JPH05507683A - ポリマードラッグデリバリーシステム - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 多くの薬物および診断用化合物の投与に関する一つの問題は、そのような化合物 の充分量と、標的組織および器官との接触を、治療または診断目的の達成に充分 な時間維持する必要があることであった。この問題は、眼に投与する化合物に関 して特に深刻である。眼環境においては、眼に投与した化合物は、涙液の代謝回 転および渡糸からの排出により大部分が急速に除去され、元の用量の小部分しか 長時開眼にとどまらない。その結果、その損失を補い、所望の薬剤が確実に有効 濃度で眼と接触し続けるように、比較的大用量の反復投与が必要となる。同様の 問題は、鼻粘膜、口腔および同様の生理的環境においても起こる。

眼用薬物の眼内保持のための一つのアプローチは、薬剤化合物の急速な損失を遅 延するよう設計した粘性の軟膏およびゲルを使用することであった。そのような 半固体の薬物配合物は、眼の結膜に直接適用され、物理的または機械的に除去さ れるまで円蓋内にとどまる。充分な薬物用量の眼表面との接触を維持するにはか なり有効であるが、軟膏およびゲルの大きな欠点は、そのような広範に調節し得 るシステムを、ある調節した用量で投与するのが困難である、ということである 。これまで、予め形成したゲルをバイアル容器から即用かつ好都合に適用するこ とは、可能ではなかった。その上、既知の薬物含有軟膏およびゲルは、視界を遮 り得、また、眼瞼の縁に美容上好ましくない塊を形成し得る。このため、および 製管を遮断する可能性があるために、そのようなシステムの患者の受容性および 利用性は低下し得る。

前記問題の解決のための他のアプローチは、薬物を含有する眼用インサートの利 用であった。そのような用具は通例、必要な薬物または診断剤の溜めを組み合わ せた微孔性固体ポリマーから形成する。小さいディスク、バレルま々はストリッ プの形状に製造したそのような用具を眼の円蓋に挿入すると、数日または数週間 そこにとどまり、その間に中に含まれる薬剤化合物は連続的に涙液に拡散する。

そのような固体インサートの大きな欠点は、多くの患者、特に高齢者にとって、 眼の円蓋への固体の挿入または除去が困難であるということである。その結果、 医療従事者がそのような用具を入れ、使用寿命の経過後にはそれを取り出す必要 がしばしばある。その上、従来の眼用インサートは、しばしば眼から脱落する。

更に、そのような用具は、眼に入れると不快であり得る。

前記問題の解決のための他のアプローチは、室温では液体であるが、体温に昇温 すると半固体の配合物を形成するドラッグデリバリ−配合物の利用であった。

ｐＨの変化に応答して液体から半固体に変換する組成物も同様に提案されている 。

そのような配合物は、所期の目的には有効であるが、軟膏およびゲルの短所の多 くを有し得、その上１日中反復投与する必要があり得る。

また、生体浸蝕性微粒子懸濁液も、眼用薬物の投与のために利用されている。

例えば米国特許第４００１３８８号には、薬物を含有するオルトエステルホモポ リマー微粒子を、生理的塩類溶液、シリコーン油、鉱油などのような液体担体中 に懸濁したものが開示されている。同様に、米国特許第４８６５８４６号には、 眼用薬物と、更なる薬物を組み合わせた生体浸蝕性粒子担体とを含有する液体お よび軟膏担体から成るドラッグデリバリ−システムが開示されている。生体浸蝕 性は、眼内での粒状物の形成を防止し、かつ調節的な薬物放出をもたらすように 調整されている。しかし実際には、涙液排出系による多量の損失により、前記デ リバリ−システムの効果は低下する。

従って、本発明の主目的は、眼の症状の処置または診断に使用するため、および 眼環境と同様の生理的環境中で使用するための、徐放性ドラッグデリバリ−賦形 剤を提供することである。

他の本発明の目的は、専門医療的介助なしに眼の円蓋に配置することができ、患 者または医療従事者によるその後の除去が不要な浸蝕性眼用ドラッグデリバリー 賦形剤を提供することである。

更に本発明の目的は、患者の快適性のために自己潤滑性であるが、結膜粘膜上に とどまるために粘膜付着性をも示す眼用ドラッグデリバリ−賦形剤を提供するこ とである。

更に別の本発明の目的は、日もしくは週の間隔で、または所望により更に頻繁に 、調節した用量で好都合に投与し得る眼用ドラッグデリバリ−賦形剤を提供する ことである。

発明の概要 全般的に本発明は、自己付着性および生体付着性を示し、ゆっくりと調節的に浸 蝕を受けて薬剤または診断用の化合物を徐放し、配置または除去のために医療的 介助を必要としないポリマードラッグデリバリ−賦形剤を提供することによって 、上記目的を達成する。更に、本発明のポリマードラッグデリバリ−賦形剤は、 数時間、数日もしくは１週間まで、またはそれ以上の間、快適に患者の眼の表面 との接触を保つように製造し得る。

本発明のポリマードラッグデリバリ−賦形剤はとりわけ、無水マレイン酸または 無水低級アルキルマレイン酸のホモポリマーまたはコポリマーで形成する被包膜 または支持一体式マトリックスであって、生理的液体の正常な代謝回転（例えば 眼内の涙液代謝回転および涙液の排出）による標的部位からのドラッグデリバリ −賦形剤の除去を遅延するために、調節的に加水分解および浸蝕を受けるように 設計した材料を使用する。当業者は理解するであろうが、ポリマードラッグデリ バリ−賦形剤の浸蝕は、ポリマーに被覆され、またはポリマーマトリックス中に 均一に含まれ得る被包された薬剤または診断用化合物の放出も促進する。更に、 ポリマーの浸蝕により、加水分解したポリマーは、自己潤滑性層としてドラッグ デリバリ−賦形剤表面を被覆する。そのような自己潤滑作用はドラッグデリバリ −賦形剤の配置を不安定にすると通常は考えられるであろうが、本発明独特のポ リマードラッグデリバリ−賦形剤は粘膜付着性を示し、その性質は、調節的な浸 蝕過程の間の標的部位における賦形剤の保留を促進する。

本発明の教示によると、本発明のポリマードラッグデリバリ−賦形剤は、微粒子 ないしマイクロカプセルないし眼用インサートの範囲の種々の三次元構造および 形状に形成し得る。このようにして、利用可能な表面積、およびそれ故電蝕速度 を調節して、特定の時間の間部位にとどまるドラッグデリバリ−賦形剤を製造す ることができる。好ましくは、微粒子またはマイクロカプセルは、１８１回の好 都合な投与用に１２〜２４時間で電蝕されるサイズとするが、より短時間で電蝕 されるものも、本発明の範囲に含むことを意図する。より長時間の処置のために は、本発明のドラッグデリバリ−賦形剤を、所定位置に１週間のオーダーの間と どまるマクロのインサートとして形成し得る。しがし、従来のゲル、および医療 従事者による除去を要し得る従来のインサートとは全く対照的に、本発明のドラ ッグデリバリ−賦形剤は所定の時間にわたってゆっくりと電蝕され、所期の有効 寿命の経過後には、ドラッグデリバリ−賦形剤は標的部位から完全に除去されて しまっている。

所望により液滴として適用するために、微粒子またはマイクロカプセルの形態の ポリマードラッグデリバリ−賦形剤を、水溶液または非水性溶液中に懸濁させる ことを本発明の範囲に含むことを意図する。当業者は認識するであろうが、水性 懸濁液は投与直前に調製する必要があり、非水性溶液は、調製して、投与までか なり長時間貯蔵し得る。更に、無水マレイン酸または無水低級アルキルマレイン 酸のホモポリマーまたはコポリマーが付着性である故に、微粒子またはマイクロ カプセルの形態のドラッグデリバリ−賦形剤は、加水分解後に自己付着して一体 化した凝集物を形成し、それは投与した適当な位置にとどまるということにも注 目すべきである。

詳細に後述するように、本発明のポリマードラッグデリバリ−賦形剤と共に、広 範な治療剤および診断剤を使用し得る。そのような化合物を均質な一体式マトリ 、ラス中に組み合わせて、微粒子またはマクロの眼用インサートを形成し得る。

あるいは、薬剤を、所望によりポリマーの層または膜で被包し得る。各形状はそ れぞれの薬物放出性および浸蝕性を示し、それらを調節し、または組み合わせて 、最適の治療効果をもたらすことができる。

本発明のポリマードラッグデリバリ−賦形剤の更なる目的および利点を示し、か つその理解を深めるために、当業者に対し、好ましい例示の態様を以下詳細に説 明する。添付の図面を参照するが、それについてまずＷ単に説明する。

図面の簡単な説明 第１図は、遊離酸含量の異なるポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸） コポリマーからの、種々の濃度のンピベフリン（ＤＰＥ）の経時放出を示すグラ フで、本発明の詳細な説明するものであり：第２図は、本発明の教示に従って形 成した微粒子状ドラッグデリバリ−賦形剤の、累積薬物放出およびポリマー浸蝕 を示すグラフであり：第３図は、本発明の教示に従って製造した眼用ドラッグデ リバリ−賦形剤から放出されたローダミンの濃度を示すグラフであり；第４図は 、本発明の教示に従って形成した微粒子状ドラッグデリバリ−賦形剤から放出さ れたナトリウムフルオレセインの濃度を示すグラフであり：および第５図は、本 発明の教示に従うジビベフリン（ＤＰＥ）投与の結果としての、眼圧（ＩＯＰ） 変化を示すグラフである。

好ましい態様の詳細な説明 広義には、本発明のドラッグデリバリ−賦形剤は、治療または診断用の薬剤化合 物を組み合わせた、無水マレイン酸または無水低級アルキルマレイン酸のホモポ リマーまたはコポリマーから成る。本発明の教示に従って形成するそのようなド ラッグデリバリ−賦形剤は、独特のｖＲ節された加水分解性および浸蝕性を示す ので、眼の損傷または疾患の診断または処置に関して使用するのに非常に適して いる。しかし、当業者は、本発明のドラッグデリバリ−賦形剤は、眼表面で通常 起こる涙液分泌の代謝回転と同様の生理的な液体の代謝回転を示す生物学的な系 において使用するのにも、非常に適していることを理解するであろう。従って、 本発明の範囲を制限することなく、説明の目的で、眼用化合物の投与に使用する ことを意図した眼用ドラッグデリバリ−システムに関して、下記例示の態様を説 明する。しかし、その教示は、別の生理的な系にも容易に適用し得る。

本発明の教示に従って製造する例示的な眼用ドラッグデリバリ−賦形剤はとりわ け、治療用または診断用の薬剤化合物を約１〜６０重量％含有する無水マレイン 酸もしくは無水低級アルキルマレイン酸のホモポリマー、または無水マレイン酸 もしくは無水低級アルキルマレイン酸と他のコモノマーとのコポリマーから形成 し得る。選択した薬剤化合物を、ポリマー中に組み合わせて一体式マトリックス を形成するか、またはその代わりにポリマーで被包してマイクロカプセルを形成 し得る。それぞれ形状に応じた利点および性質を有する。

例えば、一体式マトリックスの形態のコポリマードラッグデリバリ−賦形剤は、 サイズが約２〜２００μｍのオーダーであることが好ましい多数の微粒子として 製造し得る。この形状は、表面積が最も大きく、それに関連してドラッグデリバ リ−速度および浸蝕速度も最大である。あるいは、一体式マトリックスであるド ラッグデリバリ−賦形剤は、５００〜５０００μｍのオーダーのサイズのインサ ートとして形成してもよい。このマクロのサイズでは、一体式マトリックスの表 面積／体積比は非常に小さく、それ故、薬物放出性および浸蝕性も、それｊ二伴 って小さい。

更に、ドラッグデリバリ−賦形剤は、マイクロカプセルの形状に調製してもよく 、各マイクロカプセルのサイズは、好ましくは２〜２００μｍのオーダーである 。この形状の表面積／体積比は、微粒子状一体式マトリックスの形態のドラッグ デリバリ−賦形剤と同程度であるが、薬物はより多量に含ませることができる。

すなわち、薬剤化合物約２〜２０重量％を組み合わせた、無水マレイン酸もしく は無水低級アルキルマレイン酸のホモポリマー、または無水マレイン酸もしくは 無水低級アルキルマレイン酸と他のコモノマーとのコポリマーの一体式マトリッ クスから、微粒子および固体インサートを形成することを本発明の範囲内に含む ことを意図し、また、薬剤化合物約５〜６０重量％を組み合わせた前記ポモポリ マーまたはコポリマーのマイクロカプセルを製造することも、本発明の範囲内に 含むことを意図する。本発明のドラッグデリバリ−賦形剤の前記態様の各々は、 独特の調節した加水分解性、およびその結果としての調節した浸蝕性を示し、眼 環境および他の同様の生理的系内で使用するのに特に適当である。

好ましくは、本発明のポリマードラッグデリバリ−システムを成すコモノマーお よび／または無水低級アルキルマレイン酸は、無水マレイン酸ポモポリマーと比 較して親水性の小さいポリマーを提供するように選択する。すなわち、本発明の 教示によると、ドラッグデリバリ−賦形剤は、無水マレイン酸ホモポリマーと比 較してポリマーの親水性を低下するのに適当な無水低級アルキルマレイン酸また はコモノマーを含有することが好ましい。とりわけ、無水マレイン酸または無水 低級アルキルマレイン酸を含有する本発明のホモポリマーおよびコポリマーは、 カルボキシル基（例えばカルボン酸およびカルボキンレート基）への加水分解に より電蝕を受ける。無水マレイン酸ポモポリマーにおいては、炭素原子／カルボ キシル基の比は２である。無水マレイン酸をコモノマーと共重合して、炭素原子 ／カルボキシル基の比を２から約３〜７の好ましい範囲、最も好ましくは約３． ５に高めると、コポリマーの親水性は低下し、その結果、加水分解速度および付 随的に薬剤化合物の放出速度が低下する。同様に、無水マレイン酸の全部または 一部を無水低級アルキルマレイン酸で置き換えることによっても、炭素原子／カ ルボキシル基比を高め、加水分解速度を低下することができる。

当業者は理解するであろうが、親水性の所望の低下を達成するためには、コモノ マー成分は実質的に親水性基不含有であるべきである。従って、炭化水素コモノ マー、および非親水性置換基で置換した炭化水素コモノマーが好ましい。本発明 のコモノマー上で置換し得る非親水性置換基の例には、以下のものが包含される ニーＸ、−０−Ｒ，−○−Ｃｏ−Ｒ，−Ｃｏ−ＯＲ［Ｘはハロゲン基（例えば７ ツ素または塩素基）、Ｒはアルキル基（例えばＣｌ−＋Ｚ、好ましくはＣｌ−８ アルキル基）である。］。

従って、下記例示コモノマーを無水マレイン酸と共重合して、本発明の教示の範 囲内の無水マレイン酸コポリマーを製造し得る：　Ｃ１−４低級アルキルビニル エーテル、例えばメチルビニルエーテル、ブタジェン、スチレン、イソプレン、 エチレン、プロピレン、塩化ビニル、およびアクリル酸またはメタクリル酸のＣ ｌ−８アルキルエステル、例えばｎ−ブチルアクリレート、エチルへキシルアク リレート、メチルメタクリレート、酢酸ビニル、クロトン酸ビニル、塩化ビニリ デンなど。好ましいコモノマーは、低級アルキルビニルエーテル、例えばメチル ビニルエーテルである。

本発明の教示Ｊこよると、コモノマーと無水マレイン酸との比は０〜約３、好ま しくは約１〜２の間で変化し得る。最も好ましくは、コモノマーと無水マレイン 酸または無水低級アルキルマレイン酸との比は約１であり、コポリマーはポリ（ メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、すなわち下記−膜構造の疎水性ポリ マ［式中、Ｒ１は○ＣＨ８であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。］。

ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）は、ＧＡＦから商品名ガントレ ズ（Ｇ　ａｎｔｒｅｚ）　Ａ　Ｎ　（商標）で市販されており、種々の数平均分 子量（２００００〜１ｏｏｏｏｏと報告されている）のものが購入可能である。

当業者は認識するであろうが、そのようなコポリマーの重量平均分子量は、２５ ００００〜１１０００００の範囲であると報告されている。そのようなコポリマ ーは比較的無毒性であり（７０ネズミにおいてＬＤｓｏ＝８ｇ／ｋｇ）、軟化点 は約２２５℃である。水性媒体と接触すると、コポリマーの無水官能基は容易に 加水分解して、遊Ｍ酸を形成する。この初期の加水分解により、ポリマーの柔か いヒドロゲルが生成し、加水分解の進行につれて、コポリマーは周囲の水性媒体 に可溶になる。このような性質は分子量には無関係であり、それ故、容易に入手 し得るどのような分子量のコポリマーも、本発明の実施に適当である。

−膜構造： Ｒ２Ｒ３ −Ｃ−Ｃ− ［式中、Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１−４低級アルキルから成る群から選 択する。コで示される無水低級アルキルマレイン酸モノマーから誘導する無水低 級アルキルマレイン酸のホモポリマーまたはコポリマーを調製することも、本発 明の範囲に含むことを意図する。好ましくは、Ｒ２またはＲ３の一方が水素、他 方が低級アルキルである。このような無水低級アルキルマレイン酸コモノマーの みを用いるか、または無水マレイン酸コポリマーに低級アルキル置換基を付加す ると、無水マレイン酸コモノマーの親水性、並びにそれに付随して浸蝕速度およ び薬物放出性を更に低下することができる。

無水マレイン酸または無水低級アルキルマレイン酸を含有する本発明の前記ホモ ポリマーまたはコポリマーは、ラジカル開始剤の存在下に中程度の温度および圧 力下に合成し得、または市販されている。例えば、合成は、過酸化物のようなラ ジカル開始剤の存在下に、約１４〜５０ｐｓｉの圧力下、約４０〜８０℃の温度 で行い得る。そのようなホモポリマーまたはコポリマーの数平均分子量は、１０ ０００〜２０００００．例えば約５００００〜１０００００であり得る。

当業者は理解するであろうが、本発明のドラッグデリバリ−賦形剤は、眼の結膜 嚢のような水性環境中に入ると、柔かい自己潤滑性ゲルを急速に形成し、ゆっく りと涙液フィルムに溶解し、安全に浸蝕されて、眼の表面から涙液排出系に出る 。この溶解過程中に、含まれていた薬物が、有効な処置または診断のために眼表 面に連続的に放出される。

本発明のドラッグデリバリ−システムの機能に更に寄与することには、本発明の 無水マレイン酸または無水低級アルキルマレイン酸のホモポリマーまたはコポリ マーは生体付着性であるので、微粒子および／またはマイクロカプセルは合わさ ってゲル化し、眼の結膜ムチン層に付着する。この付着作用により、眼からの排 出までの保持時間が３０分未満であるポリスチレンラテックスビーズ（１４〜５ ０μｍ）のような従来の微粒子とは全く対照的に、ドラッグデリバリ−システム を押し付けることなく確実に保持することができる。例えば、ポリ（メチルビニ ルエーテル／無水マレイン酸）の粘膜付着力は、ポリアクリレート、例えばカー ボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９３４　（商標）およびアルギン酸ナトリウム のそれと同様であることが知られている。この粘膜付着性は、眼用インサートの 保持にも役立つ。

本発明を制限しない下記実施例により説明するように、本発明のポリマードラッ グデリバリ−賦形剤は、当分野において既知の種々の方法を用いて調製し得る。

例えば、治療用または診断用の薬剤化合物を組み合わせたポリ（メチルビニルエ ーテル／無水マレイン酸）コポリマーの一体式マトリックスは、次のようにして 調製し得る。すなわち、コポリマーおよび薬剤を適当な溶媒に単に溶解する。回 転蒸発または減圧蒸発によって溶媒を除去すると、化合物を含んだフィルムまた は粒子状の一体式マトリックスが生成する。粒子サイズは、当分野において知ら れている摩砕または粉砕方法を用いて調節し得る。マクロサイスの一体式マトリ ックスインサートは、高圧成形方法によつて粒子から製造または形成したフィル ムから切り抜くことができる。マイクロカプセル化方法も、当分野において既知 である。例えば、コポリマーを適当な溶媒に溶解し、選択した薬剤を加えること によってエマルジョンを形成し、次いでこれがコアセルベーションして、コポリ マーの沈澱およびその中への薬剤化合物の被包が起こる。そのような形成方法の 例を次に挙げる。

丸底フラスコ内で室温で、ガントレズＡＮ−１６９コポリマー２．７ｇおよびＤ ＰＥ−Ｈ（Ｊ’（ジピバリルエピネフリン・ヒドロクロリド）０．３ｇをアセト ニトリル１００ＩＮに溶解して、溶液を形成した。次いで、４０℃の回転蒸発器 を用いて、蒸発によりアセトニトリルを除去して、ＤＰＥ−ＨＣｌおよびコポリ マーの乾燥した均質な一体式マトリックスを残渣として得た。次いで、この固体 混合物を、チクマー（Ｔｅｋｍａｒ）ミルを用いて粉砕して、微粒子とした。得 られた微粒子を減圧オーブン内で２４時間乾燥して、残留溶媒を除去した。微粒 子の平均粒子サイズは６５μであった。微粒子中の薬物（ＤＰＥ−ＨＣ／）含量 は、ＨＰＬＣにより測定すると９８２％ｖ／ｖであった。

実施例２ 丸底フラスコ内で室温で、ガントレズＡＮ−１６９コポリマー１．９ｇおよびレ ボーブノロール・ヒドロクロリドＯ，Ｉｇをジメチルホルムアミド５０菖ｌに溶 解して、溶液を形成した。次いで、高度の減圧下に７０℃で回転蒸発器を用いて 蒸発によりジメチルホルムアミドを除去して、レポーブノロール・ヒドロクロリ ドおよびコポリマーの乾燥した均質な一体式マトリックスを残渣として得た。固 体混合物をチクマー・ミルを用いて粉砕して、微粒子とした。得られた微粒子を 減圧オーブン内で２４時間乾燥して、残留溶媒を除去した。微粒子の平均粒子サ イズは４６μであった。微粒子の薬物（レボーブノロール・ヒドロクロリド）含 量は、ＨＰＬＣにより測定すると、５．１％Ｖ／Ｖであった。

実施例３ 室温で、ガントレズＡＮ−１６９コポリマー９，８ｇおよび５−ブロモ−６−（ イミダシリン−２−イルアミノ）−キノキサリン０．２ｇをアセトン２００冨ｌ に溶解して、溶液を形成した。ブリンクマン（Ｂ　ｒｉｎｋｍａｎｎ）噴霧乾燥 器を使用して、この溶液から小さい粒子を造った。噴霧乾燥器から回収した粒子 は凝集物であり、これをチクマー・ミルを用いて微粒子に粉砕した。得られた微 粒子を減圧オーブン内で２４時間乾燥して、残留溶媒を除去した。微粒子の平均 粒子サイズは４１μであった。微粒子の薬物含量は、ＨＰＬＣにより測定すると 、２，０％Ｖ／Ｖであっ実施例４ 室温で、ガントレズＡＮ−１６９コポリマー１．９ｇおよびピロカルピンＯ，Ｉ ｇをアセトニトリル５Ｑ＊ｌに溶解して、溶液を形成した。この溶液を５０μｌ の液滴として、鉱油中に撹拌しながらゆっくり滴下した。鉱油の温度は、５０℃ に調節した。アセトニトリルを２時間で蒸発した。鉱油中に生成した微粒子は、 平均サイズ５０μｍの球形であった。この微粒子を石油エーテルでデカントによ り洗い、流動性粉末を得、減圧オーブン内で乾燥した。

実施例５ ジピバリルエピネフリン・ヒドロクロリド５％Ｖ／Ｖを含有するガントレズＡＮ −１６９コポリマーから製造した微粒子０．　ＯＯ５ｇを、力−ヴアー（Ｃａｒ ｖｅｒ）実験室用プレスを用いて室温で圧縮成形して、ディスクとした。このデ ィスクの直径はＱ、５ｃｍ、厚さは０．０３ｃｍであった。

実施例６ ナトリウムフルオレセイン２％ｖ／ｖを含有するガントレズＡＮ−１６９コポリ マーから製造した微粒子０．０２ｇを、力−ヴアー実験室用プレスを用いて室温 で圧縮成形して、ディスクとした。このディスクの直径はＱ、５ｃｍ、厚さは０ ．１１Ｃ冨であった。

当業者は理解するであろうが、本発明の教示に従って製造するドラッグデリバリ −賦形剤のサイズは、混触速度および含まれる薬剤化合物の放出速度に影響する 。小さい粒子は、大きい粒子よりも比較的表面積が大きい故に、速（加水分解お よび混触を受ける。約２４時間までの間隔のドラッグデリバリ−のためには、約 ５〜５０ａｔｒｒのサイズの微粒子およびマイクロカプセルが好ましい。微粒子 およびマイクロカプセルは、そのドラッグデリバリ−賦形剤を水性または非水性 溶液のような液体担体に懸濁させることによって、最も容易に標的部位に投与す ることができる。粒子濃度および薬物含量を必要に応じて変化して、所望の用量 のデリバリ−を達成し得ることを、当業者は理解するであろう。代表的な非水性 溶液はパーフルオロ炭化水素であり、それを用いると、懸濁液の調製を投与直前 に行う必要がない。しかし、投与前に個々の用量で調製する水性懸濁液を使用す ることも、本発明の範囲に含むことを意図する。

デリバリ一時間を２４時間またはそれ以上とするには、本発明の一体式マトリッ クストラッグデリバリ−賦形剤から、ドラッグデリバリ−インサートを形成し得 る。そのようなインサートは、圧縮成形、または前記の例において製造した一体 式マトリックスフィルムからの切断によって形成し得る。インサートは好ましく は、眼の円蓋に容易に挿入でき、１週間またはそれ以上の間快適に適当な位置に 保持されるようなディスク、ドラムまたはストリップの形状である。

異なるサイズの粒子の混合物、または微粒子とマイクロカプセルの混合物から成 るドラッグデリバリ−賦形剤を調製することも本発明の範囲に含むことを意図す る。そのような組み合わせは、高い初期濃度または零のオーダーのデリバリ−を 包含する特別な薬物放出性を提供するように調製し得る。

治療または診断の目的に適当で、無水マレイン酸または無水低級アルキルマレイ ン酸のホモポリマーまたはコポリマーと適合性の薬剤化合物を、本発明のドラッ グデリバリ−賦形剤中に組み合わせ得る。薬剤化合物の例には、抗菌剤、抗ヒス タミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤および抗コリン剤（ａｎｔｉｃｏｌｏｎｅｕｒｇｉ ｃｓ）、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫（ａｎｔｉｐａｒｉｓｉｔｉｃ）化合物 、抗ウィルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、ペプチド、タンパク 賀、診断用薬剤並びに免疫抑制剤がある。眼に使用するのに好ましい薬剤化合物 には、ジピバリルエビネフリン・ヒドロクロリド（ＤＰＥ）、レボーブノロール ・ヒドロクロリド、フルルビプロフェン、５−ブロモ−６−（イミダシリン−２ −イルアミノ）−キノキサリン、ピロカルビン、ジビベフリン、ナトリウムフル オレセイン、チモロール、ベタキソロール、オフロキサシンおよびイブプロフェ ンがある。

このような化合物を、本発明のドラッグデリバリ−賦形剤中に、約２〜６０重量 ％組み合わせ得る。濃度の上限は、眼用ドラッグデリバリ−賦形剤の形態および 所望のデリバリ一時間によって決定することを、当業者は理解するであろう。

例えば、本発明の教示に従って製造する一体式マトリックストラッグデリバリ− 賦形剤は、薬剤化合物を約１〜１０重量％含有し得る。マイクロカプセルは、約 ２〜６０重量％、好ましくは約１０重量％含有し得る。

当業者は理解するであろうが、本発明のポリマードラッグデリバリ−賦形剤は、 薬剤化合物を眼または他の同様の生理的系に投与するために使用し得る。この薬 剤化合物投与方法は、一体式マトリックスまたはマイクロカプセルの懸濁液を調 製し、そのドラッグデリバリ−賦形剤懸濁液を眼の結膜嚢に入れることを含んで 成る。同様に、一体式マトリックスから眼用インサートを形成し、そのインサー トを眼の結膜嚢に入れることも本発明の範囲に含むことを意図する。

以下の実施例は、本発明の教示に従って製造するドラッグデリバリ−賦形剤の例 の、混触および薬物放出性を説明するものである。以下の実施例はすべて、数平 均分子量が６７０００とされているガントレズＡＮ−１６９（商標）を用いて行 った。溶媒蒸発法によって、１０〜１００μ躊のサイズの微粒子を調製した。こ の方法においては、選択した薬剤化合物２〜５重量％をポリマーと共にアセトニ トリルに溶解し、次いで溶媒を蒸発して、乾燥した均質なフィルムの形態の薬物 ／ポリマーマトリックスを残渣として得、それを機械的に粉砕して所望の粒子サ イズとした。種々のインビトロおよびインビボの実験並びに急性毒性試験の結果 を、次に記載する： 実施例フ インビトロ＝３７℃および５０ｒｐｍでハンンン（Ｈａｎｓｏｎ）溶解装置を用 い、標準的なＵＳＰ法によって溶解実験を行った。溶媒は０．０５Ｍ−ＫＨ，Ｐ Ｏ４でｐＨ７゜４に緩衝し、浸漬条件を確実にした。累積薬物放出およびポリマ ーの混触の程度を、水性媒体中の遊離薬物および遊離コポリマー酸の量をＨＰＬ Ｃ／ＵＶでアッセイすることによりモニターした。

第１図に示すように、一体式マトリックス粒子からのジビベフリン（ＤＰＥ）の 放出性は、含量を２％から５％に増してもあまり影響を受けない。しかし、放出 性は、溶媒のｐＨには感受性である。従って、止環的条件下のように溶媒のｐＨ が７．４に保たれている場合は、微粒子内の部分的なｐＨを調節するように有機 酸をマトリックスに組み合わせて、ポリマー浸蝕および薬物放出を遅延すること ができる。すなわち、第１図に示すように、ポリマー混触速度および薬物放出速 度は、ポリマーに含まれる遊離酸の量を変化することによって更に調節し得る。

遊離酸含量の低下により、薬剤放出速度は小さくなる。

微粒子は互いに凝集して半透明のゲルを形成し、工程中に水が浸透するにつれて 膨潤するという傾向があることも認められた。すなわち、第２図に示すように、 初期誘導期の後に、マトリックスは膨張混触を受け、薬物放出速度が大きくなっ た。

実施例８ インビボ：ウサギの眼におけるガントレズ一体式マトリックスからの薬物放出を 、涙液フィルム中の薬物濃度の経時的なアッセイにより調べた。検出限界を高め るために、薬物の代わりにローダミン６Ｇまたはナトリウムフルオレセインをマ トリックス中に組み合わせた。６時間の実験の結果、第３図および第４図に示す ように、ローダミン６Ｇの放出は初めはゆっくりであり、４時間後から増加し始 めるが、ナトリウムフルオレセイン（非常に親水性である）は、主に最初の１時 間で放出されることがわかった。

色素の疎水性が重要な役割を果たしたと考えられる。前記２種のマトリックスの インビトロでの放出時間は、４時間（ローダミン）および０．２５時間（フルオ レセイン）の間であった。これにより、薬物放出はインビトロよりもインビボの 方がはるかに遅いことがわかる。とりわけ、用いる動物種によっては、インビボ の薬物放出は、インビトロの対応する薬物放出よりも２〜５のファクターだけ遅 い。

従って、インビボでの２４時間薬物放出は、本発明によって容易に達成すること ガントレズ一体式マトリックス粒子のウサギにおける６時間の保持試験も行った 。微粒子は、用量（２０〜５０１）および懸濁液中の粒子濃度（１０〜２０％） に無関係に、６時間後も結膜嚢内に良好に保持されることがわかった。微粒子は ウサギの眼の中で膨潤し、結膜嚢に、および粒子どうしで付着するように見えた 。

このことは、眼の端から排出されるまでの保持時間が３０分未満であるポリスチ レンラテックスビーズ（１４および５０μｍ）とは全（対照的である。

実施例１０ ドラッグデリバリ−システムが実際に薬物の作用時間を延長するかどうかを調べ る薬理学的試験を行った。本発明の教示に従って製造した、ジピベフリン２重量 ％を含有する粒子状ドラッグデリバリ−賦形剤の懸濁液を、３匹のヨザルの片眼 に入れた。冬眠に投与した薬物の正味量は５μｇ１その用量体積は１０μｌであ った。対照群には、０．０５％ジピベフリン水溶液を投与した。０〜６時間の間 、動物を鎮静し、１時間毎に眼圧（ＩＯＰ）を測定した。

第５図に示すように、微粒子懸濁液のＩＯＰ低下作用は、水溶液のそれよりも長 時間持続した。

実施例１１ ナトリウムフルオレセイン５％を含有するガントレズ一体式マトリックス微粒子 のプローブ（ｐｒｏｂｅ）急性毒性試験を１日間行った。２．５％および１０％ の懸濁液濃度で試験した。いずれの試料も、眼に与える不快感はごくわずかで、 結膜を刺激せず、角膜に毒性または細胞毒性を示さないことがわかった。

下記のように、種々の分子量のコポリマーの加水分解速度実験を行って、本発明 の範囲内のい（つかのコポリマーの通常の性能特性を調べた：実施例１２ 分子量２００００（ＧＡＦにより報告されている数平均分子量）のガントレズＡ Ｎ１１９粉末０．０５ｇを水１００１１に分散させ、室温でラジオメーター（Ｒ ａｄｉｏ−ｍｅｔｅｒ）自動滴定器を用いて０．１Ｍ−ＮａＯＨで滴定すること によって、ｐＨ９，５に調節した。レーザー光錯乱によって測定したコポリマー の粒子サイズは、２３μｍであった。ＡＮ１１９コポリマーは、１０時間後に完 全に加水分解した。同様の実験により、ＡＮ１３９（分子量４１０００）、ＡＮ １６９（分子量６７０００）およびＡＮ１７９（分子量８００００）の完全な加 水分解にはそれぞれ、６．５時間、１２時間および９．５時間を要することがわ かった。

本発明を制限しない下記実施例に記載するように、本発明の範囲内の種々のコポ リマーから、微小球および微粒子を同様に形成した。

実施例１３ ガントレズＡＮＩ　１９（２，０ｇ）およびジビベフリン・ヒドロクロリド（０ ，０５ｇ）をアセトン２５１Ｎに室温で溶解して、溶液を形成した。別に、大豆 レシチン０゜３ｇおよび軽／重鉱油（５０１５０）１５０ｍＡを含有する油相を 調製した。アセトン溶液を、油相に撹拌しながらゆでくり滴下した。油相の温度 を２５℃に保ち、アセトンを一晩蒸発させた。油相中に得られた微小球を石油エ ーテルで洗い、乾燥した。微小球の平均サイズは４３μｍであった。

実施例１４ 丸底フラスコ内で室温で、アシッドオレンジ染料（０，１ｇ）およびＡＮ１７９ （４，９ｇ）をジメチルホルムアミド２００ｄに溶解して、溶液を形成した。次 いで、高度の減圧下に８０℃で、回転蒸発によりジメチルホルムアミドを除去し た。得られた固体フィルムを、チクマー・ミルおよびドライアイスを用いて粉砕 して、微粒子とした。平均粒子サイズは２０μｍであった。マトリックス中の染 料含量は、ＵＶ分光測定によると２．０１％Ｖ／Ｖであった。

他の例示コポリマーの加水分解速度実験を、下記のように行った。

実施例１５ ポｌバエチレン／無水マレイン酸）粉末［ポリサイエンシーズ（Ｐ　ｏｌｙｓｃ ｉｅｎｃｅｓ）］０、０５ｇを水８０ｍ１に加えると、ポリマーは直ちに凝集し て透明なゲルを形成した。室温でラジオメーター自動滴定器を用い、Ｏ，ＬＭ− ＮａＯＨで滴定して、水系のｐＨを９．５に調節した。コポリマーは、４５分後 に完全に加水分解した。加水分解実験の終了時には、ゲルは完全に消失し、水溶 液は透明であった。

実施例１６ ポリ（ブタジェン／無水マレイン酸）コポリマー０．０５ｇを、アセトン溶液か ら水Ｆ３Ｑｚｌに加えた。直ちに水中に黄濁したゲルが生成した。次いで、この サンプルを、前記実施例と同様に、ｐＨ９，５でｐＨスタット加水分解実験に付 した。コポリマーは、ゆっくりと加水分解した。約２４時間後にポリ（ブタジェ ン／無水マレイン酸）コポリマーの約５０％が加水分解し、コポリマーの完全な 加水分解には３日間を要した。

前記のような本発明の好ましい例示態様から、当業者は、本明細書中の開示は例 示に過ぎないこと、並びに本発明の範囲内で選択、調整および改良を行い得るこ とに注意すべきである。すなわち、それらは例示であって限定的ではなく、別の 形態のポリマーデリバリ−賦形剤も使用し得る。そのような形態は、別のドラッ グデリバリ−性を示す、薬剤化合物の濃度勾配のある層状インサートを包含し得 る。更に、ガントレズＡＮ−１６９コポリマーの代わりに、下記コポリマーおよ びホモポリマーを使用してもよい（モノマーの比は、１００当たりの割合として 示す）ニ ア５無水マレイン酸／２５メチルビニルエーテル２５無水マレイン酸／７５メチ ルビニルエーテル５０無水マレイン酸１５０プロピルビニルエーテル５０無水マ レイン酸１５０ｎ−ブチルアクリレート５０無水マレイン酸１５０酢酸ビニル ５０無水マレイン酸１５０エチレン ５０無水マレイン酸１５０スチレン ５０無水マレイン酸／２５塩化ビニル／２５２−エチルへキシルアクリレート ５０無水マレイン酸１５０無水メチルマレイン酸５０無水マレイン酸１５０塩化 ビニリデン１００無水ブチルマレイン酸 このように、本発明は、本明細書中に説明する特定の態様に制限されない。

時間（時間） 時間（時間） 時間（時間） 時間（時間） 要約書 眼および同様の生理的環境に薬剤化合物を投与するために使用する混触性の生体 付着性ドラッグデリバリ−賦形剤を開示する。本発明のドラッグデリバリ−賦形 剤は、一体式マトリックスまたは被包した形態で薬剤化合物を組み合わせた無水 マレイン酸または無水低級アルキルマレイン酸のホモポリマーまたはコポリマー から形成する。本発明の生体付着性の混触性ドラッグデリバリー賦形剤は、投与 後に眼の中に保持され、時間ないし日または週の間隔のドラッグデリバリ−計画 に好都合な混触性を示すように調製する。

国際調査報告

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. １．浸蝕性、自己潤滑性、生体付着性のドラッグデリバリー賦形剤であって、ポ リ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）コポリマー；およびその中に組み 合わせた治療または診断用の薬剤化合物約１〜６０重量％を含有し、無水マレイ ン酸単位が加水分解して、無水マレイン酸単位当たり２個のカルボキシル基を生 成することによって浸蝕を受け、コポリマーの炭素原子／カルボキシル基の比は 約３．５であるドラッグデリバリー賦形剤。
2. ２．薬剤化合物をポリマー中に組み合わせて一体式マトリックスを形成したもの である請求項１記載のドラッグデリバリー賦形剤。
3. ３．一体式マトリックスは多数の微粒子として形成し、微粒子のサイズは約２〜 ２００μｍのオーダーである請求項２記載のドラッグデリバリー賦形剤。
4. ４．一体式マトリックスは、約５００〜５０００μｍのオーダーのサイズのイン サートとして形成する請求項２記載のドラッグデリバリー賦形剤。
5. ５．微粒子は液体担体中に懸濁させる請求項３記載のドラッグデリバリー賦形剤 。
6. ６．薬剤化合物をコポリマーで被包して多数のマイクロカプセルを形成したもの である請求項１記載のドラッグデリバリー賦形剤。
7. ７．マイクロカプセルのサイズは約２〜２００μｍのオーダーである請求項６記 載のドラッグデリバリー賦形剤。
8. ８．マイクロカプセルは液体担体中に懸濁させる請求項６記載のドラッグデリバ リー賦形剤。
9. ９．薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、 散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗 真菌剤、麻酔剤、ペプチド、タンパク質、診断用薬剤および免疫抑制剤から成る 群から選択する請求項１記載のドラッグデリバリー賦形剤。
10. １０．薬剤化合物は、ジピバリルエピネフリン・ヒドロクロリド（ＤＰＥ）、レ ボーブノロール・ヒドロクロリド、フルルビプロフェン、５−ブロモ−６−（イ ミダゾリン−２−イルアミノ）−キノキサリン、ピロカルピン、ジピペフリン、 ナトリウムフルオレセイン、チモロール、ベタキソロール、オフロキサシンおよ びイブプロフェンから成る群から選択する請求項１記載のドラッグデリバリー賦 形剤。
11. １１．薬剤化合物は、約１〜２０重量％の濃度で存在する請求項２記載のドラッ グデリバリー賦形剤。
12. １２．薬剤化合物は約２〜６０重量％の濃度で存在する請求項６記載のドラッグ デリバリー賦形剤。
13. １３．滴下または注入し得る自己潤滑性、自己付着性、生体付着性、浸蝕性のド ラッグデリバリー賦形剤であって、 ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）コポリマーおよび有効量の治療 または診断用薬剤化合物の一体式マトリックス微粒子の懸濁液から成り、微粒子 のサイズは約２〜２００μｍのオーダーであり、無水マレイン酸単位が加水分解 して、無水マレイン酸単位当たり２個のカルボキシル基を生成することによって 浸蝕を受け、コポリマーの炭素原子／カルボキシル基の比は約３．５であるドラ ッグデリバリー賦形剤。
14. １４．薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤 、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、 抗真菌剤、麻酔剤、ペプチド、タンパク質、診断用薬剤および免疫抑制剤から成 る群から選択する請求項１３記載のドラッグデリバリー賦形剤。
15. １５．薬剤化合物は、ジピパリルエピネフリン・ヒドロクロリド（ＤＰＥ）、レ ボーブノロール・ヒドロクロリド、フルルビプロフェン、５−ブロモ−６−（イ ミダゾリン−２−イルアミノ）−キノキサリン、ピロカルピン、ジピペフリン、 ナトリウムフルオレセイン、チモロール、ベタキソロール、オフロキサシンおよ びイブプロフェンから成る群から選択する請求項１３記載のドラッグデリバリー 賦形剤。
16. １６．浸蝕性、自己潤滑性、自己付着性、生体付着性のドラッグデリバリー賦形 剤であって、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）コポリマーおよび 有効量の治療または診断用薬剤化合物の一体式マトリックスから形成するインサ ートから成り、インサートのサイズは約５００〜５０００μｍのオーダーであり 、無水マレイン酸単位が加水分解して、無水マレイン酸単位当たり２個のカルボ キシル基を生成することによって浸蝕を受け、コポリマーの炭素原子／カルボキ シル基の比は約３．５であるドラッグデリバリー賦形剤。
17. １７．薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤 、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、 抗真菌剤、麻酔剤、ペプチド、タンパク質、診断用薬剤および免疫抑制剤から成 る群から選択する請求項１６記載のドラッグデリバリー賦形剤。
18. １８．薬剤化合物は、ジピバリルエピネフリン・ヒドロクロリド（ＤＰＥ）、レ ボーブノロール・ヒドロクロリド、フルルビプロフェン、５−ブロモ−６−（イ ミダゾリン−２−イルアミノ）−キノキサリン、ピロカルピン、ジピペフリン、 ナトリウムフルオレセイン、チモロール、ベタキソロール、オフロキサシンおよ びイブプロフェンから成る群から選択する請求項１６記載のドラッグデリバリー 賦形剤。
19. １９．滴下または注入し得る自己潤滑性、自己付着性、生体付着性、浸蝕性のド ラッグデリバリー賦形剤であって、多数のマイクロカプセルを含有し、マイクロ カプセルはポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）コポリマーで約５〜 ６０重量％の治療または診断用薬剤化合物を被包することによって形成し、無水 マレイン酸単位が加水分解して、無水マレイン酸単位当たり２個のカルボキシル 基を生成することによって浸蝕を受け、コポリマーの炭素原子／カルボキシル基 の比は約３．５であるドラッグデリバリー賦形剤。
20. ２０．薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤 、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、 抗真菌剤、麻酔剤、ペプチド、タンパク質、診断用薬剤および免疫抑制剤から成 る群から選択する請求項１９記載のドラッグデリバリー賦形剤。
21. ２１．薬剤化合物は、ジピバリルエピネフリン・ヒドロクロリド（ＤＰＥ）、レ ボープノロール・ヒドロクロリド、フルルビプロフェン、５−ブロモ−６−（イ ミダゾリン−２−イルアミノ）−キノキサリン、ピロカルピン、ジピペフリン、 ナトリウムフルオレセイン、チモロール、ベタキソロール、オフロキサシンおよ びイブプロフェンから成る群から選択する請求項１９記載のドラッグデリバリー 賦形剤。
22. ２２．眼に薬剤化合物を投与する方法であって、ポリ（メチルビニルエーテル／ 無水マレイン酸）コポリマーおよび有効濃度の少なくとも１種の薬剤化合物の、 浸蝕性、自己潤滑性、自己付着性、生体付着性の一体式マトリックスを調製し； および 一体式マトリックスを眼の結膜嚢に入れることを含んで成り、コポリマーは、無 水マレイン酸単位が加水分解して、無水マレイン酸単位当たり２個のカルボキシ ル基を生成することによって浸蝕を受け、コポリマーの炭素原子／カルボキシル 基の比は約３．５である方法。
23. ２３．マトリックスを結膜嚢に入れる前に、一体式マトリックスの微粒子懸濁液 を形成することを更に含んで成る請求項２２記載の方法。
24. ２４．一体式マトリックスを結膜嚢に入れる前に、一体式マトリックスから服用 インサートを形成することを更に含んで成り、眼用インサートのサイズは約５０ ０〜５０００μｍのオーダーである請求項２２記載の方法。
25. ２５．眼に薬剤化合物を投与する方法であって、ポリ（メチルビニルエーテル／ 無水マレイン酸）コポリマーで約２〜６０重量％の薬剤化合物を被包することに よって形成する自己潤滑性、浸蝕性、自己付着性、生体付着性のマイクロカプセ ルの、滴下または注入し得る懸濁液を調製し；および 懸濁液を眼の結膜嚢に入れる ことを含んで成り、マイクロカプセルは、無水マレイン酸単位が加水分解して、 無水マレイン酸単位当たり２個のカルボキシル基を生成することによって浸蝕を 受け、コポリマーの炭素原子／カルボキシル基の比は約３．５である方法。
26. ２６．浸蝕性、自己潤滑性、生体付着性のドラッグデリバリー賦形剤であって、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル、アルキルエーテル、アルキルエステルまたは ハロゲンであり； Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素、Ｃ１−４から成る群から選択する。］で示さ れる無水低級アルキルマレイン酸または無水マレイン酸のコポリマー；および その中に組み合わせた治療または診断用の薬剤化合物約１〜６０重量％を含有し 、無水マレイン酸単位が加水分解して、無水マレイン酸単位当たり２個のカルボ キシル基を生成することによって浸蝕を受け、コポリマーの炭素原子／カルボキ シル基の比は約３〜７であるドラッグデリバリー賦形剤。
27. ２７．浸蝕性、自己潤滑性、生体付着性のドラッグデリバリー賦形剤であって、 無水マレイン酸または無水低級アルキルマレイン酸のホモポリマーまたはコポリ マー；および その中に組み合わせた治療または診断用の薬剤化合物約１〜６０重量％を含有し 、無水マレイン酸または無水低級アルキルマレイン酸単位が加水分解して、無水 単位当たり２個のカルボキシル基を生成することによって浸蝕を受け、ポリマー の炭素原子／カルボキシル基の比は２〜７であるドラッグデリバリー賦形剤。
28. ２８．炭素原子／カルボキシル基の比が３〜７である請求項２７記載の賦形剤。
29. ２９．無水マレイン酸コポリマーを含有する請求項２７記載の賦形剤。
30. ３０．炭化水素コモノマー、または−Ｘ、−Ｏ−Ｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒおよび−Ｃ Ｏ−ＯＲ［Ｘはハロゲン基であり、Ｒは炭素原子数１〜１２のアルキル基である 。］から成る群から選択する非親水性置換基で置換した炭化水素コモノマーを含 有する請求項２８記載の賦形剤。
31. ３１．コモノマーは、Ｃ１〜Ｃ４低級アルキルビニルエーテル（アルキル鎖は１ 〜４個の炭素原子を有する）、ブタジエン、スチレン、イソプレン、エチレン、 プロピレン、塩化ビニル、およびアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエス テル（アルキル鎖中に１〜８個の炭素原子を有する）から成る群から選択する請 求項３０記載の賦形剤。
32. ３２．眼に薬剤化合物を投与する方法であって、無水マレイン酸または無水低級 アルキルマレイン酸のホモポリマーまたはコポリマーおよび有効濃度の少なくと も１種の薬剤化合物の、浸蝕性、自己潤滑性、自己付着性、生体付着性の一体式 マトリックスを調製し；および一体式マトリックスを眼の結膜嚢に入れることを 含んで成り、マトリックスは、無水マレイン酸または無水低級アルキルマレイン 酸単位が加水分解して無水単位当たり２個のカルボキシル基を生成することによ って浸蝕を受け、ポリマーの炭素原子／カルボキシル基の比は２〜７である方法 。
33. ３３．炭素原子／カルボキシル基の比が３〜７である請求項３２記載の賦形剤。
34. ３４．無水マレイン酸コポリマーを含有する請求項３２記載の賦形剤。
35. ３５．炭化水素コモノマー、または−Ｘ、−Ｏ−Ｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒおよび−Ｃ Ｏ−ＯＲ［Ｘはハロゲン基であり、Ｒは炭素原子数１〜１２のアルキル基である 。］から成る群から選択する非親水性置換基で置換した炭化水素コモノマーを含 有する請求項３３記載の賦形剤。
36. ３６．コモノマーは、Ｃ１〜Ｃ４低級アルキルビニルエーテル（アルキル鎖は１ 〜４個の炭素原子を有する）、ブタジエン、スチレン、イソプレン、エチレン、 プロピレン、塩化ビニル、およびアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエス テル（アルキル鎖中に１〜８個の炭素原子を有する）から成る群から選択する請 求項３５記載の賦形剤。
37. ３７．眼に薬剤化合物を投与する方法であって、無水マレイン酸または無水低級 アルキルマレイン酸のホモポリマーまたはコポリマーで約２〜６０重量％の薬剤 化合物を被包することによって形成する自己潤滑性、浸蝕性、自己付着性、生体 付着性のマイクロカプセルの、滴下または注入し得る懸濁液を調製し；および 懸濁液を眼の結膜嚢に入れる ことを含んで成り、マイクロカプセルは、無水マレイン酸または無水低級アルキ ルマレイン酸単位が加水分解して、無水マレイン酸単位当たり２個のカルボキシ ル基を生成することによって浸蝕を受け、ポリマーの炭素原子／カルボキシル基 の比は２〜７である方法。
38. ３８．炭素原子／カルボキシル基の比が３〜７である請求項３７記載の賦形剤。
39. ３９．無水マレイン酸コポリマーを含有する請求項３７記載の賦形剤。
40. ４０．炭化水素コモノマー、または−Ｘ、−Ｏ−Ｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒおよび−Ｃ Ｏ−ＯＲ［Ｘはハロゲン基であり、Ｒは炭素原子数１〜１２のアルキル基である 。］から成る群から選択する非親水性置換基で置換した炭化水素コモノマーを含 有する請求項３８記載の賦形剤。
41. ４１．コモノマーは、Ｃ１〜Ｃ４低級アルキルビニルエーテル（アルキル鎖は１ 〜４個の炭素原子を有する）、ブタジエン、スチレン、イソプレン、エチレン、 プロピレン、塩化ビニル、およびアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエス テル（アルキル鎖中に１〜８個の炭素原子を有する）から成る群から選択する請 求項４０記載の賦形剤。