém zahrnout ibuprofen do léčiva společně s excipienty vhodnými pro vznik tablet a excipienty vhodnými pro zajištění rychlého rozpadu do dávkovači formy, ale také připravit tabletu, která není příliš velká pro konzumaci pacientem a může být připravena standardním postupem.' Dále musí být pevné dávkovači formy dostatečně tvrdé, aby odolaly při procesu přípravy, například při srážkách během potahování filmem v děrovaném rotačním bubnu a při balení, atd., ale musí mít vhodnou rozpadovou charakteristiku, aby se zajistilo rychlé uvolnění léčiva z prostředku. Dalším požadovaným rysem je, aby prostředek obsahující směs požadovaných složek byl schopný stlačení bez nalepení na otvory tabletovacího stroje.
Dříve bylo zjištěno, že malé zvýšení tlaku při tabletování, kterým by se dosáhlo zlepšení tvrdosti, vede k výraznému zvýšení času rozpadu získaných tablet. Tedy, pokud se složky stlačují, je obtížné použít standardní tabletovací lisovací tlak za dosažení vhodného času rozpadu tablet a dodržení přijatelné velikosti tablet o dostatečné tvrdosti.
Německý patent 3922441A se snaží- zlepšit tabletovatelnost prostředků obsahujících ibuprofen a. uvádí, že toho může být dosaženo pomocí celkového nebo částečného převedení ibuprofenu na jeho vápenatou sůl a tabletování této soli. Bylo uvedeno, že prostředky mohou obsahovat S-(+)-ibuprofen nebo jeho amonnou, sodnou nebo draselnou sůl. Vápenatá sůl a případné jiné aktivní formy ibuprofenu mohou být do tablet začleněny jako zvláště • * ·· připravené sloučeniny nebo mohou být soli připraveny rn sítu během přípravy tablet reakci mezi ibuprofenem (kyselé léčivo) a roztokem nebo suspenzí činidla obsahujícího jednu nebo více následujících látek: oxid vápenatý, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný (v množství 25 % až 110 % vzhledem k množství ibuprofenu). Získaná směs se potom granuluje, pokud je to nutné suší, a potom se tabletuje po přidání vhodných jiných přísad. Specifikace uvádí, že záleží na poměru jiných solí použitých s vápenatou soli, amonné solí a solí alkalických kovů zvyšují rozpustnost prostředku obsahujícího vápenaté soli, a tak kontrolují biologickou využitelnost, ale také zvyšují hygroskopicitu.· a lepivost. Pro tabletování jsou obě- tyto vlastnosti nežádoucí. Patent se nezabývá zkrácením času rozpadu.
Podstata vynálezu
Nyní jsme zjistili, že začleněním uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu do prostředku pro stlačení může být připravena pevná dávkovači forma přijatelné velikosti obsahující ibuprofenové léčivo, která se rychle rozpouští a je dostatečně tvrdá. Předkládaný vynález je založen na zjištění, že přidání uhličitanu-nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu zlepší stlačitelnost prostředku obsahujícího stlačitelné plnivo .ve spojení s činidlem pro' rozpad, vede k pevné dávkové formě s dobrou tvrdostí a rozpadovou charakteristikou. Zjištění, v německém patentu 3922441Ά o prostředcích obsahujících vápenatou sůl popřípadě se sodnou nebo draselnou solí ibuprofenu, která se připrav! in šitu v přítomnosti kapaliny během tabletování, není předmětem předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález tedy poskytuje pevnou nešumivou stlačenou dávkovači formu obsahující ibuprofenové léčivo a nosič obsahující stlačitelné plnivo společně s činidlem pro rozpad, kde ibuprofenové léčivo je přítomno v množství 35 3 hmotnostních, nebo více, dávkovači formy, která je charakterizována nebo hyrogenuhličitan že dávkovači forma je (6,5 až 15 Kp) a čas tím, že nosič zahrnuje uhličitan alkalického kovu v takovém množství, pevná v tlaku v rozsahu 65 až 150 N rozpadu je kratší než 10 minut, pod podmínkou, že ibuprofenové léčivo neobsahuje vápenaté soli ibuprofenu v kombinaci se solí alkalického kovu ibuprofenu.
Termín „ibuprofenové léčivo zahrnuje ibuprofen, S( + ) a R(-) enantiomery a jejich směsi, soli, hydráty a jejich deriváty.
Pevnost v tlaku je mírou tvrdosti stlačené dávkovači formy. Je to tlak potřebný ke zničení tablety. Pevnost v tlaku pevné dávkovači - formy se může měřit, pomocí jakéhokoli přístroje upraveného pro tyto účely, t.j. mačkáním.dávkovači formy mezí dvěma čelistmi svěráku a měřením průměrné' síly potřebné k rozlomení tablety. Vhodná testovací zařízení na pevnost v tlaku jsou dostupná od Monsanto, Erweka a Schleuniger (ruční nebo automatická obsluha). Čas rozpadu znamená čas potřebný pro rozpad tablety ve vodném, médiu podle testu popsaného v European Pharmacopoeía 1986, Ref. V.5.1.1 (aktualizováno v roce 1995).
Uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů se normálně nepoužívají jako kompresní materiály. Nepředpokládalo se, že nahrazení části stlačitelného plniva v prostředku dílem značně nestlačitelného uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu může vést k pevné dávkovači formě, která má jak - dobré vlastnosti v pevnosti v tlaku, tak dobré rozpadové vlastnosti. Také se zjistilo, že jiné rozpustné látky, jako je laktóza, sacharóza, mannitol, citrát sodný a chlorid sodný neposkytují tablety, které jsou uspokojivě stlačitelné, pevné v tlaku a mají dobré rozpadové vlastnosti a přijatelnou velikost, které se dosáhne použitím hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu alkalického kovu v dávkovačích formách podle předkládaného vynálezu.
• · ·
Uhličitany a hydrogenuhličitanu alkalických kovů jsou rozpustné látky, které byly původně určeny pro použití v šumivých tabletách, například s kyselou složkou v šumivém páru (viz například WO 94/10994) nebo pro prevenci začátku šumivé reakce například během- skladování. Šumivé tablety se rozpadají pomocí reakce mezi kyselinou a bází zejména za přítomnosti vody za uvolňování oxidu uhličitého. Systém rozpadávání nešumivých dávkových forem podle předkládaného vynálezu, které jsou určeny pro polykání, a při kterém není žádoucí šumivá reakce, je jiný než u šumivého systému. Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu neobsahující jakoukoli kyselou složku, která by mohla s uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu reagovat ve smyslu šumivé reakce.
Hydrogenuhličitan sodný je také známý pro použití jako antacidum a dříve se kombinoval s ibuprofenem v tabletových prostředcích pro jeho antacidní vlastnosti, viz. například japonský patent 63198620A. Tento dokument však neobsahuje ustanovení·' týkající se začlenění ibuprofenu ' a hydrogen-.; uhličitanu sodného do tablet se stlačitelným plnivem v kombinaci s rozpadovou složkou nebo vznik pevných dávkových forem, které jsou pevné v tlaku a mají rozpadové vlastnosti, které jsou charakteristické pro prostředky podle předkládaného vynálezu.
Hydrogenuhličitan sodný byl také. původně určen pro použití v prostředcích rozpustných ve vodě, které tvoři přijatelně chutnající nápoje obsahující ibuprofen (33 až 46 % hmotnostních), L-arginin (34 až- 51 % hmotnostních)' a hydrogenuhličitan sodný (9 až 29 % hmotnostních) (US-4834966). Tento patent 'však nepopisuje jiné složky prostředku vhodné pro zajištění pevnosti v tlaku a rozpadové charakteristiky podle předkládaného vynálezu.
US- patent 4873231 se týká snížení toxicity soli ibuprofenu kombinací soli s jedním až pěti molárními přebytky hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu. Příklad 13 popisuje, že sodná sůl »·* ·♦ ibuprofenu se stlačí do tablet s jedním ekvivalentem hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného za získání dávky 200 nebo 400 mg ibuprofenu. Nejsou udány žádné další podrobnosti o prostředcích, a proto vynález neposkytuje ustanovení týkající se přípravy pevné dávkové formy, která je pevná v tlaku a má rozpadové vlastnosti, které jsou charakteristické pro předkládaný vynález.
Evropská patentová přihláška 418043A uvádí, že ačkoli sloučeniny vybrané z hydrogenuhličitanů alkalických kovů, monohydrogenfosforečnanů alkalických kovů a tribazických citrátů alkalických kovů mohou být použity pro zakrytí chuti solí ibuprofenu rozpustných ve vodě, jiné látky jako uhličitany alkalických kovů nemohou být použity, protože při použití* dostatečného množství pro zakrytí chuti má vzniklý vodný roztok nepřijatelně vysoké pH pro orální podávání. Prostředky použité v tomto patentu jsou obvykle ve formě volného prášku vhodně umístěného do jednotlivé dávky v sáčku. Dále je uvedeno,* že prostředky mohou být jakékoli jiné formě, jako je tableta rozpustná ve vodě vhodná pro rozpuštění ve vodě, která může obsahovat malé množství šumivého páru pro usnadnění disperze tablety pro přidání vody. Není však uvedena nešumivá pevná dávkovači forma charakterizovaná pevností v tlaku.a rozpadovými vlastnostmi podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález umožňuje, aby byl jakýkoli ibuprofenový lék upraven do pevné dávkovači formy za použití nosičů běžných pro ibuprofenová léčiva. Kvůli rozdílným vlastnostem různých ibuprofenových léků, jako je teplota tání, krystalová forma, velikost částic, výsledný tlak atd. je obtížné najít společný nosič,· který umožňuje všem formám ibuprofenu stlačení do pevné dávkové formy. Pokud se tedy dřívější vynálezy týkají charakteristik prostředků potřebných pro dávkové formy ibuprofenu a/nebo stlačení do pevných dávkovačích forem, v mnoha případech se vynálezy týkají zvlášť buď ibuprofenu nebo soli ibuprofenu. Například evropský patent 298666A, WO 90/08542, WO 89/02266 a US patent 4609675 se všechny týkají » φφφ « · φ · · φ φ « «φ φφ
Ί přímo stlačitelných prostředků obsahujících ibuprofen jako aktivní složku, ale netýkají se jeho solí. Je tedy zvláště výhodné, že dávkovači formy podle předkládaného vynálezu zahrnují jak ibuprofen, tak jeho soli, zejména soli jako je sodná sůl, u které je stlačení do dávkovači formy zvláště obtížné.
Uhličitany a hydrogenuhličitany 'alkalických kovů zvyšují stlačitelnost stlačitelného plniva v kombinaci s ibuprofenovým léčivem. Použití uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu tedy umožňuje zmenšení množství stlačitelného plniva, které by se běžně použilo v prostředcích pro dosažení uspokojivé- stlačitelnosti. Toto je výhoda ibuprofenových léčiv, které se obvykle podávají ve velkých dávkách. Toto snížení' množství přísad v prostředku je cenné, protože umožňuje přijatelnou velikost připravovaných dávkovačích forem. V souladu s předkládaným vynálezem celkové množství stlačitelného plniva a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, které může být použito, je nižší než množství stlačitelného plniva kombinovaného s rozpadovou složkou, která může být potřebná v nepřítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu pro získání dávkovači formy s uspokojivou tvrdostí a rozpadovou charakteristikou.
Pevné dávkovači formy podle předkládaného vynálezu jsou upraveny pro. přímé podávání pacientovi za dosažení požadovaného léčebného účinku. Nejsou určeny pro rozpouštění nebo dispergování ve vodě před podáváním. Stlačené dávkovači formy podle předkládaného vynálezu dále nepotřebují další zpracování po stlačení prostředku obsahujícího směs složek pro přípravu pevné dávkovači formy.
Molekula ibuprofenu existuje ve dvou enantiomerních formách a termín ibuprofenové léčivo, který se ve vynálezu používá, zahrnuje jednotlivé enantiomery, zejména S(+)-ibuprofen, a jejich směsi v jakémkoli poměru včetně směsi 1:1, která je zde pojmenována jako racemický ibuprofen. Ibuprofenové léčivo může » -·· být také přítomno ve formě jakékoli soli nebo jiného derivátu ibuprofenu nebo jeho enantiomeru. Pokud je to nutné, íbuprofenové léčivo může obsahovat jednu nebo více aktivních složek ibuprofenu, jako je racemický ibuprofen a S{+)-íbuprofen v kombinaci. My však dáváme přednost, pokud íbuprofenové léčivo obsahuje jednu íbuprofenovou aktivní složku. íbuprofenové léčivo může být také přítomno v různých stupních hydratace. Předkládaný vynález zahrnuje jak bezvodou, tak hydratované formy, například monohydrát nebo- dihydrát. Obvykle se používá nejstabilnější bezvodá nebo hydratovaná forma. íbuprofenové léčivo je s výhodou ve formě solí racemického S{+)-ibuprofenu. Mezi representativní příklady patří soli alkalických kovů, například sodné nebo draselné soli ibuprofenu; soli kovů, alkalických ' zemin, například vápenaté nebo horečnaté soli ibuprofenu; soli kovů, například hlinité soli ibuprofenu; soli aminokyselin například, soli lysinu nebo arginunu s ibuprofenem; nebo amoniové soli, například soli megluminu s ibuprofenem. íbuprofenové léčiva jsou s výhodou jednotlivé .soli vybrané solí aminokyselin a solí aminů, s předkládaným vynálezem použití rozpustných solí ibuprofenu, například solí alkalických kovů jako jsou sodná nebo draselná sůl, ale tyto látky jsou špatně stlačitelné. Například sodná sůl je vločkovitá, měkká, a lepivé látka. To samo neumožňuje úpravu do dávkové formy, protože je těžké tuto sůl stlačit. Je také obtížné granulovatsodnou sůl před stlačením do tablet s jiným excipientem. Obvykle je nutné v tomto stupni látku zpracovatmletím, aby bylo možné připravit uspokojivé tablety. Žádné takovéto zpracování sodné soli však není nutné -v souladu s.předkládaným vynálezem. Další výhodou tedy je použití sodné soli ibuprofenu z přípravy surové látky ve velkém měřítku. Tyto' rozpustné soli ibuprofenu mají také tu .výhodu, že -jsou rozpustnější ve vodném médiu, což vede k urychlení začátku působení ve srovnání se značně nerozpustnými formami ibuprofenu. Sodná sůl ibuprofenu je zvláště výhodná, zejména sodná sůl racemického ibuprofenu. Bylo zjištěno, že dihydrát sodné soli racemického ibuprofenu je z solí alkalických kovů, Výhodnější je v souladu « Φ* • 91 • ·· φ · Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ zvláště stabilní hydratovanou formou, dáváme tedy ve stlačených dávkovačích formách· podle předkládaného vynálezu přednost použití dihydrátu sodné soli.
Velikost částic ibuprofenového léčiva by měla být taková, aby usnadnila způsob zpracování, například umožnila tok během zpracování, a tak napomáhala procesu stlačováni. Výhodná je tedy střední velikost částic v rozmezí 25 až 600 pm, s výhodou 50 až 300 pm, nej výhodněji 150 až 250 pm.
Obvykle se požaduje co nej vyšší podíl ibuprofenového léčiva v dávkovači formě, aby se snížila velikost pevné dávkovači formy. Representativní dávkovači forma obvykle obsahuje, ibuprofenové léčivo v množství 35 až 90 % hmotnostních ibuprofenu v prostředku, s výhodou 35 až 75 % hmotnostních, výhodněji 40 až 60 % hmotnostních a nej výhodně ji 45 až 55 % hmotnostních. Jednotlivá dávka může obsahovat ibuprofenové léčivo v množství 50 mg,. 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg·, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg a 800 mg. Pokud se použijí soli nebo jiné deriváty, obvykle je přesná jednotlivá dávka vybrána tak, aby odpovídala ekvivalentu dávky ibuprofenu uvedené výše, například 256 mg dihydrátu sodné soli nebo 342 mg dl lysinové soli poskytne ekvivalentní dávku 200 mg ibuprofenu.
Uhličitan a hydrogenuhličitan alkalického kovu napomáhá při tvorbě pevné dávky, která je pevná v tlaku a má rozpadovou charakteristiku uvedenou výše. Uhličitan a hydrogenuhličitan alkalického kovu je vhodně zahrnut do dávkové formy v pevném stavu. Pro krok granulace před stlačením do pevné dávkové formy není nutné rozpouštět jej v rozpouštědle, například vodě. Vlastnosti pevnosti v tlaku a rozpadové vlastnosti dávkové přítomností pevného uhličitanu nebo alkalického kovu . v homogenní směsi s ibuprofenovým léčivem a stlačitelným plnivem s rozpadouvou složkou. Je zejména nutné, aby se částice ibuprofenového léčiva a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu dokonale promíchaly.
formy se dosáhne hydrogenuhličitanu • ftft ftftft» · · ·· ftft ftftft ft* ftft ···· · • ftft ·· · · · ftftft »··' ftft ftft ftft ft* ··
Uhličitan nebo hydrogenuhličítan alkalického kovu použitý v souladu s předkládaným vynálezem může vhodně obsahovat uhličitan sodný nebo hydrogenuhličítan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličítan draselný, buď samotné nebo ve směsi. Výhodným alkalickým kovem je sodík, tedy výhodnou složkou je uhličitan sodný nebo hydrogenuhličítan sodný. Uhličitany alkalických kovů mohou být dodány bezvodé nebo v různém stupni hydratace, například , jako monohydrát a dekahydrát. Mohou být použity obě tyto formy. Zvýhodňujeme však bezvodou formu. Výhodným uhličitanem alkalického kovu pro použití v souladu s předkládaným· vynálezem je tedy bezvodý uhličitan sodný.
Uhličitan nebo hydrogenuhiičiťan alkalického kovu je přítomen proto, aby napomáhal při tvorbě dávkovači formy ibuprofenového léčiva a aby se pomocí něho získala pevná dávkovači forma, která má pevnost v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a 'čas rozpadu nižší nez 10 minut. Uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů jsou vhodně přítomny v množství 3 až 20 % hmotnosti dávkovači formy, s výhodou 4 až 16 i hmotnostních, výhodněji5 až 15 % hmotnostních a nejvýhodněji 6 až 10 % hmotnostních. Uhličitan nebo hydrogenuhličítan alkalického kovu má velikost částic v rozmezí 25 až 600 pm, výhodněji 50 až 100 pm. Ve výhodných dávkovačích formách je hmotnost uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu k ibuprofenovému léčivu v rozmezí 1:2 až 1:10 hmotnostním 'dílům. Ve zvláště výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je dávkovači forma ve formě přímo stlačených tablet obsahuj ících 40 až ' 85 % hmotnostních sodné soli ibuprofenu a 5 až 15 % hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.
Nosiče tvoří vhodně do 65 % hmotnosti dávkovači formy. Výhodné dávkovači formy obsahují 25 až 65 % hmotnostních nosiče, výhodněji 40 až 60 % hmotnosti a nejvýhodněji 45 až 55 % hmotnosti nosiče. Ve. výhodnějších dávkovačích formách je poměr ibuprofenového léčiva k nosiči v rozmezí 2:1 až 1:2 hmotnostních dílů a nosič obsahuje 5 až 20 % hmotnostních
Uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.
• φ φφ • φφ • φ • φ φ φ φ φ · φφφ φ* φφ φφ • φφ
Φ Φ 4 ΦΦ ΦΦ
Nosič obsahuje složku stlačitelného plniva, která se použije v dostatečném množství společně s uhličitanem nebo hvdrogenuhličitanem alkalického kovu pro zajištění toho, že prostředek obsahující ibuprofenové léčivo je schopen být tvarován, s výhodou přímo stlačen, do pevné 'dávkovači formy, která je pevná v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a rozpadá se v čase kratším než 10 minut. Složky se obvykle stlačují ve formě suché práškové směsi. Směs může obsahovat předem granulovaný produkt, například připravený granulací za vlhka nebo za sucha a popřípadě obsahující ibuprofenové léčivo, a suchý granulovaný produkt může být spojen s jinými suchými práškovými složkami, pokud je to nutné, a stlačen do pevné dávkovači formy. Obvykle ve stupni granulace za vlhka je:, v granulích přítomno ibuprofenové léčivo. Před stlačením se k připraveným granulím přidá uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu popřípadě s dalšími přísadami, jako je. zvlhčovadlo. S výhodou se však k prostředku v případném granulačním kroku nebo před stlačením nepřidává žádná kapalina (t.j. voda). Také bude oceněno, že přímo stlačitelné prostředky jsou výhodné například při účinnějším tabletovacím procesu, a to při promísení složek a jejich následném stlačení, a snižuje se tedy nutnost granulace meziproduktu a sušení, což je nutné při jiných tabletovacich postupech.
Stlačitelná plnící složka je vhodně přítomna v množství 10 až 50 % hmotnosti dávkovači formy, s výhodou 20 až 50 % hmotnosti dávkovači formy, výhodněji 27 až 45 % hmotnosti, nejvýhodněji 30 až 40 % hmotnosti dávkovači formy. Poměr uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu ku stlačitelné' plnící složce je s výhodou 2:1 až 1:10 hmotnostních dílů.
Příklady stlačitelných plnících složek jsou jeden nebo více derivátů celulosy, škrob a jeho deriváty (například předem želatinovaný škrob), rozpustné cukry (například laktozy, • ·· • fl flfl • ·· fl · · · fl ·· · · fl··· · fl fl · · · · · · ♦ • flfl fl· ·· ·· ·· * sacharóza, dextrin), chlorid sodný, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol, cyklodextrin a maltodextrin. S výhodou mezi stlačitelná plniva patří deriváty celulosy.Mezi příklady vhodných derivátů celulosy patří methylcelulóza, hydrcxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, a mikrokrystalická celulóza. Výhodnými deriváty celulózy používanými v souladu s předkládaným vynálezem je mikrokrystalická celulóza. S,výhodou dále deriváty celulózy mají velikost částic ΙΟΟ'.μη, s výhodou 100 až 150 jim.
Ve .výhodných dávkovačích formách tvoří deriváty celulózy 50 až 100 % hmotnosti stlačitelného plniva, výhodněji 70 až 100 % a nej výhodněj i '90 až 100 % hmotnosti stlačitelného plniva. Zbylou část stlačitelného plniva může tvořit jiné plnivo v této oblasti dobře známé, včetně plniv uvedených výše. Mezi výhodná stlačitelná plniva patří mikrokrystalická celulóza, laktóza a mannitol. Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu, kde stlačitelné plnivo tvoří 50 až 100 g hmotnosti derivátu celulózy, je poměr uhličitanu nebo hydrogenuhličitanů alkalického kovu k derivátu celulózy vhodně 2:1 až 1:10, výhodněji 1:1 až 1:9 a zejména 1:3 až 1:8 hmotnostních dílů. V dalším výhodném provedení je kombinovaný hmotnostní poměr derivátu celulózy a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanů alkalického kovu ku ibuprofenovému léčivu 1:10 až 2:1 dílu hmotnosti, výhodněji 1:4 až 2:1 hmotnostních dílů, nejvýhodněji 1:1 až 1:2 hmotnostních dílů.
Stlačitelné plnivo se kombinuje s rozpadovou složkou. Mezí příklady rozpadových složek patří jeden nebo více členů skupiny, kterou .tvoří pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sodná sůl škrobového glykolátu,'nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, kyselina alginová, zesítěný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hlinitohořečnatý a sodná, sůl kroskarmelózy. Mezi výhodná rozpadová Činidla patří sodná sůl kroskarmelózy nebo sodná sůl škrobového glykolátu. Pokud se použiji tato rozpadová činidla, mohou tvořit do 15 % hmotnosti ♦ »· ?' »»»·»··♦<
• 9 · ·· ♦* · · · dávkovači formy, například 1 až 10 %, s výhodou 5 až 15 % hmotnosti dávkovači formy. Některá stlačitelná plniva mají rozpadové vlastnosti, například mikrokrystalická celulóza a/nebo hydroxypropylmethylceluló2a, a proto není nutný zvláštní rozpadový materiál a stlačitelné plnivo se potom nekombinuje s rozpadovou složkou. Dáváme však přednost stlačitelným plnivům (které mohou mít rozpadové vlastnosti) a zvláštní rozpadové složce, které jsou oddělenými složkami smíšenými do prostředku.
Ve zvláště výhodné dávkovači formě obsahuje nosič 8 až 80 % hmotnostních stlačitelného plniva (výhodněji 50 až 75 % hmotnostních), 8 až 40 % hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu (výhodněji 10 až 20 % hmotnostnich), 10 až 20 % látky umožňující rozpad (výhodněji 12 až 18 % hmotnostních). Zvláště výhodný nosič obsahuje 50 až 75 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy, 12 až 18 % hmotnostních sodné' soli kroskarmeózy a 8 až 20 % hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného. Vhodně je poměr stlačitelného plniva ku uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu ku rozpadovému činidlu 1-9:1:0,5-2 hmotnostním dílům, s výhodou 2,5:1:0,8-1,4 hmotnostním dílům.
Stlačená dávkovači forma může také obsahovat jedno nebo více inertních ředidel (které nejsou charakteristické stlačitelností). Inertní ředidlo může zaujímat až 20 % hmotnosti prostředku, s výhodou 0 až 10 % hmotnosti.
Pevná dávkovači forma může také obsahovat látku napomáhající toku jako je mastek nebo koloidní oxid křemičitý, která se může použít v množství do 4 % hmotnosti prostředku, například 0,5 až 2,0¾ hmotnosti prostředku. Dávkovači forma může také obsahovat mazadlo jako je kyselina stearová, laurylsulfát sodný, polyethylenglykol, hydrogenovaný rostlinný olej, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný nebo stearát hořečnatý. Tyto látky mohou být použity v množství do 4 % hmotnosti dávkovači formy, například 0,5 až 2 % hmotnosti dávkovači formy. Dále může prostředek obsahovat látky omezující přilnavost jako je' ·
4« • · ·
• ·· ·
4·· · «4
4* mastek v množství do 4 % hmotnosti dávkovači formy, například 0,5 až 2 % hmotnosti dávkovači formy.
Pevná dávka podle předkládaného vynálezu může být potažená, například cukrem nebo potahem z filmu, který má minimální vliv na čas rozpadu. Výhodné dávkovači formy podle předkládaného vynálezu, t.j. tablety, jsou potaženy filmem pomocí stříkání tablet roztokem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu a změkčovadlo jako je propylenglykol, polyethylenglykol a/nebo mastek v jedné nebo více potahujících látek.
Výhodná dávkovači forma obsahuje:
(a) 40 až 60 % hmotnostních sodné soli ibuprofenu (výhodněji 45 až 55 % hmotnostních);
.(b) 20 až 50 % hmotnostních stlačitelného plniva, například mikrokrystalické celulózy (výhodněji 30 až 40 % hmotnostních);
(c) 4 až 16 % hmotnostních uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného (výhodněji 5 až 10 % hmotnostních);
(d) do 10 % hmotnostních rozpadového činidla, například sodné soli kroskarmelózy nebo sodné soli škrobového glykolátu (výhodněji 5 až 10 % hmotnostních);
(e) do 4 % hmotnostních mazadla, například kyseliny stearové (výhodněji 0,5 až 2,0 % hmotnostních); a (fj do 2 % hmotnostních látky usnadňující tok, například koloidního oxidu křemičitého (výhodněji 0,5 až 1 1 hmotnostní).
V další výhodné dávkovači formě se poměr ibuprofenového léčiva k nosiči pohybuje v rozmezí 1:2 až 2:1 hmotnostních dílů, s výhodou 2:3 až 3:2 hmotnostních dílů, a poměr derivátu celulózy kompresního plniva k uhličitanu nebo hydrogen* uhličitanu alkalického kovu je 9:1 až 1:1, s výhodou 5:1 až 3:1 hmotnostních dílů.
·· ·
Pevná dávkovači forma připravená v souladu s předkládaným vynálezem může být stlačena, s výhodou přímo stlačena, za získání pevnosti v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) , výhodněji 80 až 120 N (8 až 12 Kp) . Tohoto může být dosaženo pomocí jednoduchého lisu nebo rotačního tabletovacího stroje, který má stlačovací sílu v rozsahu 100 až 140 MPa.
Odborníkům bude zřejmé, že kvůli různým přísadám použitým v prostředcích a jejich měnícímu se množství pro jakýkoli kompresní tlak, budou mít různé prostředky různou pevnost v tlaku a čas rozpadu. Výhodné dávkovači formy vykazují pevnost v tlaku 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut při stlačovací síle nad 80 MPa. Výhodnější prostředky ♦
mají pevnost v tlaku 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut, pokud se stlačují při lisovací síle v rozmezí 100 až 140 MPa pomocí standardního tabletovacího přístroje, například rotačního tabletovacího přístroje. Tyto kompresní tlaky mají hodnotu 110 MPa, 120 MPa a 130 MPa. 2ejména výhodné dávkovači formy mají pevnost ' v tlaku 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut, pokud se stlačují při jakémkoli tlaku v rozmezí 100 až 140 MPa.
Jak je uvedeno výše, je nutné získat· dávkovači formu o příslušné pevnosti v tlaku. Toto je potřebné aby dávkovači forma udržela svou celistvost a nedrobila se a/nebo nelámala během procesu výroby, balení a přepravy baleného produktu. Je však také nutné zajistit, aby dávkovači forma nebyla příliš tvrdá, protože by se léčivo nemohlo z prostředku uvolňovat rychle. Výhodné dávkovači formy mají pevnost v tlaku v rozmez! 65 až 120- N (6 až 12 Kp) , výhodněji 80 až 120 N (8 až 12 Kp) . S výhodou má dávkovači forma pevnost v tlaku v rozmezí 80 až 120 N (8 až 12 Kp) při lisovací síle v rozmezí 100 až 140 MPa.
Čas rozpadu tablet připravených v souladu s,předkládaným vynálezem je nižší než 10 minut, což se měří pomocí způsobu popsaného v European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1. (aktualizováno v roce 1995)(A. Disintegration Test of Tablets ··· · « · • · • · • · · • · · • · · ·*· ·· rozpadu jsou kratší než 6 minut výhodněji kratší než 5 minut nej výhodněji 3 minuty nebo méně and Capsules). Výhodné časy (například 1 až 6, minut) , (například 1 až 5 minut) a (například 1 až 3 minuty).
Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou nebo nemusí být rozpustné ve vodě. Zjistili jsme, že rozpustnost dávkovači formy ve vodě není rozhodující. Ukázalo se, že některé látky, které jsou nej vhodnější v souladu s předkládaným vynálezem, jsou nerozpustné. Pokud je tedy jedna nebo více látek nerozpustných, dávkovači forma je ve vodě nerozpustná a je to výhodná dávkovači forma.
Dávkovači formy připravené v souladu s předkládaným vynálezem se připraví pomocí stlačení. Nosič se spojí s ibuprofenovým léčivem a stlačí se fs výhodou se přímo stlačí) do pevné dávkovači formy. Poslední krok přípravy pevné dávkovači formy (například stlačení) může předcházet krok granulace, jako počáteční granulace za vlhka nebo· počáteční granulace za sucha. Při kroku granulace za vlhka se obvykle ibuprofenové léčivo granuluje s pojivém, jako je polyvinylpyrrolidon v rozpouštědle,· jako je voda nebo uhlovodíkové rozpouštědlo a potom se granule suší. Granulovaná látka se potom smísí s ostatními přísadami a upraví se do pevných dávkovačích forem podle předkládaného vynálezu. V žádném granulačním kroku však není podmínkou přidání rozpouštědla (například vody) během přípravy, a proto ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu není nutný krok sušení. Při suchém granulačním kroku mohou být určité složky stlačeny společně pomocí lisování válečky nebo hrudkování a granule se potom smísí se zbývajícími složkami a stlačí se do pevné dávkovači formy. Dávkovači formy mohou být také připraveny pomocí prosívání práškových složek do nádoby a potom promíchání všech složek za vzniku homogenní směsi. Směs se může přímo lisovat do tablet. Tento způsob tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
Vynález tedy poskytuje způsob přípravy nešumivých pevných dávkovačích forem obsahujících ibuprofenové léčivo přítomné v množství 35 % hmotnostních dávkovači formy nebo více a nosič obsahující stlačitelné plnivo kombinované s rozpadovou složkou, který je charakterizovaný smísením nosiče obsahujícího uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu s ibuprofenovým léčivem za vzniku homogenní pevné směsi za značně suchých podmínek, popřípadě s jinými tabletovacími přísadami, a stlačením směsi do jedno nebo více pevných dávkovačích forem, které mají pevnost v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut.
Ve''výhodnějším způsobu se dávkovači forma připraví přímým stlačením práškové směsi složek, přičemž tento způsob nezahrnuje krok granulace. V tomto způsobu může být ibuprofenové léčivo spojeno se stlačitelným plnivem, odděleným rozpadovým činidlem a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu. Mohou být také přidány další případné složky jako,..je látka podporující tok a mazivo a smíseny tak, že všechny práškové složky jsou dokonale promíseny a nakonec se směs přímo stlačí do pevné dávkovači formy podle předkládaného vynálezu.
Ve výhodném způsobu se získají pevné dávkovači formy obsahující sodnou sůl ibuprofenu s nosičem obsahujícím· mikrokrystalickou celulózu a uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný. '
V léčebném' použití se dávkovači formy podle předkládaného vynálezu podávají orálně, terapeutické dávkovači formy jsou tedy přítomny jako pevné jako nebo dávkovači formy, s výhodou tablety. Dávkovači formy mohou být potaženy cukrem potahujícím filmem, který se rozpouští velmi rychle, pokud dávkovači forma přijde do styku s vodným médiem. Prostředky mohou být stlačeny na pevné jádro jiné látky za získání pevného prostředku s velmi rychlým rozpouštěním vnějšího potahu. Alternativně mohou být stlačené prostředky přítomny v jedné nebo více vrstvách mnohovrstvé pevné dávkovači formy.
V takových prostředcích mohou zbývající vrstvy nebo jádro obsahovat standardní přísady za získání běžného, pomalého nebo rychlého uvolňování a tyto látky jsou odborníkům v této oblasti známé (například viz Remingtons Pharmaceutícal Sciences, 17, vydání, Ed Gennaro a kol.).
Další výhodné provedení v souladu s předkládaným vynálezem tedy poskytuje pevné prostředky, které mají vrstvu obsahující prostředek, který tvoří ibuprofenové léčivo společně s nosičem, ibuprofenové léčivo je přítomno v množství 35 % hmotnosti prostředku a nosič obsahuje stlačitelné plnivo a rozpadovou složku. Tento ' prostředek je charakterizován tím, že nosič obsahuje uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v takovém množství, že prostředek je- schopen stlačení za získání vrstvy, která má pevnost v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut.
Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou, pokud je to nutné, obsahovat další slučitelné farmakologicky aktivní složky (například centrálně působící analgetika, například kodein) a/nebo zkvalitňující činidla. Tedy, například, dávkovači forma může obsahovat jakoukoli přísadu běžně používanou při kašli, nachlazeni nebo chřipce, například kofein nebo jiné xanthinové deriváty a/nebo jiná analgetika a/nebo kosterní svalové relaxanty a/nebo antihístamin a/nebo dekongestant a/nebo látku potlačující kašel a/nebo látku usnadňující vykašlávání.
Vhodnými antihistaminy jsou acrivastin, astemizol, azatadin, azelastin, bromdifenylhydramin, bromfeniramin, karbinoxamin, cetirizin, chlorfeniramin, cyproheptadin, dexbromfenirymin, dexchlorfeniramin, difenylhydramin, ebastin, ketotifen, lodoxamid, loratidin, levocabastin, mequita.zin7 oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyriiamín, setastin,. tazifyllin, temelastin, terfenadin, tripelennamin nebo triprolidin. S výhodou sé používají antihistaminy, které nemají tišící účinky. Vhodnými látkami potlačujícími kašel jsou caramifen, kodein nebo dextromethorfan. Vhodnými dekongestanty jsou pseudo• * * ·· ♦· efedrin, fenylpropanolamin a fenylefrin. Vhodnými Vhodnými látkami usnadňujícími vykašlávání jsou guaifenesín, citrát draselný, guajakolsulfonát draselný, síran draselný a terpín hydrát.
Ibuprofen a jeho deriváty jsou zejména protizánětlivá, analgetická a antipyretická činidla, ale jsou také určena pro léčebné použití včetně léčby periodontálního řídnutí kosti, svědění a Alzheimerovy nemoci. Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu jsou proto určeny pro použití ve všech terapeutických aplikacích, ve kterých je ibuprofen účinný, včetně revmatoidní arthritidy, osteoarthritidy, ankylozní spondylitidy, seronegativní arthropatie, périartíkulárních. poruch a zranění měkkých tkání. Mohou být také použity při léčbě pooperační bolesti, poporodní bolesti, bolesti zubů, dysmenorey, bolesti hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgické a/nebo muskuloskeletárni bolestí nebo zneklidnění spojeného s následujícím: respirační infekce, nachlazení nebo chřipka, dna nebo ranní ztuhlost.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje způsob získání analgetik s rychlým začátkem analgetické a/nebo antipyretické odezvy, který zahrnuje podávání .nešumivých stlačených pevných ' dávkovačích forem obsahujících 35 % hmotnostních, nebo více, ibuprofenového léčiva· spolu s nosičem obsahujícím stlačitelné plnivo s činidlem usnadňujícím rozpad a uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, dávkovači forma má pevnost v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut, pod podmínkou, že ibuprofenové léčivo neobsahuje vápenatou sůl ibuprofenu v kombinaci se solí alkalického kovu ibuprofenu.
Další výhodný aspekt podle předkládaného vynálezu poskytujepoužití uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu v nosiči obsahujícím stlačitelné plnivo kombinované s rozpadovým činidlem, jmenovaný nosič je upraven pro smísení s ibuprofenovým léčivem za velmi suchých podmínek a potom pro
stlačení do pevné nešumivé dávkovači formy, kde ibuprofenové léčivo tvoří 35 nebo více % hmotnosti dávkovači formy, dávkovači forma má pevnost v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut.
Příprava stlačených tablet z prostředků podle předkládaného vynálezu je ilustrována následujícími příklady. V příkladech je racemický ibuprofen a racemický/S(+)-ibuprofen sodná sůl dostupný od Knoll Pharma, Nottingham, GB; mikrokrystalická celulóza je dostupná od FMC Corporation, Brusel, ' BE pod obchodním názvem Avicel PH101 a PH102; sodná sůl kroskarmelózy je dostupná od FMC Corporation, Brusel, BE pod obchodním názvem Ac-Di-Sol; koloidní oxid křemičitý je' dostupný od Degussa, Frankfurt, DE pod obchodním názvem Aerosil 200; hydrogenovaný rostlinný olej je dostupný od Karshamn, SE pod obchodním názvem Sterotex; hydroxypropylmethylcelulóza 2910 (50CPs) je dostupná od Colorcon, Kent, GB, hydroxypropylmethylcelulóza 2910 (6CPs) je dostupná od Shin-etsu, Japan a Opaspray je dostupný od Colorcon, Kent, GB, sodná sůl škrobového glykolátu je dostupná od Edward Mendell, Reigate, GB pod obchodním názvemExplotab; stearylfumarát sodný je dostupný od Fórum'Chemicals, Surrey, GB pod obchodním názvem Pruv; mannitol je dostupný od Roquette Freres, Lestrem, Francie pod obchodním názvem Pearlitol, zesítěný polyvinylpyrrolidon je dostupný od BESF, Ludwigshaven, Německo pod obchodním názvem Kollidon CL.
| · * Φ · · | • » · * • · * * | • * ♦ | • • · * | |
| • * | • | |||
| • b | · · * | • | • | • |
| »« · · · | • 8 88 | * · | • · |
Příklady provedení vynálezu
A. Způsob přípravy tablet v příkladech
Tablety se připraví proséváním všech složek a mícháním dokud nevznikne homogenní směs, za použití běžného míchacího stroje. Prostředek se potom naplní a stlačí na jednoduchém lisovacím tabletovacím stroji (Manesty F) z-a použití stlačovací síly v rozmezí 100 až 140 MPa. V některých příkladech (příklady 1-9, 22) se prostředky stlačí při konkrétních stlačovacích silách, například 100, 120, 140 MPa. V jiných příkladech (příklady 1021, 23-27) se prostředky stlačí při vhodné stlačovací síle v rozmezí 100 až 140 MPa s ohledem na použité složky a pevnost v tlaku a dobu rozpouštění požadovanou na hotovou tabletu.
B. Měření vlastností tablet připravených v příkladech
1. Pevnost v tlaku N (Kp)
Pevnost v tlaku je mírou tvrdosti tablet. Měřila se pomocí záznamu průměrné pevnosti v tlaku, kdy se tableta zničí mezi motorizovanými čelistmi testovacího zařízení' pro pevnost v tlaku Schleuniger. Určil se rozsah pevnosti v tlaku pěti tablet připravených z prostředků z každého příkladu, a také se pro příklady 10 až 27 určila střední pevnost v tlaku.
2. Čas rozpadu (minuty)
Čas rozpadu se měřil- za použití rozpadového postupu popsaného v European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1 (aktualizováno v roce 1995) za použití vody z kohoutku jako kapaliny (pH přibližně 7) , Způsobem se získá čas, za který šest tablet připravených z prostředků z každého příkladu rozpadne.
C. Příklady tablet a jejich vlastností
Procentuální hodnoty jsou udány jako hmotnostní.
Pokud není uvedeno jinak, ibuprofen je racemický ibuprofen.
* · • ·« « * ♦ · · • · · ·♦ ·· ··
Příklady 1 až 3
| Složky | Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 |
| Množství léku v tabletě (mg) | 256 mg | 256 mg | 2 56 mg |
| Dihydrát sodné soli ibuprofenu | 51,2 % | 53, 1 % | 51,2 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH101) | - | 13,3 % | 12, 8 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 35,4 % | - | - |
| Laktóza NF (sušení spreje) | - | 14,9 % | 8,0 % |
| Bezvodý uhličitan sodný | 5,0 % | 10,4 % | 20,0 % |
| Sodná sůl kroskarmelózv | 7,2 % | 7,5 % | 7,2 % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,2 % | - | - |
| Kyselina stearová | 0,5 % | 0,8 % | 0,8 % |
| Stearát hořečnatý | 0,5 % | - | - |
| Vlastností tablet | Příklad 1 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | 120 | 140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 104-107 (10,4-10,7) | 107-115 (10,7-11,5) | 103-112 (10,3-11,2) |
| Čas rozpadu (min) | 5, 8 | 5,4 | 5, 0 |
| Vlastnosti tablet | Příklad 2 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | '120 | 140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 88-92 (8,8-9,2) | 72-108 (7,2-10,8) | 93-110 (9,3-11,0) |
| Čas rozpadu (min) | 3, 5 | 3,5 | 4,5 |
| Vlastnosti tablet | Příklad 3 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | 120 | 140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 85-95 (8,5-9,5) | 93-104 (9,3-10,4) | 11.1-117 (11,1-11,7) |
| Čas rozpadu (min) | 4,3 | 4,7 | 4,9 |
··· ♦ • »
Příklady 4 až 6
| Složky | Příklad 4 | Příklad 5 | Příklad 6 |
| Množství léku v tabletě (mg) | 256 mg | 2 56 mg | 256 mg |
| Dihydrát sodné soli ibuprofenu | 53,1 % | 53,1 % | 51,2 % |
| Mikrokrystalícká celulóza (PH1Ó1) | 13,3 % | 13,3 % | 12,8 % |
| Laktóza NF (sušení spreje) | 14,9 % | 14,9 § | 14,4 % |
| Bezvodý uhličitan sodný | .10,4 % | 10,4 % | 10,0 % |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,5 % | 7,5 % | 7,2 % |
| Kyselina stearová | - | - | 0,8 % |
| Stearát hořečnatý | 0,8 % | - | - |
| Hydrogenovaný rostlinný olej | 0,8 % | - | |
| Mastek. | - | - | 3,6 % |
| .Vlastnosti tablet | Příklad 4 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | 120 | 140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 66-72 (6-,6-7,2) | 83-102 (8,3-10,2) | 88-101 (8,8-10,1) |
| Čas rozpadu (min) | 4,7 | 5,4 | 5,3 |
| Vlastnosti- tablet | Příklad 5 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | 120 | 140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 66-69 (6, 6-6,9) | 85-91 ' (8,5-9,1) | 90-107 (9,0-10,7) |
| Čas rozpadu (min) | 2,9 | 3,2 | 3,7 |
| Vlastnosti tablet | Příklad 6 | ||
| 'Stlačovací síla (MPa) | 100. | 120 | 140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 81-86 | 97-105 | 107-116 |
| (8,1-8,6) | (9,7-10,5) | (10,7-11,6) | |
| Čas rozpadu (min) | 3,5 | 3,9 | 4,5 |
v * ··* » • · • « • *·
Příklady 7 až 9
| Složky | Příklad 7 | Příklad 8 | Příklad 9 |
| Množství léku v tabletě' (mg) | 256 mg | 256 mg | 256 mg |
| Dihydrát sodné soli íbuprofenu | 51,2 % | 51,2 % | 51,2 i |
| Mikrokrystalická celulóza (PH101) | 27,2 % | - | - |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | - | 35,4 % | 29,6 % |
| Bezvodý uhličitan sodný | 10, 0 % | 5,0 % | 10, 0 % |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,2 % | 7,2 % | 7,2 % |
| Koloidní oxid křemičitý | - | 0,2 % | 1,0 % |
| Kyselina stearová | 1,0 % | 1,0 % | 0,5 % |
| Stearát hořečnatý | - | - | 0,5 § |
| Mastek | 3,4 % | - | - |
| Vlastnosti tablet | Příklad 7 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | 120 | 140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 70-74 (7,0-7,4) | 81-91 (θ,1-9,1) | 79-104 (7,9-10, 4) |
| Čas rozpadu (min) | 3 | CO | 4,5 |
| Vlastnosti tablet | Příklad 8 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | 120 | 140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 84-91 (8,4-9, 1) | 101-106 (10,1-10,6) | 122-127 (12,2-12,7) |
| Čas rozpadu (min) | 3,1 | 4,1 | 4,8 |
| Vlastnosti tablet | Příklad 9 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | 120 | 140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 58-62 (5,8-6,2) | 73-79 (7,3-7,9) | 92-98 (9,2-9,8) |
| Čas rozpadu (min) | 2,2 | 3,3 | 4,7 |
• · k · ** »·« « * • · '
Příklad 10 a 11
| Složky | Příklad 10 | Příklad 11 |
| Množství léku v tabletě (mg) | 256 mg | 2 56 mg |
| Dihydrát sodné soli ibuprofenu | 49,.7 % | 51,2 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH101) | - | 12,8 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 34,3 % | - |
| Laktóza | - | 8,0 % |
| Bezvodý uhličitan sodný | 7,8 % | - |
| Hydrogenuhličítan sodný BP | - | 20,0 % |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,0 % ; | 7,2 % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,2 š | - |
| Kyselina stearová | 1,0 % | 0,8 % . |
| Vlastnosti tablet | Příklad 10 | Příklad 11 |
| Stlačovací síla (MPa) | 100-140 | 100-140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 71-8Ό (7,1-8,0) | 82-92 (8,2-9,2) |
| Střední pevnost v tlaku N (Kp) | 75 (7,5) | 88 (8,8) |
| Čas rozpadu (min) | 4,3 | 6,0 |
Jádro tablety z příkladu 10 bylo potaženo následujícími povlaky (% jsou udána vzhledem k hmotnosti jádra):
První ' povlak: hydroxypropylmethylcelulóza 2910 (6Cps) (1,016 %), mastek (0,204 %) , Opaspray White M-I-7111B (0,336 %).
Vnější povlak: hydroxypropylmethylcelulóza 2910 ' (5-0Cps) (0, 437 %)polyethylenglykol 6000 (0,049 %) , stearát vápenatý (0,002 %) .
*
Čas rozpadu potažené tablety z příkladu 10 byl 5,5 minuty.. .
· • · «4 4 • 44 • « 4 4
4 4 ·4 • 4 4 ·
4*·<
• 4 4 4 *
4 · ·4
Příklad 12 až 14
| Složky | Příklad 12 | Příklad 13 | Příklad 14 |
| Množství léku v tabletě (mg) | 256 mg | 256 mg | 256 mg |
| Dihydrát sodné soli ibuprofenu | 51,7 % | 49,7 S | 4 9,7 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 35,7 % | 34,3 % | 34,3 % |
| Bezvodý uhličitan sodný | 4,0 % | - | 7,8 % |
| Hydrogenuhlíčitan sodný BP | - | 7,8 % | - |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,3 % | 7,0 % | - |
| Sodná sůl škrobového glykolátu | - | - | 7,0 % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,3 % | 0,2 % | 0,2 % |
| Kyselina stearová | 1,0 % | 1,0 % . | 1,0 % |
| Vlastnosti tablet | Příklad 12 | Příklad 13 | Příklad 14 |
| Stlačovací síla (MPa) | ; 100-140 | 100-140 | 100-140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 77-91 (7,7-9,1) | 87-96 (8,7-9, 6), | 57-71 (5,7-7,1) |
| Střední pevnost v tlaku N (Kp) | 87 (8,7) | 91 (9,1) | 60 (6,0) |
| Čas rozpadu (min) | 3, 5 | 4,5 | 5,8 |
jádra tablet z příkladů 12 až 14 byla potažena stejným povlakem jako je popsáno v příkladu 10. Časy rozpadu byly 5,1 minuty,
5,5 minuty a 7,5 minuty pro příklady 12, 13 a 14 v-tomto pořadí.
* * · *· • ·· ··· · · ft · · • ft ·· « φ • · • « * · • ft ··
Příklad 15 až 17
| Složky | Příklad 15 | Příklad 16 | Příklad 17 |
| Množství léku v tabletě (mg) | 2 56 mg | 25 6 mg | 256 mg |
| Dihydrát sodné soli ibuprofenu | 51,7 % | 49,7 % | 51,2 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 35,7 % | 34,3 % | 35,4 % |
| Bezvodý hydrogenuhličitan sodný | 4,0 % | - | 5,0 % |
| Uhličitan sodný | - | 7,8 % | - |
| Sodná sůl kroskarmelózy | - | - | 7,2 % |
| Sodná sůl škrobového glykolátu | '7,3% | 7,0 % | - |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,3 % | 0,2 % | 0,2 % |
| Kyselina stearová | 1,0 % | 1,0 % | - |
| Stearylfumarát sodný | - | - | 1,0 % |
| Vlastnosti tablet | Příklad 15 | Příklad 16 | Příklad 17 |
| Stlačovací síla (MPa) | 100-140 | 100-140 | 100-140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | : 62-81 (6,2-8,1) | 64-72 (6,4-7,2) | 100-116 (10,0-11,6) |
| Střední pevnost v tlaku N (Kp) | 69 (6,9) | 67 (6,7) | 107 (10,7) |
| Čas ro-zpadu (min) | 5,5 | 4,9 | 4,8 ' |
Příklady 18 až 20
| Složky | Příklad 18 | Příklad 19 | Příklad 20 |
| Množství léku v tabletě (mg) | 256 mg | 256 mg | 2 56 mg |
| Dihydrát sodné soli ibuprofenu | 50,7 % | 51,2 % | 51,2 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH101) | - | 12,8 % | 12,8 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 35,0 % | - | - |
| Laktóza NF (sprejově sušená) | - | 14,4 % | 14,4 % |
| Bezvodý uhličitan sodný | 5,9 % | 10,0 % | 10,0 % |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,1 % | 7,2 % | 7,2 % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,3 % | - | |
| Kyselina stearová | 1,0 % | - | - |
| Hydrogenovaný rostlinný olej | - | 1,6 % | 1,0 % |
| Mastek | - | 2,8 % | 3,4 % |
| Vlastnosti tablet | Příklad 18 | Příklad .19 | Příklad 20 |
| Stlačovací síla (MPa) | 100-140 | 100-140 | 100-140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 85-94 (8,5-9,4) | 100-108 (10,0-10,8) | 91-103 (9,1-10,3) |
| Střední pevnost v tlaku N (Kp) | 89 (8,9) | 104 (10,4) | 97 (9,7) |
| Čas rozpadu (min) | 4, 8 | 3,9 | 5,7 |
φφφ · φ φ φφ * φφφφ · φ φ φ φφ φφ
V ♦ · * * φ φφ • φ φ * φ · φ · φ φ φφ
Příklady 21 až 23
| Složky | Příklad 21 | Příklad 22 | Příklad 23 |
| Množství léku v tabletě (mg) | 256 mg | 25 6 mg | 2 00 mg |
| Dihydrát sodné soli ibuprofenu | 51,2 % | 49,7 % | - |
| ‘ibuprořen | - | - | 49,7 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH101) | 12,8 % | - | - |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | - | 34,3 % | 34,3 % |
| Mannitol 300 | 14,4 % | - | - |
| Bezvodý uhličitan sodný | 10,0 % | 7,7 % | 7,8 % |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,2 % | 7,0 % | 7,0 % |
| Koloidní oxid křemičitý | - | 0,3 % | 0,2 % |
| Kyselina stearová | 1,0 % | 0,5 % | 1,0 % |
| Stearát hořečnatý | - | 0,5 % | - |
| Mastek | , 3,4 | - | - |
‘velikost krystalů 50 μιη
| Vlastnosti tablet | Příklad 21 |
| Stlačovací. síla (MPa) | 100-140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 89-97 (8,9-9,7) |
| Střední pevnost v tlaku N (Kp) | 94 (9,4) |
| Čas rozpadu (min) | 4,0 |
| Vlastnosti tablet | Příklad 22 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | 120 | 140 |
| Střední pevnost v tlaku N (Kp) | 102 (10,2) | 105 (10,5) | 105 (10,5) |
| Čas rozpadu (miň) | 4, 8 | 5,5 , | 6, 0 |
| Vlastnosti tablet | Příklad 23 |
| Stlačovací síla (MPa) | 100-140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 66-70 (6,6-7,0) . |
| Střední pevnost v tlaku, N .tKp) .... | 68 (6,8) ' |
| Čas rozpadu (min) | 0, 6 |
Vzorky mohou být také připraveny podobným způsobem jako v příkladech 1 až 22 výše, přičemž mohou obsahovat sodnou sůl
racemickéfto ibuprofenu v množství 64 mg, 128 mg, 192 mg,
384 mg, 512 mg za použití stejných poměrů složek jako je uvedeno v příkladech 1 až 22.
«·*· · · ♦ » « · ·· · · ·Φ • ·'· φ · ·· · · · fr ♦ · · · · ·
Příklady 24 až 26
| Složky | Příklad ’ 24 | Příklad 25 | Příklad 26 |
| Množství léku v tabletě (mg) | 342,0 mg | 342,0 mg | 342,0 mg |
| Ibuprofen .(dl sůl lysinu) | 68,4 % | 49,7 % | 49,7 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 20,35 % | - | - |
| Hydroxyprcpylmethy1celulóza | - | 34,3 % | - |
| Fosforečnan vápenatý | - | - | 34,3 % |
| Bezvodý uhličitan sodný | 5,0 % | 7,8 % | 7,8 % |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 5,0 % | - | - |
| Zesítěný polyvinylpyrrolidon | - | 7,0 % | 7,0 % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,25 % | 0,2 % | 0,2 % |
| Kyselina stearová | 1,0 % | 1,0 % | 1,0 % |
| Vlastnosti tablet | Příklad 24 | ||
| Stlačovací síla (MPa) | 100 | 120 | 140 |
| Střední pevnost v’ tlaku N (Kp) | 60 (6,0) | 70 (7,0) . | 80 (8,0) |
| Čas rozpadu (min) | 4,0 | 4,5 | 4,8 |
| Vlastnosti tablet | Příklad 25 | Příklad 26 |
| Stlačovací síla (MPa) | 100-140 | 100-140 |
| Pevnost v tlaku N (Kp) | 90-138 (9,0-13,8) | 105-108 (10,5-10,8) |
| Střední pevnost v tlaku N (Kp) | 113 (11,3) | 106 (10,6) |
| Čas rozpadu (mih) | 8,0 | 7,5 |
Tablety mohou , být také připraveny podobným způsobem jako v příkladech 24 až 26 výše, přičemž mohou obsahovat sodnou sůl dl lysinu s ibuprofenem v množství 171,0 mg, 256,5’ mg a 513,0 mg za použití stejných poměrů složek jako je uvedeno ‘v příkladech 24 až 26.
• ·· · · *· ’ · · · » » · » « · · · *·· · · φ·· » * · · · · · ··« ·· ·· ,β ·· ·β
Příklad 27
| Složky | Příklad 27 |
| Množství léku v tabletě (mg) | 25 6 mg |
| Dihydrát sodné soli S(+)-ibuprofeňu | 49,7 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 34,3 % |
| Bezvodý uhličitan sodný | 7,8 % |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,0 % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,2 % |
| Kyselina stearová | 1, 0 % |
| Vlastnosti tablet | Příklad 27 |
| Stlačovací síla (MPa) | 100-140 |
| Pevnost v. tlaku N (Kp) | ' 73-87 (7,3-8,7) |
| Střední pevnost v tlaku N (Kp) | 79 (7,9) |
| Čas rozpadu (min) | 4,3 |
Srovnávací příklady
A. ' Tablety- obsahující 256 mg sodné soli racemického ibuprofeňu (ekvivalent 200 mg ibuprofeňu)
| Srovnávací prostředek A (bez (hydrogen)uhličitanové složky | |
| Složky | % (hmotnostní) |
| Dihydrát sodné, soli ibuprofeňu | 53,9 % |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 37,2 % |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,6 % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,3% |
| Kyselina stearová | 0,5 % |
| Stearát hořečna-tý | 0,5 % |
| B. Tablety obsahující 342,0 mg | soli racemického ibuprofeňu |
s lysinem (ekvivalent 200 mg ibuprofeňu)
| ·♦ 1 · • ·♦ | ♦ · · · • · ·· | • * · • * | ·· |
| * | |||
| • · ♦ | t · · · | • « | • |
| φ« · ·· | ·· | ·· | ·· |
Složky
Ibuprofen (dl sůl lysinu) Mikrokrystalická celulóza (PH102) Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní oxid křemičitý Kyselina stearová
Srovnávací prostředek B (bez (hydrogen)uhličitanové složky % (hmotnostní)
69,9 %
23,4 %
5,3 %
0,4%'
1,0 %
Obrázek 1 ukazuje srovnání časů rozpadu:
(a) stlačené dávkovači formy podle předkládaného vynálezu obsahující sodnou sůl ibuprofenu (příklad 22) ve srovnání' s příkladem A (bez (hydrogen)uhličitanové složky); a (b) stlačené dávkovači formy podle předkládaného vynálezu obsahující sůl lysinu s ibuprofenem (příklad 24) ve srovnání s příkladem B (bez (hydrogen)uhličitanové složky).
Časy rozpadu jsou uvedeny jako funkce lisovacího tlaku.
Obrázek 2 ukazuje srovnání rozpadových vlastností tablet obsahujících následující složky bez uhličitanu sodného (srovnávací příklad A) a s měnícím se množstvím uhličitanu sodného přidaného k těmto příkladům (jak je ukázáno níže). Časy rozpadu jsou uvedeny jako funkce lisovacího tlaku.
| Složka | Srovnávací prostředek A hmotn. (mg) | Příklad 28 hmotn. (mg) |
| Dihydrát sodné soli ibuprofenu | 256,00 | 256,00 |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 176, 75 | 176,75 |
| Bezvódý uhličitan sodný | - | 12,50 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 36, 00 | 36, 00' |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,25 | 1,25 |
| Kyselina stearová | 2,50 | 2,50 |
| Stearát hořečnatý | 2,50 | 2,50 |
| • 0 0 | • · 0 · | • · 0 · 0 · 00 | • 0 0 · | ||
| 0 0 | ♦ · 0 | ||||
| f | • 0·· | 0 0 00 | 0 0 0 0 00 00 | • 00 | 0 0 · |
| Složka | Příklad 29 hmotn. (mg) | Příklad 30 hmotn. (mg) | Příklad 31 hmotn. (mg) |
| Dihydrát sodné soli ibuprofenu | 256, 00 | 256,00 | 256,00 |
| Mikrokrystalická celulóza (PH102) | 176,75 | 176,75 | 176, 75 |
| Bezvodý uhličitan sodný | 25, 00 | 37, 50 | 50, 00 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 36, 00 | 36, 00 | 36, 00 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,25 | 1,25 | 1,25 |
| Kyselina stearová | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Stearát hořečnatý | 2,50 | 2, 50 | 2,50 |
Z obrázků 1 a 2 je zřejmé, že při standardních operačních, lisovacích tlacích v rozmezí 100 až 140 MPa čas rozpadu tablet neobsahujících, uhličitan sodný ostře roste, což odráží prudký vzrůst času rozpadu při malém vzrůstu ' lisovacího tlaku. Čas rozpadu 'proti gradientu stlačovací síly pro tablety obsahující uhličitan sodný je.nečekaně daleko nižší, což naznačuje výhody zpracování popsaného v předkládaném vynálezu. Z obrázku 2 je vidět, že časy rozpadu při 100 MPa pro tablety obsahující uhličitan sodný jsou kratší než 300 sekund, zatímco při vynechání těchto složek jsou časy rozpadu vyšší než 4.20 sekund.
Claims (23)
1. Pevná nešumivá dávkovači forma vyznačující se tím, že obsahuje ibuprofenové léčivo a nosič obsahující stlačitelné plnivo kombinované se složkou usnadňující rozpad, kde ibuprofenové léčivo je přítomno v množství 35 % hmotnosti dávkovači formy nebo více, která jě charakterizována tím, že nosič obsahuje uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v takovém množství, že dávkovači forma má pevnost v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut, pod podmínkou, že ibuprofenové léčivo neobsahuje vápenatou sůl ibuprofenu v kombinaci se solí alkalického kovu ibuprofenu.
2. Dávkovači formapodle nároku 1 vyznačující se.· t i m , že ibuprofenové léčivo je ve formě soli ibuprofenu..
3. Dávkovači forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že: ibuprofenové léčivo je . ve formě sodné soli racemického ibuprofenu.
hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu.
6. Dávkovači forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že uhličitan nebo hydrogenuhlíčitan alkalického kovu zahrnuje uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. '
7. Dávkovači forma podle nároku 6 vyznačující se tím, že obsahuje uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný v hmotnostním poměru k ibuprofenovému léčivu 1:2 až 1:10.
0 0 0
0 00
000 0 0 • 0 0
00 00 »· » ♦ « · · * • 00 0 0 · · > 0 0 0 0 * · * ·
0 0 0 ♦ · · ·
0 · · 00 ·· ··
8. Dávkovači vyznačuj í obsahuje jednu mi krokrystalická forma podle kteréhokoli z nároků 1 cí še tím, že stlačitelné nebo více látek ze skupiny, kterou celulóza, laktóza a mannitol.
až Ί plnivo tvoří
9. Dávkovači forma podle kteréhokoli z nároků 1 .až 8 vyznačující se tím, že činidlo pro rozpad obsahuje jednu nebo více látek ze skupiny, kterou tvoří sodná sůl kroskarmelózy a sodná sůl škrobového glykolátu.
10. Dávkovači forma podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že je ve formě stlačených tablet.
ll. Použití uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu. alkalického kovu v nosiči obsahujícím stlačitelné plnivo v kombinaci s činidlem pro rozpad, jmenovaný nosič je upravený pro smísení s ibuprofenovým léčivem za značně suchých podmínek, a potom pro •stlačení do pevné- nešumivé dávkovači formy, kde ibuprofenové léčivo tvoří 35 % hmotnostních nebo více dávkovači formy, dávkovači forma má pevnost v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut.
12.. Použití podle nároku 11, kde ibuprofenové léčivo je ve formě sodné soli.
13. Použití podle kteréhokoli z nároků 11 a 12, kde nosič je upraven pro přímé stlačení s ibuprofenovým léčivem do tablet.
14. Použití podle kteréhokoli z nároků 11 až 13, kde pevná dávkovači forma obsahuje sodnou sůl 'ibuprofenu společně s nosičem obsahujícím mikrokrystalickou celulózu a uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu. ” · ’ ·
15. Použití podle kteréhokoli z nároků 11 až 14, kde nosič obsahuje 45 až 60 % mikrokrystalické celulózy, 2 až 10 % sodné solí kroskarmelózy a ' . 2 až 20 % uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.
» · · · ft · ftft • ftft · · • ft « ftft ftft • * ftft v
lit • · • « ·· ftft ft ft ftft ftft ftft ftft ft ft ·
16. Způsob získání analgetické a/nebo antipyretické odezvy s rychlým začátkem vyznačující se tím, že zahrnuje podávání nešumivé stlačené pevné dávkovači formy obsahující 35 % hmotnostních nebo více ibuprofenového léčiva společně s nosičem obsahujícím stlačitelné plnivo kombinované se složkou pro rozpad a uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, dávkovači forma má pevnost v tlaku v rozmezí 65 .až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut, pod podmínkou, že ibuprofenové léčivo neobsahuje vápenatou sůl ibuprofenu v kombinaci se solí alkalického kovu ibuprofenu.
17. Způsob podle nároku 16 vyznačuj ící se tím, že dávkovači forma má pevnost v tlaku 80 až 120 N (8 až 12 Kp),' a stlačovací, sílu v rozmezí 100 až 140 MPa.
18. Způsob podle kteréhokoli z nároků 15 a 16 vyznačující se tím, že pevná dávkovači forma má čas rozpadu v rozsahu 1 až 5 minut.
19. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 19 vyznačující· se tím, že dávkovači forma je ve formě přímo stlačené tablety obsahující 40 až 85 % hmotnostních sodné soli ibuprofenu a 5 až 15 % hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného.
20. Způsob přípravy nešumivé pevné dávkovači formy obsahující ibuprofenové.. léčivo přítomné v množství 35 % hmotnosti dávkovači formy a více a no.sič obsahující stlačitelné plnivo v kombinaci s činidlem pro rozpad vyznačující setím, že zahrnuje spojení nosiče obsahujícího uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu s ibuprofenovým léčivem za vzniku homogenní pevné směsi za značně suchých podmínek, popřípadě s jinou tabletovací přísadou, a stlačení směsi do jedné nebo více dávkovačích forem, které mají pevnost v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10 minut.
• 9 ·· • · • · · · «*· • * ·· · * ·· • · · · · * <♦· · · • · · · · · «« ·· ·· ··
21. Způsob podle nároku- 20 vyznačující se tím, že ibuprofenové léčivo je solí racemického ibuprofenu.
22. Způsob podle kteréhokoli z nároků 20 a 21 vyznačující se tím, že nosič obsahuje jako složku inertní ředidlo.
23. Způsob podle kteréhokoli z nároků 20 až 22 vyznačující se tím, že dávkovači forma se připraví přímým stlačením práškové směsi složek a nezahrnuje jakýkoli stupeň granulace.
24. Způsob podle kteréhokoli z nároků 20 až 23 vyznačující se tím, že poměr uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu ku stlačitelnému plnivu je v rozmezí 2:1 až 1:10 hmotnostním dílům.
25. Způsob podle kteréhokoli z nároků 19 až 24 v y z n a čující se tím, že poměr ibuprofenového léčiva k nosiči je v rozmezí 2:1 až 1:2 hmotnostním dílům a nosič obsahuje 5 až 20 % hmotnostních uhličitanu nebo hydrogenuhličítánu alkalického kovu.
26. Pevný prostředek obsahující vrstvu, která se skládá z prostředku obsahujícího ibuprofenové léčivo společné s nosičem, ibuprofenové léčivo- je přítomno v množství 35 % hmotnosti prostředku nebo více a nosič obsahuje stlačitelné plnivo v kombinaci s činidlem pro rozpad vyznačuj ící se t í m , že nosič obsahuje uhličitan'nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v takovém množství, že je prostředek schopen stlačení za vzniku vrstvy, která má pevnost ' v tlaku v rozmezí 65 až 150 N (6,5 až 15 Kp) a čas rozpadu kratší než 10'minut.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9603699.1A GB9603699D0 (en) | 1996-02-21 | 1996-02-21 | Therapeutic composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ261798A3 true CZ261798A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ298371B6 CZ298371B6 (cs) | 2007-09-12 |
Family
ID=10789176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0261798A CZ298371B6 (cs) | 1996-02-21 | 1997-02-19 | Dávkovací forma ibuprofenu a zpusob její prípravy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020034540A1 (cs) |
| EP (1) | EP0881899B1 (cs) |
| JP (2) | JP2000507922A (cs) |
| KR (1) | KR19990087084A (cs) |
| CN (1) | CN1215989A (cs) |
| AT (1) | ATE273696T1 (cs) |
| AU (1) | AU722991B2 (cs) |
| BG (1) | BG64165B1 (cs) |
| CA (1) | CA2246344C (cs) |
| CZ (1) | CZ298371B6 (cs) |
| DE (1) | DE69730314T2 (cs) |
| DK (1) | DK0881899T3 (cs) |
| ES (1) | ES2227670T3 (cs) |
| GB (1) | GB9603699D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9901454A3 (cs) |
| IL (1) | IL125803A0 (cs) |
| NO (1) | NO983825L (cs) |
| NZ (1) | NZ331416A (cs) |
| PL (1) | PL187383B1 (cs) |
| PT (1) | PT881899E (cs) |
| RU (1) | RU2182000C2 (cs) |
| SK (1) | SK285032B6 (cs) |
| UA (1) | UA55407C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997030699A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA971446B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5955107A (en) * | 1997-12-12 | 1999-09-21 | Fmc Corporation | Pharmaceutical suspension tablet compositions |
| IT1301966B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
| US20030026835A1 (en) * | 1999-02-15 | 2003-02-06 | Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited | Tablets disintegrating rapidly in the oral cavity |
| US6368618B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-04-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
| NZ508292A (en) * | 1999-11-24 | 2002-08-28 | Mcneil Ppc Inc | Treatment of migraine symptoms with ibuprofen and salts thereof |
| KR100523242B1 (ko) * | 2000-05-18 | 2005-10-24 | 한미약품 주식회사 | 이부프로펜을 함유하는 정제 조성물 |
| US20030008003A1 (en) * | 2001-04-10 | 2003-01-09 | Fahkreddin Jamali | Compositions for enhanced absorption of NSAIDs |
| CH693586A8 (de) * | 2002-10-14 | 2003-12-15 | Roche Consumer Health Ag | Darreichungsform von Ibuprofen-Natrium. |
| US20070218139A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-09-20 | Smith Thomas J | High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations |
| US20040176234A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-09 | Baker Hughes Incorporated | Method for improving separation operation of centrifuges and associated improved separation designs |
| US20080020042A1 (en) * | 2003-10-14 | 2008-01-24 | Peter Gruber | Dosage form of sodium ibuprofen |
| UY28583A1 (es) * | 2003-10-30 | 2005-05-31 | Roche Consumer Health Ag | Forma de presentación del naproxeno sodico |
| US20050266031A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Jay Dickerson | Pharmaceutical suspension composition |
| AU2005247048B2 (en) * | 2004-05-28 | 2007-12-13 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| CN1976678B (zh) * | 2004-06-29 | 2010-06-02 | 奈康明丹麦有限责任公司 | 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物 |
| RU2389480C2 (ru) * | 2004-08-12 | 2010-05-20 | РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЕЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД | Гранулы, содержащие нпвлс и сахарный спирт, изготовленные экструзией из расплава |
| US20070077297A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| US20060068009A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| CN101068532B (zh) * | 2004-09-30 | 2012-03-14 | 斯科尔医药公司 | 布洛芬改进释放剂型 |
| EP1817021A1 (en) * | 2004-11-03 | 2007-08-15 | Equitech Corporation | Nsaid compositions exhibiting clinical superiority |
| DK1850834T3 (da) * | 2005-02-09 | 2014-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Filmovertrykket tablet indeholdende ibufrofen-lysinat |
| EP1800667A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-27 | Losan Pharma GmbH | Rapidly solubilizing ibuprofen granulate |
| ES2546258T3 (es) | 2005-03-22 | 2015-09-22 | Stada Arzneimittel Ag | Ibuprofeno solubilizado |
| EP1926481A2 (en) * | 2005-09-19 | 2008-06-04 | Albermarle Corporation | Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen their preparation and their uses |
| US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
| CA2629904C (en) | 2005-11-28 | 2018-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| KR101288924B1 (ko) * | 2006-08-16 | 2013-07-24 | 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 | 경구투여용 제제 |
| FI20080348A0 (fi) * | 2008-02-15 | 2008-05-09 | Atacama Labs Oy | Uudenlainen farmaseuttinen formulaatio |
| US8951562B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-02-10 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus or dry granulation |
| FI20070521L (fi) * | 2006-11-10 | 2008-05-11 | Atacama Labs Oy | Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä |
| US7749537B2 (en) | 2006-12-04 | 2010-07-06 | Scolr Pharma, Inc. | Method of forming a tablet |
| MX2009006823A (es) * | 2006-12-20 | 2009-07-03 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Formas de dosificacion solidas de desintegracion oral que comprenden progestina y metodos para hacer y usar las mismas. |
| WO2009135946A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Atacama Labs Oy | Method and apparatus for dry granulation |
| US9629809B2 (en) | 2008-07-21 | 2017-04-25 | Si Group, Inc. | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| BRPI0916344A2 (pt) | 2008-07-21 | 2020-07-21 | Albemarle Corporation | grânulos com alto teor de ibuprofeno de sódio, preparação e utilização para preparação de formas de dosagem sólidas não efervescentes |
| US20110144207A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-06-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms |
| AU2015264861C1 (en) * | 2009-06-22 | 2017-11-16 | Pf Consumer Healthcare 1 Llc | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen |
| AU2014200704C1 (en) * | 2009-06-22 | 2018-12-06 | Pf Consumer Healthcare 1 Llc | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen |
| SG176221A1 (en) * | 2009-06-22 | 2012-01-30 | Wyeth Llc | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen |
| JP5974469B2 (ja) * | 2010-12-24 | 2016-08-23 | ライオン株式会社 | 錠剤の製造方法 |
| CN103102259B (zh) * | 2011-12-23 | 2014-02-26 | 海南正瑞医药科技开发有限公司 | 一种布洛芬水合物晶体、及含该水合物晶体的药物组合物及其制备方法 |
| JP6304896B2 (ja) * | 2013-07-30 | 2018-04-04 | ライオン株式会社 | 錠剤 |
| EP2845850A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-11 | ObsEva S.A. | Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists |
| EP2886107A1 (en) * | 2013-12-17 | 2015-06-24 | ObsEva S.A. | Oral formulations of pyrrolydine derivatives |
| CN106795110A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-31 | 奥布赛瓦股份公司 | 治疗ot‑r活性相关的病症的方法中可用的晶体(3z，5s)‑5‑(羟甲基)‑1‑[(2’‑甲基‑1，1’‑联苯‑4‑基)羰基]吡咯烷‑3‑酮o‑甲基肟 |
| EP2965746B1 (en) | 2014-07-10 | 2019-03-13 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | An oral pharmaceutical composition comprising ibuprofen, ibuprofen sodium dihydrate, pseudoephedrine hydrochloride and chlorpheniramine maleate |
| WO2017060920A1 (en) * | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Strides Shasun Limited | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4837031A (en) * | 1987-09-17 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Compositions containing ibuprofen |
| DE3922441A1 (de) * | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Pharmatrans Sanaq Ag | Ibuprofen- und s-(+)-ibuprofen-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| HU219242B (en) * | 1991-05-13 | 2001-03-28 | Boots Co Plc | S(+)-ibuprofen sodium salt dihydrate, pharmaceutical composition comprising this compound and process for production of them |
| DE4216756C2 (de) * | 1992-05-21 | 1994-08-25 | Pharmatrans Sanaq Ag | 2-Arylpropionsäure-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE59209706D1 (de) * | 1992-12-01 | 1999-07-08 | Spirig Ag | S(+)-Ibuprofen enthaltende Arzneimittel |
-
1996
- 1996-02-21 GB GBGB9603699.1A patent/GB9603699D0/en active Pending
-
1997
- 1997-02-19 KR KR1019980706472A patent/KR19990087084A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 NZ NZ331416A patent/NZ331416A/en unknown
- 1997-02-19 DE DE69730314T patent/DE69730314T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 IL IL12580397A patent/IL125803A0/xx unknown
- 1997-02-19 US US09/125,114 patent/US20020034540A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-19 CZ CZ0261798A patent/CZ298371B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 CN CN97193778A patent/CN1215989A/zh active Pending
- 1997-02-19 JP JP9529808A patent/JP2000507922A/ja active Pending
- 1997-02-19 DK DK97903352T patent/DK0881899T3/da active
- 1997-02-19 ES ES97903352T patent/ES2227670T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 AT AT97903352T patent/ATE273696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 EP EP97903352A patent/EP0881899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 PT PT97903352T patent/PT881899E/pt unknown
- 1997-02-19 AU AU17937/97A patent/AU722991B2/en not_active Expired
- 1997-02-19 UA UA98094870A patent/UA55407C2/uk unknown
- 1997-02-19 WO PCT/EP1997/000841 patent/WO1997030699A2/en active IP Right Grant
- 1997-02-19 RU RU98117388/14A patent/RU2182000C2/ru active
- 1997-02-19 PL PL97328465A patent/PL187383B1/pl unknown
- 1997-02-19 HU HU9901454A patent/HUP9901454A3/hu unknown
- 1997-02-19 SK SK1142-98A patent/SK285032B6/sk unknown
- 1997-02-19 CA CA002246344A patent/CA2246344C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-20 ZA ZA9701446A patent/ZA971446B/xx unknown
-
1998
- 1998-08-20 NO NO983825A patent/NO983825L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-09-02 BG BG102744A patent/BG64165B1/bg unknown
-
2008
- 2008-10-28 JP JP2008276306A patent/JP2009073847A/ja not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ261798A3 (cs) | Dávkovací formy ibuprofenu | |
| JP2009073847A6 (ja) | イブプロフェンの剤型 | |
| JP5752227B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| US20030008003A1 (en) | Compositions for enhanced absorption of NSAIDs | |
| US20080255104A1 (en) | Nsaid Compositions | |
| TWI262800B (en) | Dosage form of sodium ibuprofen | |
| BRPI0613611A2 (pt) | formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens | |
| US20050249808A1 (en) | NSAIDs compositions containing tartaric acid | |
| RU2300368C2 (ru) | Содержащая ибупрофен композиция | |
| TW202227066A (zh) | 為錠劑形式之含奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物及其製備程序 | |
| US6726929B1 (en) | Pharmaceutical mixture comprising a profen | |
| CA2589079A1 (en) | Nsaid compositions exhibiting clinical superiority | |
| JP6328138B2 (ja) | Ｎ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンズアミドの医薬製剤 | |
| EP0975337B1 (en) | Fast release compressed tablet of flurbiprofen | |
| CA2355291C (en) | A pharmaceutical mixture comprising a profen | |
| MXPA98006688A (en) | Dosage form of ibuprophene | |
| JP2022087085A (ja) | イブプロフェンを含有する固形製剤 | |
| JP2005015371A (ja) | プソイドエフェドリン類含有徐放性固形製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140219 |