CZ281717B6

CZ281717B6 - Terapeutické činidlo

Info

Publication number: CZ281717B6
Application number: CS932405A
Authority: CZ
Inventors: Bernard John Armitage; Paul Frederick Coe; John Francis Lampard; Alan Smith
Original assignee: The Boots Company Plc
Priority date: 1991-05-13
Filing date: 1992-05-04
Publication date: 1996-12-11
Also published as: JP3326174B2; EG20309A; MY110267A; HUT67034A; NZ242640A; DE69231359D1; YU50292A; FI934964L; SK279279B6; DK0584108T3; ES2148175T3; US5696165A; EP0584108B1; TW304940B; PT100476A; SK125993A3; IL101818A; FI109994B; US5696165B1; US6242000B1

Abstract

Popisuje se použití S(-)-natrium-2-(4-isobutyl- fenyl)propionátu, tedy sodné soli S(+)-ibuprofenu, ve farmaceutických prostředcích pro léčbu zánětů, bolestivých stavů a horečky. Výhodné prostředky obsahují S(-)-natrium-2-(4- -isobutylfenyl)propionát-dihydrát. Dále se popisuje přípprava S(-)-natrium-2-(4-isobutyl- fenyl)propionové kyseliny o vysoké enantiomerní čistotě.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká soli S(+)-ibuprofenu, její protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinnosti, farmaceutických prostředků obsahujících zmíněnou sůl, použití této soli jako meziproduktu při přípravě S(+)-ibuprofenu o vysoké enantiomerní čistotě a nové formy zmíněné soli.

Dosavadní stav techniky (±)-2-(4-isobutylfenylJpropionová kyselina, označovaná obecným názvem ibuprofen, je účinnou a velmi dobře snášenou protizánětlivě, analgeticky a antipyreticky účinnou látkou. Racemická směs je tvořena dvěma enantiomery, tedy 3(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinou neboli S(+)-ibuprofenem a R(-)-2-(4-isobutylfenyDpropionovou kyselinou, tedy R(-)-ibuprofenem. Je známo, že S(+)-ibuprofen je účinnou látkou, a že R(-)-ibuprofen se v těle člověka částečně přeměňuje na S(+)-ibuprofen. Popisované léčivo bylo dříve uváděno na trh ve formě racemické směsi, za určitých okolností však může být výhodné aplikovat pouze S(+)-ibuprofen. Problémy však vznikají při zpracovávání (formulaci) S(+)-ibuprofenu na farmaceutické prostředky, a to v důsledku nízké teploty tání tohoto enantiomeru, která činí 51 °C.

V DE č. 3922441 jsou rozebírány formulační problémy související s nízkou teplotou tání S(+)-ibuprofenu a je navrhováno řešení tohoto problému spočívající v použití vápenaté soli S(+)-ibuprofenu jako takové nebo ve směsi se sloučeninou vybranou ze skupiny zahrnující sodnou, draselnou nebo amonnou sůl S(+)-ibuprofenu, ibuprofen nebo S(+)-ibuprofen. Je zde uvedeno, že farmaceutický prostředek musí obsahovat vápenatou sůl jako nezbytnou složku, protože soli S(+)-ibuprofenu s alkalickými kovy, například sodná sůl, jsou samy o sobě příliš hygroskopické aby umožňovaly zpracování na tablety.

Nyní byla připravena a charakterizována sodná sůl s(+)-ibuprofenu a s překvapením bylo zjištěno, že vykazuje vhodné vlastnosti pro formulační účely. Sodná sůl S(+)-ibuprofenu má negativní optickou rotaci -4,3’ a její správný název tedy je S( —)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát.

Příprava sodné soli S(+)-ibuprofenu v bezvodé formě pro použití jako báze, která má tvořit alternativu k použití pyridinu při způsobu racemizace S(+)-ibuprofenu, je popsána v americkém patentovém spisu č. 4 946 997. V této práci nejsou uvedeny žádné podrobnosti o fyzikálních vlastnostech získané látky a není zde uvedeno, že je tento materiál vhodný pro farmaceutické použití.

Aplikaci S(+)-ibuprofenu ve formě roztoku ve zředěném hydroxidu sodném normálním pacientům, studovanou na dobrovolnících, popsali Lee a spol. v J. Pharm. Sci., sv. 73., č. 11, 1984, str. 1542 až 44, chuťové vlastnosti takovéhoto preparátu jsou však pro převážnou většinu pacientů nepřijatelné.

-1CZ 281717 B6

Podstata vynálezu

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát o enantiomerní čistotě nejméně 90 %, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, s výjimkou

a) prostředků tvořených roztokem S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl) propionátu ve vodě s žádnou další farmaceutickou pomocnou látkou a

b) prostředků obsahujících vápenatou sůl S(+)-ibuprofenu.

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát vykazuje pro formulační účely řadu předností v porovnání s S(+)-ibuprofenem. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propinát lze snadno formulovat lisováním na tablety, a to i při déletrvajícím lisování, během kterého teplota lisovacích nástrojů stoupá. Za obdobných okolností by se S(+)-ibuprofen stával lepivým a obecně by se zhoršovaly jeho charakteristické vlastnosti potřebné pro tyto účely. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát lze také snadno rozemílat na vhodnou velikost částic. Tyto výhody nebylo možno očekávat na základě znalostí tvořících dosavadní stav techniky (DE 3922441), jak bylo uvedeno shora.

Vysoká teplota tání S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu, tedy 220 až 222 °C, umožňuje použití vyšších teplot při sušení meziproduktů během formulačních procesů, například sušení granulátu, v porovnání s odpovídajícími meziprodukty obsahujícími S(+)-ibuprofen. Vysoká teplota tání také propůjčuje vyšší fyzikální stabilitu finálním prostředkům obsahujícím S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát během skladování, například v oblastech s horkým klimatem, v porovnání s finálními prostředky obsahujícími S(+)-ibuprofen, které se mohou během skladování při teplotách blížících se teplotě tání S(+)-ibuprofenu zkazit.

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát má vyšší rozpustnost ve vodě než S(+)-ibuprofen a je tedy velmi vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících vodu. Tyto prostředky potom mohou být čiré, jasné a esteticky uspokojivé.

Další formulační přednost spočívá v tom, že S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát nepodléhá esterifikaci působením pomocných látek obsahujících hydroxylové skupiny, například mono-, di-, tri- nebo vícemocných alkoholů. Toto je například problém, s nímž je třeba počítat při formulování S(+)-ibuprofenu s kapalnými plnidly, jako jsou například esterifikované přírodní rostlinné oleje, které mohou obsahovat alkoholy.

Enantiomerní čistota S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu používaného ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu se pohybuje v rozmezí od 90 do 100 %. S výhodou je enantiomerní čistota používaného S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)propionátu vyšší než 95 %, ještě výhodněji vyšší než 98 % a nejvýhodněji vyšší než 99 %. Podle zvlášt výhodného provedení vynálezu je enantiomerní čistota použité popisované látky vyšší než 99,5 %, například vyšší než 99,9 %. Bylo zjištěno, že S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát může existovat ve formě stabilního di-2CZ 281717 B6 hydrátu, který je novou a cennou sloučeninou pro použití k přípravě farmaceutických prostředků. V následujícím detailním popisu prostředků podle vynálezu se pod označením S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát rozumí jak forma bezvodá, tak formy hydratované. S výhodou se používá dihydrát.

S(-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát může existovat ve více než jedné krystalové formě a vynález zahrnuje všechny tyto krystalové formy i jejich směsi.

Při terapeutickém použití je možno S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát aplikovat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou orálně nebo místně. Vhodné farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít libovolnou známou lékovou formu používanou obvykle pro orální, rektální, parenterální nebo místní aplikaci farmaceutických prostředků. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče vhodné pro použití v takovýchto prostředcích jsou ve farmacii dobře známé. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 1 až 99 % hmotnostních S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu. Prostředky podle vynálezu se obvykle připravují v jednotkových dávkovačích formách. Jednotková dávka S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu se s výhodou pohybuje od 10 do 1 200 mg a množství účinné i pomocných látek je předem vypočteno tak, aby se připravily dávky ekvivalentní co do hmotnosti dávkám S(+)-ibuprofenu ve výši například 100 mg, 200 mg, 400 mg nebo 800 mg.

Výhodnými prostředky podle vynálezu jsou pevné prostředky k orálnímu podání, jimiž jsou známé farmaceutické formy pro tuto aplikační cestu, například tablety a kapsle. Vhodné tablety je možno připravit smísením S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu s inertním ředidlem, jako fosforečnanem vápenatým, v přítomnosti desintegračních činidel, například kukuřičného škrobu, a kluzných látek, například stearátu hořečnatého, a tabletací této směsi známými metodami.

Takovéto tablety lze, je-li to žádoucí, známými metodami opatřovat povlakem proti působení žaludečních šťáv, například za použití acetátftalátu celulosy. Obdobné je možno známými metodami připravovat kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle obsahující S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát buď samotný, nebo spolu s nosnými nebo pomocnými látkami, a i tyto kapsle popřípadě opatřit známým způsobem povlaky proti působení žaludečních šťáv. Tablety je možno způsobem o sobě známým v daném oboru formulovat tak, aby se umožnilo řízené uvolňování účinné látky podle vynálezu. Mezi další prostředky k orálnímu podání náležejí olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například v podzemnicovém oleji.

Pevný prostředek s výhodou obsahuje

a)	10	až 99	%	S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)propionátu,
b)	1	až 90	%	ředidla,
c)	0,1	až 10	%	kluzné látky,
d)	0,1	až 15	%	desintegračního činidla a popřípadě
e)	0,1	až 15	%	poj idla.
	Je	možno	popřípadě přidat 0,1 až 10 % pomocného činidla

příznivé ovlivňujícího volné tečení (sypkost) prostředku.

-3CZ 281717 B6

Mezi vhodná ředidla· náležejí s výhodou laktosa, fosforečnan vápenatý, dextrin, mikrokrystalická celulosa, sacharosa, škrob, síran vápenatý nebo jejich směsi. Zvlášť výhodným ředidlem je laktosa nebo fosforečnan vápenatý. Mezi výhodné kluzné látky náležejí stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý a jejich směsi. Zvlášť výhodnou kluznou látkou je stearát hořečnatý nebo kyselina stearová. Mezi vhodná desintegrační činidla náležejí mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, sodná sůl glykolátu škrobu, hydroxypropylcelulosa substituovaná nízkými zbytky, alginová kyselina nebo natrium-kroskarmelosa, nebo jejich směsi. Výhodnými pojidly jsou polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxypropylmethylcelulosa, škrob nebo jejich směsi. Zvlášť vhodným pojidlem je polyvinylpyrrolidon. Mezi vhodné pomocné prostředky příznivě ovlivňující volné tečení náležejí mastek a koloidní oxid křemičitý. Odborníkům je zřejmé, že určitá pomocná látka může plnit více než jednu funkci. Tak například kukuřičný škrob může působit jako ředidlo, pojidlo nebo desintegrační činidlo.

Mezi lékové formy S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu s řízeným uvolňováním účinné látky náležejí prostředky s rychlým uvolňováním účinné látky, jako rozpustný granulát nebo taveninou plněné kapsle s rychlým uvolňováním účinné látky, dále prostředky se zpožděným uvolňováním účinné látky, jako jsou tablety opatřené povlakem proti působení žaludečních šťáv (entericky povlečené), například za použití acetátftalátu celulosy, a zejména pak prostředky s postupným plynulým uvolňováním účinné látky. Odborníkům je známá celá řady různých typů prostředků s postupným uvolňováním účinné látky. Typicky je možno postupovat tak, že se S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát enkapsuluje v plášti brzdícím uvolňování účinné látky, například v kopolymeru etheru celulosy a akrylátu, nebo se naváže na malé částice, jako například na částice iontoméniče. Alternativně je možno S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát inkorporovat do základu obsahujícího činidlo zpomalující uvolňování účinné látky, jako hydrofilní pryskyřici, například xantan, derivát celulosy, jako hydroxypropyl-methylcelulosu, nebo polysacharid, vosk nebo plast. Za použití těchto technik lze dosáhnout postupných plynulých hladin S(+)-ibuprofenu v krvi, a to vhodným řízením například erose, botnání, desintegrace a rozpouštění prostředku v gastrointestinálním traktu.

K orální aplikaci jsou také vhodné prostředky s kapalnou náplní, například s viskosní kapalnou náplní, pastovitou náplní nebo thixotropní náplní. Prostředky plněné taveninou lze získat smísením S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)propionátu s určitými estery mastných kyselin přírodních rostlinných olejů, jako je například preparát Gelucire od firmy Gattefosse, čímž je možno dosáhnout široké palety různých rychlostí uvolňování účinné látky.

Kapsle plněná taveninou účelně obsahuje: a) 10 až 80 % S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenylJpropionátu a

b) 20 až 90 % esteru mastné kyseliny, jímž může být jeden nebo několik esterů s polyoly a triglyceridů mastných kyselin přírodních rostlinných olejů.

-4CZ 281717 B6

K orálnímu podání jsou také vhodné pevné šumivé prostředky určené k aplikaci do vody, v níž vytvoří šumivý roztok nebo suspenzi .

Vhodný šumivý prostředek obsahuje

a) 1 až 50 % S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu a

b) farmaceuticky přijatelnou šumivou přísadu.

Takovýto prostředek může mít formu granulátu nebo tablet. I když S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát má ve srovnání se sodnou solí racemického ibuprofenu výhodné organoleptické vlastnosti, obsahuje šumivý prostředek s výhodou ještě komponentu maskující jeho chuť, například sladidlo, aromatické činidlo, arginin, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný.

Výhodnými prostředky podle vynálezu jsou pevné nešumivé preparáty. Tyto prostředky s výhodou obsahují S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyDpropionát ve formě dihydrátu.

Výhodné kapalné prostředky k orálnímu podání obsahují

a)	0,1 až	10 % S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu,
b)	1 až	50 % ředidla a
c)	vodu do	100 %.
	Popřípadě	může takovýto prostředek obsahovat alkohol nebo/a

konzervační činidlo. Mezi vhodná ředidla náležejí sladidla, jako například sorbitol, xylitol, sacharosa nebo preparát LYCASIN (ochranná známka firmy Roquette). Je možno přidávat také aromatické látky nebo jiná činidla maskující chuť známá v daném oboru, jako jsou například sacharin nebo jeho sodná sůl. Použití S( —)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu v kapalných vodných prostředcích je zvlášť výhodné, protože s touto účinnou látkou se získají čiré, homogenní, jasné prostředky, které kromě svého příznivého farmakologického účinku působí na pacienta i esteticky příznivě.

Výhodnými prostředky podle vynálezu jsou také prostředky k místní aplikaci. Účelně je možno S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát dispergovat ve farmaceuticky přijatelném krému, masti nebo gelu. Vhodný krém lze připravit inkorporací S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu do nosného prostředí používaného pro přípravu preparátů k místní aplikaci, jako je přírodní vazelína nebo/a lehký kapalný parafin, dispergovaného za použití povrchově aktivních činidel ve vodném prostředí. Mast je možno připravit smísením S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)propionátu se shora zmíněným nosným prostředím, jako je minerální olej, přírodní vazelína nebo/a vosk, například parafinový vosk nebo včelí vosk. Gel lze připravit smísení S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)propionátu se shora zmíněným nosným prostředím obsahujícím gelotvorné činidlo, například zalkalizovaný Carbomer BP, v přítomnosti vody.

-5CZ 281717 B6

Vhodné prostředky k místní aplikaci mohou být také tvořeny základem, v němž jsou dispergovány farmaceuticky účinné sloučeniny podle vynálezu tak, že jsou udržovány ve styku s kůží, aby došlo k transdermální aplikaci těchto účinných látek, například za použití náplasti nebo obkladu. Vhodný transdermální prostředek je možno připravit smísením S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu s nosným prostředím pro přípravu preparátů k místní aplikaci, jak je popsáno shora, spolu s látkou urychlující transdermální příjem účinné látky, jako je dimethylsulfoxid, propylenglykol nebo peppermintový olej.

K místní aplikaci jsou výhodné polotuhé prostředky, například prostředky ve formě krému, masti nebo gelu.

Vhodné gely obsahuj i

a)	1	až	15 % S(-)-natrxum-2-(4-isobutylfenyl)propionátu,
b)	1	až	20 % gelotvorného činidla,
c)	0,01	až	10 % konzervační přísady a
d)	vodu	do	100 %.

Gelotvorné činidlo s výhodou obsahuje 0,1 až 10 % carbomeru a neutralizační činidlo. Zvlášť výhodným aspektem vynálezu je, že v důsledku velké rozpustnosti S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu ve vodě se získávají čiré gely, které kromě své farmakologické účinnosti mají i přijatelný vzhled a konzistenci z hlediska kosmetického.

Vhodný krém obsahuje
a)	1	až	15 % S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu,
b)	5	až	40 % olejové fáze,
c)	5	až	15 % emulgátoru a
d)	30	až	85 % vody.
	Vhodnou	olejovou fázi tvoří přírodní vazelína nebo lehký ka

palný parafin.

Alternativně může být S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát distribuován v základu tvořeném

a) 10 až 40 % samoemulgovatelného základu a

b) 60 až 90 % vody, ve formé krému.

Jako příklady samoemulgovatelných základů lze jmenovat výrobky LABRAFILL a GELOT (ochranné známky firmy Gattefosse).

Vhodná mast obsahuje

a) 1 až 15 % S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu a

-6CZ 281717 B6

b) nosné prostředí pro preparáty k místní aplikaci - do 100 %.

Mezi vhodná nosná prostředí pro preparáty k místní aplikaci náležejí minerální olej, vazelína nebo/a vosk.

Prostředky podle vynálezu, vhodnými k rektálnímu podání, jsou známé lékové formy pro tento typ aplikace, například čípky vyráběné za použití polyethylenglykolového základu nebo polosyntetických glyceridů. Prostředek ve formě čípku s výhodou obsahuje 10 až 30 % S(“)-natrium-2“(4”isobutylfenyl)propionátu a 70 až 90 % nosiče, který se vybírá z čípkových základů obsahujících polyethylenglykol nebo polosyntetický glycerid.

Prostředky podle vynálezu, vhodnými pro parenterální podání, jsou známé lékové formy pro tento typ aplikace, například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

V některých lékových formách může být výhodné používat S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát ve formé velmi malých částic, jak se například získávají mletím ve fluidních mlýnech.

Prostředky podle vynálezu mohou, je-li to žádoucí, obsahovat S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát v kombinaci s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými složkami nebo/a s potencujícími činidly. Tak například může být S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenylJpropionát kombinován s libovolnou látkou běžné používanou při léčbě kašle nebo nachlazení, jako s vhodnými antihistaminikem, kofeinem nebo jiným xanthinovým derivátem, látkou potlačující kašel, látkou snižující překrvení, látkou usnadňující vykašlávání, svalovým relaxantem nebo s kombinací těchto látek.

Mezi vhodná antihistaminika, která s výhodou nepůsobí sedativné, náležejí preparáty acrivastin, astemizol, azatadin, azelastin, bromdifenhydramin, bromfeniramin, carbinoxamin, cetirizin, chlorfeniramin, cyproheptadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenhydramin, ebastin, ketodifen, lodoxamid, loratidin, levocubastin, mechitazin, oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin, tazifyllin, temelastin, terfenadin, tripelenamin nebo triaprolidin. Vhodnými látkami potlačujícími kašel jsou například caramifen, kodein nebo dextromethorfan. Mezi vhodná dekongestantia (látky snižující překrvení) náležejí pseudoefedrin, fenylpropanolamin a fenylefrin. Vhodnými expectorantii (látkami usnadňujícími vykašlávání) jsou například guaifensin, citronan draselný, guajakolsulfonát draselný, síran draselný a terpinhydrát.

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát je protizánétlivé, analgeticky a antipyreticky účinná látka a je tedy určen pro použití k léčbě rheumatoidní arthritidy, osteoarthritidy, ankylosující spondylitidy, seronegativní arthropathie, periartikulárních poruch a poškození měkkých tkání. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenylJpropionát lze také používat k ošetřování pooperačních bolestí, poporodních bolestí, bolestí zubů, menstruačních bolestí, bolestí hlavy, muskuloskeletálních bolestí nebo bolestí nebo potíží doprovázejících infekce dýchacích cest, nachlazení nebo chřipku, dnu nebo ranní ztuhlost.

-7CZ 281717 B6

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek obsahující S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát o enantiomerní čistotě nejméně 90 %, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro použití k léčbě zánětů, bolesti a horečky. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát je v tomto prostředku s výhodou přítomen ve formě dihydrátu.

Dále vynález zahrnuje použití farmaceutického prostředku obsahujícího S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát o enantiomerní čistotě nejméně 90 %, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, k výrobě léčiv používaných jako protizánětlivá, analgetická a antipyretická činidla. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát je s výhodou přítomen ve formě dihydrátu.

Vynález také popisuje způsob léčby zánětů, bolestí a horečky, spočívající v tom, že se savci, například člověku, potřebujíčímu takovéto ošetření, podá farmaceutický prostředek obsahující S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát o enantiomerní čistotě nejméně 90 %, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát je s výhodou přítomen ve formě dihydrátu.

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát se může z gastrointestinálního traktu člověka absorbovat rychleji než S(+)-ibuprofen, čímž lze dosáhnout terapeuticky přijatelných hladin účinné látky v plasmě v kratší době. To nabízí možnost urychlení nebo/a zvýšení terapeutické odpovědi při použití S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu ve srovnání s S(+)-ibuprofenem, což je zvlášť důležité v případech, kdy je vyžadována analgesie, například při bolestech hlavy nebo zubů. Vynález tedy zahrnuje i způsob urychlení nástupu účinku nebo/a zvýšení analgetické odpovědi ve srovnání s použitím ekvivalentní dávky S(+)-ibuprofenu u savců, například u člověka, spočívající v podání S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu savci potřebujícímu takovéto ošetření.

Tento překvapivý účinek se projevuje nejen tehdy, je-li S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenylJpropionát podáván v roztoku, ale i v případě aplikace v jiných prostředcích, například v pevných preparátech k orálnímu podání (jako jsou tablety nebo kapsle) nebo v čípcích.

Vynález dále zahrnuje způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát spolu s ředidlem nebo nosičem, vyznačující se tím, že se jako zdroj S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu použije S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát.

V souladu s dalším provedením vynález popisuje způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát o enantiomerní čistotě nejméně 90 %, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, vyznačující se tím, že se kombinuje S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát o enantiomerní čistotě nejméně 90 % s farmaceuticky přijatelným nosičem a zpracuje se na lékovou formu.

Výhodný způsob přípravy pevného prostředku ve formě tablet spočívá v tom, že se kombinuje 10 až 90 % S(-)-natrium-2-(4-iso-8CZ 281717 B6 butylfenyl)propionátu o enantiomerní čistotě nejméně 90 % s 1 až 90 % ředidla, přidají se popřípadě další farmaceuticky přijatelné pomocné látky vybrané ze skupiny zahrnující kluzné látky, desintegrační činidla, pojidla, činidla pro zlepšení volného tečení, oleje, tuky a vosky, složky se navzájem mísí až do vzniku jednotné směsi a ze směsi se vylisují tablety, které je popřípadě možno opatřit vhodným povlakem nebo povlékat cukrem.

V další části budou popsány způsoby přípravy S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu. Tyto postupy tvoří další aspekt vy nálezu. V následujícím textu zahrnuje používaný výraz S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát jak bezvodou formu této látky, tak i formy hydratované, například dihydrát.

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát je možno připravit neutralizací S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny bází obsahující sodík. Bylo by možno očekávat, že k přípravě S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu v enantiomerně čisté formě, například o vyšší enantiomerní čistotě než 90 %, bude nutno použít S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinu o enantiomerní čistotě vyšší než 90 %. Tento postup je sice možno použít, příprava S(+)-2-(4-isobutylfenylJpropionové kyseliny o enantiomerní čistotě vyšší než 90 % je však velmi časové náročná a nákladná. Typicky se postupuje tak, že se racemický ibuprofen rozštěpí za použití S(-)-l-fenylethylaminu, jak je popsáno v the Journal of Pharmaceutical Sciences, 1976, na str. 26. Intermediární sůl, tedy S(-)-l-fenylethylamonium-S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionát, je nutno několikrát překrystalovat k zvýšení enantiomerní čistoty S(+)-ibuprofenu, který se získá hydrolýzou shora uvedené soli, nad 90 %. Používaný amin je drahý a teoretický výtěžek S(+)-ibuprofenu nemůže přesáhnout 50 %. Nežádoucí R(-)-ibuprofen je možno racemisovat a štěpení opakovat za vzniku dalšího S(+)-ibuprofenu, celkové je však celý postup náročný jak na lidskou činnost, tak na materiály a vybavení, a tedy nákladný.

Je známo, že ibuprofen krystaluje snáze jako racemická sloučenina než jako směs enantiomerů, a že tedy preferenční krystalizace není účinným způsobem jak oddělit malá množství R(-)-ibuprofenu ze vzorku S(+)-ibuprofenu.

Při přípravě pevného S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu bylo neočekávaně zjištěno, že tuto sůl je možno enantiomerně čistit krystalizací, a že tuto překvapivou vlastnost je možno využít průmyslově k vývoji jednoduchého, účinného a velmi levného způsobu přípravy S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu o vysoké enantiomerní čistotě a k vývoji způsobu přípravy S(+)-ibuprofenu o vysoké enantiomerní čistotě. Tento způsob je možno upravit pro získávání R(+)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu o vysoké enantiomerní čistotě a popřípadě pro přípravu R(-)-ibuprofenu o vysoké enantiomerní čistotě.

V souladu s tím vynález popisuje způsob výroby sodné soli žádaného enantiomeru 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny, kde sůl má enantiomerní čistotu vyšší než 90 %, tj. 90 až 100 %, vyznačující se tím, že se

a) neutralizuje 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina obsahující 50 % nebo více žádaného enantiomeru bází obsahující so-9CZ 281717 B6 dík v přítomnosti rozpouštědlového systému,

b) provede se krystalizace k získání pevné sodné soli žádaného enantiomeru a

c) tento pevný produkt se oddělí od rozpouštědlového systému, potom se bud

d) tento pevný produkt překrystaluje, nebo se

e) tento pevný produkt převede na 2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinu a stupně a), b) a c) se opakují.

Shora popsaný postup je překvapující, protože je známo, že čisté enantiomery arylpropionových kyselin se mohou při zahřívání v přítomnosti báze racemizovat.

Účelně se používá 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina obsahující 70 % nebo více žádaného enantiomeru, s výhodou 80 % nebo více žádaného enantiomeru a nejvýhodnéji 85 % nebo více žádaného enantiomeru.

Podle ještě výhodnějšího provedení popisuje vynález způsob přípravy S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu o enantiomerní čistotě vyšší než 90 %, vyznačující se tím, že se

a) 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina obsahující 85 % nebo více S(+)-enantiomeru neutralizuje bází obsahující sodík v přítomnosti rozpouštědlového systému,

b) provede se krystalizace k získání pevného S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu a

c) tento pevný produkt se oddělí od rozpouštědlového systému.

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát je popřípadě možno překrystalovat. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenylJpropionát je popřípadě také možno okyselit za vzniku S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny o vyšší enantiomerní čistotě než měla kyselina používaná jako výchozí materiál.

S výhodou se tímto způsobem získává S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát o enantiomerní čistotě vyšší než 95 %. Ještě výhodněji se tímto způsobem získává S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl )propionát o enantiomerní čistotě vyšší než 98 % a ještě výhodněji potom se tímto způsobem získává S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl Jpropionát o enantiomerní čistotě vyšší než 99 %. Podle zvlášť výhodného provedení se získává produkt, jehož enantiomerní čistota je vyšší než 99,5 %, například vyšší než 99,9 %.

V souladu s nejvýhodnějším provedením popisuje vynález způsob přípravy S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu o enantiomerní čistotě vyšší než 99 %, vyznačující se tím, že se

a) 2-(4-isobutylfenylJpropionová kyselina obsahující 95 % nebo více S(+)-enantiomeru neutralizuje bází obsahující sodík v přítomnosti rozpouštědlového systému,

-10CZ 281717 B6

c) tento pevný produkt se od rozpouštědlového systému oddělí.

2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinu obsahující 50 % žádaného enantiomerů, tj. racemicky ibuprofen, je možno připravit známými metodami. 2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinu obsahující více než 50 % žádaného enantiomerů, například 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % a 98 %, je možno připravit parciálním štěpením racemického ibuprofenu tvorbou soli s opticky aktivním aminem, například s S(-)-l-fenylethylaminem, následovanou separací a hydrolýzou, jak je v tomto oboru dobře známo. Alternativně je možno výchozí materiál používaný při práci postupem podle vynálezu, obsahující více než 50 % žádaného enantiomerů 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny, připravit asymetrickou syntézou za použití vhodných chemických technik, například asymetrické hydrogenace, nebo vhodných biochemických technik, například stereoselektivní enzymatické hydrolýzy esterů.

Shora použitý výraz neutralizace znamená, že se použije v podstatě molární ekvivalent báze, s přijatelnou experimentální chybou okolo 10 %. Odborníkům je zřejmé, že sodná sůl 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny bude mít ve vodném roztoku hodnou pH vyšší než 7. V praxi bylo zjištěno, že nej lepších výsledků se dosáhne tak, že se zneutralizuje 90 až 98 %, například 96 % vypočteného množství 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny a před krystalizaci se změří pH roztoku, aby se potvrdilo, že leží v rozmezí od 8 do 9,9. Je-li to nutné, lze pH upravit na požadovanou hodnotu přidáním další kyseliny nebo báze. Je třeba mít na zřeteli, že zahřívá-li se roztok při hodnotě pH vyšší než 10 jakkoli dlouhou dobu, může dojít k racemizaci.

Sodnou sůl S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny je možno připravit řadou způsobů. Typicky se postupuje tak, že se kyselina nechá reagovat s ekvivalentem báze obsahující sodík v rozpouštědlovém systému. Vhodnými bázemi obsahujícími sodík jsou hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, alkoxid sodný, například methoxid nebo ethoxid sodný, natriumhydrid nebo natriumamid. S výhodou se jako báze obsahující sodík používá hydroxid sodný nebo alkoxid sodný, nejvýhodnější bází obsahující sodík je potom hydroxid sodný.

Používaný rozpouštědlový systém závisí na použité bázi obsahující sodík a může být tvořen jediným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel. Rozpouštědlový systém může obsahovat vodu v případě, že se používá sodík obsahující báze stálá vůči hydrolýze, například hydroxid sodný. V případě použití hydrolyticky nestálé báze obsahující sodík, například alkoxidu sodného nebo natriumhydridu, má byt rozpouštědlový systém v podstatě bezvodý. Úkolem rozpouštědlového systému je umožnit kontakt mezi kyselinou a bází obsahující dusík aby se mohla vytvořit sodná sůl kyseliny a poskytnout prostředí, z něhož tato sůl bude krystalovat nebo se bude srážet. Je možno použít libovolný rozpouštědlový systém, v němž bude těchto účelů dosaženo.

Zmíněný rozpouštědlový systém účelně obsahuje vodu, pokud použitý rozpouštědlový systém obsahuje vodu v alespoň dvojnásobku

-11CZ 281717 B6 stechiometrického množství 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny použité jako výchozí materiál, potom se S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát zpočátku získá ve formě dihydrátu, který je možno vysušit záhřevem, popřípadě ve vakuu, za vzniku formy bezvodé. Pokud je použitý rozpouštědlový systém bezvodý, vzniká bezvodý S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát.

Vhodnými rozpouštědlovými systémy pro hydrolyticky stabilní báze obsahující sodík jsou voda nebo směsi vody a alespoň jednoho organického rozpouštědla mísitelného s vodou, například acetonu nebo alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu nebo 1-butanolu. Vhodné jsou také směsi vody a organického rozpouštědla částečně mísitelného s vodou, například methylethylketonu. Výhodný rozpouštědlový systém tvoří směs vody a acetonu.

Alternativně může být rozpouštědlový systém tvořen směsí vody a organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, která vytváří dvoufázový rozpouštědlový systém, v němž se 2-(4-isobutylfenyl )propionová kyselina rozpouští v organické fázi a báze ve fázi vodné. Směs je možno míchat nebo jí třepat, přičemž se ve vodné vrstvě tvoří sodná sůl kyseliny. Sodnou sůl je možno z vodné vrstvy, popřípadě po oddělení obou vrstev, izolovat krystalizací, popřípadě po přidání organického rozpouštědla mísitelného acetonu. Vhodnými rozpouštědly neutišitelnými tomto případě například alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery nebo estery. Výhodným rozpouštědlem neutišitelným s vodou je toluen.

s vodou, j ako s vodou jsou v

Při použití hydrolyticky nestabilní báze obsahující sodík, například alkoxidu sodného, jako methoxidů sodného, je vhodný rozpouštědlový systém tvořen v podstatě bezvodým inertním organickým rozpouštědlem, například toluenem nebo methanolem, kompatibilním s použitou bází.

Příprava sodné soli se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 150 C, i když lze pracovat i při teplotách nižších, s výhodou v rozmezí od 5 do 120 °C a nejvýhodněji v rozmezí od 10 do 80 ’C. Podle zvlášť výhodného provedení se sodná sůl připravuje při teplotě pohybující se od teploty místnosti do 50 ’C a za atmosférického tlaku.

Krystalizace sodné soli se účelně provádí při teplotě v rozmezí od teploty varu použitého rozpouštědlového systému do teploty tuhnutí použitého rozpouštědlového systému. Účelné je možno krystalizací uskutečnit při teplotě v rozmezí od -50 °C do +50 °C, s výhodou od -20 °C do teploty místnosti a nejvýhodněji od -10 °C do +10 °C, za atmosférického tlaku. Odborníkům je zřejmé, že velikost získaných krystalů produktu je možno měnit úpravou teploty krystalizace a změnou rychlosti ochlazování.

V souladu s výhodným provedením způsobu podle vynálezu se S(+)-2-(4isobutylfenyl)propionová kyselina převede na sodnou sůl reakcí s hydroxidem sodným v přítomnosti rozpouštědlového systému tvořeného směsí vody a acetonu. Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 80 'C, s výhodou mezi 40 °C a 60 °C. Objemový poměr acetonu a vody leží účelně v rozmezí od 50 : 1 do

-12CZ 281717 B6 : 10, s výhodou od 20 : 1 do 1:1a nejvýhodněji od 15 : 1 do 2:1.

Sodnou sůl je možno z rozpouštědlového systému krystalovat za použití metod známých v daném oboru pro iniciaci krystalizace. Tak například je možno rozpouštédlový systém ochladit, zahustit, naočkovat žádaným materiálem nebo zředit rozpouštědlem, v němž je sodná sůl méně rozpustná. Lze také použít i libovolnou kombinaci těchto metod. S výhodou se rozpouštédlový systém volí tak, že sodná sůl vykrystaluje ihned po svém vzniku nebo po ochlazení rozpouštědlového systému.

Vykrystalovanou sodnou sůl je možno izolovat z rozpouštědlového systému o sobě známými metodami, například filtrací nebo odstředěním.

Podle dalšího provedení vynález popisuje způsob výroby sodné soli žádaného enantiomerů 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny, kde sodná sůl má enantiomerní čistotu vyšší než 90 %, vyznačující se tím, že se

a) natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát obsahující 50 % nebo více žádaného enantiomerů rozpustí v rozpouštědle na nasycený roztok,

b) tento roztok se naočkuje žádaným enantiomerem natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu,

c) naočkovaný roztok se řízeným způsobem ochladí, čímž se vyvolá krystalizace pevné sodné soli,

d) pevná sodná sůl se oddělí od rozpouštědla a

e) stupně a) až d) se opakují až do dosažení žádané výše enantiomerní čistoty.

Matečné louhy z krystalizace, které obsahují vyšší podíl nežádoucího enantiomerů, je možno známými metodami racemizovatnapříklad záhřevem v přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného, a racemickou sůl získanou popřípadě krystalizaci nebo odpařením, je možno recyklovat k uskutečnění shora popsaných stupňů a) až e).

Při tomto postupu se účelné používá racemický natrium-2-(4-isobutylfenylJpropionát, který je možno připravit hydrolýzou esteru 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny nebo hydrolýzou 2-(4-isobutylfenyDpropionitrilu nebo hydrolýzou 2-(4-isobutylfenyl)propionamidového derivátu nebo jinými metodami známými v oboru.

Účelně je možno použít libovolné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, v nichž je natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát rozpustný a z nichž je možno sůl izolovat krystalizaci. Vhodná je směs vody a organického rozpouštědla částečně mísitelného s vodou, například methylethylketonu. S výhodou se jako rozpouštědlo používá směs vody a alespoň jednoho rozpouštědla mísitelného s vodou, vybraného ze skupiny zahrnující aceton a alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol nebo 1-butanol. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je směs vody a acetonu.

-13CZ 281717 B6

V souladu s dalším aspektem vynálezu je možno S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát, získaný libovolným ze shora popsaných postupů, okyselit za vzniku S(+)-ibuprofenu, který má vyšší enantiomerní čistotu v porovnání s 2-(4-isobutylfenylJpropionovou kyselinou použitou jako výchozí materiál. Tento postup je z komerčního hlediska mimořádně užitečný, protože S(+)-ibuprofen lze připravit rozštěpením racemické kyseliny, jak bylo popsáno shora, nebo asymetrickou syntézou za použití vhodných chemických technik, například asymetrické hydrogenace, nebo biochemickými technikami , například stereoselektivní enzymatickou hydrolýzou esterů. Při těchto metodách působí závěrečné čištění, pokud enantiomerní čistota získaného materiálu nemá požadovanou standardní hodnotu, často problémy. Dříve by bylo nutno, k zvýšení enantiomerní čistoty na přijatelnou hodnotu, například na vyšší než 99% čistotu, použít nákladné štěpení. Postup popsaný v tomto vynálezu poskytuje levnou a účinnou metodu zvyšování enantiomerní čistoty S(+)-ibuprofenu k získávání S(+)-ibuprofenu o 99% nebo vyšší enantiomerní čistotě.

Obdobně bylo zjištěno, že enantiomerní čistotu R(-)-ibuprofenu je možno zvýšit jeho konversí na R(+)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát za použití stejného postupu.

Jak již bylo uvedeno shora, použije-li se rozpouštědlový systém obsahující vodu v alespoň dvojnásobném stechiometrickém množství vztaženo na použitou výchozí 2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinu, získá se S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát, který je nový.

V souladu s tím zahrnuje vynález S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát o enantiomerní čistotě nejméně 90 %. S výhodou je enantiomerní čistota S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyDpropionát-dihydrátu vyšší než 95 % (tj. 95 až 100 %), ještě výhodněji vyšší než 98 % a nejvýhodnéji je enantiomerní čistota S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrátu vyšší než 99 %. Podle zvlášť výhodného provedení vynálezu je enantiomerní čistota S (-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrátu vyšší než 99,5 %, například vyšší než 99,9 %.

Pevný dihydrát je zcela sypký a neabsorbuje další vodu. Zvlášť výhodné provedení vynálezu tvoří pevný S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát, v němž jsou na každou molekulu S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu přítomny dvě molekuly vody.

V souladu s dalším aspektem popisuje vynález S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát pro použití k léčení zánětů, bolestivých stavů a horečky.

Vynález ilustrují níže uvedené příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Vzorky S(+)-2-(4-isobutylfenylJpropionové kyseliny, používané jako výchozí materiály v těchto příkladech, byly připraveny rozštěpením racemického ibuprofenu za použití S(-)-l-fenylethylaminu způsobem analogickým postupu popsanému v J. Pharm. Sci. 65 (1976), str. 269 až 273. Okyselením S(-)-l-fenylethylamonium-S(+)-2-(4-isobutylfenylJpropionátu se nejprve získá S(+)-2-(4-14CZ 281717 B6

-isobutylfenyl)propionová kyselina o enantiomerní čistotě v rozmezí 85 až 88 %. Po překrystalování primárně vzniklé soli z 2-propanolu a následujícím okyselení se získá S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina o enantiomerní čistotě pohybující se v rozmezí od 95 do 99 %.

Vzorek R(-)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny, používaný jako výchozí materiál, byl připraven rozštěpením racemického ibuprofenu za použití R(+)-l-fenylethylaminu postupem analogickým postupu popsanému v J. Chromatography 99. (1974), str. 541 až 551.

Stanovení enantiomerní čistoty

Enantiomerní čistota vzorků S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl )propioná tu se stanovuje následujícím způsobem. S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)propionát se okyselí 5 M kyselinou chlorovodíkovou a smés se extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se promyjí vodou a po vysušení se odpaří, čímž se získá S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina.

Tento vzorek S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny se reakcí s thionylchloridem a acetylchloridem převede na S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionylchlorid, který se nechá reagovat s (-)-l-fenylethylaminem za vzniku N-(-)-l-fenylethyl-S(+)-2-(4-isobutylfenyDpropionamidu. Množství diastereomerního amidu vzniklého z R(-)-2-(4-isobutylfenylJpropionové kyseliny přítomné v každém vzorku, se stanoví vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 41,2 g S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (enantiomerní čistota 98,9 %) ve 2 litrech acetonu se za míchání při teplotě místnosti přidá během 2 minut roztok 6,4 g hydroxidu sodného v 50 ml vody. Reakční smés se nechá 30 minut stát, potom se vysrážená sůl shromáždí, promyje se acetonem a vysuší se. Sůl se rozpustí ve 45 ml teplé vody (50 až 60 ’C) a k roztoku se během 5 minut za míchání pomalu přidá 300 ml acetonu. Teplý roztok se oddekantuje od zbytku a stále za tepla se smísí s 650 ml acetonu. Materiál, který vykrystaluje po ochlazení, se odfiltruje, čímž se získá S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát o teplotě tání 220 až 222 ’C, o optické rotaci [α]²²θ = -4,3’ (c = 0,94). Vzorek tohoto produktu se shora popsaným postupem převede zpět na S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinu, která má optickou rotaci [a]²²D = +58,7’ (c = 1,116). Bylo zjištěno, že enantiomerní čistota produktu je nejméně 99,9 %.

Příklad 2

Směs 10,3 g S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (enantiomerní čistota 95,9 %), 80 ml acetonu a 8 ml vody se za-15CZ 281717 B6 hřeje na 50 °C, přidá se k ní roztok 2,2 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody a výsledný roztok se ochladí. Vzniklý pevný materiál se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se na vzduchu. Ve výtěžku 89 % se získá S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát o enantiomerní čistotě 99 %.

Příklad 3

Směs 20,6 g S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (enantiomerní čistota 98,6 %) a 100 ml 2-propanolu se zahřeje na 35 °C a přidá se k ní roztok 4,0 g hydroxidu sodného (v šupinkách) v 15 ml vody. Po ochlazení na 2 ’C se vykrystalovaná sůl odfiltruje, promyje se 10 ml 2-propanolu obsahujícího 10 % vody a vysuší se nejprve na vzduchu a nakonec ve vakuu. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát, získaný ve výtěžku 74 %, se převede na S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinu, která se podrobí shora popsané zkoušce. Produkt má enantiomerní čistotu 99,9 %.

Příklad 4

Směs 20,6 g S( +)-2-(4-isobutylfenylJpropionové kyseliny (enantiomerní čistota 98,6 %), 50 ml vody a 4,0 g hydroxidu sodného v šupinkách se zahřívá za míchání na 60 C až do vzniku roztoku. Tento roztok se ochladí na 5 °C, vykrystalovaný

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 30 °C, čímž se převede na bezvodou formu (výtěžek 53 %). Sůl se převede na S(+)-2-(4-isobutylfenyl )propionovou kyselinu, která se podrobí shora uvedené zkoušce. Produkt má enantiomerní čistotu 99,9 %.

Příklad 5

K roztoku 10,3 g S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (enantiomerní čistota 98,6 %) v 60 ml acetonu se přidá roztok 2,0 g hydroxidu sodného v 7 ml vody, přičemž dojde k okamžitému vysrážení produktu. Směs se ochladí na 5 'C, S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát se odfiltruje, promyje se 5 ml acetonu a vysuší se nejprve na vzduchu a nakonec ve vakuu při teplotě 35 °C. Ve výtěžku 83 % se získá sůl v bezvodé formě, která se převede na S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionovou kyselinu, jež se podrobí shora uvedené zkoušce. Enantiomerní čistota produktu je 99,8 %.

Příklad 6

Směs 10,3 g S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (enantiomerní čistota 88 %), 80 ml acetonu a 8 ml vody se zahřeje na 50 ’C, přidá se k ní roztok 2,5 g hydroxidu sodného (v šupinkách) ve 4 ml vody a výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti. Vykrystalovaný materiál se odfiltruje a promyje se acetonem. Ve výtěžku 53,7 % se získá S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát o enantiomerní čistotě 98,2 %.

-16CZ 281717 B6

Příklad 7

Směs 10,3 g S(+)-2-(4-isobutylfenylJpropionové kyseliny (enantiomerní čistota 98,6 %), 25 ml toluenu, 7 ml vody a 2,0 g hydroxidu sodného se zahřeje na 80 °C a přidá se k ní dalších 5 ml vody. Směs se postupně rozdělí na dvě vrstvy. Spodní vodná vrstva se oddělí, zahřeje se na 65 ’C, k teplé vodné vrstvě se za míchání přikape 80 ml acetonu a směs se ochladí na 5 °C. Po přidání 20 ml acetonu se směs 1 hodinu míchá při teplotě 2 až 5 °C. Vzniklý S(-)-natrium-2-(4-isobutyl)propionát“dihydrát se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se na vzduchu do konstantní hmotnosti (výtěžek 78 %). Sůl se převede na kyselinu, která se podrobí shora popsané zkoušce. Enantiomerní čistota produktu je 99,9 %.

Příklad 8

K roztoku 20,6 g S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (enantiomerní čistota 98,6 %) ve 150 ml toluenu se za míchání přidá roztok methoxidu sodného připravený rozpuštěním 2,3 g sodíku ve 30 ml methanolu za varu pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání methoxidu se pH směsi upraví na hodnotu 8 přidáním dalších 0,8 g S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (enantiomerní čistota 98,6 %). Methanol se oddestiluje až k dosažení teploty v hlavě kolony 100 °C, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Získá se 22,4 g (výtěžek 94,5 %) S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu. Sůl se převede na kyselinu, která se podrobí shora popsané zkoušce. Enantiomerní čistota produktu je 99,3 %.

Příklad 9

K roztoku 211 kg S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (enantiomerní čistota 98,2 %) v 850 kg toluenu se přidá 1 080 litrů acetonu, roztok se zfiltruje, během 30 minut se k němu při teplotě 50 až 55 “C přidá 80 kg roztoku hydroxidu sodného (hustota 1,5) a potom 77 litrů vody. Směs se ochladí na 5 C, vysrážený pevný materiál se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 200 litry zfiltrovaného acetonu a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 C. Ve výtěžku 84,4 % se získá S(-)-2-(4-isobutylfenyl)propionát o enantiomerní čistotě 99,95 %.

Příklad 10

K roztoku 151 kg S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (enantiomerní čistota 97,6 %) v 531 kg toluenu se přidá 40 litrů roztoku hydroxidu sodného (hustota 1,5) a 155 litrů vody a směs se 0,5 hodiny zahřívá za míchání na 50 C. Vodná fáze se oddělí a zfiltruje. Organická fáze se promyje 50 litry vody. Vodné fáze se spojí, zahřejí se k varu pod zpětným chladičem a oddestiluje se z nich 120 litrů směsi zbylého toluenu a vody. Vodný roztok se ochladí pod 40 Ca přidá se k němu 1 451 litrů zfiltrovaného acetonu. Vzniklá suspenze se za míchání 0,5 hodiny zahřívá na 55 až 60 °C, výsledný roztok se ochladí na 1,5 °C a při této teplotě se 1 hodinu míchá. Směs se zfiltruje, zbytek se promyje dvakrát vždy 200 litry zfiltrovaného acetonu a potom se zbaví acetonu vy-17CZ 281717 B6 sušením ve vakuu při teplotě 50 °C. Ve výtěžku 88,7 % se získá

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát o enantiomerní čistotě 99,9 %.

K acetonovým matečným louhům (1570 kg) se přidá 5 litrů kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,17) a 300 litrů vody a směs se zahřeje na 70 C. Při této teplotě se oddestiluje 1 393 kg acetonu. K zbytku se přidá 300 litrů vody a ze směsi se při teplotě 100 °C oddestiluje 107 kg azeotropické směsi vody a acetonu. Vodný zbytek se ochladí na 57 °C a přidá se k němu 5 litrů kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,17) a 150 litrů toluenu. Vodná fáze se oddělí a toluenová fáze se při teplotě 60 °C promyje 300 litry vody. Toluenová fáze obsahující surovou S(+)-2-(4-isobutyl fenyl)propionovou kyselinu se potom znovu zpracuje k získání dalšího S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu.

Příklad 11

K směsi 203 kg S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu (enantiomerní čistota 99,4 %), 450 litrů vody a 159 litrů heptanu se během 15 minut přidá 76 litrů kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,18). Vodná fáze se oddělí a heptanový roztok se při teplotě 30 °C promyje dvakrát vždy 200 litry deionisované vody. Heptanový roztok se zfiltruje a během asi 1,75 hodiny se vnese do 159 litrů hluboce ochlazeného heptanu. Směs se 2 hodiny chladí na teplotu pod -10 °C, potom se vyloučený pevný materiál odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 121,3 kg (76 %) S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny o enantiomerní čistotě 99,4 %.

Příklad 12

Z následujících složek se připraví tablety:

jádra

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát methocel E50 sprejové vysušená laktosa natrium-kroskarmelosa nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa 33 3,7 stearát hořečnatý povlak hydroxypropylmethylcelulosa bílé barvivo mastek

mcr/tableta	% (hmotn./hmotn
680	75,2
12	1,3
137	15,2
33	3,7
9	1,0

Účinná látka se granuluje s vodným roztokem methocelu. Vysušené granule se smísí s laktosou, natrium-kroskarmelosou, hydroxypropylcelulosou a stearátem hořečnatým. Ze směsi se vylisují jádra, která se povlékají za použití vodného roztoku povlakových látek.

-18CZ 281717 B6 mg/tableta % (hmotn./hmotn.)

Příklad 13

Tablety

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)-

propionát-dihydrát	512	57,7
fosforečnan vápenatý	180	20,3
mikrokrystalická celulosa	60	6,8
polyvinylpyrro1idon	36	4,1
natrium-kroskarmelosa	96	10,8
stearát hořečnatý	4	0,4

Účinná látka, fosforečnan vápenatý a mikrokrystalická celulosa se granulují za použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v alkoholu. Granule se vysuší a smísí se s natrium-kroskarmelosou a stearátem hořečnatým. Ze směsi se potom za použití lisovacího nástroje tvaru kapslí vylisují tablety.

Příklad 14

Tablety mg/tableta % (hmotn./hmotn.) jádra

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát 160 kukuřičný škrob 128 kyselina stearová 1,6 cukerný povlak laková vrstva 1,3 prášková klovatina 1,3 rafinovaný cukr 112 dihydrát síranu vápenatého 36 natrium-karboxymethylcelulosa 0,8 barvivo 2,0 práškový karnaubský vosk 0,2

55.2

44.2 0,6

Účinná látka spolu s částí kukuřičného škrobu se granuluje za použití gelu připraveného z další části kukuřičného škrobu. Směs se vysuší, smísí se se zbývajícím kukuřičným škrobem a stearovou kyselinou, a ze směsi se vylisují jádra tablet, která se potom opatří cukerným povlakem postupnou aplikací lakové a dalších vrstev ve formě sirupů. Hotové tablety se vyleští karnaubským voskem.

-19CZ 281717 B6 mg/kapsle % (hmotn./hmotn.)

Příklad 15

Kapsle plněné taveninou

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát 160 32,0

GELUCIRE 44/14 340 68,0 (GELUCIRE je ochranná známka firmy Gattefosse)

Účinná látka se rozpustí v roztaveném preparátu GELUCIRE a taveninou se plní tvrdé želatinové kapsle.

Příklad 16 Čípky mg/čípek % (hmotn./hmotn.)

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)-
propionát-dihydrát	430	20,5
WITEPSOL H 185 (ochranná známka firmy Dynamit Nobel)	1000	47,6
WITEPSOL H 15 (ochranná známka firmy Dynamit Nobel)	670	31,9

Účinná látka se disperguje ve směsi roztavených nosičů. Směs se potom odlévá do forem pro výrobu čípků o hmotnosti 2,1 g.

Příklad 17

Šumivé tablety

	mg/tableta	% (hmotn./hmotn
S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)-
propionát-dihydrát	128	11,3
hydrogenuhličitan sodný	800	70,7
kyselina citrónová	200	17,7
natrium-laurylsulfát	4	0,35

Všechny složky se smísí a ze směsi se vylisují tablety. Je popřípadě možno přidat pojidlo nebo/a komponentu maskující chuť nebo/a aromatickou přísadu.

-20CZ 281717 B6 mg/váček % (hmotn./hmotn.)

Příklad 18 Šumivý granulát

S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)-

propionát-dihydrát	512	16,5
práškový cukr	1000	32,2
kyselina jablečná	350	11,3
sodná sůl sacharinu	25	0,8
hydrogenuhličitan sodný	476	15,3
uhličitan sodný	143	4,6
příchuť	100	3,2
beta-cyklodextrin	500	16,1

Všechny složky se za sucha smísí a směsí se plní fóliové váčky v množství odpovídajícím dávce 400 mg S(+)-ibuprofenu.

Příklad 19

Tablety proti nachlazení

	mg/tableta	% (hmotn./hmotn
i ádra
S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)-
propionát-dihydrát	160	50,6
pseudoefedrin-hydrochlorid	30	2,9
mikrokrystalická celulosa	20	6,3
natrium-kroskarmelosa	32	10,1
polyvinylpyrrolidon	12	3,8
fosforečnan vápenatý	60	19,0
stearát hořečnatý	2	0,6
oovlak
hydroxypropylmethylcelulosa	9
mastek	1,6
žluté barvivo	3,5

Sodná sůl S(+)-ibuprofenu, fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulosa a natrium-kroskarmelosa se granulují za použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v alkoholu. Vysušené granule se smísí s pseudoefedrin-hydrochloridem a stearátem hořečnatým, ze směsi se vylisují jádra, která se povlékají za použití vodného roztoku filmotvorných složek.

-21CZ 281717 B6

Příklad 20

Gel k místní aplikaci % (hmotnost/hmotnost)

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát 3,25

CARBOPOL 980 NF 2,0 (ochranná známka firmy B. F. Goodrich) polyethylenglykol 300 10,0

2-fenoxyethanol 1,0 propylenglykol 5,0 hydroxid sodný 0,72 vyčištěná voda do 100

Polyethylenglykol se smísí s cca 25 % vyčištěné vody potřebné k celé výrobě a ve směsi se disperguje preparát CARBOPOL. Za intensivního míchání se přidá cca 56 % potřebného množství vyčištěné vody až do stavu, kdy je CARBOPOL důkladně dispergován a jeví známky hydratace. Hydroxid sodný se rozpustí v minimálním množství vyčištěné vody a roztok se za míchání přidá k shora připravené směsi. Dihydrát sodné soli S(+)-ibuprofenu se rozpustí ve směsi fenoxyethanolu, propylenglykolu a zbývající části vyčištěné vody a za intensivního míchání se přidá k CARBOPOLovému gelu.

Vznikne čirý gel o vhodné viskositě k místní aplikaci natíráním. Při použití S(+)-ibuprofenu ve formě volné kyseliny k přípravě shora popsaného prostředku se získá zakalený produkt o vysoké viskositě, nevhodný k použití jako preparát určený k místní aplikaci natíráním.

Při použití racemického ibuprofenu v množství ekvivalentním množství sodné soli k přípravě tohoto prostředku se získá zcela neuspokojivý produkt, který se rozděluje na čirou horní kapalnou vrstvu a na zakalenou viskosní spodní vrstvu.

Příklad 21

Gel k místní aplikaci %

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát 4,27 polyethylenglykol 300 10 karboxamer 1

2-fenoxyethanol 1 triethanolamin 1,35 propylenglykol 5 vyčištěná voda do 100

Polyethylenglykol, fenoxyethanol a propylenglykol se vnesou do části vody, směs se promíchá, přidá se účinná látka a ve směsi se disperguje karboxamer. Přidáním triethanolaminu ve zbývajícím podílu vody se potom karboxamer převede na gel.

-22CZ 281717 B6

Příklad 22

Tablety s postupným uvolňováním účinné látky mg/tableta % (hmotn./hmotn.)

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)-

propionát-dihydrát	641	52,1
xanthan	227	18,45
polyvinylpyrrolidon	20	1,6
kyselina stearová	9	0,7
koloidní oxid křemičitý	3	0,2

Sodná část a část xanthanu se granulují za použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v isopropanolu. Do směsi se potom vmísí ostatní komponenty a zbývající část xanthanu a z výsledné směsi se vylisují tablety. Tablety je popřípadě možno opatřit vhodným povlakem.

Příklad 23

Kapalný prostředek k orální aplikaci obsahující účinnou látku v nízké koncentraci % (hmotnost/hmotnost)

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát 1,30

LYCASIN 80/55 40,0 (ochranná známka firmy Roquette) glycerin 20,0 domiphen-bromid 0,005

96% alkohol 2,0 vyčištěná voda do 100

LYCASIN a glycerin se smísí. Domiphen-bromid se rozpustí v alkoholu a k tomuto alkoholickému roztoku se přidá sodná sůl spolu s dostatečným množstvím vyčištěné vody aby vznikl roztok. Tento vodně-alkoholický roztok se přidá k směsi preparátu LYCASIN a glycerinu a výsledná směs se důkladně promísí. K shora uvedenému prostředku je popřípadě možno přidat chuťové přísady.

Při pokusu o přípravu shora popsaného prostředku za použití S(+)-ibuprofenu ve formě volné kyseliny se získá špatný výrobek, na jehož povrchu plave značné množství S(+)-ibuprofenu. Při použití sodné soli však vznikne jasný čirý produkt.

-23CZ 281717 B6

Příklad 24

Kapalný prostředek k orální aplikaci obsahující účinnou látku v nízké koncentraci

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát 1,6 xylitol 35 glycerin 20 xanthan 0,35 domiphen-bromid 0,005

96% alkohol 2,0 chuťová přísada 0,1 menthol 0,01 vyčištěná voda do 100

Xylitol se rozpustí v polovině vody, v roztoku se disperguje xanthan, který se nechá hydratovat, potom se přidá glycerin, sodná sůl S(+)-ibuprofenu, domiphen-bromid a sodná sůl sacharinu. Menthol a chuťová přísada se rozpustí v alkoholu a roztok se přidá k shora připravené směsi. Výsledný prostředek se potom doplní vodou na žádaný objem. ,

Příklad 25

Kapalný prostředek k orální aplikaci obsahující účinnou látku ve vyšší koncentraci % (hmotnost/hmotnost)

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát 2,6

96% alkohol 2,0 vyčištěná voda do 100

LYCASIN a glycerin se smísí a směs se zředí vhodným objemem vody. Sodná sůl se v této směsi disperguje a rozpustí. Domiphen-bromid se rozpustí v alkoholu a roztok se za míchání pomalu přidá k shora připravené směsi. Výsledný prostředek se potom upraví na žádaný objem. K prostředku je možno popřípadě přidat chuťové přísady.

Pokus o přípravu shora popsaného prostředku za použití S(+)-ibuprofenu ve formě volné kyseliny vede k vzniku nevhodného produktu, na jehož povrchu plave účinná látka. Při použití sodné soli se však získá čirý jasný kapalný preparát.

-24CZ 281717 B6

Příklad 26

Kapalný prostředek k orální aplikaci obsahující účinnou látku ve vysoké koncentraci %

S (-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát 3,2

LYCASIN 40 (ochranná známka firmy Roquette) glycerin 20 domiphen-bromid 0,005 chuťová přísada 0,2

96% alkohol 2,0 vyčištěná voda do 100

Shora uvedený prostředek se připraví postupem popsaným v příkladu 24.

Příklad 27

Práškový prostředek proti nachlazení sloužící k přípravě horkého nápoje mg/sáček % (hmotn./hmotn.)

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)-

propionát-dihydrát	130	6,5
beta-cyklodextrin	441	22,0
pseudoefedrin-hydrochlorid	30	1,5
sodná sůl sacharinu	20	1,0
práškový cukr	do 2 000	do 100

Práškové složky se prošijí sítem 30 mesh, smísí se a směsí se plní sáčky, z nichž každý obsahuje 2 000 mg práškového prostředku. K směsi je popřípadě možno přidávat chuťové přísady. Po vnesení do horké vody (70 °C nebo více) vznikne čirý roztok, který je možno pacientovi podávat jako nápoj.

Použije-li se k přípravě shora popsaného prostředku S(+)-ibuprofen jako takový, vznikne při vnesení prostředku do horké vody na povrchu nápoje nepřijatelná olejová vrstva.

Příklad 28

Prostředek proti nachlazení sloužící k přípravě horkého nápoje mq/sáček_% (hmotn./hmotn.)

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)-

propionát-dihydrát	160	4,6
pseudoefedrin-hydrochlorid	30	0,9
sodná sůl sacharinu	20	0,6
beta-cyklodextrin	1000	28,4
práškový cukr	2000	57,0
chuťová přísada	300	8,6

-25CZ 281717 B6

Shora uvedené složky se za sucha smísí a směsí se plní sáčky.

V příkladech 12 až 28 je možno S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát nahradit bezvodou formou nebo jinými hydratovanými formami této soli.

Příklad 29

K roztoku 4,1 g R(-)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny ve 200 ml acetonu se za míchání přidá roztok 0,65 g hydroxidu sodného v 5 ml vody. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, vykrystalováný pevný materiál se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se na vzduchu. Tento materiál se rozpustí v 6 ml horké vody a k roztoku se za míchání přidá 200 ml acetonu. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje a vysuší se na vzduchu, čímž se získá R(+)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát o teplotě tání 220 až 221 °C a (c = 0,934).

optické rotaci [a]²²D = +4,0°

Příklad 30

Tablety

S(-)-natriům-2~(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát mikrokrystalická celulosa natrium-kroskarmelosa laktosa koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý

Všechny složky se smísí a z lety (tablety A).

mg/tableta % (hmotn./hmotn.)
769	69,9
208	18,9
32	2,9
84	7,6
1	0,1
6	0,6
výsledné směsi	se vylisují tab·

Vlastnosti shora uvedených tablet se srovnávají s vlastnostmi tablet obsahujících stejné pomocné látky ve stejných množstvích jako shora, ale v nichž je S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát nahražen 600 mg S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (srovnávací tableta A).

Tlak, při kterém se tablety lisují, je uveden v následující tabulce. Měří se tvrdost výsledných tablet. Desintegrační doba se měří za použití metody popsané v British Pharmacopoeia 1980 a doba rozpuštění se měří za použití aparatury 2 popsané v US Pharmacopoeia XXII, oddíl 711, str. 1578, v 900 ml fosfátového pufru o níže uvedené hodnotě pH, při rychlosti otáčení lopatkového míchadla 50 otáček za minutu.

Podmínky testů a dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

-26CZ 281717 B6

Tabulka tlak tvrdost desintegrační doba rozpuštění (minuty) (KN) (Kp) doba pH 7,2 pB 6,0 ^T50 ^T80 ^T50 ^T80

tableta A	11,0 17,2	4,72 5,38	10 min	9,1	16,0	8,7	15,8
srovnávací tableta A	11,0	2,65	18 s	6,3	19,0	•	c
	16,4	3,15	-	-	-	34,1	NA

Legenda:

NA = výsledku nedosaženo

T₅₀ = doba potřebná pro uvolnění 50 % účinné látky z tablety

T₈o = doba potřebná pro uvolnění 80 % účinné látky z tablety

Z uvedených výsledků vyplývá, že při lisování stejným tlakem je tableta A tvrdší než srovnávací tableta A, a že tableta A vykazuje delší desintegrační dobu a srovnatelnou dobu rozpuštění při pH 7,2, vynikajícím způsobem se však rozpouští při pH 6,0.

Příklad 31

Tablety mg/tableta % (hmotn./hmotn.

S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)-

propionát-dihydrát	600	61,3
fosforečnan vápenatý	180	18,4
mikrokrystalická celulosa	60	6,1
natrium-kroskarmelosa	96	9,8
povidon	36	3,7
kyselina stearová	6	0,6

Povidon se rozpustí ve směsi stejných dílů isopropanolu a vody (objemově). S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát se smísí s fosforečnanem vápenatým, mikrokrystalickou celulosou a natriům-kroskarmelosou, a směs se granuluje za použití roztoku povidonu. Granule se vysuší, prošijí na vhodnou velikost, smísí se se stearovou kyselinou a ze směsi se vylisují tablety (tableta B).

Vlastnosti shora připravených tablet se srovnávají s vlastnostmi tablet obsahujících stejné pomocné látky ve stejných množstvích jako shora, ale v nichž je S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl )propionát-dihydrát nahražen 600 mg S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (srovnávací tableta B).

-27CZ 281717 B6

Doba rozpuštění výsledných tablet se měří při pH 6 za použití metody popsané v příkladu 30.

Dosažené výsledky jsou shrnuty do následující tabulky.

Tabulka doba rozpuštění (minuty) tableta B srovnávací tableta B

9,1

21,4

24,1

NA

Legenda:

NA = výsledku nedosaženo

T₅₀ = doba potřebná pro uvolnění 50 % účinné látky

Tqq = doba potřebná pro uvolnění 80 % účinné látky

Z uvedených údajů jasně vyplývají vynikající vlastnosti tablety B v porovnání se srovnávací tabletou B pokud jde o uvolňování účinné látky.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. S (-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát-dihydrát o enantiomerní čistotě nejméně 90 % pro použití k léčení zánětů, bolestivých stavů a horečky.

2. Způsob výroby sodné soli žádaného enantiomeru 2-(4-isobutylfenyl ) propionové kyseliny podle nároku 1, kde sodná sůl má enantiomerní čistotu vyšší než 90%, vyznačující se tím, že se

a) neutralizuje 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina obsahující 50 % nebo více žádaného enantiomeru, bází obsahující sodík v přítomnosti rozpouštědlového systému, jako je (i) voda, (ii) směs vody a budto organické kapaliny mísitelné s vodou vybrané ze skupiny zahrnující aceton a alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo organické kapaliny částečně mísitelné s vodou, jako je methylethylketon, (iii) směs vody a organické kapaliny nemísitelné s vodou vybrané ze skupiny zahrnující alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a estery, nebo

-28CZ 281717 B6 (iv) bezvodé inertní organické rozpouštědlo, jako je toluen nebo methanol,

b) provede se krystalizace k získání pevné sodné soli žádaného enantiomeru,

c) tento pevný materiál se oddělí od rozpouštědlového systému a buď se

d) tento pevný materiál překrystaluje, nebo se

e) tento pevný materiál okyselením převede na 2-(4-isobutylfenyl )propionovou kyselinu a stupně a), b) a c) se opakují.

3. Způsob podle nároku 2, k výrobě S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu, vyznačující se tím, že se bází obsahující sodík neutralizuje 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina obsahující 85 % nebo více S(+)-enantiomeru,

4. Způsob podle libovolného z nároků 2 nebo 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlový systém tvoří směs vody a organické kapaliny nemísitelné s vodou, vybrané ze skupiny zahrnující alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a estery, a že se vodná vrstva obsahující S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát oddělí a sůl se z ní vykrystaluje.

5. Způsob podle libovolného z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že se neutralizace provádí při teplotě v rozmezí od 10 do 80 °C.

6. Způsob podle libovolného z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se jako báze obsahující sodík použije hydroxid sodný.

7. Způsob podle libovolného z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlový systém tvořený směsí toluenu, acetonu a vody.

8. Způsob výroby sodné soli žádaného enantiomeru 2-(4-isobutylfenyl )propionové kyseliny podle nároku 1, kde sodná sůl má enantiomerní čistotu vyšší než 90%, vyznačující se tím, že se

a) natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát obsahující 50 % nebo více žádaného enantiomeru, rozpustí v rozpouštědle tvořeném směsí vody a alespoň jednoho rozpouštědla mísitelného s vodou vybraného ze souboru zahrnujícího aceton a alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku nasyceného roztoku,

b) tento roztok se naočkuje žádaným enantiomerem natrium-2-(4-isobutylfenylJpropionátu,

c) uvedený roztok se řízeným způsobem ochladí k vykrystalování pevné sodné soli,

d) pevná sodná sůl se od rozpouštědla oddělí a

-29CZ 281717 B6

e) stupně a) až d) se opakují až k dosažení žádaného stupně enantiomerní čistoty.

9. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že dále zahrnuje okyselení S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyljpropionátu.

10. Farmaceutický prostředek pro použití k léčbě zánětů, bolestivých stavů a horečky, vyznačující se tím, že obsahuje S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát o enantiomerní čistotě nejméně 90 %, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, s výjimkou

a) prostředků tvořených roztokem S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu ve vodě, bez žádných dalších farmaceutických pomocných látek, a

b) prostředků obsahujících vápenatou sůl S(+)-ibuprofenu.

11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionát je přítomen ve formě dihydrátu.

12. Pevný prostředek podle libovolného z nároků 10 a 11, vyznačující se tím, že obsahuje

a) 10 až 99 % hmotn.S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu,

b) 1 až 90 % hmotn. ředidla,

c) 0,1 až 10 % hmotn. kluzné látky,

d) 0,1 až 15 % hmotn. desintegračního činidla a popřípadě

e) 0,1 až 15 % hmotn. pojidla.

13. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo granulí obsahujících

a) 10 až 99 % hmotn. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propinátu,

b) 1 až 90 % hmotn. ředidla,

c) 0,1 až 10 % hmotn. kluzné látky,

d) 0,1 až 15 % hmotn. desintegračního činidla a popřípadě

e) 0,1 až 15 % hmotn. pojidla.

14. Prostředek podle libovolného z nároků 10 a 11, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle obsahující

a) 10 až 80 % hmotn. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu a

b) 20 až 90 % hmotn. pomocné látky na bázi esteru mastné kyseliny, kterou tvoří alespoň jeden ester nebo/a glycerid mastných kyselin přírodních rostlinných olejů.

-30CZ 281717 B6

15. Šumivý prostředek podle libovolného z nároků 10 a 11, vyznačující se tím, že obsahuje

a) 1 až 30 % hmotn. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfeny1)propionátu a

b) šumivou kompozici.

16. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že je ve formě granulí nebo tablet obsahujících

a) 1 až 30 % hmotn. S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)propionátu a

b) šumivou kompozici.

17. Kapalný prostředek k orálnímu podání podle libovolného z nároků 10 a 11, vyznačující se tím, že obsahuje

a) 0,1 až 10 % hmotn. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenylJpropionátu,

b) 1 až 50 % hmotn. ředidla a

c) vodu do 100 % hmotn.

18. Polotuhý prostředek podle libovolného z nároků 10 a 11, vyznačující se tím, že je ve formě krému nebo masti obsahující

a) 0,1 až 10 % hmotn. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu,

b) 1 až 50 % hmotn. nosné látky pro místní podání, jako je alespoň jedna z látek vybraných ze skupiny zahrnující vazelínu, lehký kapalný parafin, minerální olej, vosk a povrchově aktivní látku,

c) vodu do 100 % hmotn.

19. Gelový prostředek podle nároků 10 nebo 11, vyznačující se tím, že obsahuje

a) 1 až 15 % hmotn. S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenylJpropionátu,

b) 1 až 20 % hmotn. gelotvorného činidla,

c) 0,01 až 10 % hmotn. konservačního činidla a

d) vodu do 100 % hmotn.

20. Prostředek pro místní aplikaci podle libovolného z nároků 18 a 19, vyznačující se tím, že je ve formě obkladu nebo náplasti, která obsahuje polotuhý prostředek obsahuj ící

a) 0,1 až 10 % hmotn. S(-)-natriům-2-(4-isobutylfenyl)propionátu,

-31CZ 281717 B6

c) vodu do 100 % hmotn., nebo gel obsahující

a) 1 až 15 % hmotn. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu,

b) 1 až 20 % hmotn. gelotvorného činidla,

c) 0,01 až 10 % hmotn. konservačního činidla a

d) vodu do 100 % hmotn.

21.Prostředek podle libovolného z nároků 10 a 11, vyznačující se tím, že je ve formě čípku obsahujícího 10 až 30 % hmotn. S(-)-natrium-2-(4-isobutylfenyl)propionátu a 70 až 90 % hmotn. nosiče.