RU2641021C2 - Имплантат для пролонгированной доставки лекарственного средства - Google Patents

Имплантат для пролонгированной доставки лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
RU2641021C2
RU2641021C2 RU2015134774A RU2015134774A RU2641021C2 RU 2641021 C2 RU2641021 C2 RU 2641021C2 RU 2015134774 A RU2015134774 A RU 2015134774A RU 2015134774 A RU2015134774 A RU 2015134774A RU 2641021 C2 RU2641021 C2 RU 2641021C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
implant
brimonidine
free base
eye
polymer matrix
Prior art date
Application number
RU2015134774A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015134774A (ru
Inventor
Джейн Гуо ШИА
Четан П. ПУДЖАРА
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2015134774A publication Critical patent/RU2015134774A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2641021C2 publication Critical patent/RU2641021C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии. Предлагается внутриглазной имплантат для лечения патологий задней части глаза у человека, содержащий биоразлагаемую полимерную матрицу, содержащую по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, и свободное основание бримонидина. При этом имплантат предназначен для доставки свободного основания бримонидина в стекловидное тело глаза при продолжительности доставки до шести месяцев. Биоразлагаемая полимерная матрица рассчитана на полное или почти полное разложение после введения в стекловидное тело глаза в течение периода времени, составляющего примерно удвоенный период доставки свободного основания бримонидина или меньше. Имплантат обеспечивает замедленное или пролонгированное освобождение бримонидина для достижения терапевтических эффектов без дополнительного введения вещества в глаз, что улучшает комфортность лечения и минимизирует риск инфекции или других осложнений. 6 з.п. ф-лы, 4 пр., 6 табл., 11 ил.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США №61/765554, поданной 15 февраля 2013 г., полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
Описание данной заявки в целом относится к имплантатам для доставки лекарственных средств и более конкретно к имплантатам для доставки лекарственных средств, используемых для лечения глазных патологий.
Описание предшествующего уровня техники
Диабетическая ретинопатия является основной причиной слепоты у взрослых в возрасте от 20 до 74 лет. По оценкам, каждый год регистрируется 75000 новых случаев макулярного отека, 65000 случаев пролиферативной ретинопатии и от 12000 до 24000 новых случаев слепоты. Пигментный ретинит (ПР) представляет собой гетерогенную группу наследственных нейродегенеративных заболеваний сетчатки, которые вызывают гибель фоторецепторных клеток (палочек и колбочек), что со временем приводит к слепоте. Глаукома представляет собой многофакторную оптическую невропатию, вызванную потерей клеток ретинальных ганглиев, соответствующей атрофией зрительного нерва и потерей зрительной функции, что проявляется преимущественно в потере поля зрения, а также снижении остроты зрения и цветового зрения. Географическая атрофия (ГА) является одной из 2 форм продвинутой стадии возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Продвинутая стадия ВМД относится к стадии, на которой ВМД может привести к потере остроты зрения. Отслоение сетчатки является характерной причиной заболеваемости глаз. Существует 3 типа отслоения сетчатки: регматогенное, тракционное и экссудативное.
Бримонидин (5-бром-6-(2-имидазолидинилиденамино)хиноксалин) представляет собой альфа-2-селективный агонист адренорецептора, эффективный при лечении открытоугольной глаукомы за счет снижения продуцирования внутриглазной жидкости и увеличения увеосклерального оттока. Бримонидина тартрата глазной раствор 0,2% (продается под наименованием АЛЬФАГАН®) получил разрешение Управления по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами США (FDA) в сентябре 1996 г. и в Европе в марте 1997 г. (Великобритания). Бримонидина тартрата глазной раствор с пуритом (Purite®) 0,15% и 0,1% (продается под наименованием АЛЬФАГАН® П) получил разрешение FDA в марте 2001 г. и августе 2005 г. соответственно. Эти композиции в настоящее время показаны для снижения ВГД (внутриглазного давления) у пациентов с открытоугольной глаукомой (ОУГ) и гипертензией глаза (ОНТ).
Нейропротекторный эффект бримонидина тартрата был продемонстрирован на животных моделях с раздавливанием зрительного нерва, умеренной гипертензии глаза, ишемии, индуцированной давлением и сосудистой ишемии. Нейропротекторный эффект местного применения бримонидина тартрата также изучался в клинических условиях у пациентов с глаукомой, возрастной макулярной дегенерацией, пигментным ретинитом, диабетической ретинопатией и острой неартериитической передней ишемической невропатией зрительного нерва. Однако при использование бримонидина тартрата во внутриглазных имплантатах существуют определенные ограничения. Например, из-за размера молекулы бримонидина тартрата количество лекарственного средства, которое можно загрузить в имплантат, может быть ограничено. Также гидрофильный характер бримонидина тартрата может ограничивать возможности использования лекарственного средства в композициях с замедленным высвобождением.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, вариант реализации изобретения предлагает внутриглазной имплантат для лечения патологии задней части глаза у человека, включающий биоразлагаемую полимерную матрицу, содержащую по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и агент свободного основания бримонидина, причем имплантат может быть предназначен для доставки агента свободного основания бримонидина в стекловидное тело глаза пациента, имеющего патологию задней части глаза, для доставки агента свободного основания бримонидина на протяжении периода до шести месяцев, и биоразлагаемая полимерная матрица рассчитана на полное или почти полное разложение после помещения в стекловидное тело глаза, в течение периода времени, составляющего примерно удвоенный период доставки агента свободного основания бримонидина или меньше. В некоторых вариантах реализации изобретения агент свободного основания бримонидина присутствует в имплантате в количестве примерно 50% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата. В некоторых вариантах реализации изобретения имплантат может иметь стержнеобразную форму и стержнеобразная форма может иметь диаметр стержня примерно 350 мкм и длину стержня примерно 6 мм. Согласно другим вариантам реализации изобретения агент свободного основания бримонидина диспергирован в биоразлагаемой полимерной матрице. В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один биоразлагаемый полимер включает поли(D,L-лактид-ко-гликолид) и поли(D,L-лактид). В некоторых вариантах реализации изобретения биоразлагаемая полимерная матрица содержит по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из поли(D,L-лактид-ко-гликолида) с концевыми кислотными группами и поли(D,L-лактида) с концевыми кислотными группами. В некоторых вариантах реализации изобретения продолжительность доставки агента свободного основания бримонидина находится в диапазоне от около 1 месяца до около 6 месяцев.
Эти и другие варианты реализации изобретения более подробно описаны ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Эти и другие признаки будут далее описаны со ссылкой на графические материалы, вкратце описанные ниже. Эти графические материалы и относящиеся к ним описания приведены для иллюстрации одного или нескольких вариантов реализации изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Фигура 1 иллюстрирует профили высвобождения лекарственного средства композиции имплантата бримонидина тартрата в 0,01 М PBS (натрий-фосфатный буфер) с pH 7,4 при 37°C для сравнительных примеров композиций.
Фигура 2 представляет профили высвобождения лекарственного средства композиции имплантата свободного основания бримонидина в 0,01 М PBS с pH 7,4 при 37°C для примеров композиций.
Фигура 3 представляет профили высвобождения лекарственного средства композиции имплантата бримонидина тартрата у кроликов-альбиносов для сравнительных примеров композиций.
Фигура 4 представляет профили высвобождения лекарственного средства композиции имплантата бримонидина тартрата у яванских макак для сравнительных примеров композиций.
Фигура 5 иллюстрирует профили высвобождения лекарственного средства композиции имплантата свободного основания бримонидина у кроликов-альбиносов для примеров композиций.
Фигура 6 иллюстрирует профили высвобождения лекарственного средства композиции имплантата свободного основания бримонидина у яванских макак для примеров композиций.
Фигура 7 представляет зависимость концентрации лекарственного средства композиций имплантата бримонидина тартрата в сетчатке (зрительный нерв) кроликов-альбиносов от времени для сравнительных примеров композиций. Пунктирная линия показывает концентрацию α2A EC90 у человека.
Фигура 8 представляет зависимость концентрации лекарственного средства композиции имплантата свободного основания бримонидина в сетчатке (зрительном нерве) кроликов-альбиносов от времени для примеров композиций. Пунктирная линия показывает концентрацию α2A EC90 у человека.
Фигура 9 иллюстрирует зависимость концентрации лекарственного средства композиции имплантата свободного основания бримонидина в сетчатке (желтом пятне) яванских макак от времени для примеров композиций. Пунктирная линия показывает концентрацию α2A EC90 у человека. Для сравнения включена композиция Сравнительного примера 1 (Ср. пр. 1) бримонидина.
Фигура 10 иллюстрирует разложение полимерной матрицы композиции имплантата бримонидина тартрата у яванских макак со временем для сравнительных примеров композиций.
Фигура 11 представляет разложение полимерной матрицы композиции имплантата свободного основания бримонидина у яванских макак со временем для примеров композиций.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В общих чертах, вариант реализации изобретения относится к пролонгированной доставке свободного основания бримонидина для терапевтического применения в задней части глаза. В некоторых вариантах реализации изобретения композицию для имплантата свободного основания бримонидина изготавливают с одним или несколькими полимерами в полимерной матрице, причем полимеры выбирают таким образом, чтобы они обеспечивали требуемую пролонгированную доставку свободного основания бримонидина и/или требуемое разложение одного или нескольких полимеров. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения композиции свободного основания бримонидина и биоразлагаемого полимера или полимеров создают таким образом, чтобы полимерная матрица разлагалась в течение периода времени, не более чем вдвое превышающего продолжительность высвобождения свободного основания бримонидина, но большего, чем продолжительность высвобождения свободного основания бримонидина. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения система доставки лекарственного средства свободного основания бримонидина демонстрирует заданную продолжительность доставки лекарственного средства от одного до шести месяцев и заданное время разложения матрицы от двух до двенадцати месяцев.
Варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, раскрывают новую систему доставки лекарственных средств и способы изготовления и применения таких систем для замедленного или пролонгированного высвобождение лекарственного средства в глаз, например, для достижения одного или нескольких желательных терапевтических эффектов. Система доставки лекарственных средств может быть в форме имплантатов или элементов имплантатов, которые могут быть помещены в глаз. Системы и способы, описанные в некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе, могут обеспечивать увеличенное время высвобождения одного или нескольких терапевтических агентов. Таким образом, например, пациент, которому установили такой имплантат в глаз, может получать терапевтическое количество агента в течение длительного или увеличенного периода времени, не требуя дополнительного введения агента. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения имплантат также может оставаться в глазу пациента только в течение заданного или ограниченного периода времени, после чего он полностью или почти полностью разлагается. Благодаря ограничению периода времени, в течение которого чужеродный объект, такой как имплантат, находится у пациента в глазу или стекловидном теле, пациент чувствует себя комфортнее, а риск инфекции или других осложнений минимизируется. Также можно избежать осложнений, которые могут возникнуть в результате столкновения имплантата с роговицей или другой частью глаза в динамическом потоке в стекловидном теле.
В данном контексте "внутриглазной имплантат" относится к устройству или элементам, которые имеют строение, размер или как-либо иначе сконструированы для размещения в глазу. Внутриглазные имплантаты, как правило, биосовместимы с физиологическими условиями глаза. Внутриглазные имплантаты можно вводить в глаз без нарушения зрительной функции глаза.
В данном документе "терапевтический компонент" относится к части внутриглазного имплантата, содержащей один или несколько терапевтических агентов или веществ, используемых для лечения глаз. Терапевтический компонент может представлять собой отдельную часть внутриглазного имплантата или может быть равномерно распределен в объеме имплантата. Терапевтические агенты терапевтического компонента, как правило, являются офтальмологически приемлемыми и находятся в форме, не вызывающей нежелательных реакций при помещении имплантата в глаз.
В данном контексте "глазная патология" представляет собой болезненное недомогание или состояние, которое поражает или затрагивает глаз или одну из частей или областей глаза. Глаз может включать глазное яблоко и ткани и жидкости, образующие глазное яблоко, периокулярную мускулатуру (такую как косые и прямые мышцы) и часть зрительного нерва, расположенную внутри, или примыкает к глазному яблоку.
"Патология передней части глаза" представляет собой болезнь, недомогание или состояние, которое поражает или охватывает переднюю (т.е. фронтальную) область или участок глаза, такие как периокулярная мышца, веко или ткань, или жидкость глазного яблока, расположенные перед задней стенкой капсулы хрусталика или цилиарных мышц. Таким образом, при патологии передней части глаза могут быть поражены или затронуты конъюнктива, роговица, передняя камера, радужная оболочка, задняя камера (расположенная позади сетчатки, но перед задней стенкой капсулы хрусталика), хрусталик или капсула хрусталика, а также кровеносные сосуды и нерв, которые васкуляризуют или иннервируют переднюю область или участок глаза.
"Патология задней части глаза" представляет собой болезнь, недомогание или состояние, которое главным образом поражает или охватывает заднюю область или участок глаза, в частности сосудистую оболочку или склеру (в положении позади плоскости, проходящей через заднюю стенку капсулы хрусталика), стекловидное тело, стекловидную камеру глазного яблока, сетчатку, зрительный нерв или сосок зрительного нерва, а также кровеносные сосуды и нервы, которые васкуляризуют или иннервируют заднюю область или участок глаза.
Таким образом, патология задней части глаза может включать, но не ограничивается следующими болезнями, недомоганиями или состояниями, такими как острая нейромакулопатия; болезнь Бехчета; географическая атрофия; хороидальная неоваскуляризация; диабетический увеит; гистоплазмоз; инфекции, в частности грибковые, бактериальные или вирусные инфекции; дегенерация желтого пятна, в частности острая дегенерация желтого пятна, неэкссудативная возрастная дегенерация желтого пятна и экссудативная возрастная дегенерация желтого пятна; отек, в частности макулярный отек, кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек; многоочаговый хориоидит; глазная травма с поражением участка или области задней части глаза; глазные опухоли; заболевания сетчатки, в частности окклюзия центральной вены сетчатки, диабетическая ретинопатия (включая пролиферативную диабетическую ретинопатию), пролиферативная витреоретинопатия (ПВР), окклюзионное поражение артерий сетчатки, отслоение сетчатки, увеальная болезнь сетчатки; симпатическая офтальмия; синдром Фогта-Коянаги-Харада (ФКХ); увеальная диффузия; патология задней части глаза, вызванная или связанная с лазерным лечением глаза; или патология задней части глаза, вызванная или связанная с фотодинамической терапией, фотокоагуляцией, лучевой терапией сетчатки, расстройствами эпиретинальной мембраны, окклюзией ответвления вены сетчатки, передней ишемической невропатией зрительного нерва, неретинопатическое диабетическое расстройство сетчатки, пигментный ретинит и глаукома. Глаукома может считаться патологией задней части глаза, потому что терапевтическая цель заключается в предотвращении потери или уменьшении потери зрения вследствие повреждения или утраты клеток сетчатки или клеток зрительного нерва (например, нейропротекции).
Термины "биоразлагаемый полимер" или "биоразрушаемый полимер" относятся к полимеру или полимерам, которые разлагаются in vivo, причем разрушение полимера или полимеров во времени происходит одновременно с и/или после высвобождения терапевтического агента. Биоразлагаемый полимер может быть гомополимером, сополимером или полимером, содержащим более двух полимерных звеньев. В некоторых вариантах реализации изобретения "биоразлагаемый полимер" может включать смесь двух или более гомополимеров или сополимеров.
Термины "лечить", "лечащий" или "лечение" в данном контексте относятся к уменьшению, или прекращению, или предотвращению глазной патологии, поражения или повреждения глаз, или к улучшению заживления пораженной или поврежденной глазной ткани.
Термин "терапевтически эффективное количество" в данном документе относится к уровню или количеству терапевтического агента, необходимого для лечения глазной патологии или уменьшения либо предотвращения поражения или повреждения глаз.
Специалистам в данной области техники будет понятно значение различных терминов мер, используемых в данном описании. Например, в используемом в данном документе значении, в контексте, относящемся к количеству (например, "около 6%"), термин "около" обозначает количество, близкое к и включающее указанное количество, достаточное для выполнения желательной функции или достижения желаемого результата, например "около 6%" может включать 6% и количества, близкие к 6%, которые являются достаточными для выполнения желательной функции или достижения желаемого результата. Например, термин "около" может относиться к количеству, отличающемуся менее чем на 10%, менее чем на 5%, менее чем на 0,1% или менее чем на 0,01% от указанного количества.
Внутриглазные имплантаты могут содержать терапевтический компонент и компонент или компоненты, контролирующие высвобождение лекарственного средства. Терапевтический агент может содержать или состоять в основном из агониста альфа-2 адренорецептора. Агонист альфа-2 адренорецептора может быть агонистом или агентом, который избирательно активирует альфа-2 адренорецепторы, например, путем связывания с альфа-2 адренорецептором, по сравнению с другими типами адренорецепторов, такими как альфа-1 адренорецепторы. Избирательная активация может быть достигнута в различных условиях, таких как условия человеческого глаза.
Агонист альфа-2 адренорецептора в имплантате, как правило, представляет собой агент, избирательно активирующий альфа-2 адренорецепторы, по сравнению с альфа-2 адренорецепторами. В некоторых имплантатах агонист альфа-2 адренорецептора избирательно активирует субтип альфа-2 адренорецепторов. Например, агонист может избирательно активировать один или несколько из альфа-2а, альфа-2b или альфа-2с рецепторов в определенных условиях, таких как физиологические условия. В других условиях агонист в имплантате может не проявлять избирательность по отношению к субтипам альфа-2 адренорецептора. Агонист может активировать рецепторы путем связывания с рецепторами посредством любого другого механиза.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения используемым антагонистом альфа-2 рецептора является бримонидин. Бримонидин представляет собой производное хиноксалина, имеющее структуру:
Figure 00000001
Бримонидин, органическое основание, является общедоступным в виде свободного основания бримонидина. Свободное основание бримонидина является в целом гидрофобным.
В некоторых вариантах реализации изобретения антагонист альфа-2 адренорецептора может быть фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солью бримонидина. Одной такой солью может быть бримонидина тартрат (AGN 190342-F, 5-бром-6-(2-имидазолидинилиденамино)хиноксалина тартрат). Как свободное основание бримонидина, так и бримонидина тартрат являются химически стабильными и имеют температуру плавления выше 200°C.
Таким образом, внутриглазной имплантат может содержать, состоять из или состоять в основном из терапевтического агента, такого как агонист альфа-2 адренорецептора, такой как отдельно взятая соль бримонидина (такая как бримонидина тартрат), отдельно взятое свободное основание бримонидина или их смеси.
Использование свободного основания бримонидина в твердых композициях имплантата имеет несколько преимуществ по сравнению с бримонидина тартратом, таких как более низкая растворимость свободного основания бримонидина, снижающая потенциальный эффект начального неконтролируемого высвобождения лекарственного средства, и то, что эквивалентная доза лекарственного средства в форме свободного основания на имплантат может быть выше при одинаковом весе. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации изобретения внутриглазной имплантат не содержит бримонидина тартрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения единственным терапевтическим агентом, используемым во внутриглазном имплантате, является свободное основание бримонидина.
Агонист альфа-2 адренорецептора может быть в форме дисперсного материала или порошка и может быть заключен в биоразлагаемую полимерную матрицу. Согласно варианту реализации изобретения агонист альфа-2 адренорецептора представляет собой свободное основание бримонидина, имеющее D90 размер частиц менее чем около 20 мкм. Согласно другому варианту реализации изобретения агонист альфа-2 адренорецептора представляет собой свободное основание бримонидина, имеющее D90 размер частиц менее чем около 10 мкм. Согласно другому варианту реализации изобретения, агонист альфа-2 адренорецептора представляет собой свободное основание бримонидина, имеющее D90 размер частиц в диапазоне от около 10 мкм до около 20 мкм.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения имплантаты могут быть составлены с частицами агента свободного основания бримонидина, диспергированными в биоразрушаемой полимерной матрице. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения имплантаты могут быть монолитными с терапевтическим агентом, гомогенно распределенным в биоразрушаемой полимерной матрице или инкапсулированным, причем резервуар активного агента инкапсулирован полимерной матрицей. В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтический агент может быть распределен негомогенным образом в биоразрушаемой полимерной матрице. Например, в варианте реализации изобретения имплантат может включать первую часть, имеющую более высокую концентрацию терапевтического агента (такого как свободное основание бримонидина) по сравнению со второй частью имплантата.
Агонист альфа-2 адренорецептора может присутствовать в имплантате в количестве в диапазоне от около 20% до около 70% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата. В некоторых вариантах реализации изобретения агонист альфа-2 адренорецептора может присутствовать в имплантате в количестве в диапазоне от около 40% до около 60% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата. В варианте реализации изобретения агонист альфа-2 адренорецептора может присутствовать в имплантате в количестве около 40% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата. В другом варианте реализации изобретения агонист альфа-2 адренорецептора может присутствовать в имплантате в количестве около 50% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата. В примере варианта реализации изобретения свободное основание бримонидина может присутствовать в имплантате в количестве около 50% от веса имплантата, около 55% от веса имплантата, около 60% от веса имплантата или около 70% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата.
Полимерные материалы или композиции, пригодные для использования в имплантате, могут включать такие материалы, которые совместимы с глазом, чтобы не оказывать значительного влияния на функционирование или физиологию глаза. Такие материалы могут быть по меньшей мере частично или полностью биоразлагаемыми.
Примеры пригодных полимерных материалов для полимерной матрицы включают полиэфиры. Например, для полимерной матрицы могут быть использованы полимеры D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, рацемической молочной кислоты, гликолевой кислоты, поликапролактона и их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения полиэфир, в случае его использования, может быть гомополимером, сополимером или их смесью.
В некоторых имплантатах используются сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты, причем скорость биоразложения может контролироваться, в некоторой степени, соотношением гликолевой кислоты и молочной кислоты. Молярное процентное содержание (% мол.) полимолочной кислоты в сополимере полимолочной кислоты - полигликолевой кислоты (PLGA) может составлять от 15% мол. до около 85% мол. В некоторых вариантах реализации изобретения молярное процентное содержание полимолочной кислоты в (PLGA)-сополимере составляет от около 35% мол. до около 65% мол. В некоторых вариантах реализации изобретения в полимерной матрице может быть использован PLGA-сополимер с 50% мол. полимолочной кислоты и 50% мол. полигликолевой кислоты.
Полимеры, составляющие полимерную матрицу, также могут быть выбраны на основании их молекулярной массы. Разные молекулярные массы одной и той же или разных полимерных композиций могут быть включены в имплантат для модулирования профиля высвобождения. В некоторых вариантах реализации изобретения на профиль высвобождения терапевтического агента и разложение полимера может влиять молекулярная масса одного или нескольких полимеров в полимерной матрице. В некоторых вариантах реализации изобретения молекулярная масса одного или нескольких поли(D,L-лактидных) компонентов может быть предпочтительно выбрана для обеспечения контроля высвобождения терапевтического агента и разложения полимера. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения средняя молекулярная масса полимера, такого как поли(D,L-лактид), может быть "низкой". Согласно некоторым вариантам реализации изобретения средняя молекулярная масса полимера, такого как поли(D,L-лактид), может быть "средней". Согласно некоторым вариантам реализации изобретения в полимерную матрицу внутриглазного имплантата включают только низкомолекулярный поли(D,L-лактид). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения поли(D,L-лактиды) с высокой молекулярной массой (Mw) не присутствуют в биоразлагаемой полимерной матрице или присутствуют только в незначительном количестве (около 0,1% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата). Благодаря ограничению количества высокомолекулярного поли(D,L-лактида), присутствующего в имплантате, можно уменьшить продолжительность разрушения матрицы.
Некоторые примеры полимеров, которые могут быть использованы, отдельно или в комбинации, для образования полимерной матрицы включают перечисленные в Таблице A ниже, справочные листки технических данных коммерчески доступных полимеров в полном объеме включены посредством ссылки:
Figure 00000002
Figure 00000003
Биоразлагаемая полимерная матрица внутриглазного имплантата может содержать смесь двух или более биоразлагаемых полимеров. В некоторых вариантах реализации изобретения только один биоразлагаемый полимер из перечисленных выше используется в биоразлагаемой полимерной матрице. В некоторых вариантах реализации изобретения любой из биоразлагаемых полимеров, перечисленных в таблице выше, может быть использован в количестве в диапазоне от 12,5% масс./масс. до 70% масс./масс. каждого в системе доставки лекарственного средства или имплантате. В некоторых вариантах реализации изобретения любой из биоразлагаемых полимеров, перечисленных в таблице выше, может быть использован в количестве в диапазоне от 25% масс./масс. до 50% масс./масс. каждого в системе доставки лекарственного средства или имплантате. В некоторых вариантах реализации изобретения любой из биоразлагаемых полимеров, перечисленных в таблице выше, может быть использован в количестве в диапазоне от 20% масс./масс. до 40% масс./масс. каждого в системе доставки лекарственного средства или имплантате. В некоторых вариантах реализации изобретения любой из биоразлагаемых полимеров, перечисленных в таблице выше, может быть использован в количестве около 15% масс./масс., около 25% масс./масс., около 12,5% масс./масс., около 37,5% масс./масс., около 40% масс./масс., около 50% масс./масс. или около 60% масс./масс. каждого в системе доставки лекарственного средства или имплантате. Например, имплантат может содержать смесь первого биоразлагаемого полимера и отличного от него второго биоразлагаемого полимера. Один или несколько биоразлагаемых полимеров могут иметь концевые кислотные группы.
В некоторых вариантах реализации изобретения высвобождение терапевтического агента из биоразлагаемой полимерной матрицы во внутриглазном имплантате может быть следствием различных механизмов и факторов. Высвобождение агента может быть достигнуто путем разрушения биоразлагаемой полимерной матрицы с последующим взаимодействием ранее инкапсулированных частиц лекарственного средства со стекловидным телом глаза, в которое помещен имплантат, и растворением и высвобождением терапевтического агента. Кинетика высвобождения при такой форме высвобождения лекарственного средства отличается от композиций, высвобождающих агент в результате одного лишь набухания полимера, такого как гидрогель или метилцеллюлоза. Параметры, которые могут определять кинетику высвобождения, включают размер частиц лекарственного средства, растворимость лекарственного средства в воде, соотношение лекарственного средства и полимера, а также скорость разрушения полимеров.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения композиции и способы увеличивают длительность доставки свободного основания бримонидина в стекловидное тело при сопутствующей умеренной продолжительности разложения матрицы. Пролонгированная доставка лекарственного средства в глаз может быть достигнута путем составления композиции свободного основания бримонидина с правильно подобранной смесью биоразрушаемых поли(D,L-лактида) и/или поли(D,L-лактид-ко-гликолида).
Согласно некоторым примерам вариантов реализации изобретения система доставки лекарственного средства или имплантат могут содержать полимерную матрицу поли(D,L-лактид) с концевыми кислотными группами в количестве в диапазоне от 25% масс./масс. до около 50% масс./масс. Согласно некоторым примерам вариантов реализации изобретения, система доставки лекарственного средства или имплантат могут содержать полимерную матрицу 50:50 поли(D,L-лактид-ко-гликолид) с концевыми кислотными группами в количестве в диапазоне от около 25% масс./масс. до около 50% масс./масс. или от около 37,5% до около 50% масс./масс. имплантата. Согласно некоторым примерам вариантов реализации изобретения система доставки лекарственного средства или имплантат могут содержать полимерную матрицу 75:25 поли(D,L-лактид-ко-гликолида) с концевыми кислотными группами в количестве в диапазоне от около 25% масс./масс. до около 50% масс./масс. или от около 15% масс./масс. до около 50% масс./масс. имплантата. Согласно некоторым примерам вариантов реализации изобретения система доставки лекарственного средства или имплантат могут содержать полимерную матрицу 85:15 поли(D,L-лактид-ко-гликолида) с концевыми кислотными группами в количестве в диапазоне от около 25% масс./масс. до около 50% масс./масс. или от около 30% до около 60% масс./масс. имплантата.
Системы доставки лекарственных средств предназначены для высвобождения свободного основания бримонидина с терапевтическими уровнями в стекловидное тело в течение длительного периода времени (продолжительность доставки свободного основания бримонидина), а затем они разлагаются на протяжении периода времени в диапазоне от половины продолжительности доставки свободного основания бримонидина до времени, эквивалентного продолжительности доставки свободного основания бримонидина. Согласно другим вариантам реализации изобретения система доставки лекарственного средства, включающая полимерную матрицу, может разлагаться на протяжении периода времени от около четверти продолжительности доставки свободного основания бримонидина до около половины продолжительности доставки свободного основания бримонидина. Согласно другим вариантам реализации изобретения система доставки лекарственного средства, включающая полимерную матрицу, может разлагаться на протяжении периода времени от около трети продолжительности доставки свободного основания бримонидина до около половины продолжительности доставки свободного основания бримонидина. Согласно другим вариантам реализации изобретения система доставки лекарственного средства, включающая полимерную матрицу, может разлагаться на протяжении периода времени, эквивалентного от примерно продолжительности доставки свободного основания бримонидина до примерно удвоенной продолжительности доставки свободного основания бримонидина. Например, в варианте реализации изобретения внутриглазной имплантат может включать смесь свободного основания бримонидина и биоразлагаемой полимерной матрицы, которая высвобождает свободное основание бримонидина на протяжении трехмесячного периода времени, затем полимерная матрица разлагается на протяжении еще 2-месячного периода, пока имплантат не разложится полностью или почти полностью. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения продолжительность доставки свободного основания бримонидина представляет собой период времени в диапазоне от около 1 месяца до около 6 месяцев, от около 1 месяца до около 5 месяцев, от около 1 месяца до около 3 месяцев, от около 1 месяца до около 4 месяцев, от около 2 месяцев до около 4 месяцев или от около 3 месяцев до около 6 месяцев. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения время разложения полимерной матрицы для системы доставки лекарственного средства находится в пределах от около 1 месяца до около 7 месяцев, от около 1 месяца до около 6 месяцев, от около 3 месяцев до около 7 месяцев, от около 1 месяца до около 4 месяцев, от около 3 месяцев до около 4 месяцев, от около 4 месяцев до около 5 месяцев, от около 5 месяцев до около 7 месяцев или от около 3 месяцев до около 6 месяцев. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения время разложения полимерной матрицы для системы доставки лекарственного средства составляет менее 10 недель, менее 8 недель, менее 6 недель или менее 4 недель.
Согласно одному примеру варианта реализации изобретения биоразлагаемый внутриглазной имплантат содержит свободное основание бримонидина, ассоциированное с биоразлагаемой полимерной матрицей, которая содержит смесь разных биоразлагаемых полимеров. Свободное основание бримонидина присутствует в имплантате в количестве 50% масс. с учетом общего веса имплантата. Первый биоразлагаемый полимер представляет собой поли(D,L-лактид) с кислотными концевыми группами, имеющий характеристическую вязкость от 0,16 дл/г до 0,24 дл/г и составляющий 25% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата. Второй биоразлагаемый полимер представляет собой PLGA-сополимер, содержащий 75% мол. полимолочной кислоты и 25% мол. полигликолевой кислоты. PLGA-сополимер имеет характеристическую вязкость от 0,16 дл/г до 0,24 дл/г, и PLGA-сополимер составляет 25% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата. Такая смесь эффективно обеспечивает высвобождение эффективного количества свободного основания бримонидина на протяжении периода доставки около трех месяцев, а затем разложение полимерной матрицы в течение еще одного-двух месяцев, что соответствует менее чем удвоенной продолжительности доставки свободного основания бримонидина.
Согласно другому примеру варианта реализации изобретения биоразлагаемый внутриглазной имплантат содержит свободное основание бримонидина, ассоциированное с биоразлагаемой полимерной матрицей, которая содержит один тип биоразлагаемого полимера. Свободное основание бримонидина присутствует в имплантате в количестве 50% масс. с учетом общего веса имплантата. В этом варианте реализации изобретения биоразлагаемая полимерная матрица изготовлена из PLGA-сополимера, содержащего 85% мол. полимолочной кислоты и 15% мол. полигликолевой кислоты. PLGA-сополимер имеет характеристическую вязкость от 1,3 дл/г до 1,7 дл/г, и PLGA-сополимер составляет 50% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата. Такая смесь эффективно обеспечивает высвобождение эффективного количества свободного основания бримонидина на протяжении периода доставки, составляющего примерно три или четыре месяца, а затем разложение полимерной матрицы в течение еще одного-двух месяцев, что соответствует менее чем удвоенной продолжительности доставки свободного основания бримонидина.
Производство имплантатов
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения внутриглазные имплантаты могут быть сформированы с помощью подходящих способов переработки полимеров. В одном из вариантов реализации изобретения смесь терапевтического агента (такого как свободное основание бримонидина) может быть смешана с PLA- (полимолочная кислота) и/или PLGA-полимерами в смесителе, таком как смеситель Turbula. В одном из вариантов реализации изобретения внутриглазные имплантаты формируются экструзией. Экструзия может быть осуществлена с помощью подходящего экструдера, такого как экструдер Haake. После смешивания терапевтического агента и полимерной матрицы они могут принудительно подаваться в экструдер и экструдироваться в волокна. Экструдированные волокна затем могут быть разрезаны на имплантаты с заданным весом. В некоторых вариантах реализации изобретения может быть отрезан имплантат 800 мкг для доставки около 300 мкг, 400 мкг или 500 мкг лекарственного средства за период доставки свободного основания бримонидина. Имплантаты затем могут быть загружены в устройство для инъекции, такое как аппликатор 25G, и стерилизованы. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения экструдированные волокна разрезают на кусочки весом менее 1000 мкг, менее 800 мкг или менее 600 мкг. В некоторых вариантах реализации изобретения имплантаты могут быть стерилизованы гамма-излучением. Имплантаты могут быть стерилизованы гамма-излучением в таких дозах, как от 20 кГр до 60 кГр, от 25 кГр до 50 кГр, от 25 кГр до 40 кГр и т.п.
Способы лечения
Согласно одному из вариантов реализации изобретения способ лечения задней части глаза включает введение имплантата, такого как имплантаты, описанные в данном документе, в задний сегмент глаза человека или животного, предпочтительно живого человека или животного. В некоторых вариантах реализации изобретения способ лечения пациента может включать помещение имплантата непосредственно в заднюю камеру глаза. В некоторых вариантах реализации изобретения способ лечения пациента может включать введение имплантата пациенту с помощью по меньшей мере одной из таких инъекций, как интравитреальная инъекция, субконъюнктивальная инъекция, субтеноновая инъекция, ретробульбарная инъекция и супрахороидальная инъекция.
В по меньшей мере одном варианте реализации изобретения способ лечения пигментного ретинита, глаукомы, дегенерации желтого пятна и/или географической атрофии у пациента включает введение пациенту одного или нескольких имплантатов, содержащих свободное основание бримонидина, как описано в данном документе, с помощью по меньшей мере одной из таких инъекций, как интравитреальная инъекция, субконъюнктивальная инъекция, субтеноновая инъекция, ретробульбарная инъекция и супрахороидальная инъекция. Аппарат шприца, имеющего иглу соответствующего размера, например иглу 27 калибра или иглу 30 калибра, может быть эффективно использован для инъекции композиции в задний сегмент глаза человека или животного. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациенту для лечения патологии делают не более одной инъекции. Согласно другим вариантам реализации изобретения, для лечения патологии пациенту делают несколько инъекций.
ПРИМЕРЫ
Примеры внутриглазных имплантатов, содержащих бримонидина тартрат или свободное основание бримонидина и биоразлагаемую полимерную матрицу, были изготовлены и испытаны с целью определения их характеристик высвобождения и разложения. Бримонидина тартрат или свободное основание бримонидина сначала взвешивают и смешивают с PLA- и/или PLGA-полимерами в смесителе Turbula в течение 30 минут. Полученную порошкообразную смесь затем подают в экструдер Haake с помощью питателя с принудительной подачей экструдированные волокна разрезают на имплантаты заданного веса, например 857 мкг или 800 мкг для доставки 300 мкг бримонидина тартрата или 400 мкг свободного основания бримонидина на имплантат. Имплантаты загружают в аппликаторы 25G и стерилизуют гамма-излучением дозой от 25 до 40 кГр. Содержание действующего вещества на имплантат подтверждают с помощью анализа методом ВЭЖХ.
Примеры и Сравнительные примеры рецептур композиций, содержащих в качестве лекарственного средства бримонидина тартрат (Сравнительные примеры 1-4) и свободное основание бримонидина (Примеры 1-4), приведены в Таблицах B и C, а их профили высвобождения лекарственного средства представлены на Фигурах 1 и 2 соответственно. На Фигурах 1 и 2 по оси x (y) откладывается число дней, а по оси y - процент (%) общего высвобождения. Для испытаний in vitro высвобождения лекарственного средства из экструдированных волокон вырезали случайным образом четыре имплантата на каждую композицию, стерилизовали гамма-излучением и инкубировали в 10 мл 0,01 М ФСБ, pH 7,4, на водяной бане со встряхиванием, установленной на 37°C и 50 об./мин. Образцы для определения высвобождения лекарственного средства отбирают в заданные моменты времени, и содержание лекарственного средства анализируют методом ВЭЖХ. При каждом отборе пробы среду для высвобождения полностью заменяют свежей средой. Константа скорости разложения k полимера Mw, определенная путем инкубации образцов имплантата в 0,01 М ФСБ, pH 7,4, при 25°C, и его Mw (молекулярная масса), определенная методом эксклюзионной хроматографии, также включены в Таблицы B и C.
Figure 00000004
Figure 00000005
Разложение полимерной матрицы затем анализируют как in vitro, так и in vivo. При исследованиях in vitro используют константу скорости разложения к полимера Mw, как описано выше, для расчета времени разложения полимера Mw до 1000 Да t(1000) на основе предположения, что разложение описывается кинетическими уравнениями реакции первого порядка. При исследованиях in vivo разложение полимерной матрицы определяют посредством отбора образцов имплантатов, введенных путем инъекции в стекловидное тело новозеландского кролика. Результаты приведены в Таблице D.
Figure 00000006
Figure 00000007
In vitro испытания внутриглазных имплантатов, содержащих бримонидин и биоразлагаемую полимерную матрицу
Исследования потери веса
Для исследования потери веса имплантата каждый имплантат сначала взвешивают, помещают в пластиковую кассету из микросетки и инкубируют в стеклянной банке, наполненной ФСБ (pH 7,4, 0,01 М), после чего помещают на водяную баню со встряхиванием, установленную на 37°C и 50 об/мин. Имплантаты собирают в заданные моменты времени и сушат под вакуумом. Регистрируют вес высушенных имплантатов и рассчитывают потерю веса имплантатов. Результаты приведены в Таблице E, они показывают, что имплантаты свободного основания бримонидина теряют вес быстрее, чем имплантаты бримонидина тартрата, указывая на и иллюстрируя различия в скорости разложения матрицы.
Figure 00000008
Набухание имплантата
Для исследования набухания имплантата каждый имплантат инкубируют в 20 мл ФСБ (pH 7,4, 0,01 М) в стеклянном сцинтилляционном флаконе и помещают на водяную баню со встряхиванием, установленную на 37 C и 50 об/мин. Регистрируют изображения имплантатов и сводят их в Таблицу F. Результаты показывают, что имплантаты свободного основания бримонидина набухают и разлагаются намного быстрее, чем имплантаты бримонидина тартрата.
Figure 00000009
In vivo испытания внутриглазных имплантатов, содержащих бримонидин и биоразлагаемую полимерную матрицу
Высвобождение лекарственного средства из композиций бримонидина тартрата в глазах кроликов и обезьян показано на Фигурах 3 и 4 соответственно. Высвобождение лекарственного средства из композиций свободного основания бримонидина в глазах кроликов и обезьян показано на Фигурах 5 и 6.
Профили in vivo высвобождения лекарственного средства были определены путем извлечения имплантатов из жидкости стекловидного тела в заданные моменты времени. Массу имплантата регистрируют до и после in vivo имплантации для определения оставшегося количества полимерной матрицы. Скорости высвобождения лекарственного средства в обеих животных моделях показывают, что Пример 4 имеет наибольшую скорость высвобождения, за ним следует Пример 1, затем Пример 3, и затем Пример 2, продемонстрировавший самое медленное высвобождение лекарственного средства.
Концентрация композиций лекарственного средства бримонидина тартрата в сетчатке (зрительном нерве) глаз кроликов-альбиносов показана на Фигуре 7. Все композиции поддерживали концентрацию бримонидина выше, чем для α2A EC90 человека (88 нМ, 25,7 нг/мл), на протяжении более 3 месяцев. Для композиций свободного основания бримонидина были определены концентрации лекарственного средства в сетчатке (зрительном нерве у кролика и желтом пятне у обезьяны), и результаты приведены на Фигурах 8 и 9 для кролика и обезьяны соответственно. Продолжительность периода, на протяжении которого концентрация бримонидина превышала концентрацию человеческого α2A EC90 в зрительном нерве кролика, составляла ≤3 месяца для всех композиций. В отличие от этого, период времени, на протяжении которого концентрация бримонидина превышала концентрацию человеческого α2A EC90 в желтом пятне обезьяны, составлял ≥4 месяца для всех композиций, за исключением Примера 4, для которого он составлял около одного месяца.
Разложение полимерной матрицы композиций бримонидина тартрата и свободного основания в глазах обезьян показано на Фигурах 10 и 11 соответственно. В случае композиций бримонидина тартрата менее 50% матрицы разложилось для композиций Сравнительного примера 1 и Сравнительного примера 2 за год, в то время как для Сравнительного примера 3 и Сравнительного примера 4 этот показатель достигал более 90%. В случае композиций свободного основания бримонидина все композиции уменьшались в размерах и становились неудобными для проведения манипуляций через месяц, за исключением Примера 2, для которого ожидаемое время разрушения полимерной матрицы составляло около шести месяцев. In vitro наблюдения разложения матрицы совпадали с результатами, полученными in vivo.
Разложение полимерной матрицы композиций бримонидина тартрата и свободного основания в глазах кроликов анализировали по фотографическим изображениям, и время разложения матрицы составляло более 6 месяцев для композиций бримонидина тартрата и менее 4 месяцев для композиций свободного основания бримонидина.
Полимеры, используемые в композициях, включают, без ограничения, поли(D,L-лактид) и поли(D,L-лактид-ко-гликолид). Сведения о них приведены в Таблице A.
Четыре композиции свободного основания бримонидина продемонстрировали имплантаты с контролируемым высвобождением лекарственного средства на протяжении от одного до четырех месяцев и полимерными матрицами, разрушающимися быстрее, чем за удвоенный период высвобождения лекарственного средства. В отличие от этого, композиции бримонидина тартрата доставляют лекарственное средство в течение периода времени, сопоставимого с композициями свободного основания бримонидина, но полимерная матрица сохраняется на протяжении периода, превышающего удвоенное время высвобождения лекарственного средства.
Хотя данное изобретение было раскрыто в контексте определенных предпочтительных вариантов реализации и примеров, специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение выходит за пределы конкретных описанных вариантов реализации, охватывая другие альтернативные варианты реализации и/или использования изобретения и его очевидные модификации и эквиваленты. В дополнение к этому, хотя ряд вариантов изобретения был продемонстрирован и подробно описан, другие модификации, входящие в объем данного изобретения, будут хорошо понятны специалистам в данной области техники на основании данного описания. Также предусматривается, что могут быть составлены различные комбинации или субкомбинации конкретных признаков и аспектов вариантов реализации изобретения, которые также входят в объем изобретения. Соответственно следует понимать, что различные признаки и аспекты описанных вариантов реализации изобретения можно объединять друг с другом, или замещать один другим, с целью осуществить различные способы реализации описанного изобретения. Таким образом, предполагается, что объем настоящего изобретения, описанного в данном документе, не должен ограничиваться конкретными вариантами реализации изобретения, описанными выше, и должен определяться только путем добросовестного прочтения формулы изобретения.

Claims (10)

1. Внутриглазной имплантат для лечения патологий задней части глаза у человека, содержащий:
биоразлагаемую полимерную матрицу, содержащую по меньшей мере один биоразлагаемый полимер; и
свободное основание бримонидина;
при этом имплантат предназначен для доставки свободного основания бримонидина в стекловидное тело глаза пациента, имеющего патологию задней части глаза, при продолжительности доставки свободного основания бримонидина до шести месяцев, и при этом биоразлагаемая полимерная матрица рассчитана на полное или почти полное разложение после введения в стекловидное тело глаза в течение периода времени, составляющего примерно удвоенный период доставки свободного основания бримонидина или меньше.
2. Имплантат по п. 1, отличающийся тем, что свободное основание бримонидина содержится в имплантате в количестве около 50% от веса имплантата с учетом общего веса имплантата.
3. Имплантат по п. 1, отличающийся тем, что имплантат дополнительно имеет стержнеобразную форму, причем стержнеобразная форма имеет диаметр стержня около 350 мкм и длину стержня около 6 мм.
4. Имплантат по п. 1, отличающийся тем, что свободное основание бримонидина равномерно диспергировано в биоразлагаемой полимерной матрице.
5. Имплантат по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер содержит поли(D,L-лактид-ко-гликолид) и поли(D,L-лактид).
6. Имплантат по п. 1, отличающийся тем, что биоразлагаемая полимерная матрица содержит по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из поли(D,L-лактид-ко-гликолида) с концевыми кислотными группами и поли(D,L-лактида) с концевыми кислотными группами.
7. Имплантат по п. 1, отличающийся тем, что продолжительность доставки свободного основания бримонидина находится в диапазоне от около 1 месяца до около 6 месяцев.
RU2015134774A 2013-02-15 2014-02-14 Имплантат для пролонгированной доставки лекарственного средства RU2641021C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361765554P 2013-02-15 2013-02-15
US61/765,554 2013-02-15
PCT/US2014/016492 WO2014127243A1 (en) 2013-02-15 2014-02-14 Sustained drug delivery implant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015134774A RU2015134774A (ru) 2017-03-21
RU2641021C2 true RU2641021C2 (ru) 2018-01-17

Family

ID=50239966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015134774A RU2641021C2 (ru) 2013-02-15 2014-02-14 Имплантат для пролонгированной доставки лекарственного средства

Country Status (11)

Country Link
US (6) US20140234389A1 (ru)
EP (1) EP2956096A1 (ru)
JP (3) JP6511401B2 (ru)
KR (1) KR20150119254A (ru)
CN (2) CN109602691A (ru)
AU (2) AU2014216112B2 (ru)
BR (1) BR112015019546A2 (ru)
CA (1) CA2901280A1 (ru)
HK (1) HK1218850A1 (ru)
RU (1) RU2641021C2 (ru)
WO (1) WO2014127243A1 (ru)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1656901B1 (en) 2001-04-06 2009-09-02 Covidien AG Vessel sealer and divider with non-conductive stop members
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US8112871B2 (en) 2009-09-28 2012-02-14 Tyco Healthcare Group Lp Method for manufacturing electrosurgical seal plates
US8512371B2 (en) 2009-10-06 2013-08-20 Covidien Lp Jaw, blade and gap manufacturing for surgical instruments with small jaws
US8480671B2 (en) 2010-01-22 2013-07-09 Covidien Lp Compact jaw including split pivot pin
US8439913B2 (en) 2010-04-29 2013-05-14 Covidien Lp Pressure sensing sealing plate
US8491624B2 (en) 2010-06-02 2013-07-23 Covidien Lp Apparatus for performing an electrosurgical procedure
US8469991B2 (en) 2010-06-02 2013-06-25 Covidien Lp Apparatus for performing an electrosurgical procedure
US8814864B2 (en) 2010-08-23 2014-08-26 Covidien Lp Method of manufacturing tissue sealing electrodes
US9113940B2 (en) 2011-01-14 2015-08-25 Covidien Lp Trigger lockout and kickback mechanism for surgical instruments
US8852185B2 (en) 2011-05-19 2014-10-07 Covidien Lp Apparatus for performing an electrosurgical procedure
US8968283B2 (en) 2011-05-19 2015-03-03 Covidien Lp Ultrasound device for precise tissue sealing and blade-less cutting
US9161807B2 (en) 2011-05-23 2015-10-20 Covidien Lp Apparatus for performing an electrosurgical procedure
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
US9615877B2 (en) 2011-06-17 2017-04-11 Covidien Lp Tissue sealing forceps
US9039732B2 (en) 2011-07-11 2015-05-26 Covidien Lp Surgical forceps
US8864795B2 (en) 2011-10-03 2014-10-21 Covidien Lp Surgical forceps
US9492221B2 (en) 2011-10-20 2016-11-15 Covidien Lp Dissection scissors on surgical device
US8968310B2 (en) 2011-11-30 2015-03-03 Covidien Lp Electrosurgical instrument with a knife blade lockout mechanism
US9113897B2 (en) 2012-01-23 2015-08-25 Covidien Lp Partitioned surgical instrument
US8968360B2 (en) 2012-01-25 2015-03-03 Covidien Lp Surgical instrument with resilient driving member and related methods of use
US9375282B2 (en) 2012-03-26 2016-06-28 Covidien Lp Light energy sealing, cutting and sensing surgical device
US9265569B2 (en) 2012-03-29 2016-02-23 Covidien Lp Method of manufacturing an electrosurgical forceps
US9820765B2 (en) 2012-05-01 2017-11-21 Covidien Lp Surgical instrument with stamped double-flange jaws
US9039691B2 (en) 2012-06-29 2015-05-26 Covidien Lp Surgical forceps
US10368945B2 (en) 2012-07-17 2019-08-06 Covidien Lp Surgical instrument for energy-based tissue treatment
US9301798B2 (en) 2012-07-19 2016-04-05 Covidien Lp Surgical forceps including reposable end effector assemblies
US9526564B2 (en) 2012-10-08 2016-12-27 Covidien Lp Electric stapler device
US9681908B2 (en) 2012-10-08 2017-06-20 Covidien Lp Jaw assemblies for electrosurgical instruments and methods of manufacturing jaw assemblies
US9549749B2 (en) 2012-10-08 2017-01-24 Covidien Lp Surgical forceps
US9572529B2 (en) 2012-10-31 2017-02-21 Covidien Lp Surgical devices and methods utilizing optical coherence tomography (OCT) to monitor and control tissue sealing
US10206583B2 (en) 2012-10-31 2019-02-19 Covidien Lp Surgical devices and methods utilizing optical coherence tomography (OCT) to monitor and control tissue sealing
US9375205B2 (en) 2012-11-15 2016-06-28 Covidien Lp Deployment mechanisms for surgical instruments
US10772674B2 (en) 2012-11-15 2020-09-15 Covidien Lp Deployment mechanisms for surgical instruments
US9498281B2 (en) 2012-11-27 2016-11-22 Covidien Lp Surgical apparatus
EP2956096A1 (en) * 2013-02-15 2015-12-23 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
US9713491B2 (en) 2013-02-19 2017-07-25 Covidien Lp Method for manufacturing an electrode assembly configured for use with an electrosurigcal instrument
US10070916B2 (en) 2013-03-11 2018-09-11 Covidien Lp Surgical instrument with system and method for springing open jaw members
US9655673B2 (en) 2013-03-11 2017-05-23 Covidien Lp Surgical instrument
US9456863B2 (en) 2013-03-11 2016-10-04 Covidien Lp Surgical instrument with switch activation control
EP3003177B1 (en) 2013-05-31 2021-03-10 Covidien LP Surgical device with an end-effector assembly for monitoring of tissue during a surgical procedure
US10499975B2 (en) 2013-08-07 2019-12-10 Covidien Lp Bipolar surgical instrument
EP3488805A1 (en) 2013-08-07 2019-05-29 Covidien LP Bipolar surgical instrument
EP3030176B1 (en) 2013-08-07 2022-09-28 Covidien LP Bipolar surgical instrument with tissue stop
US9943357B2 (en) 2013-09-16 2018-04-17 Covidien Lp Split electrode for use in a bipolar electrosurgical instrument
US9445865B2 (en) 2013-09-16 2016-09-20 Covidien Lp Electrosurgical instrument with end-effector assembly including electrically-conductive, tissue-engaging surfaces and switchable bipolar electrodes
US10610289B2 (en) 2013-09-25 2020-04-07 Covidien Lp Devices, systems, and methods for grasping, treating, and dividing tissue
US9974601B2 (en) 2013-11-19 2018-05-22 Covidien Lp Vessel sealing instrument with suction system
US10231776B2 (en) 2014-01-29 2019-03-19 Covidien Lp Tissue sealing instrument with tissue-dissecting electrode
US10342601B2 (en) 2014-04-02 2019-07-09 Covidien Lp Electrosurgical devices including transverse electrode configurations
US9687295B2 (en) 2014-04-17 2017-06-27 Covidien Lp Methods of manufacturing a pair of jaw members of an end-effector assembly for a surgical instrument
US20150324317A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Covidien Lp Authentication and information system for reusable surgical instruments
AU2015266850B2 (en) 2014-05-29 2019-12-05 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US11638640B2 (en) 2014-06-11 2023-05-02 Bard Shannon Limited In vivo tissue engineering devices, methods and regenerative and cellular medicine employing scaffolds made of absorbable material
US11883275B2 (en) 2014-06-11 2024-01-30 Bard Shannon Limited In vivo tissue engineering devices, methods and regenerative and cellular medicine employing scaffolds made of absorbable material
US10820939B2 (en) 2014-09-15 2020-11-03 Covidien Lp Vessel-sealing device including force-balance interface and electrosurgical system including same
US10080606B2 (en) 2014-09-17 2018-09-25 Covidien Lp Method of forming a member of an end effector
US9974603B2 (en) 2014-09-17 2018-05-22 Covidien Lp Surgical instrument having a bipolar end effector assembly and a deployable monopolar assembly
US10039592B2 (en) 2014-09-17 2018-08-07 Covidien Lp Deployment mechanisms for surgical instruments
US10653476B2 (en) 2015-03-12 2020-05-19 Covidien Lp Mapping vessels for resecting body tissue
WO2016169037A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Covidien Lp Vessel sealing device with fine dissection function
US10226269B2 (en) 2015-05-27 2019-03-12 Covidien Lp Surgical forceps
US9956022B2 (en) 2015-05-27 2018-05-01 Covidien Lp Surgical forceps and methods of manufacturing the same
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
US11564833B2 (en) 2015-09-25 2023-01-31 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US10695123B2 (en) 2016-01-29 2020-06-30 Covidien Lp Surgical instrument with sensor
WO2017132970A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Covidien Lp Articulation assemblies for use with endoscopic surgical instruments
USD819815S1 (en) 2016-03-09 2018-06-05 Covidien Lp L-shaped blade trigger for an electrosurgical instrument
AU2017252294B2 (en) 2016-04-20 2021-12-02 Dose Medical Corporation Bioresorbable ocular drug delivery device
US10631887B2 (en) 2016-08-15 2020-04-28 Covidien Lp Electrosurgical forceps for video assisted thoracoscopic surgery and other surgical procedures
HRP20231731T1 (hr) * 2016-12-22 2024-05-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Peptid za liječenje makularne degeneracije povezane sa starenjem
US10813695B2 (en) 2017-01-27 2020-10-27 Covidien Lp Reflectors for optical-based vessel sealing
WO2018165808A1 (en) 2017-03-13 2018-09-20 Covidien Lp Electrosurgical instrument with trigger driven cutting function
AU2018261171A1 (en) * 2017-05-05 2019-12-05 Allergan, Inc. Brimonidine for use and clinical trial design for geographic atrophy due to age-related macular degeneration
US11172980B2 (en) 2017-05-12 2021-11-16 Covidien Lp Electrosurgical forceps for grasping, treating, and/or dividing tissue
US11154348B2 (en) 2017-08-29 2021-10-26 Covidien Lp Surgical instruments and methods of assembling surgical instruments
US11883276B2 (en) * 2018-03-12 2024-01-30 Bard Shannon Limited In vivo tissue engineering devices, methods and regenerative and cellular medicine employing scaffolds made of absorbable material
US11123132B2 (en) 2018-04-09 2021-09-21 Covidien Lp Multi-function surgical instruments and assemblies therefor
US10780544B2 (en) 2018-04-24 2020-09-22 Covidien Lp Systems and methods facilitating reprocessing of surgical instruments
US10828756B2 (en) 2018-04-24 2020-11-10 Covidien Lp Disassembly methods facilitating reprocessing of multi-function surgical instruments
US11033289B2 (en) 2018-05-02 2021-06-15 Covidien Lp Jaw guard for surgical forceps
MX2020012458A (es) 2018-05-24 2021-04-28 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular.
US11690806B2 (en) 2018-05-24 2023-07-04 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
US11109930B2 (en) 2018-06-08 2021-09-07 Covidien Lp Enhanced haptic feedback system
US11896291B2 (en) 2018-07-02 2024-02-13 Covidien Lp Electrically-insulative shafts, methods of manufacturing electrically-insulative shafts, and energy-based surgical instruments incorporating electrically-insulative shafts
US11612403B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Covidien Lp Multi-function surgical transection instrument
US11471211B2 (en) 2018-10-12 2022-10-18 Covidien Lp Electrosurgical forceps
US11376062B2 (en) 2018-10-12 2022-07-05 Covidien Lp Electrosurgical forceps
US10881452B2 (en) 2018-10-16 2021-01-05 Covidien Lp Method of assembling an end effector for a surgical instrument
US11350982B2 (en) 2018-12-05 2022-06-07 Covidien Lp Electrosurgical forceps
US11246648B2 (en) 2018-12-10 2022-02-15 Covidien Lp Surgical forceps with bilateral and unilateral jaw members
US11147613B2 (en) 2019-03-15 2021-10-19 Covidien Lp Surgical instrument with increased lever stroke
US11523861B2 (en) 2019-03-22 2022-12-13 Covidien Lp Methods for manufacturing a jaw assembly for an electrosurgical forceps
US11576696B2 (en) 2019-03-29 2023-02-14 Covidien Lp Engagement features and methods for attaching a drive rod to a knife blade in an articulating surgical instrument
US11490917B2 (en) 2019-03-29 2022-11-08 Covidien Lp Drive rod and knife blade for an articulating surgical instrument
US11490916B2 (en) 2019-03-29 2022-11-08 Covidien Lp Engagement features and methods for attaching a drive rod to a knife blade in an articulating surgical instrument
KR102191180B1 (ko) * 2019-05-31 2020-12-15 삼진제약주식회사 안질환 치료용 조성물
US11607267B2 (en) 2019-06-10 2023-03-21 Covidien Lp Electrosurgical forceps
BR112021026265A2 (pt) 2019-06-27 2022-06-14 Layerbio Inc Métodos e sistemas de entrega de dispositivos oculares
US11376030B2 (en) 2020-02-10 2022-07-05 Covidien Lp Devices and methods facilitating the manufacture of surgical instruments
US11622804B2 (en) 2020-03-16 2023-04-11 Covidien Lp Forceps with linear trigger mechanism
US11844562B2 (en) 2020-03-23 2023-12-19 Covidien Lp Electrosurgical forceps for grasping, treating, and/or dividing tissue
BR122023021714A2 (pt) 2020-03-23 2024-02-20 Bard Shannon Limited Prótese implantável que compreende estrutura de material biocompatível
CN116133663A (zh) 2020-07-21 2023-05-16 阿勒根公司 具有高前列腺酰胺负载量的眼内植入物
BR112023022705A2 (pt) 2021-04-30 2024-01-16 Perfuse Therapeutics Inc Composições farmacêuticas e sistemas de entrega intravítrea de fármacos para o tratamento de doenças oculares

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2199988C1 (ru) * 2002-03-22 2003-03-10 Егоров Алексей Евгеньевич Способ введения лекарственных веществ при лечении заболеваний заднего отрезка глаза
US20050244469A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments

Family Cites Families (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
SE390255B (sv) 1974-02-18 1976-12-13 N G Y Torphammar Upprullningsanordning foretredesvis for ett sekerhetsbelte i ett fordon
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US3966749A (en) 1975-02-10 1976-06-29 Interx Research Corporation Novel synthesis of optically active m-acyloxy-α-[(methylamino)methyl]benzyl alcohols, the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and intermediate useful in the preparation thereof
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
US4144317A (en) 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4052505A (en) 1975-05-30 1977-10-04 Alza Corporation Ocular therapeutic system manufactured from copolymer
US4057619A (en) 1975-06-30 1977-11-08 Alza Corporation Ocular therapeutic system with selected membranes for administering ophthalmic drug
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4186184A (en) 1977-12-27 1980-01-29 Alza Corporation Selective administration of drug with ocular therapeutic system
US4190642A (en) 1978-04-17 1980-02-26 Alza Corporation Ocular therapeutic system for dispensing a medication formulation
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4303637A (en) 1980-04-04 1981-12-01 Alza Corporation Medication indicated for ocular hypertension
US4281654A (en) 1980-04-07 1981-08-04 Alza Corporation Drug delivery system for controlled ocular therapy
US4396625A (en) 1980-05-13 1983-08-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Treatment of glaucoma or ocular hypertension and ophthalmic composition
US4425346A (en) 1980-08-01 1984-01-10 Smith And Nephew Associated Companies Limited Pharmaceutical compositions
US4304765A (en) 1980-10-14 1981-12-08 Alza Corporation Ocular insert housing steroid in two different therapeutic forms
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
JPS58126435U (ja) 1982-02-19 1983-08-27 オリンパス光学工業株式会社 Ｔｔｌオ−トストロボ用絞り制御回路
US4599353A (en) 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
DE3220156C2 (de) 1982-05-28 1990-01-25 Heida Houston Tex. Thurlow Mit Metallgriffen, insbesondere Edelstahlgriffen, versehenes Koch- und Bratgeschirr mit Deckel
US4649151A (en) 1982-09-27 1987-03-10 Health Research, Inc. Drugs comprising porphyrins
US4478818A (en) 1982-12-27 1984-10-23 Alza Corporation Ocular preparation housing steroid in two different therapeutic forms
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4693885A (en) 1984-07-18 1987-09-15 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
US4675338A (en) 1984-07-18 1987-06-23 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
FR2577509B1 (fr) 1985-02-21 1987-05-07 Nirvana Espar Systems Sa Mat de bateau a voile
US4656186A (en) 1985-04-30 1987-04-07 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
US4668506A (en) 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
FR2594438B1 (fr) 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US4863457A (en) 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
US5089509A (en) 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4981871A (en) 1987-05-15 1991-01-01 Abelson Mark B Treatment of ocular hypertension with class I calcium channel blocking agents
DE3734223A1 (de) 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem
US4853224A (en) 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
US4997652A (en) 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US4865846A (en) 1988-06-03 1989-09-12 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5190966A (en) 1988-07-06 1993-03-02 Health Research, Inc. Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy
US4968715A (en) 1988-07-06 1990-11-06 Health Research, Inc. Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy
US5002962A (en) 1988-07-20 1991-03-26 Health Research, Inc. Photosensitizing agents
US5198460A (en) 1988-07-20 1993-03-30 Health Research Inc. Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy
US5093349A (en) 1988-07-20 1992-03-03 Health Research Inc. Photosensitizing agents
DE03014533T1 (de) 1988-09-06 2004-07-15 Pharmacia Ab Prostaglandinderivative zur Behandlung von Glaukom oder okuläre Hypertension
US4935498A (en) 1989-03-06 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5171741A (en) 1989-04-21 1992-12-15 Health Research, Inc. Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy
US5173504A (en) 1989-04-21 1992-12-22 Health Research, Inc. Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5034413A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins
US5268178A (en) 1989-09-25 1993-12-07 The Board Of Regents, The University Of Texas System Biodegradable antibiotic implants and methods of their use in treating and preventing infections
US5503721A (en) 1991-07-18 1996-04-02 Hri Research, Inc. Method for photoactivation
US5164188A (en) 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5075115A (en) 1990-04-02 1991-12-24 Fmc Corporation Process for polymerizing poly(lactic acid)
US5232844A (en) 1990-05-15 1993-08-03 New York Blood Center Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions
US5100431A (en) 1990-09-27 1992-03-31 Allergan, Inc. Single stitch suture needle and method
KR0185215B1 (ko) 1990-11-30 1999-05-01 요시다 쇼오지 서방성 안구삽입용 약제
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
DK0591392T3 (da) 1991-06-21 1996-09-30 Genetics Inst Farmaceutiske formuleringer af osteogene proteiner
US5356629A (en) 1991-07-12 1994-10-18 United States Surgical Corporation Composition for effecting bone repair
US5169638A (en) 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5543154A (en) 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
IT1263116B (it) 1992-04-09 1996-07-30 Rotta Research Lab Derivati basici dell'acido glutammico ed acido aspartico, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
US5655832A (en) 1992-04-16 1997-08-12 Tir Technologies, Inc. Multiple wavelength light processor
US5244914A (en) 1992-04-27 1993-09-14 American Cyanamid Company Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture
US5178635A (en) 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
US6217869B1 (en) 1992-06-09 2001-04-17 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
US5707643A (en) 1993-02-26 1998-01-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Biodegradable scleral plug
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
US5504074A (en) 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
US5385887A (en) 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
DE4403326C1 (de) 1994-02-03 1995-06-22 Hans Reinhard Prof Dr Koch Intraokulare Linsenanordnung zur Astigmatismuskorrektur
US5798349A (en) 1994-03-14 1998-08-25 The General Hospital Corporation Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye
US5466233A (en) 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
US6447796B1 (en) 1994-05-16 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6270492B1 (en) 1994-09-09 2001-08-07 Cardiofocus, Inc. Phototherapeutic apparatus with diffusive tip assembly
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US5869079A (en) 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US6369116B1 (en) 1995-06-02 2002-04-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for treating glaucoma
CA2195119C (en) 1995-06-09 2001-09-11 Mark Chasin Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US6194415B1 (en) 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
US5856329A (en) 1995-06-28 1999-01-05 Allergan Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines in treating ocular neural injury
US5906920A (en) 1995-08-29 1999-05-25 The Salk Institute For Biological Studies Methods for the detection of ligands for retinoid X receptors
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5776699A (en) 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
US5877207A (en) 1996-03-11 1999-03-02 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU4582797A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Regents Of The University Of California, The Methods for treatment of retinal diseases
US5913884A (en) 1996-09-19 1999-06-22 The General Hospital Corporation Inhibition of fibrosis by photodynamic therapy
US6270749B1 (en) 1996-12-11 2001-08-07 Pharmacyclics, Inc. Use of Texaphyrin in ocular diagnosis and therapy
US6274614B1 (en) 1997-02-11 2001-08-14 Qlt Inc. Methods, compositions and articles for reducing or preventing the effects of inflammation
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6380261B1 (en) 1997-06-30 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Calcium blockers to treat proliferative vitreoretinopathy
EP0992244A4 (en) 1997-07-02 2001-01-17 Santen Pharmaceutical Co Ltd SCLERAL PLUGS OF POLYLACTIC ACID
US6306426B1 (en) 1997-08-11 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Implant device with a retinoid for improved biocompatibility
CA2300154C (en) 1997-08-11 2008-07-08 Allergan Sales, Inc. Sterile bioerodible implant device with improved biocompatability and method
US6271220B1 (en) 1998-03-11 2001-08-07 Allergan Sales, Inc. Anti-angiogenic agents
WO2000002491A1 (en) 1998-07-09 2000-01-20 Curelight Ltd. Apparatus and method for efficient high energy photodynamic therapy of acne vulgaris and seborrhea
US6366794B1 (en) 1998-11-20 2002-04-02 The University Of Connecticut Generic integrated implantable potentiostat telemetry unit for electrochemical sensors
IN185228B (ru) * 1999-02-03 2000-12-09 Bakulesh Mafatlal Dr Khamar
US6410045B1 (en) 1999-02-22 2002-06-25 Clyde Lewis Schultz Drug delivery system for antiglaucomatous medication
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6482854B1 (en) 1999-03-25 2002-11-19 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Glaucoma treatment
US6290713B1 (en) 1999-08-24 2001-09-18 Thomas A. Russell Flexible illuminators for phototherapy
US6317616B1 (en) 1999-09-15 2001-11-13 Neil David Glossop Method and system to facilitate image guided surgery
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US6319273B1 (en) 1999-12-16 2001-11-20 Light Sciences Corporation Illuminating device for treating eye disease
AUPQ496500A0 (en) * 2000-01-06 2000-02-03 University Of Sydney, The Kit
US20010049369A1 (en) 2000-02-10 2001-12-06 Jablonski Monica M. Brimonidine compositions and methods for retinal degeneration
DE60135633D1 (de) 2000-02-10 2008-10-16 Massachusetts Eye & Ear Infirm Photodynamische therapie zur behandlung von augenerkrankungen
CA2400637A1 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Robert J. Collier, Jr. Compounds with 5-ht2 and 5-ht1a agonist activity for treating glaucoma
US20040208910A1 (en) 2000-04-26 2004-10-21 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release device and method for ocular delivery of adrenergic agents
US20040170665A1 (en) 2000-06-02 2004-09-02 Allergan, Inc. Intravitreal botulinum toxin implant
US6692759B1 (en) 2000-06-28 2004-02-17 The Regents Of The University Of California Methods for preparing and using implantable substance delivery devices
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
WO2002005853A2 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Allergan, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
US6357568B1 (en) 2000-09-27 2002-03-19 Shou Mao Chen Structure for protecting a luggage shell
AU2002248284A1 (en) 2000-11-01 2002-08-06 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
AU2002236495B2 (en) 2000-11-29 2006-05-11 Allergan, Inc. Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye
US6595945B2 (en) 2001-01-09 2003-07-22 J. David Brown Glaucoma treatment device and method
US6713081B2 (en) 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
US20040198829A1 (en) 2001-04-23 2004-10-07 Sponsel William Eric Prostanoids augment ocular drug penetration
JP2004536631A (ja) 2001-05-03 2004-12-09 マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー 移植可能な薬物送達デバイスおよびその使用
TWI298257B (en) 2001-05-31 2008-07-01 Allergan Inc Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same
US6713268B2 (en) 2001-06-26 2004-03-30 Allergan, Inc. Methods of identifying ocular hypotensive compounds having reduced hyperpigmentation
JP2005508336A (ja) 2001-09-27 2005-03-31 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害物質としての３−（アリールアミノ）メチレン−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン類
NZ533434A (en) 2001-11-14 2006-11-30 Alza Corp Thixotropic gel composition for injectable deposition
WO2003048190A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 The Curators Of The University Of Missouri Acyclovir-peptide analogs
EP1487498B1 (en) 2002-03-18 2009-05-20 Novartis AG Topical composition comprising a cyclofructan, a carrier and a drug
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CA2491313C (en) 2002-07-15 2011-05-24 Alcon, Inc. Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant compositions for intraocular use
US7468065B2 (en) 2002-09-18 2008-12-23 Allergan, Inc. Apparatus for delivery of ocular implants
US6899717B2 (en) 2002-09-18 2005-05-31 Allergan, Inc. Methods and apparatus for delivery of ocular implants
RU2355385C2 (ru) 2002-11-06 2009-05-20 Алза Корпорейшн Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
KR20050118161A (ko) 2003-01-24 2005-12-15 컨트롤 딜리버리 시스템즈 인코포레이티드 아드레날린제의 안구 전달을 위한 서방 장치와 방법
PL1635875T3 (pl) * 2003-06-26 2009-03-31 Psivida Inc System dostarczania leków poprzez żelowanie w warunkach in-situ
PL1681059T3 (pl) 2003-11-07 2010-01-29 Senju Pharma Co Kompozycja farmaceutyczna zawierająca prostaglandynę
AU2013200321A1 (en) * 2004-04-30 2013-02-07 Allergan, Inc. Intraocular implants of alpha-2 adrenergic receptor agonists and methods for improving vision
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US7993634B2 (en) * 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US7799336B2 (en) * 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US20050244458A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US8529927B2 (en) * 2004-04-30 2013-09-10 Allergan, Inc. Alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US7589057B2 (en) 2004-04-30 2009-09-15 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
MX2007002461A (es) 2004-09-22 2008-03-13 Pfizer Formas polimorficas y amorfas de la sal fosfato de 8-fluoro-2-{4-[metilamino)metil]fenil}-1, 3, 4, 5-tetrahidro-6h-azepino [5, 4, 3-cd]indol-6-ona.
US7931909B2 (en) 2005-05-10 2011-04-26 Allergan, Inc. Ocular therapy using alpha-2 adrenergic receptor compounds having enhanced anterior clearance rates
BRPI0616041A2 (pt) 2005-09-16 2011-06-07 Allergan Inc composições e métodos para o transporte intra-ocular de agentes terapêuticos
US20070260203A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-08 Allergan, Inc. Vasoactive agent intraocular implant
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US9095506B2 (en) * 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
AU2011237788A1 (en) 2010-04-06 2012-11-01 Allergan, Inc. Sustained-release reservoir implants for intracameral drug delivery
US20120276186A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Ghebremeskel Alazar N Sustained release latanoprost implant
EP2956096A1 (en) * 2013-02-15 2015-12-23 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2199988C1 (ru) * 2002-03-22 2003-03-10 Егоров Алексей Евгеньевич Способ введения лекарственных веществ при лечении заболеваний заднего отрезка глаза
US20050244469A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAFFE GJ et al. Long-term follow-up results of a pilot trial of a fluocinolone acetonide implant to treat posterior uveitis. Ophthalmology. 2005;112:1192-1198. *
JAFFE GJ et al. Long-term follow-up results of a pilot trial of a fluocinolone acetonide implant to treat posterior uveitis. Ophthalmology. 2005;112:1192-1198. WHELER LA et al. Role of alpha-2 adrenergic receptors in neuroprotection and glaucoma.Surv Ophthalmol 2001; 45 (Suppl): S290-4. *
WHELER LA et al. Role of alpha-2 adrenergic receptors in neuroprotection and glaucoma.Surv Ophthalmol 2001; 45 (Suppl): S290-4. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20210113458A1 (en) 2021-04-22
BR112015019546A2 (pt) 2017-07-18
KR20150119254A (ko) 2015-10-23
JP2016513109A (ja) 2016-05-12
JP2018171519A (ja) 2018-11-08
US20140234389A1 (en) 2014-08-21
CN104994815B (zh) 2018-07-31
US20190209467A1 (en) 2019-07-11
EP2956096A1 (en) 2015-12-23
US20170056399A1 (en) 2017-03-02
JP2020124573A (ja) 2020-08-20
US10231926B2 (en) 2019-03-19
AU2014216112A1 (en) 2015-09-03
US20140234390A1 (en) 2014-08-21
WO2014127243A1 (en) 2014-08-21
CN104994815A (zh) 2015-10-21
JP6511401B2 (ja) 2019-05-15
AU2014216112B2 (en) 2019-02-21
CN109602691A (zh) 2019-04-12
US20230172842A1 (en) 2023-06-08
US9610246B2 (en) 2017-04-04
JP6700348B2 (ja) 2020-05-27
AU2019203546A1 (en) 2019-06-13
RU2015134774A (ru) 2017-03-21
HK1218850A1 (zh) 2017-03-17
CA2901280A1 (en) 2014-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2641021C2 (ru) Имплантат для пролонгированной доставки лекарственного средства
RU2586298C2 (ru) Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
JP5696121B2 (ja) α−２アドレナリン受容体アゴニスト含有生分解性眼内インプラント
CN105682645B (zh) 含前列腺酰胺的眼内植入物及其使用方法
JP6570513B2 (ja) 持続的眼内放出のためのマイクロスフェア薬剤送達システム
AU2007223057B2 (en) Ocular therapy using sirtuin-activating agents
JP2007535539A (ja) β−アドレナリン受容体拮抗薬を含む持続放出眼内インプラントおよび眼の神経障害の治療方法
JP2007535564A (ja) 抗興奮毒性剤持続放出眼内インプラントおよび関連方法
US20150290170A1 (en) Ketorolac-containing sustained release drug delivery systems
US20220218685A1 (en) Composition for treating eye diseases
TW202216159A (zh) 具高負載前列腺素醯胺之眼內植入物