KR20050023409A - 안내 사용을 위한 비-폴리머성 친지성 약제학적 임플란트조성물 - Google Patents

안내 사용을 위한 비-폴리머성 친지성 약제학적 임플란트조성물 Download PDF

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Abstract

고체 또는 반고체 안용 임플란트 조성물이 개시된다. 조성물은 친지성 화합물은 함유하나 폴리머성 성분은 갖지 않는다.

Description

안내 사용을 위한 비-폴리머성 친지성 약제학적 임플란트 조성물{Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant compositions for intraocular use}
본 발명은 약제학적 임플란트 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 안내 사용을 위한 임플란트 조성물 중의 저분자량, 친지성 화합물의 용도에 관한 것이다.
에틸렌 비닐 아세테이트를 이용하여 만든 것과 같은 비-침식성, 비-분해성 임플란트, 및 폴리언하이드라이드 또는 폴리락타이드를 이용하여 만든 것과 같은 침식성 또는 생분해성 임플란트 모두를 포함하는, 다양한 고체 및 반고체 약물 전달 임플란트가 공지되어 있다. 약물 전달 임플란트, 특히 안용 약물 전달 임플란트는 일반적으로 적어도 하나의 폴리머성 성분을 특징으로 한다. 많은 예에서, 약물 전달 임플란트는 하나 이상의 폴리머성 성분을 함유한다.
예를 들어, 미국 특허 제 5,773,019 호는 눈으로의 약물 전달을 위한 삽입가능한 조절 방출 장치를 기술하며, 여기에서 삽입가능한 장치는 저가용성 약물이 침투가능한 비-생침식성 폴리머 코팅 층에 의해 덮여 있는 유효량의 저가용성 약물을 함유하는 내부 코어를 갖는다.
미국 특허 제 5,378,475호는 약물, 약물 통과가 필수적으로 불침투성인 제 1 코팅층 및 약물이 침투가능한 제 2 코팅층을 포함하는 내부 코어 또는 저장소를 갖는 지속 방출 약물 전달 장치를 개시한다. 제 1 코팅층은 내부 코어의 적어도 한 부분을 덮으나, 내부 코어의 적어도 하나의 작은 부분은 제 1 코팅층으로 코팅되지 않는다. 제 2 코팅층은 필수적으로 제 1 코팅층 및 내부 코어의 코팅되지 않은 부분을 완전하게 덮는다.
미국 특허 제 4,853,224호는 눈의 전방 및/또는 후방으로의 삽입을 위한 마이크로캡슐화된 약물을 포함하는 생분해성 안용 임플란트를 개시한다. 폴리머성 캡슐화 제제 또는 지질 캡슐화 제제는 캡슐의 일차적 요소이다. 많은 유형의 폴리머 가 개시되었으나, 생분해성 폴리머를 갖지않는 임플란트가 개시된 적은 없다.
미국 특허 제 5,164,188호는 눈의 맥락막상강 중의 생분해성 임플란트의 사용을 개시한다. 임플란트는 일반적으로 캡슐화된다. 대부분에 대해, 캡슐은 폴리머성 캡슐화 제제이다. 이동없이, 각락막상판의 주어진 공간 내에 위치되는 것이 가능한 "옥시셀, 젤라틴, 실리콘 등과 같은 것이" 이용될 수 있다.
미국 특허 제 6,120,789호는 동물에서의 고체 매질의 인시츄 형성을 위한 비-폴리머성 조성물의 용도 및 다른 용도 중 의학적 장치 또는 생물학적 활성제에 대한 지속 방출 전달 시스템으로서의 조성물의 용도를 개시한다. 조성물은 생체적합한 비-폴리머성 물질 및 약제학적으로 허용되는 유기 용매로 구성된다. 비-폴리머성 조성물은 생분해성 및/또는 생침식성이고, 수성 또는 체액 중에서 실질적으로 용해불가능하다. 유기 용매는 비-폴리머성 물질을 용해화시키고, 섞일 수 있는 것으로부터 분산가능한 범위의 물 또는 다른 수성 매질 중에서 용해성을 갖는다. 동물 내의 임플란트 부위 내로 위치할 때, 비-폴리머성 조성물은 고체 구조로 마침내 전환된다. 임플란트는 세포 성장 및 조직 재생, 상처 및 기관 수복, 신경 재형성, 연조직 및 경조직 재형성 등을 증진시켜 조직 결합을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 조성물은 임플란트 부위, 성장 인자, 호르몬 등에서의 감염을 치료 및 예방하기 위해 유용한, 예를 들어, 항-염증성 제제, 항바이러스성 제제, 항균제 또는 항진균제와 같은 생물학적 활성 제제 (생활성 제제)를 포함할 수 있다. 생성된 임플란트는 동물에 생물학적 활성 제제를 전달하기 위한 시스템을 제공한다. '789 특허에 따른 적합한 유기 용매는 생체적합한, 약제학적으로 허용되는 것들이며, 비-폴리머성 물질을 적어도 부분적으로 용해시킬 것이다. 유기 용매는 섞일 수 있는 것으로부터 분산가능한 범위까지의 물 중에서의 용해성을 갖는다. 용매는 혈청, 림프, 대뇌 척수액(CSF), 침 등과 같은 임플란트 부위의 수성 조직액으로 원위치에 조성물로부터 발산, 분산 또는 여과 가능하다. '789 특허에 따른 용매는 바람직하게는 약 9-13(cal/㎤)1/2의 힐데브랜트(HLB) 용해성 비율을 가지며, 물 중에서 적어도 약 5% 용해성을 제공하기에 효과적이다.
침식성 또는 생분해성 임플란트 중의 폴리머성 성분은 안구 조직을 통해 운반되고 제거되기 위해 침식 또는 분해되어야한다. 4000 미만에 속하는 저분자량 분자는 생분해 또는 침식에 대한 요구 없이 안구 조직을 통해 운반되고 제거될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하나 이상의 저분자량, 친지성 화합물 및 약제학적 약물을 포함하나, 폴리머성 성분 및 물 중에서 혼합가능하거나 분산가능한 유기 용매를 갖지 않는 안구내 임플란트 조성물을 제공한다. 조성물은 평균적인 인간 눈 온도인 ≤ 37 ℃의 온도에서 고체 또는 반고체이다. 임플란트는 결막의 맹낭을 포함하는 눈 내의 어떤 곳에도 위치할 수 있으나, 눈의 내부 삽입에 특히 적합하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 나타낸 모노글리세리드 혼합물을 함유하는 임플란트 조성물로부터 덱사메타손의 방출을 보여준다.
도 2는 나타낸 모노글리세리드를 함유하는 임플란트 조성물로부터의 덱사메타손의 방출을 보여준다.
도 3은 글리세릴 모노스테아레이트 및 다양한 양의 계면활성제를 함유하는 임플란트 조성물로부터의 덱사메타손의 방출을 보여준다.
발명의 상세한 설명
달리 나타내지 않는 한, 퍼센테이지 용어로 표현된 모든 성분 양은 % w/w로 나타난다.
여기에서 사용된, "임플란트"는 하나 이상의 약물을 함유하는 고체 또는 반고체 덩어리를 말하며, 이에 제한되는 것은 아니나, 비드, 펠렛, 로드, 필름 및 마이크로파티클을 함유한다. 마이크로파티클은 수성 또는 비수성 액체 담체 중에 현탁될 수 있다.
폴리머성 성분 및 물과 섞이거나 물 중에 분산가능한 유기 용매 모두를 갖지않는 본 발명의 임플란트 조성물은, 약제학적 약물 및 150-4000의 분자량을 갖는 하나 이상의 친지성 화합물을 포함하며, 여기에서 친지성 화합물은 화학식 (I)의 화합물이다:
여기에서,
R1은 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m , -COO(CH2CH20)nCH2CH20H, -CH2R3, 또는
이고,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2 CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)n CH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', -COO-Na+, -COO-K +, -SO3H, -SO3 -Na+, -S03 - K+, -NH2,-Cl,
, 또는
이고;
n, n' 및 n"는 독립적으로 0-50이며;
m, m' 및 m"는 독립적으로 0-10이다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 친지성 화합물의 분자량은 ≤ 2000이고, 가장 바람직하게는 ≤ 1000이다. 본 발명의 임플란트가 화학식 (I)의 오직 하나의 친지성 화합물만을 함유한다면, 친지성 화합물은 ≥ 34 ℃, 바람직하게는 ≥ 37 ℃의 녹는점을 가질 것이다. 임플란트가 화학식 (I)의 둘 이상의 친지성 화합물을 함유한다면, 혼합물은 ≥ 34 ℃, 바람직하게는 ≥ 37 ℃의 녹는점을 갖는 것이 필요할 뿐이다. 친지성 화합물은 37 ℃에서 수-불용성이다(즉, 37 ℃에서 < 0.5 mg/ml의 수용성을 갖는다).
바람직한 것은 R1이 -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m , -COO(CH2CH20)nCH2CH20H, -CH2 R3, 또는 이고,
R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH20)nCH2 CH20H, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)n CH2CH2OH, 또는 -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m'이며;
n, n' 및 n"는 독립적으로 0-40이고;
m, m' 및 m"는 독립적으로 0-5인 화학식 (I)의 친지성 화합물이다.
가장 바람직한 것은 R1 은 이고,
R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , 또는 -OOCCnH2n+1-2m 이며;
n, n' 및 n"는 독립적으로 0-30이고;
m, m' 및 m"는 독립적으로 0-3인 화학식 (I)의 친지성 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 (I)의 친지성 화합물은 글리세릴 모노라우레이트 ; 글리세릴 디라우레이트 ; 글리세릴 모노미리스테이트; 글리세릴 디미리스테이트; 글리세릴 모노팔미테이트 ; 글리세릴 디팔미테이트 ; 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세릴 디스테아레이트; 글리세릴 모노올레이트 ; 글리세릴 디올레이트 ; 글리세릴 모노리놀레이트 ; 글리세릴 디리놀레이트 ; 글리세릴 모노아라키데이트; 글리세릴 디아라키데이트 ; 글리세릴 모노베헤네이트; 및 글리세릴 디베헤네이트이다.
여기에서 사용된 "물과 섞이거나 물 중에 분산가능한 유기용매"는 생체적합하고, 약제학적으로 허용되며, 섞일 수 있는 것부터 분산가능한 범위의 물 중에서의 용해성을 갖는 유기용매를 의미한다. 본 청구항의 조성물로부터 배제되는 유기 용매는 미국 특허 제 6,120,789호에서 기술된 것과 동일하다.
본 발명의 친지성 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 만들 수 있으며, 그러한 많은 화합물은 상업적으로 입수 가능하다. 예를 들어, 상업적 공급자는 Myvaplex? 및 Myvacet? 브랜드 명의 화합물 등을 생산하는 NuChek Prep (Elysian, Minnesota), Quest International (Hoffman Estates, Illinois) 그리고 Gelucire? 및 Geleol ? 브랜드명의 화합물 등을 생산하는 Gattefossa (Saint-Priest, France)를 포함한다. 적합한 친지성 화합물은 이에 제한되는 것은 아니나, 하기 상업적으로 입수가능한 제품을 포함한다.
디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트(Hydrine? ; m. p. = 45.5-48.5 ℃) ;
스테아르산 및 팔미트산의 프로필렌 글리콜 모노- 및 디에스테르(Monosteole? ; m. p. = 34.0-37.5 ℃;'프로필렌 글리콜 모노스테아레이트');
글리세릴 모노스테아레이트(Geleole? ; m. p. = 70 ℃) ;
글리세릴 모노리놀레이트 (Maisine? 35-1 ; m. p.= -6.5 ℃) ;
글리세릴 모노올레이트 (Peceole? ; m. p. = 16 ℃) ;
미베롤?18-85로 판매되는 모노글리세리드의 혼합물 (m. p. = 46 C) ;
글리세릴 모노스테아레이트 (85-90%) 및 글리세릴 모노팔미테이트 (10-15%)의 혼합물(Myvaplex?600P ; m. p. = 69 ℃) ;
포화 C12-C18 포화 지방산 에스테르의 글리세릴 에스테르(Gelucire? 43/01; m. p.= 42-46 ℃) ;
포화 C8-C18 포화 지방산 에스테르의 글리세릴 에스테르(Gelucire? 33/01; m. p.= 33-37 ℃) ; 및
포화 C12-C18 포화 지방산 에스테르의 글리세릴 에스테르(Gelucire? 39/01; m. p. = 37.5-41 ℃) ;
본 발명의 임플란트 조성물은 총 농도의 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 30%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 50%로 하나 이상의 화학식 (I)의 친지성 화합물을 포함한다.
본 발명의 임플란트 조성물은 약제학적 유효량의 안용 약물을 포함한다. 필요하거나 원하는 경우, 하나 이상의 약물이 본 발명의 임플란트 중에 포함될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나: 티모롤, 베탁소롤, 레보베탁소롤, 카르테오롤을 포함하는 베타-차단제, 필로카르핀을 포함하는 축동제, 탄산탈수효소억제제, 프로스타글란딘 유사체, 세라토닌성제제(seretonergics), 무스카린성 제제, 도파민 작용제, 아프라클로니딘 및 브로니딘을 포함하는 아드레날린 작용제와 같은 항-녹내장 제제; 아스시프로플록사신과 같은 퀴놀론 그리고 토브라마이신 및 젠타마이신과 같은 아미노글리코사이드를 포함하는 항-감염성 제제; 수프로펜, 디클로페낙, 케토롤락, 리멕솔론, 덱사메타손 및 테트라하이드로코티솔과 같은 비-스테로이드성 및 스테로이드성 항-염증성 제제; VEGF와 같은 성장인자; 면역억제제; 신경보호제; 혈관신생-저해제 및 올로파타딘을 포함하는 항-알레르기성 제제를 포함하는 많은 유형의 안용 약물이 공지되어 있다. 안용 약물은 티모롤 말레이트, 브리모니딘 타르트레이트 또는 소듐 디클로페낙과 같은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 (i) 베탁솔롤 및 티모롤로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 베타-차단제, 및 (ii) 라타노프로스트 ; 15-케토 라타노프로스트 ; 플루프로스테놀 이소프로필 에스테르 (특히 1R-[1α(Z),2β(1E,3R*),3α,5α]-7-[3,5-디하이드록시-2-[3-하이드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-부테닐]사이클로-펜틸-]-5-헵테노산, 1-메틸에틸 에스테르); 이소프로필 [2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[테트라하이드로-2-[4-(3-클로로페녹시)-3-하이드록시-1-부테닐]-4-하이드록시-3-푸라닐]-4-헵테노에이트 ; 및 (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노-5-프로스테노산 이소프로필 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 프로스타글란딘의 배합물과 같은 안용 약물의 배합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 임플란트 조성물 내에 함유되는 약물의 총 양은 바람직하게는 50% 이하이다.
화학식 (I)의 친지성 화합물 및 안용 약물에 부가적으로, 본 발명의 임플란트 조성물은 임의로 하나 이상의 부형제를 포함한다. 고체 또는 반고체 약제학적 조성물에 대한 많은 부형제가 공지되어 있다. 적합한 부형제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나: 계면활성제, 보존제 및 안정화제를 포함한다.
적합한 계면활성제는 틸록사폴, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80 계면활성제를 포함한다. 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
적합한 보존제는 폴리쿼터늄-1 및 벤잘코늄 할리드와 같은 4급 암모늄 보존제를 포함한다. 바람직한 벤잘코늄 할리드는 벤잘코늄 클로라이드 ("BAC") 및 벤잘코늄 브로마이드이다.
적합한 안정화제는 에데테이트 디소듐과 같은 킬레이트화제 및, 아스코르브산 및 시트르산과 같은 항산화제를 포함한다.
임플란트 조성물은 눈으로의 삽입에 적합한 임의의 모양의 필름으로 만들어질 수 있다. 예를 들어, 그러한 모양은 이에 제한되는 것은 아니나, 원통형, 원뿔형 및 구형 모양을 포함한다. 다르게는, 임플란트 조성물은 액체 담체 중에 현탁되거나 눈으로 주사 또는 놓여질 수 있는 모양 및 크기일 수 있다. 본 발명의 임플란트의 크기 및 모양은 선택되는 약물, 표적 질환 및 선택된 임플란트 위치를 포함하는 많은 요소에 따를 것이다. 본 발명의 임플란트는 결막의 맹낭, 누점 및 누소관, 전방 및 후방부 및 테논하, 맥락막상강 및 결막하 공간을 포함한 눈 안의 어디에도 삽입될 수 있다.
임플란트 조성물이 바람직하게는 고체 또는 반고체로서 투여됨에도 불구하고, 한 구체예에서 조성물은 데워져 캐뉼라를 통해 반고체 또는 액체 상태로 투여된다. 투여의 부위에서 체온으로 냉각 후, 조성물은 반고체 또는 고체 임플란트를 형성할 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 의도될 뿐, 본 발명을 제한하지 아니한다.
실시예 1: 플라세보 펠렛
0.25g 의 폴리소르베이트 80 및 4.75g의 모노글리세리드 미베롤 18-35를 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 가했다. 모노글리세리드를 수조 중에서 가열하여 녹였다. 그 후 폴리소르베이트 80 및 모노글리세리드를 돌려 혼합했다.
원통 틀 중에서 용액을 냉각시켜 펠렛을 만들었다. 이 과정을 모노글리세리드 미베롤 18-50, 미베롤 18-85, 및 미아플렉스 600P에 대해 반복했다.
예시된 물질 및 화학식 (I) 간의 관계를 설명하기 위해, 미베롤 18-35, 미베롤 18-50 및 미베롤 18-85은 그들의 제조자에 따라 하기 나타낸 비율로 하기 성분을 함유한다:
a) 미베롤 18-35 모노글리세리드 성분 약어 Wt.%
글리세릴모노라우레이트 C12.0 0.3
글리세릴 모노미리스테이트 C14.0 1.1
글리세릴 모노팔미테이트 C16.0 44.1
글리세릴 모노스테아레이트 C18.0 4.5
글리세릴모노올레이트 C18.1 39.3
글리세릴 모노리놀레이트 C18.2 10.2
글리세릴 모노아라키데이트 C20.0 0.3
b) 미베롤 18-50 모노글리세리드 성분 약어 Wt.%
글리세릴 모노미리스테이트 C14.0 0.1
글리세릴 모노팔미테이트 C16.0 10.8
글리세릴 모노스테아레이트 C18.0 12.6
글리세릴 모노올레이트 C18.1 73.9
글리세릴 모노리놀레이트 C18.2 1.9
글리세릴 모노아라키데이트 C20.0 0.3
글리세릴 모노베헤네이트 C22.0 0.3
c) 미베롤 18-85 모노글리세리드 성분 약어 Wt.%
글리세릴 모노미리스테이트 C14.0 0.8
글리세릴 모노팔미테이트 C16.0 22.3
글리세릴 모노스테아레이트 C18.0 2.5
글리세릴 모노올레이트 C18.1 17.6
글리세릴 모노리놀레이트 C18.2 54.8
글리세릴 모노아라키데이트 C20.0 0.3
글리세릴 모노베헤네이트 C22.0 0.3
C18.0은 하기 화합물을 나타낸다:
C18.1은 하기 화합물을 나타낸다:
C18.2는 하기 화합물을 나타낸다:
실시예 2: 덱사메타손을 함유하는 임플란트 조성물
하기 표 1에 나타낸 제제의 1 x 3 mm 원통형 펠렛을 나타낸 성분을 신틸레이션 바이알 중에서 배합하고, 수조 중에서 가열하여 화학식 (I)의 친지성 화합물(들)을 녹이고, 돌려 혼합하고, 원형 틀 내에서 혼합되고 녹여진 제제를 냉각시켜 제조했다.
표 1: 제제
제제 # 덱사메타손wt.% 폴리소르베이트 80wt.% 도 #
1 미바플렉스 600P 3.5 없음 1
2 미베롤 18-85 3.5 없음 1
3 미바세트 5-07 3.5 1.5 1
4 미바세트 7-07 3.5 1.5 1
5 글리세릴 모노스테아레이트 3.5 없음 2
6 글리세릴 모노미리스테이트 3.5 없음 2
7 글리세릴 모노베헤니테이트 3.5 없음 2
8 글리세릴 모노스테아레이트 3.5 없음 3
9 글리세릴 모노스테아레이트 3.5 1.5 3
10 글리세릴 모노스테아레이트 3.5 2.5 3
11 글리세릴 모노스테아레이트 3.5 5 3
표 1에 나타낸 각각의 제제로부터의 덱사메타손의 방출은 1.5 ml의 포스페이트 완충 식염수를 함유하는 2ml 바이알 중에 하나의 펠렛을 두어 측정했다. 포스페이트 완충 식염수("PBS")는 0.8% NaCL, 0.12% Na2HP04, 및 0.06% NaH 2PO4:H20를 함유한다. 그 후 바이알을 37 ℃에서 오븐 중에 두었다. 각각의 시점에서, 바이알을 두번 부드럽게 뒤집고, 60 ㎕의 PBS를 덱사메타손의 HPLC 분석을 위해 바이알로부터 제거하고, 60 ㎕의 신선한 PBS를 바이알에 추가하였으며, 바이알을 다음 시점까지 오븐 내에 되돌려 놓았다. 각각의 제제를 3 배로 런인했다. 결과를 도 1-3으로 나타냈다.
실시예 3 : 액체 담체 중에 현탁된 입자로서 제제화된 임플란트 조성물.
아네코르테브 아세테이트 분말, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리소르베이트 80의 75: 20: 5 혼합물을 가열하여 글리세릴 모노스테아레이트를 녹이고 혼합했다. 그 후 이 혼합물을 분무 건조하여 입자를 만들어냈다. 그 후 입자를 소듐 클로라이드, 소듐 디베이직 포스페이트, 소듐 모노베이직 포스페이트, 카복시메틸 셀룰로스 및 틸록사폴을 포함하는 수성 비히클 중에 현탁시켜 주사에 적합한 조성물을 생산했다.
실시예 4 : 투여 전에 데워져 캐뉼라를 통해 주사되는 임플란트 조성물.
아네코르테브 아세테이트 분말, Gelucire 39/01 및 포화 C12-C18 포화 지방산 에스테르의 글리세롤 에스테르의 50: 45: 5 혼합물을 가열하여 Gelucire 39/01를 녹이고 혼합했다. 주사 전, 이 조성물을 약 41 ℃로 가열하고, 주사기 내로 빼내었다. 그 후, 캐뉼라를 통해 테논하 공간 중에 주사했다. 37 ℃로 냉각하면서, 그것은 고체 왁스 덩어리를 형성했다.
실시예 5 : 80㎍의 프로스타글란딘을 함유하는 임플란트 조성물.
신틸레이션 바이알 중에서 필요한 양의 제품 Precirol? ATO 5(Gattefossa)과 프로스타글란딘 유사체를 배합하고, 수조 중에서 가열하여 친지성 화합물을 녹이고, 돌려 혼합한 후, 원통형 틀 내에서 혼합되고 녹여진 제제를 냉각시켜 80㎍의 프로스타글란딘 유사체 (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노-5-프로스테노산 이소프로필 에스테르를 각각 함유하는 두 개의 1㎕-크기의 원통형 펠렛을 제조했다. 제조업자에 따라 Precirol? ATO 5는 우세한 디에스테르 분획을 갖는 팔미토스테아르산의 모노-, 디- 또는 트리글리세리드로 구성된다. Precirol? ATO 5는 팔미토스테아르산에 의한 글리세롤의 에스테르화에 의해 합성된다.
펠렛으로부터의 프로스타글란딘 유사체의 방출은 하기와 같이 측정된다: 무게를 잰 후, 펠렛을 20 ml의 PBS가 있는 신틸레이션 바이알 중에 둔다. 바이알을 37 ℃ 오븐 중에서 저장했다. 각 시점에서, 바이알을 몇 번(약 5번) 부드럽게 뒤집은 후, 300 ㎕의 용해 샘플을 바이알로부터 제거하고, 바이알을 오븐으로 되돌려놓았다. 샘플 중에 함유된 프로스타글란딘의 양은 HPLC 분석에 의해 결정되었다. 결과는 표 2로 나타난다.
표 2
* 약물은 용해 매질 중에서 분해될 수 있다.
실시예 6 : 200 ㎍의 프로스타글란딘을 함유하는 임플란트 조성물.
신틸레이션 바이알 중에서 필요한 양의 제품 Compritol? 888 ATO(Gattefossa)과 프로스타글란딘 유사체를 배합하고, 수조 중에서 가열하여 친지성 화합물을 녹이고, 돌려 혼합한 후, 원통형 틀 내에서 혼합되고 녹여진 제제를 냉각시켜 200㎍의 프로스타글란딘 유사체 (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노-5-프로스테노산 이소프로필 에스테르를 각각 함유하는 두 개의 3㎕-크기의 원통형 펠렛을 제조했다. 제조업자에 따라 Compritol? 888 ATO는 우세한 디에스테르 분획을 갖는 베헨산의 모노-, 디- 또는 트리글리세리드로 구성된다. Compritol? 888 ATO는 베헨산에 의한 글리세롤의 에스테르화에 의해 합성된다.
펠렛으로부터의 프로스타글란딘 유사체의 방출은 하기와 같이 측정된다: 무게를 잰 후, 펠렛을 20 ml의 PBS가 있는 신틸레이션 바이알 중에 둔다. 바이알을 37 ℃ 오븐 중에서 저장했다. 각 시점에서, 바이알을 몇 번(약 5번) 부드럽게 뒤집은 후, 300 ㎕의 용해 샘플을 바이알로부터 제거하고, 바이알을 오븐으로 되돌려놓았다. 샘플 중에 함유된 프로스타글란딘의 양은 HPLC 분석에 의해 결정되었다. 결과는 표 3으로 나타난다.
표 3
본 발명은 특정한 바람직한 구체예를 참고로서 기술되었으나; 그것의 정신 또는 필수적 특성으로부터 벗어나지 않는 다른 특정한 형태 또는 변형으로 구체화될 수 있음을 이해해야 할 것이다. 그러므로, 상기 기술된 구체예는 모든 측면에서 설명적인 것이며, 제한적인 것이 아니라고 여겨지며, 본 발명의 범위는 상기 발명의 상세한 설명에 의하기 보다는 부속된 청구항에 의해 나타나는 것으로 여겨진다.

Claims (25)

150-4000의 분자량을 갖는 화학식 (I)의 친지성 화합물 및 약제학적 유효량의 약물을 포함하나, 폴리머성 성분 및 물과 섞이거나 물 중에 분산가능한 유기 용매는 갖지 않는, ≤37 ℃에서 고체 또는 반고체인 안내 임플란트 조성물:
여기에서,
R1은 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m , -COO(CH2CH20)nCH2CH20H, -CH2R3, 또는
이고,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2 CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)n CH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', -COO-Na+, -COO-K +, -SO3H, -SO3 -Na+, -S03 - K+, -NH2,-Cl,
, 또는
이고;
n, n' 및 n"는 독립적으로 0-50이며;
m, m' 및 m"는 독립적으로 0-10이다.
제 1항에 있어서, ≤34 ℃에서 고체 또는 반고체인 안내 임플란트 조성물
제 1항에 있어서, 친지성 화합물의 분자량이 ≤ 2000인 안내 임플란트 조성물.
제 3항에 있어서, 친지성 화합물의 분자량이 ≤ 1000인 안내 임플란트 조성물.
제 1항에 있어서, 둘 이상의 화학식 (I)의 친지성 화합물의 혼합물을 포함하는 안내 임플란트 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 친지성 화합물이 ≥ 34 ℃의 녹는점을 갖는 안내 임플란트 조성물.
제 5항에 있어서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 친지성 화합물이 < 34 ℃의 녹는점을 가지나, 혼합물은 ≥ 34 ℃의 녹는점을 갖는 안내 임플란트 조성물.
제 1항에 있어서, R1이 -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m , -COO(CH2CH20)nCH2CH20H, -CH2R3, 또는 이고,
R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH20)nCH2 CH20H, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)n CH2CH2OH, 또는 -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m'이며;
n, n' 및 n"는 독립적으로 0-40이고;
m, m' 및 m"는 독립적으로 0-5인 안내 임플란트 조성물.
제 8항에 있어서,
R1 이 이고,
R2, R3 및 R4가 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , 또는 -OOCCnH2n+1-2m 이며;
n, n' 및 n"는 독립적으로 0-30이고;
m, m' 및 m"는 독립적으로 0-3인 안내 임플란트 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 친지성 화합물이 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트; 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트; 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세릴 모노리놀레이트; 글리세릴 모노올레이트; 글리세릴 모노팔미테이트; 및 그의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 안내 임플란트 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 친지성 화합물이 글리세릴 모노라우레이트 ; 글리세릴 디라우레이트 ; 글리세릴 모노미리스테이트; 글리세릴 디미리스테이트; 글리세릴 모노팔미테이트 ; 글리세릴 디팔미테이트 ; 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세릴 디스테아레이트; 글리세릴 모노올레이트 ; 글리세릴 디올레이트 ; 글리세릴 모노리놀레이트 ; 글리세릴 디리놀레이트 ; 글리세릴 모노아라키데이트; 글리세릴 디아라키데이트 ; 글리세릴 모노베헤네이트; 및 글리세릴 디베헤네이트로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 안내 임플란트 조성물.
제 1항에 있어서, 적어도 10 %(wt.)의 화학식 (I)의 친지성 화합물을 포함하는 안내 임플란트 조성물.
제 12항에 있어서, 적어도 30 %(wt.)의 화학식 (I)의 친지성 화합물을 포함하는 안내 임플란트 조성물.
제 13항에 있어서, 적어도 50 %(wt.)의 화학식 (I)의 친지성 화합물을 포함하는 안내 임플란트 조성물.
제 1항에 있어서, 약물이 항-녹내장제; 항-감염제; 비-스테로이드성 및 스테로이드성 항-염증제; 성장인자; 면역억제제; 신경보호제; 혈관신생-저해제 및 항-알레르기제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 안내 임플란트 조성물.
제 1항에 있어서, 계면활성제, 보존제 및 안정화제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 안내 임플란트 조성물.
제 16항에 있어서, 틸록사폴; 폴리소르베이트 20; 폴리소르베이트 60; 및 폴리소르베이트 80으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 계면활성제를 포함하는 안내 임플란트 조성물.
제 16항에 있어서, 4급 암모늄 보존제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 보존제를 포함하는 안내 임플란트 조성물.
제 16항에 있어서, 킬레이트화제 및 항산화제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 안정화제를 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서, 원통형, 원뿔형 및 구형 모양으로 만들어진 안내 임플란트 조성물.
(a) 150-4000의 분자량을 갖는 화학식 (I)의 친지성 화합물 및 약제학적 유효량의 약물을 포함하나, 폴리머성 성분 및 물과 섞이거나 물 중에 분산가능한 유기 용매는 갖지 않는, ≤34 ℃에서 고체 또는 반고체인 안내 임플란트 조성물을 제조하고,
(b) 단계 (a)에서 제조된 조성물을 눈 안에 삽입하는 단계를 포함하는 안과적으로 허용되는 약물을 눈으로 전달하는 방법:
여기에서,
R1은 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m , -COO(CH2CH20)nCH2CH20H, -CH2R3, 또는
이고,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2 CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)n CH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', -COO-Na+, -COO-K +, -SO3H, -SO3 -Na+, -S03 - K+, -NH2,-Cl,
, 또는
이고;
n, n' 및 n"는 독립적으로 0-50이며;
m, m' 및 m"는 독립적으로 0-10이다.
제 21항에 있어서, 단계 (b)에 있어서 단계 (a)에서 제조된 조성물을 결막의 맹낭; 누점; 누소관; 전방부; 후방부; 테논하 공간; 맥락막상강 및 결막하 공간으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부위 내로 삽입하는 방법.
제 21항에 있어서, 조성물을 실온 이상의 온도로 데워 캐뉼라를 통해 투여하는 방법.
제 21항에 있어서, 조성물을 고체 또는 반고체로 투여하는 방법.
제 21항에 있어서, 단계 (a)의 안내 임플란트 조성물을 담체 중에 현탁하여 캐뉼라를 통한 투여에 의해 단계 (b)에서 눈으로 삽입하는 방법.
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