ES2295647T3 - Composiciones de implante farmaceuticas lipofilas, no polimeras, para uso intraocular. - Google Patents
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Abstract
Una composición de implante intraocular adecuada para implantar en un sitio seleccionado a partir del grupo que consiste en el punto lagrimal; conducto lagrimal; segmento anterior; segmento posterior; el espacio de la cápsula sub-Tenon; el espacio supracoroideo y el espacio subconjuntival que comprende un compuesto lipofílico que tiene un peso molecular de 150-4000 y una cantidad farmacéutica eficaz de un fármaco, pero que carece de un ingrediente polimérico y un disolvente orgánico que es miscible o dispersable en agua, en el que la composición es sólida o semisólida a temperaturas 37ºC y el compuesto lipofílico tiene la fórmula: (Ver fórmula) en el que R 1 es ...
Description
Composiciones de implante farmacéuticas
lipófilas, no polímeras, para uso intraocular.
Esta invención se refiere a composiciones de
implante farmacéuticas. En particular, esta invención se refiere al
uso de compuestos lipofílicos de bajo peso molecular en
composiciones de implante para su uso intraocular.
Se conocen varios implantes para la
administración de fármacos sólidos y semisólidos, incluyendo tanto
implantes no erosionables como no degradables, tales como los
hechos usando acetato de etilenvinilo, e implantes erosionables o
biodegradables, tales como los hechos usando polianhídridos o
polilactidas. Los implantes para la administración de fármacos,
particularmente los implantes para la administración de fármacos
oftálmicos, generalmente se caracterizan por, al menos, un
ingrediente polimérico. En muchos casos, los implantes para la
administración de fármacos contienen más de un ingrediente
polimérico.
Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº. 5.773.019
describe dispositivos implantable de liberación controlada para
administrar fármacos a los ojos en los que el dispositivo
implantable tiene un núcleo interior que contiene una cantidad
eficaz de un fármaco de solubilidad baja revestido de una capa de
revestimiento polimérica no-bioerosionable que es
permeable al fármaco de solubilidad baja.
La patente de EE.UU. Nº. 5.378.475 describe
dispositivos de administración de fármacos de liberación sostenida
que tienen un núcleo interior o depósito que comprende un fármaco,
una primera capa de revestimiento que es esencialmente impermeable
al paso del fármaco, y una segunda capa de revestimiento que es
permeable al fármaco. La primera capa de revestimiento reviste al
menos una parte del núcleo interior, pero al menos una pequeña
parte del núcleo interior no está revestida por la primera capa de
revestimiento. La segunda capa de revestimiento reviste
esencialmente completamente la primera capa de revestimiento y la
parte no revestida del núcleo interior.
La patente de EE.UU. Nº. 4.853.224 describe
implantes oculares biodegradables que comprenden fármacos
microencapsulados para la implantación en las cámaras anterior y/o
posterior del ojo. El agente encapsulante polimérico o agente
encapsulante lipídico es el elemento primario de la cápsula. Se han
descrito muchos tipos de polímeros, pero no se ha descrito ningún
implante que carezca de un polímero biodegradable.
La patente de EE.UU. Nº. 5.164.188 describe el
uso de implantes biodegradables en el espacio supracoroideo del
ojo. Los implantes generalmente están encapsulados. La cápsula,
principalmente, es un agente encapsulante polimérico. También puede
usarse un material capaz de colocarse en una área dada del espacio
supracoroideo sin migración, "tal como oxicel, gelatina,
silicona, etc".
La patente de EE.UU. Nº. 6.120.789 describe el
uso de una composición no polimérica para la formación in
situ de una matriz sólida en un animal, y el uso de la
composición como un dispositivo médico o como un sistema de
administración de liberación sostenida para un agente biológicamente
activo, entre otros usos. La composición está compuesta de un
material biocompatible no polimérico y un disolvente orgánico
farmacéuticamente aceptable. La composición no polimérica es
bioerosionable y/o biodegradable, y es sustancialmente insoluble en
fluidos acuosos o corporales. El disolvente orgánico solubiliza el
material no polimérico, y tiene una solubilidad en agua u otro
medio acuoso en los límites de miscible a dispersable. Cuando se
coloca en un sitio de implante en un animal, la composición no
polimérica eventualmente se transforma en una estructura sólida. El
implante puede ser usado para tratar un defecto del tejido realzando
el crecimiento de las células y la regeneración del tejido, la cura
y reparación del órgano, la regeneración de los nervios, la
regeneración del tejido duro y blando y otros similares. La
composición puede incluir a un agente biológicamente activo (agente
bioactivo), como por ejemplo, un agente antinflamatorio, un agente
antiviral, un agente antibacteriano o un agente antimicótico útil
para tratar y prevenir infecciones en el sitio de implante, un
factor de crecimiento, una hormona, y otros similares. El implante
resultante proporciona un sistema para administrar al agente
biológicamente activo al animal. De acuerdo con la patente de
EE.UU. Nº. 6.120.789, los disolventes orgánicos adecuados son
aquellos que son biocompatibles, farmacéuticamente aceptables, y que
al menos disolverán parcialmente el material no polimérico. El
disolvente orgánico tiene una solubilidad en agua en los límites de
miscible a dispersable. El disolvente es capaz de difundirse,
dispersarse o lixiviarse desde la composición in situ en el
fluido acuoso del tejido del sitio del implante tal como el suero
de la sangre, la linfa, el fluido cerebroespinal (CSF), la saliva y
otros similares. Según la patente de EE.UU. Nº. 6.120.789, el
disolvente preferiblemente tiene una relación de solubilidad
Hildebrand (HLB) de aproximadamente 9-13
(cal/cm^{3})^{1/2} y es preferido que el grado de
polaridad del disolvente sea eficaz para proporcionar una
solubilidad de al menos aproximadamente el
5% en agua.
5% en agua.
Los ingredientes poliméricos en implantes
erosionables o biodegradables deben erosionarse o degradarse para
ser transportados a través de los tejidos oculares y ser eliminados.
Las moléculas de bajo peso molecular, en el orden de 4000 o menos,
pueden ser transportadas a través de tejidos oculares y ser
eliminados sin necesidad de biodegradación o erosión.
La presente invención proporciona composiciones
de implantes intraoculares que comprenden uno o varios compuestos
lipofílicos de bajo peso molecular y un fármaco farmacéutico, pero
que carece de un ingrediente polimérico y un disolvente orgánico
que es miscible o dispersable en el agua. Las composiciones son
sólidas o semisólidas a temperaturas \leq 37ºC, temperatura
promedio del ojo del ser humano. Los implantes pueden ser colocados
en cualquier parte del ojo, incluyendo el fondo de saco conjuntivo,
pero son especialmente adecuadas para la implantación dentro del
ojo.
La figura 1 muestra la liberación de
dexametasona a partir de composiciones de implante que contienen las
mezclas de monoglicérido indicadas.
La figura 2 muestra la liberación de
dexametasona a partir de composiciones de implante que contienen los
monoglicéridos indicados.
La figura 3 muestra la liberación de
dexametasona a partir de composiciones de implante que contienen
monoestearato glicerílico y una cantidad variable de
tensioactivo.
A no ser que se indique de otra manera, todas
las cantidades de ingredientes expresados en términos de porcentaje
son presentadas como % en peso/peso.
Como se usa en este documento, "implante"
significa una masa sólida o semisólida que contiene uno o varios
fármacos e incluye, pero no está limitado a perlas, peletes, barras,
películas y micropartículas. Las micropartículas pueden ser
suspendidas en vehículos líquidos acuosos o no acuosos.
Las composiciones de implante de la presente
invención, que carecen tanto de ingrediente polimérico como de un
disolvente orgánico que es miscible o dispersable en agua,
comprenden un fármaco farmacéutico y uno o varios compuestos
lipofílicos que tienen un peso molecular de
150-4000, en el que los compuestos lipofílicos son
de la fórmula:
en el
que
- \quad
- R^{1} es -H, -OH, -COOH, -C_{n}H_{2n+1-2m}, -COOC_{n}H_{2n+1-2m}, -COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}R^{3}, o
- \quad
- R^{2}, R^{3} y R^{4} son por separado -H, -OH, -COOH, -C_{n}H_{2n+1-2m}, -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}, -COOC_{n}H_{2n+1-2m}, -COO(CH_{2}CH_{2} O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -C_{n}H_{2n+1-2m}COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}COOC_{n'}H_{2n'+1-2m'}, -COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}K^{+}, -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}Na^{+}, -SO_{3}^{-}K^{+}, -NH_{2}, -Cl,
- \quad
- n, n' y n'' son por separado 0-50; y
- \quad
- m y m' son por separado 0-10.
Preferiblemente, el peso molecular de los
compuestos lipofílicos usados en la presente invención es \leq
2000, y más preferiblemente \leq 1000. Si el implante de la
presente invención contiene sólo un compuesto lipofílico de fórmula
(I), entonces el compuesto lipofílico debe tener un punto de fusión
\geq 34ºC, preferiblemente \geq 37ºC. Si el implante contiene
dos o más compuestos lipofílicos de fórmula (I), sólo es necesario
que la mezcla tenga un punto de fusión \geq 34ºC, y
preferiblemente \geq 37ºC. Los compuestos lipofílicos son
insolubles en agua a 37ºC (es decir, tienen una solubilidad en agua
< 0,5 mg/ml a 37ºC).
Son preferidos los compuestos lipofílicos de
fórmula (I) en los que R^{1} es,
-C_{n}H_{2n+1-2m},
-COOC_{n}H_{2n+1-2m},
-COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}R^{3}, o
R^{2}, R^{3} y R^{4} son por separado -H,
-OH, -COOH, -C_{n}H_{2n+1-2m},
-OOCC_{n}H_{2n+1-2m},
-COOC_{n}H_{2n-1-2m},
-COO(CH_{2}CH_{2}
O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -C_{n}H_{2n+1-2m}COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, o -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}COOC_{n'}H_{2n'+1-2m'};
O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -C_{n}H_{2n+1-2m}COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, o -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}COOC_{n'}H_{2n'+1-2m'};
n, n' y n'' son por separado
0-40; y
m y m' son por separado 0-5.
Los más preferidos son los compuestos
lipofílicos de fórmula (I) en los que R^{1} es:
R^{2}, R^{3} y R^{4} son, por separado,
-H, -OH, -COOH, -C_{n}H_{2n+1-2m},
-OOCC_{n}H_{2n+1-2m};
n, n' y n'' son por separado
0-30; y
m y m' son por separado 0-3.
Los compuestos lipofílicos especialmente
preferidos de fórmula (I) son monolaurato glicerílico; dilaurato
glicerílico; monomiristato glicerílico; dimiristato glicerílico;
monopalmitato glicerílico; dipalmitato glicerílico; monoestearato
glicerílico; diestearato glicerílico; monooleato glicerílico;
dioleato glicerílico; monolinoleato glicerílico; dilinoleato
glicerílico; monoaraquidato glicerílico; diaraquidato glicerílico;
monobehenato glicerílico y dibehenato glicerílico.
Como se usa en este documento, "un disolvente
orgánico miscible o dispersable en agua" significa un disolvente
orgánico que es biocompatible, farmacéuticamente aceptable, y que
tiene una solubilidad en agua en los límites de miscible a
dispersable. Estos disolventes orgánicos que son excluidos de las
composiciones de las presentes reivindicaciones son los mismos que
los que son esenciales en las composiciones descritas en la patente
de EE.UU. Nº. 6.120.789.
Los compuestos lipofílicos de la presente
invención pueden ser hechos por métodos conocidos en la técnica y
muchos tales compuestos están disponibles en el comercio. Por
ejemplo, los proveedores comerciales incluyen NuChek Prep (Elysian,
Minnesota), Quest International (Hoffman Estates, Illinois), que
producen compuestos bajo las marcas Myvaplex® y Myvacet®, y
Gattefossa (Saint- Priest, Francia), que produce compuestos bajo las
marcas Gelucire® y Geleol®. Los compuestos lipofílicos adecuados
incluyen, pero no están limitados a los siguientes productos
disponibles en el comercio:
- \quad
- monoestearato de dietilenglicol (Hydrine®; p.f. = 45,5-48,5ºC);
- \quad
- mono- y di-ésteres de propilenglicol del ácido esteárico y palmítico (Monosteol®; p.f. = 34,0-37,5ºC; "monoestearato de propilenglicol");
- \quad
- monoestearato glicerílico (Geleol®; p.f. = 70ºC);
- \quad
- monolinoleato glicerílico (Maisine® 35-1; p.f. = -6,5ºC);
- \quad
- monooleato glicerílico (Peceol®; p.f. = 16ºC);
- \quad
- la mezcla de monoglicéridos vendidos como Myverol® 18-85 (p.f. = 46ºC);
- \quad
- la mezcla de monoestearato glicerílico (85-90%) y monopalmitato glicerílico (10-15%) (Myvaplex® 600P; p.f. = 69ºC);
- \quad
- ésteres glicerílicos de ésteres de ácido graso saturado C_{12}-C_{18} saturados (Gelucire® 43/01; p.f. = 42-46ºC);
- \quad
- ésteres glicerílicos de ésteres de ácido graso saturado C_{8}-C_{18} saturados (Gelucire® 33/01; p.f. = 33-37ºC);
- \quad
- ésteres glicerílicos de ésteres de ácido graso saturado C_{12}-C_{18} saturado (Gelucire® 39/01; p.f. = 37.5-41ºC);
Las composiciones de implante de la presente
invención comprenden uno o varios compuestos lipofílicos de fórmula
(I) a una concentración total de al menos el 10%, preferiblemente al
menos 30%, y lo más preferiblemente al menos 50%.
Las composiciones de implante de la presente
invención comprenden una cantidad farmacéutica eficaz de un fármaco
oftálmico. Si fuera necesario o deseado, puede ser incluido más de
un fármaco en el implante de la presente invención. Se conocen
muchos tipos de fármacos oftálmicos, incluyendo, pero no limitado a:
agentes antiglaucoma, tales como beta-bloqueantes
incluyendo timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, mióticos
incluyendo pilocarpina, inhibidores de anhidrasa carbónica,
análogos de prostaglandina, seretonérgicos, muscarínicos, agonistas
dopaminérgicos, agonistas adrenérgicos incluendo apraclonidina y
brimonidina; agentes anti-infecciosos incluyendo
quinolonas tales como asciprofloxacin, y aminoglucósidos tales como
tobramicina y gentamicina; agentes
anti-inflamatorios no esteroideos y esteroideos,
tales como suprofen, diclofenaco, ketorolac, rimexolona,
dexametasona y tetrahidrocortisol; factores de crecimiento, tales
como VEGF; agentes inmunodepresivos; agentes neuroprotectores;
agentes de inhibición de la angiogenesis y agentes antialergia
incluyendo olopatadina. El fármaco oftálmico puede estar presente
en forma de una sal farmacéutica aceptable, tal como maleato de
timolol, tartrato de brimonidina o diclofenaco de sodio. Las
composiciones de la presente invención también pueden incluir
combinaciones de fármacos oftálmicos, tales como las combinaciones
de (i) un beta-bloqueante seleccionado a partir del
grupo que consiste en betaxolol y timolol, e (ii) una
prostaglandina seleccionada a partir del grupo que consiste en
latanoprost; 15-ceto latanoprost; éster
isopropílico de fluprostenol (especialmenteéster de
1-metiletilo del ácido
1R-[1\alpha(Z),2\beta(1E,3R*),3\alpha,5\alpha]-7-[3,5-dihidroxi-2-[3-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)-fenoxi]-1-butenil]ciclo-pentil-]-5-heptenoico);
[2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[tetrahidro-2-[4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-butenil]-4-hidroxi-3-furanil]-4-heptenoato
isopropílico; y éster isopropílico del ácido
(5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico.
La cantidad total de fármaco contenido en las composiciones de
implante de la presente invención no es preferiblemente mayor del
50%.
Además del compuesto lipofílico de fórmula (I) y
un fármaco oftálmico, las composiciones de implante de la presente
invención comprenden opcionalmente uno o varios excipientes. Se
conocen muchos excipientes para composiciones farmacéuticas sólidas
y semisólidas. Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen, pero
no están limitados a: tensioactivos, conservantes y
estabilizadores.
Los tensioactivos adecuados incluyen los
tensioactivos tiloxapol, polisorbato 20, polisorbato 60, y
polisorbato 80. Un tensioactivo preferido es el polisorbato 80.
Los conservantes adecuados incluyen conservantes
de amonio cuaternario tales como haluros de benzalconio y
polyquaternium-1. Los haluros de benzalconio
preferidos son el cloruro de benzalconio ("BAC") y el bromuro
de benzalconio.
Los estabilizadores adecuados incluyen a agentes
quelantes, tales como edetato de disodio y antioxidantes, tales
como el ácido ascórbico y el ácido cítrico.
\newpage
Las composiciones de implante pueden prepararse
de una forma adecuada para la implantación en el ojo. Por ejemplo,
tales formas incluyen, pero no están limitadas a formas cilíndricas,
cónicas y esféricas. De forma alternativa, las composiciones de
implante pueden tener una forma y un tamaño tal que pueden ser
suspendidas en un vehículo líquido y ser inyectadas o depositadas
en el ojo. El tamaño y la forma del implante de la presente
invención dependerán de un número de factores, incluyendo el fármaco
seleccionado, la enfermedad objeto y la posición del implante
seleccionada. Los implantes de la presente invención pueden ser
implantados en cualquier parte del ojo, incluyendo el fondo de saco
conjuntivo, punto lagrimal y conducto lagrimal, segmentos anterior
y posterior y el espacio de la cápsula sub-Tenon,
espacio supracoroideo y espacios subconjuntivales.
Aunque las composiciones de implante sean
administradas preferiblemente como un sólido o semisólido, en una
realización la composición es calentada y administrada en un estado
semisólido o líquido mediante una cánula. Después de enfriar a la
temperatura corporal en el sitio de administración, la composición
formará un implante semisólido o sólido.
Los ejemplos siguientes son requeridos para
ilustrar, pero no para limitar, la presente invención.
Ejemplo
1
0,25 g de polisorbato 80 y 4,75 g del
monoglicérido Myverol 18-35 fueron añadidos a un
vial de centelleo. El monoglicérido fue fundido por calentamiento
en un baño maría. El polisorbato 80 y el monoglicérido entonces
fueron mezclados por turbulencia. Los peletes fueron hechos
enfriando la solución en un molde cilíndrico. Este procedimiento
fue repetido para los monoglicéridos Myverol 18-50,
Myverol 18-85 y Myaplex 600P.
Para ilustrar la relación entre los materiales
ejemplificados y la formula (I), Myverol 18-35,
Myverol 18-50 y Myverol 18-85
contienen, de acuerdo con su fabricante, los ingredientes siguientes
en las proporciones mos-
tradas:
tradas:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
C18.0 representa el compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
C18. 1 representa el compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
C18.2 representa el compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Las composiciones de implante que contienen
peletes cilíndricos de 1 x 3 mm de dexametasona de las
formulaciones mostradas en la Tabla 1 más abajo fueron preparadas
combinando los ingredientes indicados en un vial de centelleo,
fundiendo el(los) compuesto(s) lipofílico(s) de
fórmula (I) por calentamiento en un baño maría, mezclando por
turbulencia, y luego enfriando las formulaciones mixtas, fundidas en
moldes cilíndricos.
\vskip1.000000\baselineskip
La liberación de dexametasona a partir de cada
formulación mostrada en la Tabla 1 fue medida colocando un pelet en
un vial de 2 ml que contenía 1,5 ml de solución salina tamponada de
fosfato. La solución salina tamponada de fosfato ("PBS")
contenía 0,8% de NaCl, 0,12% de Na_{2}HPO_{4} y 0,06% de
NaH_{2}PO_{4}:H_{2}O. El vial entonces es colocado en una
estufa a 37ºC. En cada punto de tiempo, el vial se invierte con
cuidado dos veces, 60 \mul del PBS se retiran del vial para su
análisis por HPLC de dexametasona, 60 \mul de PBS recién
preparado son añadidos al vial, y el vial se coloca de nuevo en la
estufa hasta el próximo punto de tiempo. Cada formulación se ensaya
por triplicado. Se muestran los resultados en las Figuras
1-3.
Ejemplo
3
Una mezcla 75:20:5 de polvo de acetato de
anecortave, monoestearato glicerílico y polisorbato 80 es calentada
para fundir el monoestearato glicerílico y se mezcla. Esta mezcla
entonces se seca por pulverización para producir partículas. Las
partículas entonces son suspendidas en un vehículo acuoso que
comprende cloruro de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato
monobásico de sodio, carboximetilcelulosa y tiloxapol para producir
una composición adecuada para la inyección.
Ejemplo
4
Una mezcla 50:45:5 de polvo de acetato de
anecortave, Gelucire 39/01 (ésteres de glicerol de ésteres de ácido
graso saturado C_{12}-C_{18} saturados son
calentados para fundir el Gelucire 39/01 y mezclarlos. Antes de la
inyección, esta composición es calentada a aproximadamente 41ºC y se
estira en una jeringuilla. Entonces se inyecta por una cánula en el
espacio de la cápsula sub-Tenon's. Bajo enfriamiento
a 37ºC, se forma una masa cerosa sólida.
Ejemplo
5
Dos peletes cilíndricos de 1 \mul conteniendo
cada uno 80 \mug del análogo de prostaglandina éster isopropílico
del ácido
(5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico
fueron preparados combinando el análogo de prostaglandina con la
cantidad necesaria del producto Precirol® ATO 5 (Gattefossa) en un
vial de centelleo, fundiendo los compuestos lipofílicos
calentándolos en un baño maría, mezclando por turbulencia, y luego
enfriando las formulaciones mixtas, fundidas en moldes cilíndricos.
De acuerdo con el fabricante, el Precirol® ATO 5 está compuesto de
mono-, di- y tri-glicéridos de ácido
palmitoesteáricos, siendo la fracción del diester predominante. El
Precirol® ATO 5 se sintetiza por esterificación del glicerol por el
ácido palmitoesteárico.
La liberación del análogo de prostaglandina a
partir de peletes fue medida como sigue: después de la pesada, los
peletes fueron colocados en viales de centelleo con 20 ml de PBS.
Los viales fueron almacenados en una estufa a 37ºC. En cada punto
de tiempo, el vial fue invertido con cuidado unas pocas veces
(aproximadamente 5 veces), entonces 300 \mul de la muestra de
disolución fueron retirados del vial y el vial fue devuelto a la
estufa. La cantidad de análogo de prostaglandina contenido en la
muestra fue determinada por el análisis HPLC. Se muestran los
resultados en la
Tabla 2.
Tabla 2.
Ejemplo
6
Dos peletes cilíndricos de 3 \mul que
contienen cada uno 200 \mug del éster isopropílico del ácido
(5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico
fueron preparados combinando el análogo de prostaglandina con la
cantidad necesaria del producto Compritol® 888 ATO (Gattefossa) en
un vial de centelleo, fundiendo los compuestos lipofílicos por
calentamiento en un baño maría, mezclando por turbulencia, y luego
enfriando las formulaciones mixtas, fundidas en moldes cilíndricos.
De acuerdo con el fabricante, el Compritol® 888 ATO está compuesto
de mono-, di- y tri-glicéridos de ácido behénico,
siendo la fracción del diester predominante. El Compritol® 888 ATO
se sintetiza por esterificación de glicerol por ácido behénico.
La liberación del análogo de prostaglandina a
partir de peletes fue medida como sigue: después de la pesada, los
peletes fueron colocados en viales de centelleo con 20 ml de PBS.
Los viales fueron almacenados en una estufa a 37ºC. En cada punto
de tiempo, el vial fue invertido con cuidado unas pocas veces
(aproximadamente 5 veces), entonces fueron retirados del vial 300
\mul de la muestra de disolución y el vial fue devuelto a la
estufa. La cantidad de análogo de prostaglandina contenido en la
muestra fue determinada por el análisis HPLC. Se muestran los
resultados en la
Tabla 3.
Tabla 3.
Claims (21)
1. Una composición de implante intraocular
adecuada para implantar en un sitio seleccionado a partir del grupo
que consiste en el punto lagrimal; conducto lagrimal; segmento
anterior; segmento posterior; el espacio de la cápsula
sub-Tenon; el espacio supracoroideo y el espacio
subconjuntival que comprende un compuesto lipofílico que tiene un
peso molecular de 150-4000 y una cantidad
farmacéutica eficaz de un fármaco, pero que carece de un
ingrediente polimérico y un disolvente orgánico que es miscible o
dispersable en agua, en el que la composición es sólida o
semisólida a temperaturas \leq 37ºC y el compuesto lipofílico
tiene la fórmula:
en el
que
R^{1} es -H, -OH, -COOH,
-C_{n}H_{2n+1-2m},
-COOC_{n}H_{2n+1-2m},
-COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}R^{3}, o
R^{2}, R^{3} y R^{4} son por separado -H,
-OH, -COOH, -C_{n}H_{2n+1-2m},
-OOCC_{n}H_{2n+1-2m},
-COOC_{n}H_{2n+1-2m},
-COO(CH_{2}CH_{2}
O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -C_{n}H_{2n+1-2m}COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}COOC_{n'}H_{2n'+1-2m'}, -COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}
K^{+}, -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}Na^{+}, -SO_{3}^{-}K^{+}, -NH_{2},-Cl,
O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -C_{n}H_{2n+1-2m}COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}COOC_{n'}H_{2n'+1-2m'}, -COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}
K^{+}, -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}Na^{+}, -SO_{3}^{-}K^{+}, -NH_{2},-Cl,
o
n, n' y n'' son por separado
0-50;
y
m y m' son por separado
0-10.
en la que la composición comprende al menos 30%
(peso) del compuesto lipofílico de fórmula (I).
2. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que el peso molecular del compuesto
lipofílico de fórmula (I) es \leq 2000.
3. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 2, en la que el peso molecular del compuesto
lipofílico de fórmula (I) es \leq 1000.
4. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que la composición comprende una mezcla de
dos o más compuestos lipofílicos de fórmula (I).
5. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que el compuesto lipofílico de fórmula (I)
tiene un punto de fusión \geq 34ºC.
6. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 4, en la que al menos un compuesto lipofílico de
fórmula (I) tiene un punto de fusión \leq 34ºC pero la mezcla
tiene un punto de fusión \geq 34ºC.
7. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que R^{1} es:
-C_{n}H_{2n+1-2m},-COOC_{n}H_{2n+1-2m},
-COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}R^{3}, o
R^{2}, R^{3} y R^{4} son por separado -H,
-OH, -COOH, -C_{n}H_{2n+1-2m},
-OOCC_{n}H_{2n+1-2m},
-COOC_{n}H_{2n-1-2m},
-COO(CH_{2}CH_{2}
O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -C_{n}H_{2n+1-2m}COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, o -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}COOC_{n'}H_{2n'+1-2m'};
O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -C_{n}H_{2n+1-2m}COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, o -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}COOC_{n'}H_{2n'+1-2m'};
n, n' y n'' son por separado
0-40; y
m y m' son por separado 0-5.
8. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 7, en la que R^{1} es:
R^{2}, R^{3} y R^{4} son por separado -H,
-OH, -COOH, -C_{n}H_{2n+1-2m},
-OOCC_{n}H_{2n+1-2m};
-n, n' y n'' son por separado
0-30; y
m y m' son por separado 0-3.
9. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que el compuesto lipofílico de fórmula (I)
se selecciona a partir del grupo que consiste en monoestearato de
dietilenglicol; monoestearato de propilenglicol; monoestearato
glicerílico; monolinoleato glicerílico; monooleato glicerílico;
monopalmitato glicerílico y sus mezclas.
10. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que el compuesto lipofílico de fórmula (I)
se selecciona a partir del grupo que consiste en: monolaurato
glicerílico; dilaurato glicerílico; monomiristato glicerílico;
dimiristato glicerílico; monopalmitato glicerílico; dipalmitato
glicerílico; monoestearato glicerílico; diestearato glicerílico;
monooleato glicerílico; dioleato glicerílico; monolinoleato
glicerílico; dilinoleato glicerílico; monoaraquidato glicerílico;
diaraquidato glicerílico; monobehenato glicerílico y dibehenato
glicerílico.
11. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que la composición comprende al menos 50%
(peso) del compuesto lipofílico de fórmula (I).
12. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que el fármaco se selecciona a partir del
grupo que consiste en agentes antiglaucoma; agentes antinfecciosos;
agentes antinflamatorios no esteroideos y esteroideos; factores de
crecimiento; agentes inmunodepresivos; agentes neuroprotectores;
agentes de inhibición de la angiogenesis y agentes
antialérgicos.
13. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que la composición comprende además uno o
varios excipientes seleccionados a partir del grupo que consiste en
tensioactivos, conservantes y estabilizadores.
14. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 13, en la que la composición comprende un
tensioactivo seleccionado a partir del grupo que consiste en
tiloxapol; polisorbato 20; polisorbato 60 y polisorbato 80.
15. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 13, en la que la composición comprende un
conservante seleccionado a partir del grupo que consiste en
conservantes de amonio cuaternario.
\newpage
16. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 13, en la que la composición comprende un
estabilizador seleccionado a partir del grupo que consiste en
agentes quelantes y antioxidantes.
17. La composición de implante intraocular de la
reivindicación 1, en la que la composición está preparada en una
forma cilíndrica, cónica y esférica.
18. El uso de una composición que comprende un
compuesto lipofílico que tiene un peso molecular de
150-4000 y una cantidad farmacéuticamente eficaz de
un fármaco, pero que carece de un ingrediente polimérico y un
disolvente orgánico que es miscible o dispersable en agua, en el
que la composición es sólida o semisólida a temperaturas \leq
37ºC y el compuesto lipofílico tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{1} es -H, -OH, -COOH,
-C_{n}H_{2n+1-2m},
-COOC_{n}H_{2n+1-2m},
-COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}R^{3}, o
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}, R^{3} y R^{4} son por separado -H,
-OH, -COOH, -C_{n}H_{2n+1-2m},
-OOCC_{n}H_{2n+1-2m},
-COOC_{n}H_{2n+1-2m},
-COO(CH_{2}CH_{2}
O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -C_{n}H_{2n+1-2m}COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}COOC_{n'}H_{2n'+1-2m'}, -COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}
K^{+}, -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}Na^{+}, -SO_{3}^{-}K^{+}, -NH_{2},-Cl,
O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -C_{n}H_{2n+1-2m}COO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}OH, -OOCC_{n}H_{2n+1-2m}COOC_{n'}H_{2n'+1-2m'}, -COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}
K^{+}, -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}Na^{+}, -SO_{3}^{-}K^{+}, -NH_{2},-Cl,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n, n' y n'' son por separado
0-50;
y
m y m' son por separado
0-10.
en el que la composición comprende al menos 30%
(peso) del compuesto lipofílico de fórmula (I) para la preparación
de una composición de implante intraocular que es para implantar en
el ojo en un sitio seleccionado a partir del grupo que consiste en
el punto lagrimal; conducto lagrimal; segmento anterior; segmento
posterior; espacio de la cápsula sub-Tenon; espacio
supracoroideo y espacio subconjuntival para administrar un fármaco
oftálmicamente aceptable al ojo.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que la
composición es calentada a una temperatura superior a la
temperatura ambiente y que se administra mediante una cánula.
20. El uso de la reivindicación 18, en el que la
composición es administrada como un sólido o semisólido.
21. El uso de la reivindicación 18, en el que la
composición de implante intraocular de la etapa (a) es suspendida
en un vehículo líquido e implantada en el ojo en la etapa (b) por la
administración a través de una cánula.
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