PL206594B1 - Kompozycja implantu śródocznego i zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu z niskocząsteczkowym związkiem lipofilowym do jej wytwarzania - Google Patents

Kompozycja implantu śródocznego i zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu z niskocząsteczkowym związkiem lipofilowym do jej wytwarzania

Info

Publication number
PL206594B1
PL206594B1 PL374743A PL37474303A PL206594B1 PL 206594 B1 PL206594 B1 PL 206594B1 PL 374743 A PL374743 A PL 374743A PL 37474303 A PL37474303 A PL 37474303A PL 206594 B1 PL206594 B1 PL 206594B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
glycerol
intraocular implant
composition according
independently
formula
Prior art date
Application number
PL374743A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374743A1 (pl
Inventor
Bhagwati P. Kabra
Janet D. Howie
Original Assignee
Alcon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon filed Critical Alcon
Publication of PL374743A1 publication Critical patent/PL374743A1/pl
Publication of PL206594B1 publication Critical patent/PL206594B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206594 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 374743 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 30.06.2003 A61K 9/00 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
30.06.2003, PCT/US03/020707 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
22.01.2004, WO04/006890
(54) Kompozycja implantu śródocznego i zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu (54) z niskocząsteczkowym związkiem lipofilowym do jej wytwarzania
(30) Pierwszeństwo: 15.07.2002, US, 60/395,840 (73) Uprawniony z patentu:
ALCON, INC., Hϋnenberg, CH
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 31.10.2005 BUP 22/05 (72) Twórca(y) wynalazku: BHAGWATI P. KABRA, Arlington, US JANET D. HOWIE, Keller, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Mitura
31.08.2010 WUP 08/10
PL 206 594 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych implantu. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy kompozycji implantu do stosowania śródocznego oraz zastosowania leku oftalmicznego w połączeniu z niskocząsteczkowym związkiem liofilowym do wytwarzania takich kompozycji.
Znane są różne stałe i półstałe implanty dostarczające lek, w tym implanty nieulegające erozji ani degradacji, takie jak sporządzone z użyciem kopolimerów etylen-octan winylu, oraz implanty ulegające erozji lub biodegradacji, takie jak sporządzone z użyciem polibezwodników lub polilaktydów. Implanty do dostarczania leków, zwłaszcza implanty do dostarczania leków do oczu, generalnie charakteryzują się obecnością co najmniej jednego składnika polimerycznego. W wielu przypadkach implanty dostarczające lek zawierają więcej niż jeden składnik polimeryczny.
Na przykład, w patencie US 5,773,019 ujawniono nadające się do wszczepiania urządzenia o kontrolowanym uwalnianiu do dostarczania leków do oka, które posiadają wewnętrzny rdzeń, zawierający skuteczną ilość słabo rozpuszczalnego leku, pokryty powłoką z polimeru nieulegającego biodegradacji, która to powłoka jest przepuszczalna dla słabo rozpuszczalnych leków.
W patencie US 5,378,475 ujawnione są urzą dzenia o podtrzymywanym uwalnianiu leku, które posiadają wewnętrzny rdzeń lub pojemnik zawierający lek, pierwszą warstwę powlekającą, która jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla leku, i drugą warstwę powlekającą, przepuszczalną dla leku. Pierwsza warstwa powlekająca pokrywa przynajmniej część wewnętrznego rdzenia, ale przynajmniej niewielka część wewnętrznego rdzenia nie jest pokryta pierwszą warstwą powlekającą. Druga warstwa powlekająca zasadniczo całkowicie pokrywa pierwszą warstwę powlekającą i niepokrytą część wewnętrznego rdzenia.
W patencie US 4,853,224 ujawniono biodegradowalne implanty oczne, zawierające mikrokapsułkowane leki do umieszczania w wewnętrznych i/lub zewnętrznych komorach oka. Główny element kapsułki stanowi polimeryczny lub lipidowy czynnik otoczkujący. Opisano wiele rodzajów polimerów, nie ujawniając jednak implantów niezawierających polimerów ulegających biodegradacji.
W patencie US 5,164,188 opisane jest stosowanie biodegradowalnych implantów w nadnaczyniówkowej części oka. Generalnie, implanty te mają postać mikrokapsułek. Zasadniczą część kapsułki stanowi polimeryczny czynnik otoczkujący. Mogą być również stosowane materiały do umieszczania w podanej części nadnaczyniówkowej oka nieulegające migracji, „takie jak oxygel, żelatyna, silikon, itd..
W patencie US 6,120,789 ujawnione jest stosowanie u zwierząt niepolimerycznych kompozycji do tworzenia in situ stałej matrycy, i zastosowanie kompozycji, między innymi jako urządzenia leczniczego lub jako systemu dostarczania leków o podtrzymywanym uwalnianiu środka biologicznie czynnego. Kompozycja składa się z kompatybilnego, niepolimerycznego materiału i farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego. Niepolimeryczna kompozycja jest biodegradowalna i/lub ulegająca bioerozji, oraz zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie lub płynach ustrojowych. Rozpuszczalnik organiczny solubilizuje niepolimeryczny materiał i ma rozpuszczalność w wodzie lub innych środowiskach wodnych w zakresie od mieszalnej z wodą do dyspergowalnej w wodzie. Po umieszczeniu w miejscu wszczepienia u zwierzęcia, niepolimeryczna kompozycja ostatecznie przekształca się w strukturę stałą. Implant może być stosowany do leczenia uszkodzeń tkanek przez przyspieszenie wzrostu komórek i regeneracji tkanek, ran i odbudowy organów, regeneracji nerwów, regeneracji tkanek miękkich i twardych, i tym podobnych. Kompozycja może zawierać środek biologicznie aktywny (składnik bioaktywny), jak na przykład środek przeciwzapalny, środek przeciwwirusowy, przeciwbakteryjny lub przeciwgrzybiczy, użyteczny w leczeniu i zapobieganiu infekcji w miejscu wszczepienia, czynnik wzrostu, hormon i inne. Uzyskany implant stanowi system dostarczający zwierzętom środek biologicznie aktywny. Według patentu '789, odpowiednie rozpuszczalniki organiczne stanowią te, które są zgodne biologicznie, farmaceutycznie akceptowalne, i będą przynajmniej częściowo rozpuszczać niepolimeryczny materiał. Rozpuszczalnik organiczny ma rozpuszczalność w wodzie w zakresie od mieszalnej z wodą do dyspergowalnej w wodzie. Rozpuszczalnik ma zdolność dyfundowania, dyspergowania lub wyciekania z kompozycji in situ do płynu ustrojowego tkanki w miejscu wszczepienia, takiego jak osocze, chłonka, płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF), ślina i inne. Według patentu '789, rozpuszczalnik korzystnie ma wskaźnik rozpuszczalności Hildebranda (HLB) od około 9-13 (cal/cm3)1/2, a stopień polarnoś ci rozpuszczalnika korzystnie powinien skutecznie zapewniać co najmniej okoł o 5%-ową rozpuszczalność w wodzie.
Aby składniki polimeryczne w biodegradowalnych lub ulegających erozji implantach mogły być transportowane przez tkanki oczne i wyeliminowane, powinny ulec erozji lub degradacji. Cząsteczki
PL 206 594 B1 o niskich ciężarach cząsteczkowych, rzędu 4000 lub mniej, mogą być transportowane przez tkanki oczne i eliminowane, nie wymagając biodegradacji lub erozji.
Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji implantu śródocznego, która zawiera jeden lub więcej niskocząsteczkowych lipofilowych związków oraz lek, ale nie zawiera ani składnika polimerycznego ani rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą lub dyspergowalnego w wodzie. Kompozycje są stałe lub półstałe w temperaturze <37°C, przeciętnej temperaturze oka ludzkiego. Implanty mogą być umieszczone w dowolnym miejscu oka, w tym w worku spojówkowym, ale są szczególnie przydatne do wszczepiania do oka.
Krótki opis figur rysunków
Na Fig. 1 przedstawiono uwalnianie deksametazonu z kompozycji implantu zawierających wskazane mieszanki monoglicerydów.
Na Fig. 2 przedstawiono uwalnianie deksametazonu z kompozycji implantu zawierających wskazane monoglicerydy.
Na Fig. 3 przedstawiono uwalnianie deksametazonu z kompozycji implantu zawierających monostearynian glicerolu i różne ilości środka powierzchniowo czynnego.
O ile nie wskazano inaczej, wszystkie ilości składników wyrażone w procentach są przedstawione w % wag/wag.
Stosowane tutaj określenie „implant” oznacza stałą lub półstałą masę, zawierającą jeden lub więcej leków i obejmuje, ale nie wyłącznie, perełki, peletki, pałeczki, błony i mikrocząstki.
Kompozycja implantu śródocznego według niniejszego wynalazku, odpowiednia do wszczepienia w miejsce wybrane z grupy obejmującej sklepienie spojówkowe; punkt łzowy; kanaliki łzowe; odcinek przedni; odcinek tylny, przestrzeń pod torebką Tenona; przestrzeń nadnaczyniówkową i przestrzeń podspojówkową, charakteryzuje się tym, że zawiera związek lipofilowy o ciężarze cząsteczkowym 150-4000 i farmaceutycznie skuteczną ilość leku, ale nie zawiera ani składnika polimerycznego ani organicznego rozpuszczalnika mieszającego się z wodą lub dyspergowalnego w wodzie, przy czym kompozycja ta jest stała lub półstała w temperaturach <37°C, a lipofilowy związek określony jest wzorem (I):
H2ę-FF
R1 (I) w którym
R1 oznacza -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R3 lub
HC—R3
Ć—R4 h2
R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', -COO-Na+, -COO-K+, -SO3H, -SO3-Na+, -SO3-K+, -NH2, Cl-,
-N—Cn,H2n,+1
C,H2n+1 lub θη”Η2„”+1 ł
CnH2n+1 Cl· C„H2n+1
PL 206 594 B1 n, n' i n oznaczają niezależnie 0-50; a m i m' oznaczają niezależnie 0-10, przy czym kompozycja zawiera co najmniej 30% (wag.) lipofilowego związku o wzorze (I).
Korzystnie, ciężar cząsteczkowy lipofilowych związków stosowanych w niniejszym wynalazku wynosi <2000, a korzystniej <1000. Jeśli implant według niniejszego wynalazku zawiera jedynie lipofilowy związek o wzorze (I), wówczas ten lipofilowy związek powinien mieć temperaturę topnienia >34°C, korzystnie >37°C. Jeśli implant zawiera dwa lub kilka lipofilowych związków o wzorze (I), konieczne jest jedynie, aby mieszanina miała temperaturę topnienia >34°C, a korzystnie >37°C. Związki lipofilowe są w temperaturze 37°C nierozpuszczalne w wodzie (to znaczy mają w 37°C rozpuszczalność w wodzie <0,5 mg/ml).
Korzystne są lipofilowe związki o wzorze (I), w którym
R1 oznacza -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)CH2CH2OH, -CH2R3 lub
HC—R3
Ć—R4 H2
R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH lub -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n' +1-2m', n, n' i n oznaczają niezależnie 0-40; a m i m' oznaczają niezależnie 0-5.
1
Najbardziej korzystne są związki lipofilowe o wzorze (I), w którym R1 oznacza
HC—R3
Ć—R4 H2
R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, - CnH2n+1-2m lub -OOCCnH2n+1-2m, n, n' i n oznaczają niezależnie 0-30; a m i m' oznaczają niezależnie 0-3.
Szczególnie korzystne lipofilowe związki o wzorze (I) stanowią monolaurynian glicerolu, dilaurynian glicerolu, monomirystynian glicerolu, dimirystynian glicerolu, monopalmitynian glicerolu, dipalmitynian glicerolu, monostearynian glicerolu, distearynian glicerolu, monooleinian glicerolu, dioleinian glicerolu, monolinolan glicerolu, dilinolan glicerolu, monoarachidonian glicerolu, diarachidonian glicerolu, monobehenian glicerolu i dibehenian glicerolu.
Stosowane tutaj określenie „rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą lub dyspergowalny w wodzie oznacza rozpuszczalnik organiczny, który jest biokompatybilny, farmaceutycznie dopuszczalny i ma rozpuszczalność w wodzie w zakresie od mieszalności z wodą do dyspergowalności. Rozpuszczalniki organiczne wykluczone z kompozycji według niniejszych zastrzeżeń stanowią te same, które są niezbędne w kompozycjach opisanych w patencie US 6,120,789.
Lipofilowe związki według niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane znanymi sposobami, a wiele takich związków jest dostępnych w handlu. Przykładowymi dostawcami handlowymi są firmy NuChek Prep (Elysian, Minnesota), Quest International (Hoffman Estates, Illinois), które produkują związki pod nazwami handlowymi Myvaplex® i Myvacet®, i Gattefossa (Saint-Priest, Francja), który produkuje związki pod nazwami Gelucire® i Galeol®. Odpowiednie związki lipofilowe obejmują, ale nie wyłącznie, następujące dostępne handlowo produkty:
monostearynian glikolu dietylenowego (Hydrine®; t.t. = 45,5-48,5°C);
mono- i diestry glikolu propylenowego oraz kwasu stearynowego i palmitynowego (Monosterol®), t.t, 34,0-37,5°C; monostearynian glikolu propylenowego);
monostearynian glicerolu (Galeol®, t.t. = 70°C); monoolinoleinian glicerolu (Maisine® 35-1; t.t. -6,5°C); monooleinian glicerolu (Peceol®; t.t. 16°C);
mieszanina monoglicerydów sprzedawana jako Myverol® 18-85 (t.t. 46°C);
PL 206 594 B1 mieszanina monostearynianu glicerolu (85-90%) i monopalmitynianu glicerolu (10-15%) (Myvaplex® 600P, t.t. 69°C);
estry glicerolowe C12-C18 nasyconych kwasów tłuszczowych (Gelucire® 43/01; t.t. = 42-46°C); estry glicerolowe C8-C18 nasyconych kwasów tłuszczowych (Gelucire® 33/01; t.t. = 33-37°C); i estry glicerolowe C12-C18 nasyconych kwasów tłuszczowych (Gelucire® 39/01; t.t. = 37,5-41°C). Kompozycje implantów według niniejszego wynalazku zawierają jeden lub więcej lipofilowych związków o wzorze (I) w stężeniu sumarycznym co najmniej 30%, korzystnie co najmniej 30%, a najbardziej korzystnie co najmniej 50%.
Kompozycje implantu według niniejszego wynalazku zawierają farmaceutycznie skuteczną ilość leku oftalmicznego. Jeśli to konieczne lub pożądane, w implancie według niniejszego wynalazku może być zawarty więcej niż jeden lek. Znanych jest wiele rodzajów leków, w tym, ale nie wyłącznie, środki przeciwjaskrowe, takie jak β-blokery, w tym timolol, betaksolol, lewobetaksolol, karteolol, miotyki, w tym pilokarpina, inhibitory anhydrazy węglanowej, analogi prostaglandyny, środki serotonergiczne, muskarynowe, agoniści dopaminergiczni, agoniści adrenergiczni, w tym apraklonidyna i brimonidyna; środki przeciwzakaźne, w tym chinolony, takie jak cyprofloksacyna i aminoglikozydy, takie jak tobramycyna i gentamycyna; niesteroidowe i steroidowe leki przeciwzapalne, takie jak suprofen, diklofenak, ketorolak, rimeksolon, deksametazon i tetrahydrokortyzol; czynniki wzrostu, takie jak VEGF; środki immunosupresyjne; środki neuroochronne; środki hamujące angiogenezę i środki przeciwalergiczne, w tym olopatadyna. Lek oftalmiczny może być obecny w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak maleinian timololu, winian brimonidyny lub sól sodowa diklofenaku. Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą również zawierać kombinacje leków oftalmicznych, takie jak kombinacja (i) β-blokera wybranego z grupy składającej się z betaksololu i timololu, i (ii) prostaglandyny wybranej z grupy składającej się latanoprostu, 15-keto-latanoprostu, estru izopropylowego fluprostenolu (zwłaszcza estru 1-metyloetylowego kwasu 1R-[1a(Z),2e(1R, 3R*), 3a,5a]-7-[3,5-dihydroksy-2-[3-hydroksy-4-[3-(trifluorometylo)-fenoksy]-1-butenylo]cyklopentylo]-5-heptenowego); [2R(1E,3R), 3S(4Z), 4R]-7-[tetrahydro-2-[4-(3-chlorofenoksy)-3-hydroksy-1-butenylo]-4-hydroksy-3-furanylo]-4-heptenianu izopropylu i estru izopropylowego kwasu (5Z)-(9R,11R,15R)-9-chloro-15-cykloheksylo-11,15-dihydroksy-3-oksa-16,17,18,19,20-penta-nor-5-prostenowego. Całkowita ilość leku zawartego w kompozycjach implantu według niniejszego wynalazku jest korzystnie większa niż 50%.
Oprócz lipofilowego związku o wzorze (I) i leku oftalmicznego, kompozycje implantu według niniejszego wynalazku ewentualnie zawierają jedną lub kilka substancji pomocniczych. Znanych jest wiele substancji pomocniczych dla stałych i półstałych kompozycji farmaceutycznych. Przykłady odpowiednich substancji pomocniczych obejmują, ale nie wyłącznie, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące i środki stabilizujące.
Odpowiednie środki powierzchniowo czynne obejmują środki powierzchniowo czynne tyloksapol, polisorbat 20, polisorbat 60 i polisorbat 80. Korzystny środek powierzchniowo czynny stanowi polisorbat 80.
Odpowiednie środki konserwujące obejmują czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak halogenki polyquaternium-1 i benzalkoniowy. Korzystne halogenki benzalkoniowe stanowią chlorek benzalkoniowy („BAC”) i bromek benzalkoniowy.
Odpowiednie substancje stabilizujące obejmują środki chelatujące, takie jak wersenian disodowy i przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy i kwas cytrynowy.
Kompozycje implantu mogą być ukształtowane odpowiednio do umieszczenia w oku. Na przykład kształty takie obejmują, ale nie wyłącznie, kształt cylindryczny, stożkowy i kulisty. Alternatywnie, kompozycje implantu mogą mieć kształt i wielkość taką, aby mogły być zawieszone w ciekłym nośniku i wstrzykiwane lub umieszczane w oku. Rozmiar i kształt implantu według niniejszego wynalazku będzie zależał od szeregu czynników, w tym wybranego leku, leczonej choroby i wybranego miejsca wszczepienia implantu. Implanty według niniejszego wynalazku mogą być umieszczane w dowolnym miejscu oka, w tym w sklepieniu spojówkowym, punkcie łzowym i kanalikach łzowych, odcinkach przednim i tylnym oka oraz w przestrzeni pod torebką Tenona, w przestrzeniach nadnaczyniówkowej i podspojówkowej.
Jakkolwiek kompozycje implantu są korzystnie podawane jako stałe lub półstałe, w jednym z wykonań kompozycje są ogrzewane i podawane w stanie półstałym lub ciekłym przez kaniulę. Po ochłodzeniu do temperatury ciała w miejscu podania, kompozycja tworzy półstały lub stały implant.
Następujące przykłady są przeznaczone do zilustrowania niniejszego wynalazku, ale nie ograniczają jego zakresu.
PL 206 594 B1
P r z y k ł a d 1
Peletki placebo
Do probówki scyntylacyjnej dodano 0,25 g polisorbatu 80 i 4,75 g monoglicerydu Myverol 18-35.
Monogliceryd stopiono ogrzewając w łaźni wodnej. Następnie polisorbat 80 i monogliceryd mieszano przez wirowanie. Peletki formowano chłodząc roztwór w cylindrycznej formie. Procedurę powtarzano dla monoglicerydów Myverol 18-50, Myverol 18-85 i Myaplex 600P.
Dla zilustrowania zależności pomiędzy wzorem (I) a substancją stosowaną w przykładach, Myverol 18-35, Myverol 18-50 i Myverol 18-85 zawierają, zgodnie z informacją producenta, następujące składniki we wskazanych proporcjach.
a) Myverol 18-35 Składnik monoglicerydowy Nazwa skrócona % wag.
monolaurynian glicerolu C 12.0 0,3
monomirystynian glicerolu C 14.0 1,1
monopalmitynian glicerolu C 16.0 44,1
monostearynian glicerolu C 18.0 4,5
monooleinian glicerolu C 18.1 39,3
monolinolan glicerolu C 18.2 10,2
monoarachidonian glicerolu C 20.0 0,3
b) Myverol 18-50 Składnik monoglicerydowy Nazwa skrócona % wag.
monomirystynian glicerolu C 14.0 0,1
monopalmitynian glicerolu C 16.0 10,8
monostearynian glicerolu C 18.0 12,6
monooleinian glicerolu C 18.1 73,9
monolinolan glicerolu C 18.2 1,9
monoarachidonian glicerolu C 20.0 0,3
monobehenian glicerolu C 22.0 0,3
c) Myverol 18-85 Składnik monoglicerydowy Nazwa skrócona % wag.
monomirystynian glicerolu C 14.0 0,8
monopalmitynian glicerolu C 16.0 22,3
monostearynian glicerolu C 18.0 2,5
monooleinian glicerolu C 18.1 17,6
monolinolan glicerolu C 18.2 54,8
monoarachidonian glicerolu C 20.0 0,3
monobehenian glicerolu C 22.0 0,3
C 18.0 stanowi związek:
h2c-o-c—c17h35 HO-OH H2C—OH
PL 206 594 B1
C 18.1 stanowi związek:
H2C-O” HC-OH h2c—OH
C 18.2 stanowi zwią zek:
P r z y k ł a d 2
Kompozycja implantu zawierającego deksametazon
Cylindryczne peletki preparatu przedstawionego w Tabeli 1 o wymiarach 1 x 3 mm sporządzano łącząc wskazane składniki w fiolce scyntylacyjnej, stapiając lipofilowy(e) związek(ki) o wzorze (I) przez ogrzewanie w łaźni wodnej, mieszając przez wirowanie, a następnie chłodząc wymieszany, stopiony preparat w cylindrycznych formach.
T a b e l a 1: Preparaty
Preparat nr Związek(ki) o wzorze (I) Deksametazon (% wag.) Polisorbat 80 (% wag.) Fig.
1 Myvaplex 600P 3,5 Brak 1
2 Myverol 18-85 3,5 Brak 1
3 Myvacet 5-07 3,5 1,5 1
4 Myvacet 5-07 3,5 1,5 1
5 Monostearynian glicerolu 3,5 Brak 2
6 Monomirystynian glicerolu 3,5 Brak 2
7 Monobehenian glicerolu 3,5 Brak 2
8 Monostearynian glicerolu 3,5 Brak 3
9 Monostearynian glicerolu 3,5 1,5 3
10 Monostearynian glicerolu 3,5 2,5 3
11 Monostearynian glicerolu 3,5 5 3
Uwalnianie deksametazonu z każdego preparatu przedstawionego w Tabeli 1 oznaczano umieszczając jedną peletkę w 2 ml fiolce, zawierającej 1,5 ml soli fizjologicznej buforowanej fosforanem. Sól fizjologiczna buforowana fosforanem („PBS) zawiera 0,8% NaCl, 0,12% Na2HPO4 i 0,06% NaHPO4.H2O. Następnie fiolkę umieszczano w piecu w temp. 37°C. W każdym punkcie pomiarowym probówkę delikatnie dwukrotnie przewracano, pobierano z fiolki 60 μl PBS do analizy deksometazonu metodą HPLC, do fiolki dodawano 60 μl świeżego PBS i fiolkę umieszczano z powrotem w piecu, do następnego pomiaru. Każdy preparat badano trzykrotnie. Wyniki przedstawiono na Fig. 1-3.
P r z y k ł a d 3
Kompozycja implantu formułowana w postaci cząstek zawieszonych w ciekłym nośniku.
Mieszaninę 75:20:5 proszku octanu anecortave, monostearynianu glicerolu i polisorbatu 80 ogrzewano do stopienia monostearynianu glicerolu i mieszano. Mieszaninę tę poddawano suszeniu rozpyłowemu do otrzymania cząstek. Wówczas cząstki dyspergowano w wodnym nośniku zawierają8
PL 206 594 B1 cym chlorek sodu, dwuzasadowy fosforan sodu, jednozasadowy fosforan sodu, karboksymetylocelulozę i tyloksapol, w celu wytworzenia kompozycji odpowiedniej do wstrzykiwań.
P r z y k ł a d 4
Kompozycja implantu do ogrzewania przed aplikacją i wstrzykiwania przez kaniulę
Mieszaninę 50:45:5 proszku octanu anecortave, Gelucire 39/01 (estry glicerolowe C12-C18 nasyconych kwasów tłuszczowych) ogrzewano do stopienia Gelucire 39/01 i mieszano. Przed wstrzyknięciem, kompozycję ogrzewano do temperatury około 41°C i nabierano do strzykawki. Następnie wstrzykiwano ją przez kaniulę pod torebkę Tenona. Po ochłodzeniu do 37°C tworzy ona stałą woskowatą masę.
P r z y k ł a d 5
Kompozycja implantu o zawartości 80 μΐ prostaglandyny
Dwie cylindryczne peletki o wielkości 1 pi, zawierające 80 μg analogu prostaglandyny - estru izopropylowego kwasu (5Z)-(9R,11R,15R)-9-chloro-15-cykloheksylo-11,15-dihydroksy-3-oksa-16, 17,18,19,20-penta-nor-5-prostenowego każda, sporządzano przez połączenie analogu prostaglandyny z wymaganą ilością Precirol® ATO 5 (Gattefossa) w fiolce scyntylacyjnej, stopienie związków lipofilowych przez ogrzewanie w łaźni wodnej, mieszanie przez wirowanie, a następnie chłodzenie wymieszanego, stopionego preparatu w cylindrycznych formach. Zgodnie z informacją producenta, Precipol® ATO 5 składa się z mono-, di- i triglicerydów kwasu palmitylostearynowego, z których frakcję główną stanowi diester. Precirol® ATO 5 syntetyzuje się przez estryfikację glicerolu kwasem palmitylostearynowym.
Uwalnianie analogu prostaglandyny z peletek oznaczano następująco: peletki, po odważeniu, umieszczano w fiolkach scyntylacyjnych z 20 ml PBS. Fiolki przechowywano w piecu o temp. 37°C. W każdym punkcie pomiarowym fiolkę delikatnie kilkakrotnie przewracano (ok. 5 razy), następnie z fiolki pobierano 300 pl rozpuszczonej próbki i fiolkę powtórnie umieszczano w piecu. Ilość analogu prostaglandyny zawartego w próbce oznaczano metodą HPLC. Wyniki przedstawia Tabela 2.
T a b e l a 2
Czas (dni) Uwalnianie całkowite leku (pg) Uwalnianie całkowite leku (%, w stosunku do początkowych 80 pl)
1 1,70 1,84 2,18 2,17
3 28,6 32 36,67 37,65
8 73 76,6 93,59 90,12
11* 65 69,4 83,33 81,65
*Lek może ulegać rozkładowi w płynie rozpuszczającym
P r z y k ł a d 6
Trzy cylindryczne peletki o wielkości 3 pl, zawierające 200 pg analogu prostaglandyny - estru izopropylowego kwasu (5Z)-(9R,11 R,15R)-9-chloro-15-cykloheksylo-11,15-dihydroksy-3-oksa-16,17,18,19,-20-penta-nor-5-prostenowego każda, sporządzano przez połączenie analogu prostaglandyny z wymaganą ilością Compritol®u 888 ATO (Gattefossa) w fiolce scyntylacyjnej, stopienie związków lipofilowych przez ogrzewanie w łaźni wodnej, mieszanie przez wirowanie, a następnie chłodzenie wymieszanego, stopionego preparatu w cylindrycznych formach. Zgodnie z informacją producenta, Compritol® 888 ATO składa się z mono-, di- i triglicerydów kwasu behenowego, z których frakcję główną stanowi diester. Compritol® 888 ATO syntetyzuje się przez estryfikację glicerolu kwasem behenowym.
Uwalnianie analogu prostaglandyny z peletek oznaczano następująco: peletki, po odważeniu, umieszczano w fiolkach scyntylacyjnych z 20 ml PBS. Fiolki przechowywano w piecu o temperaturze 37°C. W każdym punkcie pomiarowym fiolkę delikatnie kilkakrotnie przewracano (ok. 5 razy), następnie z fiolki pobierano 300 pl rozpuszczonej próbki i fiolkę powtórnie umieszczano w piecu. Ilość analogu prostaglandyny zawartego w próbce oznaczano metodą HPLC. Wyniki przedstawia Tabela 3.
PL 206 594 B1
T a b e l a 3
Czas (dni) Uwalnianie całkowite leku (Mg) Uwalnianie całkowite leku (%, w stosunku do początkowych 80 μΙ)
1 12,18 11,38 5,37 4,78
3 3,32 3,02 1,46 1,27
8 12,1 14,04 5,33 5,90
11 25,6 31 11,28 13,03
15 52,6 66,4 23,17 27,90
22 54,6 102,4 24,05 43,03
30 88,8 107,4 39,12 45,13
Zastrzeżenia patentowe

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja implantu śródocznego odpowiednia do wszczepienia w miejsce wybrane z grupy obejmującej sklepienie spojówkowe; punkt łzowy; kanaliki łzowe; odcinek przedni; odcinek tylny, przestrzeń pod torebką Tenona; przestrzeń nadnaczyniówkową i przestrzeń podspojówkową, znamienna tym, że zawiera związek lipofilowy o ciężarze cząsteczkowym 150-4000 i farmaceutycznie skuteczną ilość leku, ale nie zawiera ani składnika polimerycznego ani organicznego rozpuszczalnika mieszającego się z wodą lub dyspergowalnego w wodzie, przy czym kompozycja jest stała lub półstała w temperaturach <37°C, a lipofilowy związek określony jest wzorem (I):
    H2ę-FF
    R1 (I) w którym
    R1 oznacza -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)CH2CH2OH, -CH2R3 lub
    HC—R3
    Ć—R4 h2
    R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+l-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+l-2mCOOCn'H2n'+l-2m', -COO-Na+, -COO-K+, -SO3H, -SO3-Na+, -SO3-K+, -NH2, Cl-,
    -N—Cn,H2n,+1
    CnH2n+1 lub θη”Η2„”+1
    I CnH2n+1 Cl· C„H2n+1 n, n' i n oznaczają niezależnie 0-50; a m i m' oznaczają niezależnie 0-10,
    PL 206 594 B1 przy czym kompozycja zawiera co najmniej 30% (wag.) lipofilowego związku o wzorze (I).
  2. 2. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że ciężar cząsteczkowy związku lipofilowego o ozorze (I) wynosi <2000.
  3. 3. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 2, znamienna tym, że ciężar cząsteczkowy związku lipofilowego o wzorze (I) wynosi <1000.
  4. 4. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mieszaninę dwu lub kilku lipofilowych związków o wzorze (I).
  5. 5. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że związek o wzorze (I) ma temperaturę topnienia >34°C.
  6. 6. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 4, znamienna tym, że przynajmniej jeden lipofilowy związek o wzorze (I) ma temperaturę topnienia <34°C, ale mieszanina ma temperaturę topnienia >34°C.
  7. 7. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, w której
    R1 oznacza -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R3 lub
    HC—R3
    Ć—R4 H2
    R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+i-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH lub -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', n, n' i n oznaczają niezależnie 0-40; a m i m' oznaczają niezależnie 0-5.
  8. 8. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 7, w której R1 oznacza
    HC—R3
    Ć—R4
    H2_
    R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, lub -OOCCnH2n+1-2m, n, n' i n oznaczają niezależnie 0-30; a m i m' oznaczają niezależnie 0-3.
  9. 9. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że lipofilowy związek o wzorze (I) jest wybrany z grupy obejmującej monostearynian glikolu dietylenowego, monostearynian glikolu polietylenowego, monostearynian glicerolu, monolinolan glicerolu, monooleinian glicerolu, monopalmitynian glicerolu i ich mieszaniny.
  10. 10. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że lipofilowy związek o wzorze (I) wybrany jest z grupy obejmującej monolaurynian glicerolu, dilaurynian glicerolu, monomirystynian glicerolu, dimirystynian glicerolu, monopalmitynian glicerolu, dipalmitynian glicerolu, monostearynian glicerolu, distearynian glicerolu, monooleinian glicerolu, dioleinian glicerolu, monolinolan glicerolu, dilinolan glicerolu, monoarachidonian glicerolu, diarachidonian glicerolu, monobehenian glicerolu i dibehenian glicerolu.
  11. 11. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera co najmniej 50% (wag.) lipofilowego związku o wzorze (I).
  12. 12. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że lek jest wybrany z grupy obejmującej środki przeciwjaskrowe; środki przeciwzakaźne; niesteroidowe i steroidowe leki przeciwzapalne; czynniki wzrostu; środki immunosupresyjne; środki neuroochronne; środki hamujące angiogenezę i środki przeciwalergiczne.
  13. 13. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto jedną lub więcej substancji pomocniczych wybranych z grupy obejmującej środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące i środki stabilizujące.
  14. 14. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej tyloksapol; polisorbat 20; polisorbat 60; i polisorbat 80.
    PL 206 594 B1
  15. 15. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera środek konserwujący wybrany z grupy obejmującej czwartorzędowe sole amoniowe.
  16. 16. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera substancję stabilizującą wybraną z grupy obejmującej środki chelatujące i przeciwutleniacze.
  17. 17. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że jest ukształtowana w postaci cylindrycznej, stożkowej lub kulistej.
  18. 18. Zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu z lipofilowym związkiem określonym wzorem (I), o ciężarze cząsteczkowym 150-4000, h2c-r2
    R1 (I) w którym
    R1 oznacza -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R3 lub
    HC—R3
    Ć—R4 h2
    R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+i-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCrfH2n'+1-2m-,
    -COO-Na+, -COO-K+, -SO3H, -SO3-Na+, -SO3-K+, -NH2, Cl-,
    -N—Cn,H2n,+1
    C,H2n+1 lub
    Cn”H2n”+1
    I
    -N+-C,H2n,+1 ci C„H2n+1 n, n' i n oznaczają niezależnie 0-50; a m i m' oznaczają niezależnie 0-10, do wytwarzania stałej lub półstałej w temperaturach <37°C kompozycji implantu śródocznego przeznaczonej do wszczepiania do oka w miejsce wybrane z grupy obejmującej punkt łzowy; kanaliki łzowe; odcinek przedni, odcinek tylny, przestrzeń pod torebką Tenona; przestrzeń nadnaczyniówkową i przestrzeń podspojówkową.
    przy czym kompozycja zawiera co najmniej 30% (wag.) lipofilowego związku o wzorze (I).
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kompozycję ogrzewa się do temperatury wyższej od pokojowej i podaje przez kaniulę.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kompozycję podaje się w postaci stałej lub półstałej.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kompozycję implantu śródocznego zawiesza się w ciekłym ośniku, a następnie wszczepia do oka, podając przez kaniulę.
    PL 206 594 B1
    Rysunki
    Całkowita ilość deksametazonu, fig
    Fig. 1: Uwalnianie deksametazonu z mieszanek monoglicerydów (n=3)
    PL 206 594 B1
    Całkowita ilość deksametazonu, pg
    Fig. 2 Uwalnianie deksametazonu z monoglicerydów (n=3) . monosteerynien giiceroiu monomirystynien giiceroiu monoerechidonian giiceroiu
PL374743A 2002-07-15 2003-06-30 Kompozycja implantu śródocznego i zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu z niskocząsteczkowym związkiem lipofilowym do jej wytwarzania PL206594B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39584002P 2002-07-15 2002-07-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374743A1 PL374743A1 (pl) 2005-10-31
PL206594B1 true PL206594B1 (pl) 2010-08-31

Family

ID=30115932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374743A PL206594B1 (pl) 2002-07-15 2003-06-30 Kompozycja implantu śródocznego i zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu z niskocząsteczkowym związkiem lipofilowym do jej wytwarzania

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7678827B2 (pl)
EP (1) EP1521573B1 (pl)
JP (1) JP4463681B2 (pl)
KR (1) KR101003518B1 (pl)
CN (1) CN100355455C (pl)
AT (1) ATE382330T1 (pl)
AU (1) AU2003248777B2 (pl)
BR (1) BR0312635A (pl)
CA (1) CA2491313C (pl)
CY (1) CY1107166T1 (pl)
DE (1) DE60318446T2 (pl)
DK (1) DK1521573T3 (pl)
ES (1) ES2295647T3 (pl)
MX (1) MXPA05000632A (pl)
PL (1) PL206594B1 (pl)
PT (1) PT1521573E (pl)
WO (1) WO2004006890A1 (pl)
ZA (2) ZA200410096B (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7947015B2 (en) * 1999-01-25 2011-05-24 Atrium Medical Corporation Application of a therapeutic substance to a tissue location using an expandable medical device
US6955661B1 (en) * 1999-01-25 2005-10-18 Atrium Medical Corporation Expandable fluoropolymer device for delivery of therapeutic agents and method of making
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
EP1521573B1 (en) * 2002-07-15 2008-01-02 Alcon, Inc. Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant compositions for intraocular use
US20070184089A1 (en) * 2002-07-15 2007-08-09 Alcon, Inc. Non-Polymeric Lipophilic Pharmaceutical Implant Compositions for Intraocular Use
US20050244463A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
JP5097883B2 (ja) * 2004-09-02 2012-12-12 株式会社 神崎高級工機製作所 油圧駆動車両
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2006036984A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Stand-alone film and methods for making the same
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2007034140A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Aston University Chronotherapeutic ocular delivery system comprising a combination of prostaglandin and a beta-blocker for treating primary glaucoma
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9474645B2 (en) * 2006-06-21 2016-10-25 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Punctal plugs for the delivery of active agents
US9173773B2 (en) * 2006-06-21 2015-11-03 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Punctal plugs for the delivery of active agents
US20080045911A1 (en) * 2006-06-21 2008-02-21 Borgia Maureen J Punctal plugs for the delivery of active agents
UY30883A1 (es) 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
ES2533359T3 (es) * 2007-09-07 2015-04-09 Mati Therapeutics Inc. Núcleos de fármaco para liberación sostenida de agentes terapéuticos
TWI451862B (zh) * 2007-10-09 2014-09-11 Alcon Res Ltd 用於眼睛注射的熱係數驅動藥丸尺寸
TWI498136B (zh) * 2007-10-09 2015-09-01 Alcon Res Ltd 用於遞送速率及溫度相依性物質至眼睛的注射器及其製備方法
JP2010104632A (ja) 2008-10-31 2010-05-13 Hoya Corp ゲル化能を有する眼科用組成物
US9095506B2 (en) 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
US8632511B2 (en) * 2009-05-06 2014-01-21 Alcon Research, Ltd. Multiple thermal sensors in a multiple processor environment for temperature control in a drug delivery device
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
CN102724951A (zh) 2009-11-09 2012-10-10 阿勒根公司 用于刺激毛发生长的组合物和方法
US8177747B2 (en) * 2009-12-22 2012-05-15 Alcon Research, Ltd. Method and apparatus for drug delivery
HUE039447T2 (hu) * 2009-12-22 2018-12-28 Ucb Biopharma Sprl Polivinilpirrolidon rotigotin nem kristályos formája szilárd diszperziójának stabilizálására
US10322213B2 (en) 2010-07-16 2019-06-18 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
DE102011016277B4 (de) * 2011-04-06 2013-02-21 Heraeus Medical Gmbh Plastisch verformbares, biodegradierbares Hämostyptikum und Verfahren zum Formen eines solchen
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
KR20150119254A (ko) 2013-02-15 2015-10-23 알러간, 인코포레이티드 지속된 약물 전달 임플란트
CN105451731B (zh) * 2013-09-26 2019-01-18 参天制药株式会社 含有经稳定化的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水性组合物
WO2015184173A1 (en) 2014-05-29 2015-12-03 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
US11564833B2 (en) 2015-09-25 2023-01-31 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
EP3442479A1 (en) 2016-04-20 2019-02-20 Harold Alexander Heitzmann Bioresorbable ocular drug delivery device
ES2907847T3 (es) * 2016-09-30 2022-04-26 Mati Therapeutics Inc Formulación de liberación sostenida de fármaco oftálmico y sus usos
US10806566B2 (en) 2017-06-13 2020-10-20 Alcon Inc. Intraocular lens compositions
RU2675691C1 (ru) * 2017-09-14 2018-12-21 Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Дагестанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ длительной перфузии субтенонового пространства лекарственными средствами

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4014335A (en) * 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
JPS6042766B2 (ja) * 1978-12-09 1985-09-25 日本化薬株式会社 基剤
US4797288A (en) * 1984-10-05 1989-01-10 Warner-Lambert Company Novel drug delivery system
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4997652A (en) * 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US4853224A (en) * 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
JP2893191B2 (ja) * 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
US5015474A (en) * 1988-11-22 1991-05-14 Parnell Pharmaceuticals, Inc. Composition for imparting moisture to a substrate
ATE138071T1 (de) * 1989-02-17 1996-06-15 Liposome Co Inc Lipidhilfstoffe für verabreichung durch die nase und örtliche anwendung
US5164188A (en) * 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5660851A (en) * 1989-12-26 1997-08-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem Ocular inserts
JPH05507683A (ja) 1990-04-27 1993-11-04 アラーガン、インコーポレイテッド ポリマードラッグデリバリーシステム
IE65045B1 (en) 1990-04-28 1995-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Granulated preparations and method of producing the same
US5378475A (en) * 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
UA34430C2 (uk) * 1991-05-13 2001-03-15 Дзе Бутс Компані Плс S(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонат натрію дигідрат, придатний для лікування запалення, болю і гіпертермії, фармацевтична композиція на його основі та спосіб одержання s(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонату натрію
US5629019A (en) * 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
US5178635A (en) * 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
WO1994005257A1 (en) 1992-09-08 1994-03-17 Allergan, Inc. Sustained release of ophthalmic drugs from a soluble polymer drug delivery vehicle
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5433951A (en) * 1993-10-13 1995-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release formulation containing captopril and method
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US5773021A (en) 1994-03-14 1998-06-30 Vetoquinol S.A. Bioadhesive ophthalmic insert
CA2119109C (en) 1994-03-15 2002-11-12 Florian Gurtler Bioadhesive ophthalmic insert
BR9507313B8 (pt) 1994-04-08 2016-06-07 Atrix Lab Inc composição líquida de liberação adequada para a formação de um implante de liberação controlada, sistema polimérico, curativo fílmico microporoso biodegradável, e, precursor de um implante de liberação controlada para a implantação em um indivíduo
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5466233A (en) * 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
DK0788351T3 (da) 1994-11-10 2003-05-26 Univ Kentucky Res Found Implanterbar, genopfyldelig anordning til hastighedsreguleret lægemiddeladministration direkte til en indre del af kroppen
US5725493A (en) 1994-12-12 1998-03-10 Avery; Robert Logan Intravitreal medicine delivery
US5718922A (en) * 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
US5869079A (en) 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US5773019A (en) 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US5736152A (en) 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
WO1997018817A1 (fr) 1995-11-20 1997-05-29 Kiyoshi Kita Preparation externe contenant de la vitamine d ou de la vitamine k
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
WO1998040051A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Abbott Laboratories Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
CA2300154C (en) 1997-08-11 2008-07-08 Allergan Sales, Inc. Sterile bioerodible implant device with improved biocompatability and method
IL121647A (en) * 1997-08-28 2001-07-24 Pharmateam Dev Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of ocular inflammation comprising dexamethasone palmitate
US5902598A (en) 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US6099853A (en) * 1997-09-04 2000-08-08 Protein Express Vaginal suppository vaccine for urogenital infections
US5891476A (en) * 1997-12-22 1999-04-06 Reo; Joe P. Tastemasked pharmaceutical system
DE19804310A1 (de) * 1998-02-04 1999-08-05 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Spiroverbindungen und deren Verwendung
DE10030378A1 (de) * 2000-06-21 2002-03-14 Audit Inst For Medical Service Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung von wasserunlöslichen und/oder schwer wasserlöslichen Wirkstoffen
AU6608701A (en) * 2000-06-21 2002-01-02 Audit Institute For Medical Services And Quality Assurance Gmbh Pharmaceutical preparations containing cyclosporines and neutral oils
PE20030828A1 (es) 2002-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Composicion oftalmica que comprende ascomicina
EP1521573B1 (en) * 2002-07-15 2008-01-02 Alcon, Inc. Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant compositions for intraocular use
US7297709B2 (en) * 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL374743A1 (pl) 2005-10-31
CN1668277A (zh) 2005-09-14
WO2004006890A1 (en) 2004-01-22
US20040013704A1 (en) 2004-01-22
ATE382330T1 (de) 2008-01-15
CN100355455C (zh) 2007-12-19
BR0312635A (pt) 2005-04-19
CA2491313A1 (en) 2004-01-22
DE60318446D1 (de) 2008-02-14
ZA200410096B (en) 2006-07-26
DE60318446T2 (de) 2008-05-21
AU2003248777B2 (en) 2008-02-14
JP4463681B2 (ja) 2010-05-19
PT1521573E (pt) 2008-02-08
US20080241224A1 (en) 2008-10-02
CA2491313C (en) 2011-05-24
US8178576B2 (en) 2012-05-15
US7678827B2 (en) 2010-03-16
JP2006500328A (ja) 2006-01-05
MXPA05000632A (es) 2005-03-31
DK1521573T3 (da) 2008-03-25
EP1521573B1 (en) 2008-01-02
EP1521573A1 (en) 2005-04-13
KR101003518B1 (ko) 2010-12-30
CY1107166T1 (el) 2012-10-24
AU2003248777A1 (en) 2004-02-02
ZA200410095B (en) 2006-07-26
KR20050023409A (ko) 2005-03-09
ES2295647T3 (es) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206594B1 (pl) Kompozycja implantu śródocznego i zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu z niskocząsteczkowym związkiem lipofilowym do jej wytwarzania
KR101387456B1 (ko) 질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제
US7115565B2 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
EP2187743B1 (en) Rapamycin formulations for treatment of age related macular degeneration
CA2491312C (en) Bioerodible film for ophthalmic drug delivery
JP2008533204A (ja) 病気又は症状の治療のためのドラッグ送達システム
US20230098948A1 (en) Bioerodible drug delivery devices
EP2427174A1 (en) Mtor pathway inhibitors for treating ocular disorders
US20070184089A1 (en) Non-Polymeric Lipophilic Pharmaceutical Implant Compositions for Intraocular Use
NZ539046A (en) Chemotherapeutic self-emulsifying microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
EP3600243A1 (de) Extrudierte depotform zur anhaltenden wirkstofffreisetzung
JP6250005B2 (ja) 制御放出製剤
PATEL et al. A COMPREHENSIVE REVIEW ON PRONIOSOMES: A NEW CONCEPT IN OCULAR DRUG DELIVERY
AU2002249926A1 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120630