MXPA05000632A - Composiciones para implante farmaceuticas, lipofilas, no polimericas para uso intraocular. - Google Patents

Composiciones para implante farmaceuticas, lipofilas, no polimericas para uso intraocular.

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Abstract

Se describen composiciones para implante intraocular solidas o semi-solidas; las composiciones contienen un compuesto lipofilo pero carecen de un ingrediente polimerico.

Description

COMPOSICIONES PARA IMPLANTE FARMACEUTICAS, LIPOFILAS. NO POLIMERICAS PARA USO INTRAOCULAR ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas para implante. En particular, esta invención se refiere al uso de compuestos lipófilos, de bajo peso molecular en composiciones para implante para uso intraocular. Se conocen diversos implantes para suministro de fármaco sólidos y semi-sólidos, que incluyen tanto implantes no erosionables, no degradables, tales como aquellos elaborados utilizando etileno-acetato de vinilo, como implantes erosionables o biodegradables, tales, como aquellos elaborados utilizando polianhídridos o poliláctidos. Los implantes para suministro de fármacos, particularmente implantes para suministro de fármacos oftálmicos están generalmente caracterizados al menos por un ingrediente polimérico. En muchos casos, los implantes para suministro de fármacos contienen más de un ingrediente polimérico. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,773,019 describe dispositivos implantables de liberación controlada para suministrar fármacos al ojo, en donde el dispositivo implantable tiene un núcleo interior que contiene una cantidad efectiva de un fármaco de baja solubilidad cubierto por una capa de revestimiento de polímero no-bioerosionable que es permeable al fármaco de baja solubilidad. La patente de E.U.A. No. 5,378,475 describe dispositivos para suministro de fármacos de liberación sostenida que tienen un núcleo o depósito interior que comprende un fármaco, . una primera capa de revestimiento la cual es esencialmente impermeable al paso del fármaco, y una segunda capa de revestimiento que es permeable al fármaco. La primera capa de revestimiento cubre por lo menos una porción del núcleo interno, pero al menos una pequeña porción del núcleo interno no está cubierta con la primera capa de revestimiento. La segunda capa de revestimiento cubre de manera esencialmente completa la primera capa de revestimiento y la porción no cubierta del núcleo interno. La patente de E.U.A. No. 4,853,224 describe implantes oculares biodegradables que comprenden fármacos microencapsulados para implante en las cámaras anterior y/s posterior del ojo. El agente de encapsulacion polimérica o agente de encapsulacion de lípidos es el elemento principal de la cápsula. Se describen muchos tipos de polímeros, pero no se describen implantes que carecen de un polímero biodegradable. La patente de E.U.A. No. 5,164,188 describe el uso de implantes biodegradables en la supracoroide de un ojo. Generalmente los implantes están encapsulados. La cápsula, en su mayoría, es un agente de encapsulacion polimérico. También se puede utilizar material capaz de ser colocado en un área determinada de la supracoroide sin migración, "tales como oxicel, gelatina, silicona, etc.". La patente de E.U.A. No. 6,120,789 describe el uso de una composición no polimérica para formación ¡n situ de una matriz sólida en un animal, y el uso de la composición como un dispositivo médico o como un sistema de suministro de liberación sostenida para un agente biológicamente activo, entre otros usos. La composición está conformada por un material biocompatible, no polimérico y un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. La composición no polimérica es biodegradable y/o bioerosionable, y sustancialmente insoluble en fluidos acuosos o corporales. El solvente orgánico solubiliza el material no polimérico, y tiene una solubilidad en agua u otros medios acuosos que varían de miscible a dispersible. Cuando se coloca en un sitio de implante en un animal, la composición no polimérica a la larga se transforma en una estructura sólida. El implante se puede utilizar para tratar un defecto de tejido al mejorar el crecimiento celular y regeneración de tejido, cicatrización de heridas y órganos, regeneración de nervios, regeneración de tejido blando y duro, y similares. La composición puede incluir un agente biológicamente activo (agente bioactivo), como por ejemplo, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, agente antibacteriano o antimicótico útil para tratar y prevenir infecciones en el sitio de implante, un factor de crecimiento, una hormona, y similares. El implante resultante provee un sistema para suministrar el agente biológicamente activo al animal. De acuerdo con la patente 789, los solventes orgánicos adecuados son aquellos que son biocompatibles, farmacéuticamente aceptables, y que al menos disolverán parcialmente el material no polimérico. El solvente orgánico tiene una solubilidad en agua que varía de miscible a dispersible. El solvente es capaz de difundirse, dispersarse o lixiviarse de la composición in situ hacia fluido de tejido acuoso del sitio de implante tal como suero en sangre, linfa, fluido cerebroespinal (CSF), saliva, y similares. De acuerdo con la patente 789, el solvente preferiblemente tiene una relación de solubilidad de Hildebrand (HLB) de aproximadamente 9-13(cal/cm3)1/2 y se prefiere que el grado de polaridad del solvente sea efectivo para proveer al menos aproximadamente 5% de solubilidad en agua. Los ingredientes poliméricos en implantes erosionables o biodegradables se debe erosionar o degradar con el fin de ser transportados a través de tejidos oculares y eliminados. Las moléculas de bajo peso molecular, en el orden de 4000 o menos, pueden ser transportadas a través de tejidos oculares y eliminadas sin la necesidad de biodegradación o erosión.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee composiciones para implante infraocular que comprenden uno o más compuestos lipófilos, de bajo peso molecular y un fármaco, pero que carecen de un ingrediente polimérico y un solvente orgánico que es miscible con o dispersible en agua. Las composiciones son sólidas o semi-sólidas a temperaturas de <37°C, temperatura promedio del ojo humano. Los implantes se pueden colocar en cualquier parte en el ojo, incluyendo el fondo de saco conjuntival, pero son especialmente adecuados para implante en el interior del ojo.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra la liberación de dexametasona a partir de composiciones para implante que contienen las combinaciones de monoglicéridos indicados; la figura 2 muestra la liberación de dexametasona a partir de composiciones para implante que contienen los monoglicéridos indicados; y la figura 3 muestra la liberación de dexametasona a partir de composiciones para implante que contienen monoestearato de glicerilo y una cantidad variable de agente tensioactivo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A menos que se indique lo contrario, todas las cantidades de los ingredientes expresadas en términos de porcentaje se presentan como % en p/p. Como se utiliza en la presente, "implante" significa una masa sólida o semi-sólida que contiene uno o más fármacos e incluye, pero no se limita a, perlas, pellas, barras, películas y micropartículas. Las micropartículas se pueden suspender en portadores líquidos acuosos o no acuosos. Las composiciones para implante de la presente invención, las cuales carecen de un ingrediente polimérico y un solvente orgánico que es miscible con o dispersible en agua, comprenden un fármaco y uno o más compuestos lipófilos que tienen un peso molecular de 150-4000, en donde los compuestos lipófilos son de la fórmula: H2C-R* W (I) en donde R1 es -H, -OH, -COOH, -CnH2n+i-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO (CH2CH20)nCH2CH2OH, -CH2R3, o R2, R3 y R4 son independientemente -H, -OH, -COOH, -CnH2n+i-2m, -OOCCnH2n+i-2m, -COOCnH2n+i-2m, -COO(CH2CH20)nCH2CH2OH, -CnH2n+i-2mCOO(CH2CH20)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn.H2n.+1-2rTl., -000"?3+, -COO"K+, -S03H, -S03"Na+, -S03"K+, -NH2, -Cl, '?" J2n*+1 n, n' y n" son independientemente 0-50; y m, m' y m" son independientemente 0-10. Preferiblemente, el peso molecular de los compuestos lipófilos utilizados en la presente invención es <2000, y de preferencia <1000. Si el implante de la presente invención solamente contiene un compuesto lipófilo de la formula (I), entonces el compuesto lipófilo debe tener un punto de fusión > 34°C, preferiblemente >37°C. Si el implante contiene dos o más compuestos lipófilos de fórmula (I), solamente se necesita que la mezcla tenga un punto de fusión de >34°C, y preferiblemente >37°C. Los compuestos lipófilos son ¡nsoluble en agua a 37°C (es decir, tienen una solubilidad en agua de < 0.5 mg/ml a 37°C). Se prefieren los compuestos lipófilos de fórmula (I) en donde R1 es, -CnH2ri+i-2m, -COOCnH2n+i-2m, -COO(CH2CH20)nCH2CH2OH, -CH2R3, o R2, R3 y R4 son independientemente -H, -OH, -COOH, -CnH2n+-i-2m, OOCCnH2n+i-2m> -COOCnH2n+i-2m, -COO(CH2CH20)nCH2CH20H, -CnH2n+i 2mCOO(CH2CH20)nCH2CH2OH, o -OOCCnH2n+1-2mCOOCn.H2n.t1-2nv; n, n' y n" son independientemente 0-40; y m, m' y m" son independientemente 0-5. De mayor preferencia, son los compuestos lipófilos de formula (1 ) en donde R1 es ti R2, R3 y R4 son independientemente -H, -OH, -COOH, -CnH2n+i-2m. o - OOCCnH2n+1-2m; n, n' y n" son independientemente 0-30; y m, m' y m" son independientemente 0-3. Los compuestos lipófilos especialmente preferidos de fórmula (I) son monolaurato de glicerilo; dilaurato de glicerilo; monomiristato de glicerilo; dimiristato de glicerilo; monopalmitato de glicerilo; dipalmitato de glicerilo; monoestearato de glicerilo; diestearato de glicerilo; monooleato de glicerilo; dioleato de glicerilo; monolinoleato de glicerilo; dilinoleato de glicerilo; monoaraquidato de glicerilo; diaraquidato de glicerilo; monobehenato de glicerilo; y dibehenato de glicerilo. Como se utiliza en la presente, un "solvente orgánico miscible con o dispersible en agua" significa un solvente orgánico que es biocompatible, farmacéuticamente aceptable, y tiene una solubilidad en agua que varía de miscible a dispersible. Estos solventes orgánicos que se excluyen de las composiciones de estas reivindicaciones son los mismos que aquellos que son esenciales en las composiciones descritas en patente de E.U.A. No. 6,120,789. Los compuestos lipófilos de la presente invención se pueden hacer a través de métodos conocidos en la técnica y muchos de esos compuestos están comercialmente disponibles. Por ejemplo, los proveedores comerciales incluyen NuChek Prep (Elysian, Minnesota), Quest International (Hoffman Estates, Illinois), que produce dichos compuestos bajo las marcas Myvaplex® y Myvacet®, y Gattefossa (Saint-Priest, Francia, que produce dichos compuestos bajo las marcas Gelucire® y Geleol®. Los compuestos lipófilos adecuados incluyen pero no se limitan a, los siguientes productos comercialmente disponibles. Monoestearato de dietilenglicol (Hydrine®; p. f. = 45.5-48.5°C); mono- y diésteres de propilenglicol de ácido esteárico y palmítico (Monosteol®; p. f. = 34.0-37.5°C; "monoestearato de propilenglicol"); monoestearato de glicerilo (Geleol®; p. f. = 70°C); monolinoleato de glicerilo (Maisine®35-1 ; p. f.= -6.5°C); monooleato de glicerilo (Peceol®; p. f. = 16°C); la mezcla de monoglicéridos vendida como Myverol® 18-85 (p. f. = 46°C); la mezcla de monoestearato de glicerilo (85-90%) y monopalmitato de glicerilo ( 0-15%) (Myvaplex® 600P; p. f. = 69°C); ésteres de glicerilo de ésteres saturados de ácido graso saturado de C12-C18 (Gelucire® 43/01 ; p. f .= 42-46°C); ésteres de glicerilo de ésteres saturados de ácido graso saturado de C8-Ci8 (Gelucire® 33/01 ; p. f.= 33-37°C); y ésteres de glicerilo de ésteres saturados de ácido graso saturado de C-i2-C-|8 (Gelucire 39/01 ; p. f. = 37.5-41°C); y Las composiciones para implante de la presente invención comprenden uno o más compuestos lipófilos de fórmula (I) en una concentración total de al menos 10%, preferiblemente al menos 30%, y particularmente al menos 50%. Las composiciones para implante de la presente invención comprenden una cantidad efectiva farmacéutica de un fármaco oftálmico. Si se necesita o desea, se puede incluir más de un fármaco en el implante de la presente invención. Se conocen muchos tipos de fármacos oftálmicos, que incluyen pero no se limitan a: agentes anti-glaucoma, tales como bloqueadores beta que incluyen timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, mióticos que incluyen pilocarpina, inhibidores de anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandina, seretonérgicos, muscarínicos, agonistas dopaminérgicos, agonistas adrenérgicos que incluyen apraclonidina y brimonidina; agentes anti-infecciosos que incluyen quinolonas tales como ciprofloxacin, y aminoglicósidos tales como tobramicina y gentamicina; agentes antiinflamatorios no esferoidales y esteroidales, tales como suprofen, diclofenac, quetorolac, rimexolona, dexametasona y tetrahidrocortisol; factores del crecimiento, tales como VEGF; agentes inmunosupresores; agentes neuroprotectores; agentes inhibidores de angiogénesis y agentes anti-alergia que incluyen olopatadina. El fármaco oftálmico puede estar presente en forma de una sal farmacéutica aceptable, tal como maleato de timoiol, tartrato de brimonidina o diclofenaco de sodio. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir combinaciones de fármacos oftálmicos, tales como combinaciones de (i) un bloqueador beta seleccionado del grupo que consiste en betaxolol y timoiol, y (ii) una prostaglandina seleccionada del grupo que consiste en latanoprost ; 15-ceto latanoprost ; éster isopropílico de fluprostenol (especialmente éster 1-metiletílico del ácido 1 R-[1 a(Z),23( E, 3R*),3K,5(x]-7-[3,5-dihidroxi-2-[3-h'idrox'i-4-[3-(trifluorometil)-fenoxi]-1-butenil]ciclo-pentil-]-5-heptenoico); [2R( E,3R),3S(4Z),4R]-7-[tetrahidro-2-[4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-butenil]-4-hidrox¡-3-furanil]-4-heptenoato de isopropilo; y éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R, 1 R,15R)-9-cloro- 5-ciclohexil-11 ,15-dihidrox¡-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico. La cantidad total de fármaco contenido en las composiciones para implante de la presente invención, preferiblemente no es mayor a 50%. Además del compuesto lipófilo de formula (I) y un fármaco oftálmico, las composiciones para implante de la presente invención comprenden uno o más excipientes. Se conocen muchos excipientes para composiciones farmacéuticas sólidas y semi-sólidas. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a: agentes tensioactivos, conservadores, y estabilizadores.
Los agentes tensioactivos adecuados incluyen agentes tensioactivos tiloxapol, polisorbato 20, polisorbato 60, y polisorbato 80. Un agente tensioactivo preferido es polisorbato 80. Los conservadores adecuados incluyen conservadores de amonio cuaternario tales como policuaternio-1 y haluros benzalconio. Los haluros de benzalconio preferidos son cloruro de benzalconio ("BAC") y bromuro de benzalconio. Los estabilizadores adecuados incluyen agentes quelatadores, tales como edetato disódico, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico y ácido cítrico. Las composiciones para implante pueden ser modalizadas en una configuración adecuada para implante en el ojo. Por ejemplo, dichas configuraciones incluyen, pero no se limitan a configuraciones cilindricas, cónicas y esféricas. De manera alternativa, las composiciones para implante pueden tener una configuración y tamaño tales que pueden ser suspendidas en un portador líquido e inyectadas o depositadas en el ojo. El tamaño y configuración del implante de la presente invención dependerá de un número de factores, que incluyen el fármaco seleccionado, la enfermedad objetivo y la ubicación seleccionada del implante. Los implantes de la presente invención pueden ser implantados en cualquier parte del ojo, incluyendo el fondo de saco conjuntival, canalículo lacrimal y punto, segmentos anterior y posterior, y los espacios sub-Tenon, supracoroidal y subconjuntival.
Aunque de preferencia las composiciones para implante son administradas como un sólido o semi-sólido, en una modalidad, la composición se calienta y administra en un estado semi-sólido o líquido a través de una cánula. Después de enfriar a temperatura corporal en el sitio de administración, la composición formará un implante semi-sólido o sólido. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, mas no limitar, la presente invención.
EJEMPLO 1 Pellas de placebo 0.25 g de polisorbato 80 y 4.75 g del monoglicérido Myverol 18-35 se agregaron a un frasco de escintilación. El monoglicérido se fundió mediante calentamiento en un baño de agua. El polisorbato 80 y monoglicérido luego se mezclaron a través de movimiento de remolino. Las pellas se realizaron al enfriar la solución en un molde cilindrico. Este procedimiento se repitió para los monoglicéridos Myverol 18-50, Myverol 18-85, y Myaplex 600P. Con el fin de ilustrar la relación entre los materiales ejemplificados y la fórmula (I), Myverol 18-35, Myverol 18-50 y Myverol 18-85 contienen, de acuerdo con su fabricante, los siguientes ingredientes en las proporciones mostradas: a) Myverol 18-35 Ingrediente de monoqlícérido Abreviatura % en peso Monolaurato de glicerilo C12.0 0.3 Monomiristato de glicerilo C14.0 1.1 Monopalmitato de glicerilo C16.0 44.1 Monoestearato de glicerilo C18.0 4.5 Monooleato de glicerilo C18.1 39.3 Monoolinoleato de glicerilo C18.2 10.2 Monoaraquidato de glicerilo C20.0 0.3 b) Myverol 18-50 Ingrediente de monoqlicérido Abreviatura % en peso Monomiristato de glicerilo C14.0 0.1 Monopalmitato de glicerilo C16.0 10.8 Monoestearato de glicerilo C18.0 12.6 Monooleato de glicerilo C18.1 73.9 Monoolinoleato de glicerilo C18.2 1.9 Monoaraquidato de glicerilo C20.0 0.3 Monobehenato de glicerilo C22.0 0.3 b) Myverol 18-85 Ingrediente de monoglicérido Abreviatura % en peso Monomiristato de glicerilo C14.0 0.8 Monopalmitato de glicerilo C16.0 22.3 Monoestearato de glicerilo C18.0 2.5 Monooleato de glicerilo C18.1 17.6 Monoolinoleato de glicerilo C18.2 54.8 Monoaraquidato de glicerilo C20.0 0.3 Monobehenato de glicerilo C22.0 0.3 C18.0 representa el compuesto: C18.1 representa el compuesto: C18.2 representa el compuesto: EJEMPLO 2 Composiciones para implante que contienen dexametasona Se prepararon pellas cilindricas de 1 x 3 mm de las formulaciones mostradas en el cuadro 1 a continuación, al combinar los ingredientes indicados en un frasco de escintilación, fundiendo el(los) compuesto(s) lipófilo(s) de fórmula (I) mediante calentamiento en un baño de agua, mezclado con movimiento de remolino, y luego enfriamiento de las formulaciones mezcladas, fundidas en moldes cilindricos.
CUADRO 1 Formulaciones La liberación de dexametasona de cada formulación mostrada en el cuadro 1 , se midió al colocar una pella en un frasco de 2ml que contiene 1.5 mi de solución salina regulada de fosfato. La solución salina regulada de fosfato ("PBS") contiene NaCI al 0.8%, Na2HP04 al 0.12%, y NaH2P04 :H20 al 0.06%. Enseguida, el frasco se coloca en un horno a 37°C. En cada punto de tiempo, el frasco se invierte cuidadosamente dos veces, 60 pl de la PBS se remueven del frasco para análisis de HPLC de dexametasona, 60 µ? de PBS fresca se agregan al frasco, y el frasco se vuelve a colocar en el horno hasta el siguiente punto de tiempo. Cada formulación se corre por triplicado. Los resultados se muestran en las figuras 1-3.
EJEMPLO 3 Composiciones para implante formuladas como partículas suspendidas en un portador líquido Una mezcla 75:20:5 de polvo de anecortave acetato, monoestearato de glicerilo y polisorbato 80 se calienta para fundir el monoestearato de glicerilo y se mezcla. Esta mezcla luego es secada por aspersión para producir partículas. Las partículas posteriormente son suspendidas en un vehículo acuoso que comprende cloruro de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, carboximetilcelulosa y tiloxapol para producir una, composición adecuada para inyección.
EJEMPLO 4 Composiciones para implante calentadas antes de administración e inyectadas a través de una cánula Una mezcla de 50:45:5 de polvo de anecortave acetato, Gelucire 39/01 (ésteres de glicerol de ésteres saturados de ácido graso de C12-C18 se calientan para fundir el Gelucire 39/01 y se mezclan. Antes de inyección, esta composición se calienta a aproximadamente 41 °C y se extrae en una jeringa. Posteriormente, es inyectada a través de una cánula en el espacio sub-Tenon. Después de calentamiento a 37°C, forma una masa cerosa sólida.
EJEMPLO 5 Composición para implante que contiene 80 gg de una prostaglandina Dos pellas cilindricas con un tamaño de 1 µ? que contienen cada una 80 pg del análogo de prostaglandina, éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R.11 R,15R)-9-cloro- 5-ciclohexil-1 1 ,15-dihidroxi-3-oxa- 6,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico, se prepararon al combinar el análogo de prostaglandina con la cantidad necesaria del producto Precirol® ATO 5 (Gattefossa) en un frasco de escintilación, fundir los compuestos lipófilos mediante calentamiento en un baño de agua, mezclar con movimiento de remolino, y posteriormente enfriar las formulaciones mezcladas, fundidas en moldes cilindricos. De acuerdo con el fabricante, Precirol® ATO 5 está compuesto de mono-, di- y triglicéridos de ácido palmitosteárico, con la fracción diéster siendo predominante. Precirol® ATO 5 se sintetiza mediante esterificación de glicerol a través de ácido palmitosteárico. La liberación del análogo de prostaglandina de las pellas, se midió de la siguiente manera: después de pesar, las pellas se colocaron en frascos de escintilación con 20 mi de PBS. Los frascos se almacenaron en un horno a 37°C. En cada punto de tiempo, el frasco se invirtió cuidadosamente unas cuantas veces (aproximadamente 5 veces), posteriormente, 300 pl de la muestra de disolución se removieron del fraseo, y éste se regresó al horno. La cantidad del análogo de prostaglandina contenida en el muestra, fue determinada a través de análisis de HPLC. Los resultados se muestran en el cuadro 2.
CUADRO 2 El fármaco se puede degradar en el medio de disolución.
EJEMPLO 6 Composición para implante que contiene 200 uq de una prostaqlandina Dos pellas cilindricas con un tamaño de 3 µ? que contiene cada una 200 pg de éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11 R, 5R)-9-cloro-15-ciclohexil-1 1 ,15-dihidroxi-3-oxa-16, 17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico, se prepararon al combinar el análogo de prostaglandina con la cantidad necesaria del producto Compritol® 888 ATO (Gattefossa) en un frasco de escintilación, fundiendo los compuestos lipófilos mediante calentamiento en un baño de agua, mezclando con movimiento de remolino, y posteriormente enfriando las formulaciones mezcladas, fundidas en moldes cilindricos. De acuerdo con el fabricante, Compritol® 888 ATO está compuesto de mono-, di-y triglicéridos ácido behénico, con la fracción diéster siendo predominante.
Compritol® 888 ATO es sintetizado mediante esterificación de gliceroi a través de ácido behénico. La liberación del análogo de prostaglandina a partir de las pellas se midió de la siguiente manera: después de pesar, las pellas se colocaron en frascos de escintilación con 20 mi de PBS. Los frascos se almacenaron en un homo a 37°C. En cada punto de tiempo, el frasco se invirtió cuidadosamente unas cuantas veces (aproximadamente 5 veces), luego 300 µ? de la muestra de disolución se removieron del frasco y el frasco se regresó al horno. La cantidad de análogo de prostaglandina contenida en la muestra se determinó a través de análisis de HPLC. Los resultados se muestran en el cuadro 3.
CUADRO 3 La invención ha sido descrita con referencia a ciertas modalidades preferidas; sin embargo, se entenderá que puede ser modalizada en otras formas o variaciones específicas de la misma sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Por lo tanto, se considera que las modalidades antes descritas, serán ilustrativas en todos los aspectos y no restrictivas, el alcance de la invención estando indicado por las reivindicaciones anexas mas que por la descripción anterior.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición para implante intraocular adecuada para implante en un sitio seleccionado del grupo que consiste en el punto, canalículo lacrimal, segmento anterior, segmento posterior, espacio sub-Tenon, espacio supracoroide, y espacio conjuntival que comprende un compuesto lipófilo que tiene un peso molecular de 150 - 4000 y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un fármaco, pero que carece de un ingrediente polimérico y un solvente orgánico que es miscible con o dispersible en agua, en donde la composición es sólida o semi-sólida a temperaturas <37°C y el compuesto lipófilo es de la fórmula en donde R1 es -H, -OH, -COOH, -CnH2n+i-2m, -COOCnH2n+i-2m, -COO (CH2CH20)nCH2CH2OH, -CH2R3, o HC— R* C — 4 R2, R3 y R4 son independientemente -H, -OH, -COOH, -CnH2n+i-2m, -OOCCnH2n+i-2m, -COOCnH2n+i-2m. -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+i- 2mCOO(CH2CH20)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+i--^COOCn.H2n.+ -2m1, -COCTNa ", COO"K+, -SO3H, -S031Ma+, -S03"K+, -NH2, -Cl, ^N— CJH, O n, n' y n" son independientemente 0-50; y m, m' y m" son independientemente 0-10, en donde la composición comprende al menos 30% (peso) del compuesto lipófilo de fórmula (I). 2. - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el peso molecular del compuesto lipófilo de fórmula (I) es < 2000. 3. - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el peso molecular del compuesto lipófilo de fórmula (I) es < 1000. 4.- La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende una mezcla de dos o más compuestos lipófilos de fórmula (I). 5. - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto lipófilo de fórmula (I) tiene un punto de fusión > 34°C. 6. - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque al menos un compuesto lipófilo de fórmula (I) tiene un punto de fusión < 34°C, pero la mezcla tiene un punto de fusión > 34°C. 7 - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es, -CnH2n+i-2m, -COOCnH2n+i-2m, -COO(CH2CH20)nCH2CH2OH, -CH2R3, o R2, R3 y R4 son independientemente -H, -OH, -COOH, -CnH2n+i-2m, -OOCCnH2n+i-2m, -COOCnH2n+i-2m, -COO(CH2CH20)nCH2CH2OH, -CnH2n+1- 2mCOO(CH2CH20)nCH2CH2OH, o -OOCCnH2n+1-2mCOOCn.H2n^1-2m-; n, n' y n" son independientemente 0-40; y m. m' y m" son independientemente 0-5. 8.- La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque R1 es R2, R3 y R4 son independientemente -H, -OH, -COOH, -CnH2n+i-2m, o - OOCCnH2n+i-2m; p, p' y n" son independientemente 0-30; y m, m' y m" son independientemente 0-3. 9 - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto lipófilo de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, monoestearato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, y mezclas de los mismos. 10.- La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto lipófilo de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: monolaurato de glicerilo; dilaurato de glicerilo; monomiristato de glicerilo; dimiristato de glicerilo; monopalmitato de glicerilo; dipalmitato de glicerilo; monoestearato de glicerilo; diestearato de glicerilo; monooleato de glicerilo; dioleato de glicerilo; monolinoleato de glicerilo; dilinoléato de glicerilo; monoaraquidato de glicerilo; diaraquidato de glicerilo; monobehenato de glicerilo; y dibehenato de glicerilo. 11. - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende al menos 50% (peso) del compuesto lipófilo de fórmula (I). 12. - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco se selecciona del grupo que consiste en agentes anti-glaucoma, agentes anti-infecciosos, agentes antiinfíamatorios no esteroidales y esteroidales, factores del crecimiento, agentes inmunosupresores; agentes neuroprotectores; agentes inhibidores de angiogénesis y agentes anti-alergia. 13. - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos, conservadores y estabilizadores. 14. - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la composición comprende un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en tiloxapol, poiisorbato 20, polisorbato 60, y polisorbato 80. 15. - La composición para implante infraocular de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la composición comprende un conservado seleccionado del grupo que consiste en conservadores de amonio cuaternario. 16. - La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la composición comprende un estabilizador seleccionado del grupo que consiste en agentes quelatadores, y antioxidantes. 17.- La composición para implante intraocular de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición se forma en una configuración cilindrica, cónica y esférica. 18.- Un método para suministrar un fármaco oftálmicamente aceptable al ojo, que comprende los pasos de (a) preparar una composición para implante infraocular que comprende un compuesto lipófilo que tiene un peso molecular de 150 - 4000 y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un fármaco, pero que carece de un ingrediente polimérico y un solvente orgánico que es miscible con o dispersible en agua, en donde la composición es sólida o semi-sólida a temperaturas <37°C y el compuesto lipófilo es de la fórmula en donde R1 es -H, -OH, -COOH, -CnH2ri+i-2m< -COOCnH2n+i-2m, -COO (CH2CH20)nCH2CH20H, -CH2R3, o R2, R3 y R4 son independientemente -H, -OH, -COOH, -CnH2n+i-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH20)nCH2CH2OH, -CnH2n+1- 2mCOO(CH2CH20)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+i-2mCOOCn'H2n.+1-2nV) -COO"Na+, -COO"K+, -S03H, -S03-Na+, -S03"K+, -NH2, -Cl, O n, n' y n" son independientemente 0-50; y m, m' y m" son independientemente 0-10, en donde la composición comprende al menos 30% (peso) del compuesto lipófilo de fórmula (I) y (b) implantar la composición preparada en el paso (a) en el ojo en un sitio seleccionado del grupo que consiste en el punto, canalículo lacrimal, segmento anterior, segmento posterior, espacio sub-Tenon, espacio supracoroide, y espacio conjuntival. 19.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la composición se calienta a una temperatura superior a la temperatura ambiente y se administra a través de una cánula. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la composición es administrada como un sólido o semi-sólido. 21. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la composición para implante intraocular del paso (a) se suspende en un portador líquido y se implanta en el ojo en el paso (b) mediante administración a través de una cánula.
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