PL206594B1

PL206594B1 - Kompozycja implantu śródocznego i zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu z niskocząsteczkowym związkiem lipofilowym do jej wytwarzania

Info

Publication number: PL206594B1
Application number: PL374743A
Authority: PL
Inventors: Bhagwati P. Kabra; Janet D. Howie
Original assignee: Alcon
Priority date: 2002-07-15
Filing date: 2003-06-30
Publication date: 2010-08-31
Also published as: CN100355455C; JP2006500328A; CY1107166T1; BR0312635A; CA2491313A1; ZA200410096B; CA2491313C; KR101003518B1; US20040013704A1; PT1521573E; DE60318446T2; US8178576B2; EP1521573A1; WO2004006890A1; PL374743A1; AU2003248777A1; ATE382330T1; CN1668277A; DE60318446D1; EP1521573B1

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206594 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 374743 (51) Int.Cl.

(22) Data zgłoszenia: 30.06.2003 A61K 9/00 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

30.06.2003, PCT/US03/020707 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

22.01.2004, WO04/006890

₍₅₄₎ Kompozycja implantu śródocznego i zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu ⁽⁵⁴⁾ z niskocząsteczkowym związkiem lipofilowym do jej wytwarzania
(30) Pierwszeństwo: 15.07.2002, US, 60/395,840	(73) Uprawniony z patentu:
ALCON, INC., Hϋnenberg, CH
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 31.10.2005 BUP 22/05	(72) Twórca(y) wynalazku: BHAGWATI P. KABRA, Arlington, US JANET D. HOWIE, Keller, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Mitura
31.08.2010 WUP 08/10

PL 206 594 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych implantu. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy kompozycji implantu do stosowania śródocznego oraz zastosowania leku oftalmicznego w połączeniu z niskocząsteczkowym związkiem liofilowym do wytwarzania takich kompozycji.

Znane są różne stałe i półstałe implanty dostarczające lek, w tym implanty nieulegające erozji ani degradacji, takie jak sporządzone z użyciem kopolimerów etylen-octan winylu, oraz implanty ulegające erozji lub biodegradacji, takie jak sporządzone z użyciem polibezwodników lub polilaktydów. Implanty do dostarczania leków, zwłaszcza implanty do dostarczania leków do oczu, generalnie charakteryzują się obecnością co najmniej jednego składnika polimerycznego. W wielu przypadkach implanty dostarczające lek zawierają więcej niż jeden składnik polimeryczny.

Na przykład, w patencie US 5,773,019 ujawniono nadające się do wszczepiania urządzenia o kontrolowanym uwalnianiu do dostarczania leków do oka, które posiadają wewnętrzny rdzeń, zawierający skuteczną ilość słabo rozpuszczalnego leku, pokryty powłoką z polimeru nieulegającego biodegradacji, która to powłoka jest przepuszczalna dla słabo rozpuszczalnych leków.

W patencie US 5,378,475 ujawnione są urzą dzenia o podtrzymywanym uwalnianiu leku, które posiadają wewnętrzny rdzeń lub pojemnik zawierający lek, pierwszą warstwę powlekającą, która jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla leku, i drugą warstwę powlekającą, przepuszczalną dla leku. Pierwsza warstwa powlekająca pokrywa przynajmniej część wewnętrznego rdzenia, ale przynajmniej niewielka część wewnętrznego rdzenia nie jest pokryta pierwszą warstwą powlekającą. Druga warstwa powlekająca zasadniczo całkowicie pokrywa pierwszą warstwę powlekającą i niepokrytą część wewnętrznego rdzenia.

W patencie US 4,853,224 ujawniono biodegradowalne implanty oczne, zawierające mikrokapsułkowane leki do umieszczania w wewnętrznych i/lub zewnętrznych komorach oka. Główny element kapsułki stanowi polimeryczny lub lipidowy czynnik otoczkujący. Opisano wiele rodzajów polimerów, nie ujawniając jednak implantów niezawierających polimerów ulegających biodegradacji.

W patencie US 5,164,188 opisane jest stosowanie biodegradowalnych implantów w nadnaczyniówkowej części oka. Generalnie, implanty te mają postać mikrokapsułek. Zasadniczą część kapsułki stanowi polimeryczny czynnik otoczkujący. Mogą być również stosowane materiały do umieszczania w podanej części nadnaczyniówkowej oka nieulegające migracji, „takie jak oxygel, żelatyna, silikon, itd..

W patencie US 6,120,789 ujawnione jest stosowanie u zwierząt niepolimerycznych kompozycji do tworzenia in situ stałej matrycy, i zastosowanie kompozycji, między innymi jako urządzenia leczniczego lub jako systemu dostarczania leków o podtrzymywanym uwalnianiu środka biologicznie czynnego. Kompozycja składa się z kompatybilnego, niepolimerycznego materiału i farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego. Niepolimeryczna kompozycja jest biodegradowalna i/lub ulegająca bioerozji, oraz zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie lub płynach ustrojowych. Rozpuszczalnik organiczny solubilizuje niepolimeryczny materiał i ma rozpuszczalność w wodzie lub innych środowiskach wodnych w zakresie od mieszalnej z wodą do dyspergowalnej w wodzie. Po umieszczeniu w miejscu wszczepienia u zwierzęcia, niepolimeryczna kompozycja ostatecznie przekształca się w strukturę stałą. Implant może być stosowany do leczenia uszkodzeń tkanek przez przyspieszenie wzrostu komórek i regeneracji tkanek, ran i odbudowy organów, regeneracji nerwów, regeneracji tkanek miękkich i twardych, i tym podobnych. Kompozycja może zawierać środek biologicznie aktywny (składnik bioaktywny), jak na przykład środek przeciwzapalny, środek przeciwwirusowy, przeciwbakteryjny lub przeciwgrzybiczy, użyteczny w leczeniu i zapobieganiu infekcji w miejscu wszczepienia, czynnik wzrostu, hormon i inne. Uzyskany implant stanowi system dostarczający zwierzętom środek biologicznie aktywny. Według patentu '789, odpowiednie rozpuszczalniki organiczne stanowią te, które są zgodne biologicznie, farmaceutycznie akceptowalne, i będą przynajmniej częściowo rozpuszczać niepolimeryczny materiał. Rozpuszczalnik organiczny ma rozpuszczalność w wodzie w zakresie od mieszalnej z wodą do dyspergowalnej w wodzie. Rozpuszczalnik ma zdolność dyfundowania, dyspergowania lub wyciekania z kompozycji in situ do płynu ustrojowego tkanki w miejscu wszczepienia, takiego jak osocze, chłonka, płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF), ślina i inne. Według patentu '789, rozpuszczalnik korzystnie ma wskaźnik rozpuszczalności Hildebranda (HLB) od około 9-13 (cal/cm³)^1/2, a stopień polarnoś ci rozpuszczalnika korzystnie powinien skutecznie zapewniać co najmniej okoł o 5%-ową rozpuszczalność w wodzie.

Aby składniki polimeryczne w biodegradowalnych lub ulegających erozji implantach mogły być transportowane przez tkanki oczne i wyeliminowane, powinny ulec erozji lub degradacji. Cząsteczki

PL 206 594 B1 o niskich ciężarach cząsteczkowych, rzędu 4000 lub mniej, mogą być transportowane przez tkanki oczne i eliminowane, nie wymagając biodegradacji lub erozji.

Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji implantu śródocznego, która zawiera jeden lub więcej niskocząsteczkowych lipofilowych związków oraz lek, ale nie zawiera ani składnika polimerycznego ani rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą lub dyspergowalnego w wodzie. Kompozycje są stałe lub półstałe w temperaturze <37°C, przeciętnej temperaturze oka ludzkiego. Implanty mogą być umieszczone w dowolnym miejscu oka, w tym w worku spojówkowym, ale są szczególnie przydatne do wszczepiania do oka.

Krótki opis figur rysunków

Na Fig. 1 przedstawiono uwalnianie deksametazonu z kompozycji implantu zawierających wskazane mieszanki monoglicerydów.

Na Fig. 2 przedstawiono uwalnianie deksametazonu z kompozycji implantu zawierających wskazane monoglicerydy.

Na Fig. 3 przedstawiono uwalnianie deksametazonu z kompozycji implantu zawierających monostearynian glicerolu i różne ilości środka powierzchniowo czynnego.

O ile nie wskazano inaczej, wszystkie ilości składników wyrażone w procentach są przedstawione w % wag/wag.

Stosowane tutaj określenie „implant” oznacza stałą lub półstałą masę, zawierającą jeden lub więcej leków i obejmuje, ale nie wyłącznie, perełki, peletki, pałeczki, błony i mikrocząstki.

Kompozycja implantu śródocznego według niniejszego wynalazku, odpowiednia do wszczepienia w miejsce wybrane z grupy obejmującej sklepienie spojówkowe; punkt łzowy; kanaliki łzowe; odcinek przedni; odcinek tylny, przestrzeń pod torebką Tenona; przestrzeń nadnaczyniówkową i przestrzeń podspojówkową, charakteryzuje się tym, że zawiera związek lipofilowy o ciężarze cząsteczkowym 150-4000 i farmaceutycznie skuteczną ilość leku, ale nie zawiera ani składnika polimerycznego ani organicznego rozpuszczalnika mieszającego się z wodą lub dyspergowalnego w wodzie, przy czym kompozycja ta jest stała lub półstała w temperaturach <37°C, a lipofilowy związek określony jest wzorem (I):

H₂ę-FF

R¹ (I) w którym

R¹ oznacza -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R³ lub

HC—R³

Ć—R⁴h₂

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺, -SO3H, -SO3^-Na⁺, -SO3^-K⁺, -NH2, Cl^-,

-N—C_n,H_2n,₊₁

C,H_2n+1 lub θη”Η₂„”₊₁ ł

^Cn^H2n+1 Cl· C„H_2n+1

PL 206 594 B1 n, n' i n oznaczają niezależnie 0-50; a m i m' oznaczają niezależnie 0-10, przy czym kompozycja zawiera co najmniej 30% (wag.) lipofilowego związku o wzorze (I).

Korzystnie, ciężar cząsteczkowy lipofilowych związków stosowanych w niniejszym wynalazku wynosi <2000, a korzystniej <1000. Jeśli implant według niniejszego wynalazku zawiera jedynie lipofilowy związek o wzorze (I), wówczas ten lipofilowy związek powinien mieć temperaturę topnienia >34°C, korzystnie >37°C. Jeśli implant zawiera dwa lub kilka lipofilowych związków o wzorze (I), konieczne jest jedynie, aby mieszanina miała temperaturę topnienia >34°C, a korzystnie >37°C. Związki lipofilowe są w temperaturze 37°C nierozpuszczalne w wodzie (to znaczy mają w 37°C rozpuszczalność w wodzie <0,5 mg/ml).

Korzystne są lipofilowe związki o wzorze (I), w którym

R¹ oznacza -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)CH2CH2OH, -CH2R³ lub

HC—R³

Ć—R⁴H₂

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH lub -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n' +1-2m', n, n' i n oznaczają niezależnie 0-40; a m i m' oznaczają niezależnie 0-5.

₁

Najbardziej korzystne są związki lipofilowe o wzorze (I), w którym R¹ oznacza

HC—R³

Ć—R⁴H₂

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, - CnH2n+1-2m lub -OOCCnH2n+1-2m, n, n' i n oznaczają niezależnie 0-30; a m i m' oznaczają niezależnie 0-3.

Szczególnie korzystne lipofilowe związki o wzorze (I) stanowią monolaurynian glicerolu, dilaurynian glicerolu, monomirystynian glicerolu, dimirystynian glicerolu, monopalmitynian glicerolu, dipalmitynian glicerolu, monostearynian glicerolu, distearynian glicerolu, monooleinian glicerolu, dioleinian glicerolu, monolinolan glicerolu, dilinolan glicerolu, monoarachidonian glicerolu, diarachidonian glicerolu, monobehenian glicerolu i dibehenian glicerolu.

Stosowane tutaj określenie „rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą lub dyspergowalny w wodzie oznacza rozpuszczalnik organiczny, który jest biokompatybilny, farmaceutycznie dopuszczalny i ma rozpuszczalność w wodzie w zakresie od mieszalności z wodą do dyspergowalności. Rozpuszczalniki organiczne wykluczone z kompozycji według niniejszych zastrzeżeń stanowią te same, które są niezbędne w kompozycjach opisanych w patencie US 6,120,789.

Lipofilowe związki według niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane znanymi sposobami, a wiele takich związków jest dostępnych w handlu. Przykładowymi dostawcami handlowymi są firmy NuChek Prep (Elysian, Minnesota), Quest International (Hoffman Estates, Illinois), które produkują związki pod nazwami handlowymi Myvaplex® i Myvacet®, i Gattefossa (Saint-Priest, Francja), który produkuje związki pod nazwami Gelucire® i Galeol®. Odpowiednie związki lipofilowe obejmują, ale nie wyłącznie, następujące dostępne handlowo produkty:

monostearynian glikolu dietylenowego (Hydrine®; t.t. = 45,5-48,5°C);

mono- i diestry glikolu propylenowego oraz kwasu stearynowego i palmitynowego (Monosterol®), t.t, 34,0-37,5°C; monostearynian glikolu propylenowego);

monostearynian glicerolu (Galeol®, t.t. = 70°C); monoolinoleinian glicerolu (Maisine® 35-1; t.t. -6,5°C); monooleinian glicerolu (Peceol®; t.t. 16°C);

mieszanina monoglicerydów sprzedawana jako Myverol® 18-85 (t.t. 46°C);

PL 206 594 B1 mieszanina monostearynianu glicerolu (85-90%) i monopalmitynianu glicerolu (10-15%) (Myvaplex® 600P, t.t. 69°C);

estry glicerolowe C12-C18 nasyconych kwasów tłuszczowych (Gelucire® 43/01; t.t. = 42-46°C); estry glicerolowe C8-C18 nasyconych kwasów tłuszczowych (Gelucire® 33/01; t.t. = 33-37°C); i estry glicerolowe C12-C18 nasyconych kwasów tłuszczowych (Gelucire® 39/01; t.t. = 37,5-41°C). Kompozycje implantów według niniejszego wynalazku zawierają jeden lub więcej lipofilowych związków o wzorze (I) w stężeniu sumarycznym co najmniej 30%, korzystnie co najmniej 30%, a najbardziej korzystnie co najmniej 50%.

Kompozycje implantu według niniejszego wynalazku zawierają farmaceutycznie skuteczną ilość leku oftalmicznego. Jeśli to konieczne lub pożądane, w implancie według niniejszego wynalazku może być zawarty więcej niż jeden lek. Znanych jest wiele rodzajów leków, w tym, ale nie wyłącznie, środki przeciwjaskrowe, takie jak β-blokery, w tym timolol, betaksolol, lewobetaksolol, karteolol, miotyki, w tym pilokarpina, inhibitory anhydrazy węglanowej, analogi prostaglandyny, środki serotonergiczne, muskarynowe, agoniści dopaminergiczni, agoniści adrenergiczni, w tym apraklonidyna i brimonidyna; środki przeciwzakaźne, w tym chinolony, takie jak cyprofloksacyna i aminoglikozydy, takie jak tobramycyna i gentamycyna; niesteroidowe i steroidowe leki przeciwzapalne, takie jak suprofen, diklofenak, ketorolak, rimeksolon, deksametazon i tetrahydrokortyzol; czynniki wzrostu, takie jak VEGF; środki immunosupresyjne; środki neuroochronne; środki hamujące angiogenezę i środki przeciwalergiczne, w tym olopatadyna. Lek oftalmiczny może być obecny w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak maleinian timololu, winian brimonidyny lub sól sodowa diklofenaku. Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą również zawierać kombinacje leków oftalmicznych, takie jak kombinacja (i) β-blokera wybranego z grupy składającej się z betaksololu i timololu, i (ii) prostaglandyny wybranej z grupy składającej się latanoprostu, 15-keto-latanoprostu, estru izopropylowego fluprostenolu (zwłaszcza estru 1-metyloetylowego kwasu 1R-[1a(Z),2e(1R, 3R*), 3a,5a]-7-[3,5-dihydroksy-2-[3-hydroksy-4-[3-(trifluorometylo)-fenoksy]-1-butenylo]cyklopentylo]-5-heptenowego); [2R(1E,3R), 3S(4Z), 4R]-7-[tetrahydro-2-[4-(3-chlorofenoksy)-3-hydroksy-1-butenylo]-4-hydroksy-3-furanylo]-4-heptenianu izopropylu i estru izopropylowego kwasu (5Z)-(9R,11R,15R)-9-chloro-15-cykloheksylo-11,15-dihydroksy-3-oksa-16,17,18,19,20-penta-nor-5-prostenowego. Całkowita ilość leku zawartego w kompozycjach implantu według niniejszego wynalazku jest korzystnie większa niż 50%.

Oprócz lipofilowego związku o wzorze (I) i leku oftalmicznego, kompozycje implantu według niniejszego wynalazku ewentualnie zawierają jedną lub kilka substancji pomocniczych. Znanych jest wiele substancji pomocniczych dla stałych i półstałych kompozycji farmaceutycznych. Przykłady odpowiednich substancji pomocniczych obejmują, ale nie wyłącznie, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące i środki stabilizujące.

Odpowiednie środki powierzchniowo czynne obejmują środki powierzchniowo czynne tyloksapol, polisorbat 20, polisorbat 60 i polisorbat 80. Korzystny środek powierzchniowo czynny stanowi polisorbat 80.

Odpowiednie środki konserwujące obejmują czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak halogenki polyquaternium-1 i benzalkoniowy. Korzystne halogenki benzalkoniowe stanowią chlorek benzalkoniowy („BAC”) i bromek benzalkoniowy.

Odpowiednie substancje stabilizujące obejmują środki chelatujące, takie jak wersenian disodowy i przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy i kwas cytrynowy.

Kompozycje implantu mogą być ukształtowane odpowiednio do umieszczenia w oku. Na przykład kształty takie obejmują, ale nie wyłącznie, kształt cylindryczny, stożkowy i kulisty. Alternatywnie, kompozycje implantu mogą mieć kształt i wielkość taką, aby mogły być zawieszone w ciekłym nośniku i wstrzykiwane lub umieszczane w oku. Rozmiar i kształt implantu według niniejszego wynalazku będzie zależał od szeregu czynników, w tym wybranego leku, leczonej choroby i wybranego miejsca wszczepienia implantu. Implanty według niniejszego wynalazku mogą być umieszczane w dowolnym miejscu oka, w tym w sklepieniu spojówkowym, punkcie łzowym i kanalikach łzowych, odcinkach przednim i tylnym oka oraz w przestrzeni pod torebką Tenona, w przestrzeniach nadnaczyniówkowej i podspojówkowej.

Jakkolwiek kompozycje implantu są korzystnie podawane jako stałe lub półstałe, w jednym z wykonań kompozycje są ogrzewane i podawane w stanie półstałym lub ciekłym przez kaniulę. Po ochłodzeniu do temperatury ciała w miejscu podania, kompozycja tworzy półstały lub stały implant.

Następujące przykłady są przeznaczone do zilustrowania niniejszego wynalazku, ale nie ograniczają jego zakresu.

PL 206 594 B1

P r z y k ł a d 1

Peletki placebo

Do probówki scyntylacyjnej dodano 0,25 g polisorbatu 80 i 4,75 g monoglicerydu Myverol 18-35.

Monogliceryd stopiono ogrzewając w łaźni wodnej. Następnie polisorbat 80 i monogliceryd mieszano przez wirowanie. Peletki formowano chłodząc roztwór w cylindrycznej formie. Procedurę powtarzano dla monoglicerydów Myverol 18-50, Myverol 18-85 i Myaplex 600P.

Dla zilustrowania zależności pomiędzy wzorem (I) a substancją stosowaną w przykładach, Myverol 18-35, Myverol 18-50 i Myverol 18-85 zawierają, zgodnie z informacją producenta, następujące składniki we wskazanych proporcjach.

a) Myverol 18-35	Składnik monoglicerydowy	Nazwa skrócona	% wag.
	monolaurynian glicerolu	C 12.0	0,3
	monomirystynian glicerolu	C 14.0	1,1
	monopalmitynian glicerolu	C 16.0	44,1
	monostearynian glicerolu	C 18.0	4,5
	monooleinian glicerolu	C 18.1	39,3
	monolinolan glicerolu	C 18.2	10,2
	monoarachidonian glicerolu	C 20.0	0,3

b) Myverol 18-50	Składnik monoglicerydowy	Nazwa skrócona	% wag.
	monomirystynian glicerolu	C 14.0	0,1
	monopalmitynian glicerolu	C 16.0	10,8
	monostearynian glicerolu	C 18.0	12,6
	monooleinian glicerolu	C 18.1	73,9
	monolinolan glicerolu	C 18.2	1,9
	monoarachidonian glicerolu	C 20.0	0,3
	monobehenian glicerolu	C 22.0	0,3

c) Myverol 18-85	Składnik monoglicerydowy	Nazwa skrócona	% wag.
	monomirystynian glicerolu	C 14.0	0,8
	monopalmitynian glicerolu	C 16.0	22,3
	monostearynian glicerolu	C 18.0	2,5
	monooleinian glicerolu	C 18.1	17,6
	monolinolan glicerolu	C 18.2	54,8
	monoarachidonian glicerolu	C 20.0	0,3
	monobehenian glicerolu	C 22.0	0,3

C 18.0 stanowi związek:

h₂c-o-c—c₁₇h₃₅HO-OH H₂C—OH

PL 206 594 B1

C 18.1 stanowi związek:

H₂C-O” HC-OH h₂c—OH

C 18.2 stanowi zwią zek:

P r z y k ł a d 2

Kompozycja implantu zawierającego deksametazon

Cylindryczne peletki preparatu przedstawionego w Tabeli 1 o wymiarach 1 x 3 mm sporządzano łącząc wskazane składniki w fiolce scyntylacyjnej, stapiając lipofilowy(e) związek(ki) o wzorze (I) przez ogrzewanie w łaźni wodnej, mieszając przez wirowanie, a następnie chłodząc wymieszany, stopiony preparat w cylindrycznych formach.

T a b e l a 1: Preparaty

Preparat nr	Związek(ki) o wzorze (I)	Deksametazon (% wag.)	Polisorbat 80 (% wag.)	Fig.
1	Myvaplex 600P	3,5	Brak	1
2	Myverol 18-85	3,5	Brak	1
3	Myvacet 5-07	3,5	1,5	1
4	Myvacet 5-07	3,5	1,5	1
5	Monostearynian glicerolu	3,5	Brak	2
6	Monomirystynian glicerolu	3,5	Brak	2
7	Monobehenian glicerolu	3,5	Brak	2
8	Monostearynian glicerolu	3,5	Brak	3
9	Monostearynian glicerolu	3,5	1,5	3
10	Monostearynian glicerolu	3,5	2,5	3
11	Monostearynian glicerolu	3,5	5	3

Uwalnianie deksametazonu z każdego preparatu przedstawionego w Tabeli 1 oznaczano umieszczając jedną peletkę w 2 ml fiolce, zawierającej 1,5 ml soli fizjologicznej buforowanej fosforanem. Sól fizjologiczna buforowana fosforanem („PBS) zawiera 0,8% NaCl, 0,12% Na2HPO4 i 0,06% NaHPO4.H2O. Następnie fiolkę umieszczano w piecu w temp. 37°C. W każdym punkcie pomiarowym probówkę delikatnie dwukrotnie przewracano, pobierano z fiolki 60 μl PBS do analizy deksometazonu metodą HPLC, do fiolki dodawano 60 μl świeżego PBS i fiolkę umieszczano z powrotem w piecu, do następnego pomiaru. Każdy preparat badano trzykrotnie. Wyniki przedstawiono na Fig. 1-3.

P r z y k ł a d 3

Kompozycja implantu formułowana w postaci cząstek zawieszonych w ciekłym nośniku.

Mieszaninę 75:20:5 proszku octanu anecortave, monostearynianu glicerolu i polisorbatu 80 ogrzewano do stopienia monostearynianu glicerolu i mieszano. Mieszaninę tę poddawano suszeniu rozpyłowemu do otrzymania cząstek. Wówczas cząstki dyspergowano w wodnym nośniku zawierają8

PL 206 594 B1 cym chlorek sodu, dwuzasadowy fosforan sodu, jednozasadowy fosforan sodu, karboksymetylocelulozę i tyloksapol, w celu wytworzenia kompozycji odpowiedniej do wstrzykiwań.

P r z y k ł a d 4

Kompozycja implantu do ogrzewania przed aplikacją i wstrzykiwania przez kaniulę

Mieszaninę 50:45:5 proszku octanu anecortave, Gelucire 39/01 (estry glicerolowe C12-C18 nasyconych kwasów tłuszczowych) ogrzewano do stopienia Gelucire 39/01 i mieszano. Przed wstrzyknięciem, kompozycję ogrzewano do temperatury około 41°C i nabierano do strzykawki. Następnie wstrzykiwano ją przez kaniulę pod torebkę Tenona. Po ochłodzeniu do 37°C tworzy ona stałą woskowatą masę.

P r z y k ł a d 5

Kompozycja implantu o zawartości 80 μΐ prostaglandyny

Dwie cylindryczne peletki o wielkości 1 pi, zawierające 80 μg analogu prostaglandyny - estru izopropylowego kwasu (5Z)-(9R,11R,15R)-9-chloro-15-cykloheksylo-11,15-dihydroksy-3-oksa-16, 17,18,19,20-penta-nor-5-prostenowego każda, sporządzano przez połączenie analogu prostaglandyny z wymaganą ilością Precirol® ATO 5 (Gattefossa) w fiolce scyntylacyjnej, stopienie związków lipofilowych przez ogrzewanie w łaźni wodnej, mieszanie przez wirowanie, a następnie chłodzenie wymieszanego, stopionego preparatu w cylindrycznych formach. Zgodnie z informacją producenta, Precipol® ATO 5 składa się z mono-, di- i triglicerydów kwasu palmitylostearynowego, z których frakcję główną stanowi diester. Precirol® ATO 5 syntetyzuje się przez estryfikację glicerolu kwasem palmitylostearynowym.

Uwalnianie analogu prostaglandyny z peletek oznaczano następująco: peletki, po odważeniu, umieszczano w fiolkach scyntylacyjnych z 20 ml PBS. Fiolki przechowywano w piecu o temp. 37°C. W każdym punkcie pomiarowym fiolkę delikatnie kilkakrotnie przewracano (ok. 5 razy), następnie z fiolki pobierano 300 pl rozpuszczonej próbki i fiolkę powtórnie umieszczano w piecu. Ilość analogu prostaglandyny zawartego w próbce oznaczano metodą HPLC. Wyniki przedstawia Tabela 2.

T a b e l a 2

Czas (dni)	Uwalnianie całkowite leku (pg)	Uwalnianie całkowite leku (%, w stosunku do początkowych 80 pl)
1	1,70	1,84	2,18	2,17
3	28,6	32	36,67	37,65
8	73	76,6	93,59	90,12
11*	65	69,4	83,33	81,65

*Lek może ulegać rozkładowi w płynie rozpuszczającym

P r z y k ł a d 6

Trzy cylindryczne peletki o wielkości 3 pl, zawierające 200 pg analogu prostaglandyny - estru izopropylowego kwasu (5Z)-(9R,11 R,15R)-9-chloro-15-cykloheksylo-11,15-dihydroksy-3-oksa-16,17,18,19,-20-penta-nor-5-prostenowego każda, sporządzano przez połączenie analogu prostaglandyny z wymaganą ilością Compritol®u 888 ATO (Gattefossa) w fiolce scyntylacyjnej, stopienie związków lipofilowych przez ogrzewanie w łaźni wodnej, mieszanie przez wirowanie, a następnie chłodzenie wymieszanego, stopionego preparatu w cylindrycznych formach. Zgodnie z informacją producenta, Compritol® 888 ATO składa się z mono-, di- i triglicerydów kwasu behenowego, z których frakcję główną stanowi diester. Compritol® 888 ATO syntetyzuje się przez estryfikację glicerolu kwasem behenowym.

Uwalnianie analogu prostaglandyny z peletek oznaczano następująco: peletki, po odważeniu, umieszczano w fiolkach scyntylacyjnych z 20 ml PBS. Fiolki przechowywano w piecu o temperaturze 37°C. W każdym punkcie pomiarowym fiolkę delikatnie kilkakrotnie przewracano (ok. 5 razy), następnie z fiolki pobierano 300 pl rozpuszczonej próbki i fiolkę powtórnie umieszczano w piecu. Ilość analogu prostaglandyny zawartego w próbce oznaczano metodą HPLC. Wyniki przedstawia Tabela 3.

PL 206 594 B1

T a b e l a 3

Czas (dni)	Uwalnianie całkowite leku (Mg)	Uwalnianie całkowite leku (%, w stosunku do początkowych 80 μΙ)
1	12,18	11,38	5,37	4,78
3	3,32	3,02	1,46	1,27
8	12,1	14,04	5,33	5,90
11	25,6	31	11,28	13,03
15	52,6	66,4	23,17	27,90
22	54,6	102,4	24,05	43,03
30	88,8	107,4	39,12	45,13

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja implantu śródocznego odpowiednia do wszczepienia w miejsce wybrane z grupy obejmującej sklepienie spojówkowe; punkt łzowy; kanaliki łzowe; odcinek przedni; odcinek tylny, przestrzeń pod torebką Tenona; przestrzeń nadnaczyniówkową i przestrzeń podspojówkową, znamienna tym, że zawiera związek lipofilowy o ciężarze cząsteczkowym 150-4000 i farmaceutycznie skuteczną ilość leku, ale nie zawiera ani składnika polimerycznego ani organicznego rozpuszczalnika mieszającego się z wodą lub dyspergowalnego w wodzie, przy czym kompozycja jest stała lub półstała w temperaturach <37°C, a lipofilowy związek określony jest wzorem (I):

H₂ę-FF

R¹ (I) w którym

R¹ oznacza -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)CH2CH2OH, -CH2R³ lub

HC—R³

Ć—R⁴h₂

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+l-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+l-2mCOOCn'H2n'+l-2m', -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺, -SO3H, -SO3^-Na⁺, -SO3^-K⁺, -NH₂, Cl^-,

-N—C_n,H_2n,₊₁

C_nH_2n+1 lub θη”Η₂„”₊₁

I ^Cn^H2n+1 Cl· C„H_2n+1 n, n' i n oznaczają niezależnie 0-50; a m i m' oznaczają niezależnie 0-10,

PL 206 594 B1 przy czym kompozycja zawiera co najmniej 30% (wag.) lipofilowego związku o wzorze (I).
2. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że ciężar cząsteczkowy związku lipofilowego o ozorze (I) wynosi <2000.
3. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 2, znamienna tym, że ciężar cząsteczkowy związku lipofilowego o wzorze (I) wynosi <1000.
4. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mieszaninę dwu lub kilku lipofilowych związków o wzorze (I).
5. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że związek o wzorze (I) ma temperaturę topnienia >34°C.
6. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 4, znamienna tym, że przynajmniej jeden lipofilowy związek o wzorze (I) ma temperaturę topnienia <34°C, ale mieszanina ma temperaturę topnienia >34°C.
7. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, w której

R¹ oznacza -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R³ lub

HC—R³

Ć—R⁴H₂

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH₂O)nCH2CH₂OH, -CnH₂n+i-₂mCOO(CH₂CH₂O)nCH₂CH₂OH lub -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', n, n' i n oznaczają niezależnie 0-40; a m i m' oznaczają niezależnie 0-5.
8. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 7, w której R¹ oznacza

HC—R³

Ć—R⁴

H₂_

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, -C_nH_2n+_1-2m, lub -OOCC_nH_2n+_1-2m, n, n' i n oznaczają niezależnie 0-30; a m i m' oznaczają niezależnie 0-3.
9. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że lipofilowy związek o wzorze (I) jest wybrany z grupy obejmującej monostearynian glikolu dietylenowego, monostearynian glikolu polietylenowego, monostearynian glicerolu, monolinolan glicerolu, monooleinian glicerolu, monopalmitynian glicerolu i ich mieszaniny.
10. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że lipofilowy związek o wzorze (I) wybrany jest z grupy obejmującej monolaurynian glicerolu, dilaurynian glicerolu, monomirystynian glicerolu, dimirystynian glicerolu, monopalmitynian glicerolu, dipalmitynian glicerolu, monostearynian glicerolu, distearynian glicerolu, monooleinian glicerolu, dioleinian glicerolu, monolinolan glicerolu, dilinolan glicerolu, monoarachidonian glicerolu, diarachidonian glicerolu, monobehenian glicerolu i dibehenian glicerolu.
11. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera co najmniej 50% (wag.) lipofilowego związku o wzorze (I).
12. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że lek jest wybrany z grupy obejmującej środki przeciwjaskrowe; środki przeciwzakaźne; niesteroidowe i steroidowe leki przeciwzapalne; czynniki wzrostu; środki immunosupresyjne; środki neuroochronne; środki hamujące angiogenezę i środki przeciwalergiczne.
13. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto jedną lub więcej substancji pomocniczych wybranych z grupy obejmującej środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące i środki stabilizujące.
14. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej tyloksapol; polisorbat 20; polisorbat 60; i polisorbat 80.

PL 206 594 B1
15. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera środek konserwujący wybrany z grupy obejmującej czwartorzędowe sole amoniowe.
16. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera substancję stabilizującą wybraną z grupy obejmującej środki chelatujące i przeciwutleniacze.
17. Kompozycja implantu śródocznego według zastrz. 1, znamienna tym, że jest ukształtowana w postaci cylindrycznej, stożkowej lub kulistej.
18. Zastosowanie leku oftalmicznego w połączeniu z lipofilowym związkiem określonym wzorem (I), o ciężarze cząsteczkowym 150-4000, h₂c-r2

R¹ (I) w którym

R¹ oznacza -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R³ lub

HC—R³

Ć—R⁴h₂

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH₂O)nCH2CH₂OH, -CnH₂n+i-₂mCOO(CH₂CH₂O)nCH₂CH₂OH, -OOCC_nH2n+1-2mCOOC_rfH2n'+1-2m-,

-COO^-Na⁺, -COO^-K⁺, -SO3H, -SO3^-Na⁺, -SO3^-K⁺, -NH2, Cl^-,

-N—C_n,H_2n,₊₁

C,H_2n+1 lub

Cn”H_2n”₊₁

I

-N⁺-C,H_2n,₊₁ ci C„H_2n+1 n, n' i n oznaczają niezależnie 0-50; a m i m' oznaczają niezależnie 0-10, do wytwarzania stałej lub półstałej w temperaturach <37°C kompozycji implantu śródocznego przeznaczonej do wszczepiania do oka w miejsce wybrane z grupy obejmującej punkt łzowy; kanaliki łzowe; odcinek przedni, odcinek tylny, przestrzeń pod torebką Tenona; przestrzeń nadnaczyniówkową i przestrzeń podspojówkową.

przy czym kompozycja zawiera co najmniej 30% (wag.) lipofilowego związku o wzorze (I).
19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kompozycję ogrzewa się do temperatury wyższej od pokojowej i podaje przez kaniulę.
20. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kompozycję podaje się w postaci stałej lub półstałej.
21. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kompozycję implantu śródocznego zawiesza się w ciekłym ośniku, a następnie wszczepia do oka, podając przez kaniulę.

PL 206 594 B1

Rysunki

Całkowita ilość deksametazonu, fig

Fig. 1: Uwalnianie deksametazonu z mieszanek monoglicerydów (n=3)

PL 206 594 B1

Całkowita ilość deksametazonu, pg

Fig. 2 Uwalnianie deksametazonu z monoglicerydów (n=3) . monosteerynien giiceroiu monomirystynien giiceroiu monoerechidonian giiceroiu