JPH11335301A

JPH11335301A - 眼科用製剤

Info

Publication number: JPH11335301A
Application number: JP13979898A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Miyazaki; 剛宮崎; Shinji Nakada; 伸治中田; Ryota Ando; 亮太安藤; Norio Nakabayashi; 宣男中林; Kazuhiko Ishihara; 一彦石原
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1998-05-21
Filing date: 1998-05-21
Publication date: 1999-12-07
Anticipated expiration: 2018-05-21
Also published as: JP4309974B2

Abstract

(57)【要約】【課題】有効成分を角膜上等に長時間滞留させることが
できる眼科用製剤を提供する。【解決手段】重合体と薬剤成分とを含む眼科用製剤であ
って、前記重合体が、下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であっ
て水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｍは２〜４
の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基を
側鎖に有する重合体からなることを特徴とする眼科用製
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、様々な疾患の治療
等のために局所的に適用できる眼科用製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】眼科疾患の治療方法の一つとして、疾患
の治療に有効な薬理活性を有する物質を点眼剤、眼軟膏
剤等として調製し、角膜、結膜上等に局所的に適用する
ことが広く行われている。しかし、この適用において
は、有効成分を角膜上等に長時間滞留させることが困難
であるという問題点がある。

【０００３】有効成分を角膜上等に長く滞留させる目的
で、有効成分をリポソームに内包させた眼科用製剤が開
示されている（特表平２−５０１７３０号公報、国際公
開特許ＷＯ９６／１９２１１号公報）。しかし、リポソ
ームを使用した眼科用製剤は、リポソームの安定性が悪
く長期保存後での効果が十分ではないため、有効成分を
角膜上等に長く滞留させる他の手段が求められている。

【０００４】ところで、２−メタクリロイルオキシエチ
ルホスホリルコリン（以下ＭＰＣと略す）を重合してな
る重合体は、物品の表面を被覆することにより、その表
面に蛋白質が付着しにくい（例えば、高分子論文集、第４
６巻、第５９１頁、１９８９年）、蛋白質と接触したときに蛋白質変性を誘起しない（生
体材料、第９巻、第２４３頁、１９９１年）、優れた抗血栓性（K. Ishihara et al., J.Biomed.Met
er.Res., 26, 1543(1992)) 等の優れた生体適合性を付与できることが知られてお
り、生体適合材料等としての用途において、有利な物性
を有し、且つ生体における高い安全性を有する材料とし
て使用できることが知られている。しかしながら、この
高分子を、製剤中の他の有効成分を角膜上等に長時間滞
留させるために使用することは従来知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有効
成分を角膜上等に長時間滞留させることができる眼科用
製剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、重合体
と薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体
が、下記一般式（１）

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異
なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル
基、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリル
コリン類似基を側鎖に有する重合体からなることを特徴
とする眼科用製剤が提供される。また、本発明によれ
ば、前記重合体が、下記一般式（２）

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異
なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基
を示し、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は−
（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜
１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示
す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表される
ホスホリルコリン類似基含有単量体の単独重合体、又は
前記単量体及び前記単量体と共重合可能な他の単量体の
共重合体である前記眼科用製剤が提供される。さらに本
発明によれば、前記重合体が、下記一般式（３）

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異
なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基
を示し、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は−
（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜
１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示
す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表される
構成単位（ａ）、又は構成単位（ａ）及び前記一般式
（３）で表される構成単位以外の構成単位（ｂ）からな
り、前記構成単位（ａ）の割合が１０〜１００モル％で
ある前記眼科用製剤が提供される。さらに、本発明によ
れば、前記重合体が、下記式（４）

【００１３】

【化８】

【００１４】で表される２−メタクリロイルオキシエチ
ルホスホリルコリンの単独重合体、又は２−メタクリロ
イルオキシエチルホスホリルコリンと、これと共重合可
能な２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン
以外の単量体との共重合体であり、且つ重量平均分子量
１，０００〜１０，０００，０００である前記眼科用製
剤が提供される。さらに、本発明によれば、前記薬剤成
分が抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、角膜治療剤、血管収縮
剤・充血除去剤、抗菌性剤、清涼化剤、縮瞳剤、緑内障
・高眼圧症治療薬、散瞳剤、白内障治療薬、酵素製剤、
防腐収斂剤、サルファ剤、抗生物質、副腎皮質ホルモン
剤、抗ウイルス剤、及びこれらの混合物からなる群より
選択される前記眼科用製剤が提供される。さらに、本発
明によれば、前記薬剤成分がグリチルリチン酸二カリウ
ム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化
ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナト
リウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フ
ラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバ
ラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩
酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウ
ム、パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナト
リウム、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェ
ドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、
硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メ
チルエフェドリン、スルファメトキサゾール、スルファ
メトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、ス
ルフイソミジンナトリウム、メントール、ボルネオー
ル、カンフル、ハッカ油、塩酸ピロカルピン、ピロカル
ピン、サリチル酸フィゾスチグミン、エチルホスホン酸
エチルパラニトロフェニルエチル、ヨウ化エコチオフェ
イト、臭化ジスチグミン、カルバコール、マレイン酸チ
モロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、塩
酸シクロペントレート、臭化水素酸ホマトロピン、硫酸
アトロピン、トロピカミド、酒石酸水素エピネフリン、
カタリン、ファコリジン、グルタチオン、ピレノキシ
ン、ペンタセシルスルホン酸ナトリウム、ウロキナー
ゼ、α−キモトリプシン、硝酸銀、クロラムフェニコー
ル、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシ
ン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、
硫酸ベカナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイ
シン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロマイシン、硫酸ジ
ベカシン、スルベニシリンナトリウム、ピマリシン、酢
酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸デキ
サメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、トリアムシノ
ロンアセトニド、フルオロメトロン、イドクスウリジ
ン、アシクロビル、水溶性アズレン、クロモグリク酸ナ
トリウム、塩酸オキシブプロカイン、アルキルポリアミ
ノエチルグリシン、ポリビニルアルコール・ヨウ素、イ
ンドメタシン、ヒアルロン酸ナトリウム、オフロキサシ
ン、トラニラスト、塩酸エトラヒドラゾン、メチル硫酸
ネオスチグミン、アミノエチルスルホン酸、リン酸ベタ
メタゾン、及びこれらの混合物からなる群より選択され
る前記眼科用製剤が提供される。さらに、本発明によれ
ば、前記重合体の含有割合が０．０００１〜４０重量％
である前記眼科用製剤が提供される。さらに、本発明に
よれば、ｐＨが３．０〜９．０であり、対生理的食塩水
浸透圧比が０．５〜２．３である前記眼科用製剤が提供
される。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の眼科用製剤は、特定の重
合体と薬剤成分とを含む。

【００１６】前記特定の重合体は、前記一般式（１）で
表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体
（以下、ＰＣ−１重合体と略す）からなる。

【００１７】前記一般式（１）中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ
³は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１
〜４のアルキル基を示し、ｍは２〜４の整数を示す。Ｒ
¹、Ｒ²及びＲ³の炭素数が５以上の場合原料が入手困難
であり、またｍが１又は５以上の場合は合成が困難であ
る。

【００１８】前記ＰＣ−１重合体としては、前記一般式
（２）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量
体（以下、ＰＣ−１単量体と略す）若しくは前記一般式
（１）で表されるホスホリルコリン類似基を１〜２個有
するマレイン酸、フマル酸、イタコン酸のエステル等の
単量体の重合体、又はこれらの単量体及びこれらの単量
体と共重合可能な他の単量体の共重合体等を挙げること
ができる。

【００１９】前記ＰＣ−１単量体としては、具体的には
例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’
−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−
（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリメ
チルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）ア
クリロイルオキシブチル−２’−（トリメチルアンモニ
オ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオ
キシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチル
ホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル
−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェー
ト、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−
（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−
（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリエチ
ルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アク
リロイルオキシペンチル−２’−（トリエチルアンモニ
オ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオ
キシエチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチル
ホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピ
ル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェ
ート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−
（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−
（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリプ
ロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）
アクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモ
ニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイル
オキシプロピル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチ
ルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチ
ル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェー
ト、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−
（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−
（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリメチ
ルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）ア
クリロイルオキシエチル−４’−（トリメチルアンモニ
オ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオ
キシエチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピル
ホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル
−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェー
ト、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−
（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、２
−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリプ
ロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）
アクリロイルオキシエチル−３’−（トリブチルアンモ
ニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイ
ルオキシエチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチ
ルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロ
ピル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフ
ェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−
４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、
３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（ト
リエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メ
タ）アクリロイルオキシプロピル−４’−トリエチルア
ンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロ
イルオキシプロピル−３’−（トリプロピルアンモニ
オ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイル
オキシプロピル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブ
チルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプ
ロピル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホス
フェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−
４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、
４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリ
メチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メ
タ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリメチルア
ンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロ
イルオキシブチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プ
ロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシ
ブチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフ
ェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’
−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、
４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリ
プロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メ
タ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリブチルア
ンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリ
ロイルオキシブチル−４’−（トリブチルアンモニオ）
ブチルホスフェート等が挙げられる。特に前記式（４）
で表される化合物である２−メタクリロイルオキシエチ
ルホスホリルコリン（即ち２−メタクリロイルオキシエ
チル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェ
ート）が、入手性等の点から好ましい。

【００２０】また、ＰＣ−１単量体等の前記特定のホス
ホリルコリン類似基含有単量体と共重合可能な他の単量
体としては、具体的には例えばスチレン、メチルスチレ
ン、クロロスチレン等のスチリル系単量体；酢酸ビニ
ル、プロピオン酸ビニル、ビニルピバレート等のビニル
エステル系単量体；メチル（メタ）アクリレート、エチ
ル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレ
ート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘ
キシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリ
レート、ステアリル（メタ）アクリレート、２−ヒドロ
キシエチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）ア
クリレート等の（メタ）アクリル酸エステル系単量体；
（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）ア
クリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリ
ルアミド、（メタ）アクリロイルモルホリン等の（メ
タ）アクリルアミド系単量体；エチルビニルエーテル、
ｎ−ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル系単量
体；（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸ナトリウ
ム塩、イタコン酸、イタコン酸ナトリウム塩、Ｎ−ビニ
ルピロリドン等を挙げることができ、好ましくは、メチ
ル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレ
ート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−
ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等を挙げること
ができる。これらの単量体は、単独又は混合物として用
いることができる。

【００２１】ＰＣ−１重合体としては、好ましくは、構
成単位（ａ）として前記一般式（３）で表される構成単
位、及び構成単位（ｂ）として前記一般式（３）で表さ
れる構成単位以外の構成単位を有する重合体からなるも
のを挙げることができる。

【００２２】前記構成単位（ａ）としては、具体的には
例えば前記ＰＣ−１単量体の具体例として列挙したもの
を重合して得られる構成単位等を挙げることができる。
また、前記構成単位（ｂ）としては、具体的には例えば
ＰＣ−１単量体と共重合可能な他の単量体として上に列
挙した各種の単量体を重合した際に得られる構成単位等
を挙げることができ、好ましくはメチル（メタ）アクリ
レート、ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキ
シル（メタ）アクリレート及び２−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート並びにこれらの混合物からなる群
より選択される単量体を重合した際に得られる構成単位
を挙げることができる。

【００２３】ＰＣ−１重合体における構成単位（ａ）及
び構成単位（ｂ）の含有割合は、構成単位（ａ）及び構
成単位（ｂ）の合計に対する構成単位（ａ）の割合とし
て、１０〜１００モル％であることが好ましい。構成単
位（ａ）の含有割合を１０モル％以上とすることによ
り、ホスホリルコリン類似基に由来する、薬剤成分を角
膜上等に長時間滞留させ、薬剤成分の効果の発現を増強
させる効果を得ることができる。

【００２４】ＰＣ−１重合体の分子量は、重量平均分子
量として好ましくは１，０００〜１０，０００，００
０、さらに好ましくは５，０００〜２，０００，０００
であることが望ましい。重量平均分子量を１，０００以
上とすることにより、薬剤成分を角膜上等に長時間滞留
させる効果を発現することができ、また重量平均分子量
を１０，０００，０００以下とすることにより、製品の
粘度を製造しやすい範囲内とすることができる。

【００２５】ＰＣ−１重合体は、それ自体だけを水溶液
等として眼に適用した場合でも、角膜、結膜等の保水性
を向上させることにより、ドライアイ、花粉症等のアレ
ルギー、コンタクトレンズ装用時における眼のごろごろ
感や乾き目等の症状を治療又は緩和したり、またコンタ
クトレンズ等の使用時にコンタクトレンズへの蛋白質汚
れ等の付着を防止する等の効果を発現することができる
が、後述する薬剤成分と組み合わせて眼科用製剤として
点眼した場合、製剤に含まれる薬剤成分を角膜上等に長
時間滞留させることができ、薬剤成分の効果の発現を増
強させることができる。また、ＰＣ−１重合体は、眼刺
激性、細胞毒性、急性毒性等はいずれも低く、従って、
ＰＣ−１重合体を含む本発明の眼科用製剤は、安全性が
高いものと考えられる。

【００２６】本発明の眼科用製剤中のＰＣ−１重合体の
含有割合は、特に限定されないが、０．０００１〜４０
重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、さらに好
ましくは０．０１〜２重量％であることが望ましい。
０．０００１重量以上とすることにより、薬剤成分を角
膜上等に滞留させる等の期待される効果を発現すること
ができ、また４０重量％以下とすることにより、製品の
粘度を、角膜に物理的刺激を与えない低い値とすること
ができる。

【００２７】ＰＣ−１重合体は、ＰＣ−１単量体等の前
記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を有
する単量体及び任意に添加できる他の単量体等の単量体
成分をラジカル重合開始剤の存在下、脱気条件下、ある
いは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、二酸化炭
素ガス等の不活性ガス置換又は雰囲気中で、水、メタノ
ール、エタノール等の溶媒中で加熱あるいは光を照射す
ることにより重合させることにより製造することができ
る。

【００２８】前記重合開始剤としては、特に限定されず
通常のラジカル重合開始剤等を用いることができ、具体
的には例えば過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジ
イソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペ
ルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペル
オキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレ
ート等の有機過酸化物；２−シアノ−２−プロピルアゾ
ホルムアミド、１，１−アゾビス（シクロヘキサン−１
−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス（２−アミジ
ノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−メチ
ルブチロニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニ
トリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロ
ニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，
４−ジメチルバレロニトリル）、４，４’−アゾビス
（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビスイソ酪酸ジ
メチル、２，２’−アゾビス（２−（５−メチル−２−
イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，
２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）
プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−
イミダゾリン−２−イル）プロパン）、２，２’−アゾ
ビス（２−メチル−Ｎ−（１，１−ビス（ヒドロキシメ
チル）エチル）プロピオンアミド）、２，２’−アゾビ
ス（２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピ
オンアミド）、２、２’−アゾビスブチリルアミド二水
和物、２，２’−アゾビス（２−ヒドロキシメチル）プ
ロピオニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４，４−
トリメチルペンタン）等のアゾ系化合物；又は過硫酸ア
ンモニウム等の無機系過酸化物等が挙．げられる。

【００２９】前記重合を行う際のＰＣ−１単量体等の前
記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を有
する単量体及び他の単量体の単量体成分の仕込み比は、
モル比で１０：９０〜１００：０であることが好まし
い。また、前記重合を行う際の前記重合開始剤の仕込み
比は、単量体成分の総量に対して、好ましくは０．００
０００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０００１
〜５重量％とすることができる。重合温度は、−１００
〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃、さらに好ましく
は３０〜８０℃とすることができる。重合時間は、３０
分間〜１００時間、好ましくは１〜２４時間とすること
ができる。

【００３０】本発明の眼科用製剤中に、前記特定の重合
体と併せて含まれる前記薬剤成分は、眼科疾患の治療に
おいて局所投与して角膜等上に長時間滞留させることに
より有効な作用を発現する成分であれば特に限定され
ず、例えば、一般薬の製造（輸入）承認基準の２．基準
（１）有効成分の種類、別表１に記載される薬物、又は
医薬品要覧（薬業時報社）眼科用剤（ｐ３２４）に掲載
される薬物等を挙げることができる。

【００３１】前記薬剤成分としては、例えば、グリチル
リチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、ア
ラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレ
ンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リ
ゾチーム等の抗炎症剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレ
イン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；フラビ
ンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミ
ン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピ
リドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、
パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ム等の角膜治療剤；エピネフリン、塩酸エピネフリン、
塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナフ
ァゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄ
ｌ−塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤・充血除去
剤；スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾール
ナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン
ナトリウム等の抗菌性剤；メントール、ボルネオール、
カンフル、ハッカ油等の清涼化剤；塩酸ピロカルピン、
ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、エチルホ
スホン酸エチルパラニトロフェニルエチル、ヨウ化エコ
チオフェイト、臭化ジスチグミン、カルバコール等の縮
瞳剤；マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸
カルテオロール等の緑内障・高眼圧症治療薬；塩酸シク
ロペントレート、臭化水素酸ホマトロピン、硫酸アトロ
ピン、塩酸フェニレフリン、トロピカミド、エピネフリ
ン、酒石酸水素エピネフリン等の散瞳剤；カタリン、フ
ァコリジン、グルタチオン、ピレノキシン、ペンタセシ
ルスルホン酸ナトリウム等の白内障治療薬；ウロキナー
ゼ、α−キモトリプシン等酵素製剤；硝酸銀等の防腐収
斂剤；スルフイソキサゾール等のサルファ剤；クロラム
フェニコール、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリ
スロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナ
マイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、
トブラマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロマイシ
ン、硫酸ジベカシン、スルベニシリンナトリウム、ピマ
リシン等の抗生物質；酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレ
ドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサ
メタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオロメト
ロン等の副腎皮質ホルモン剤；イドクスウリジン、アシ
クロビル等の抗ウイルス剤；その他硫酸亜鉛、水溶性ア
ズレン、塩化リゾチーム、クロモグリク酸ナトリウム、
塩酸オキシブプロカイン、アルキルポリアミノエチルグ
リシン、ポリビニルアルコール・ヨウ素、インドメタシ
ン、ヒアルロン酸ナトリウム、オフロキサシン、トラニ
ラスト、塩酸エトラヒドラゾン、メチル硫酸ネオスチグ
ミン、アミノエチルスルホン酸、リン酸ベタメタゾン、
及びこれらの混合物等を用いることができる。

【００３２】本発明の眼科用製剤中の前記薬剤成分の含
有割合は、薬剤成分によって異なり、特に限定されない
が、０．００１〜１０重量％であることが好ましい。

【００３３】本発明の眼科用製剤のｐＨ及び浸透圧は、
特に限定されないが、点眼薬等としての液剤の場合等に
おいては、ｐＨが３．０〜９．０であり、浸透圧が、生
理的食塩水に対する浸透圧比として、０．５〜２．３で
あることが特に好ましい。ｐＨ及び浸透圧をこの範囲内
とすることにより、適用時に目に刺激を与えない眼科用
製剤とすることができ好ましい。

【００３４】本発明の眼科用製剤は、必須成分である前
記特定の重合体及び薬剤成分の他に、必要に応じて浸透
圧調整剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、安定化剤、防腐剤
等を含むことができる。

【００３５】前記浸透圧調整剤あるいはｐＨ調整剤とし
ては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネ
シウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナ
トリウム、塩酸、グリセリン等を用いることができる。

【００３６】前記粘度調整剤としては、ポリビニルアル
コール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、エチレングリコールとプロピレングリコールのラ
ンダムあるいはブロック共重合体、ヒアルロン酸ナトリ
ウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の水溶性高分子
等が挙げられる。

【００３７】前記安定化剤としては、クエン酸、ＥＤＴ
Ａ−２−ナトリウム塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素
ナトリウム等が挙げられる。

【００３８】前記防腐剤としては、特に限定されない
が、メチルパラベン、エチルパラベン等のパラオキシ安
息香酸エステル類や塩化ベンザルコニウム、グルコン酸
クロルヘキシジン等の逆性石鹸類、クロロブタノール、
フェニルエチルアルコール等のアルコール類、デヒドロ
酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等
が好ましく挙げられる。

【００３９】本発明の眼科用製剤を長期保存する際に
は、防腐剤を添加することなく、無菌状態で充填し密栓
状態で保存することが好ましい。前記密栓状態で保存す
る場合、容量０．５〜３ｍｌの使い捨てタイプの容器を
用いることが好ましい。しかし、容器を開封後１日以上
にわたり繰り返し使用する場合には、眼科用製剤中に防
腐剤を添加してもよい。

【００４０】また、本発明の眼科用製剤は、眼軟膏剤と
して調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤
を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定
されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレ
ン、又はこれらを混合してなるもの等の油性基剤；油相
と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶
性基剤等が好ましく挙げられる。

【００４１】本発明の眼科用製剤は、水等の媒体中に前
記各種の成分を溶解、懸濁、乳化等させた液剤として調
製し、点眼剤、人工涙液、洗眼剤等として用いることが
でき、又は軟膏剤として調製し、眼軟膏剤として用いる
ことができる。

【００４２】前記点眼剤は、目の疲れ、結膜充血、紫外
線その他の光線による眼炎、目のかゆみ、目のかすみ、
結膜炎、ものもらい、眼瞼炎、緑内障、高眼圧症、白内
障、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、涙嚢炎、種々の
感染症等の各種疾患の予防、治療若しくは症状緩和、又
は麻酔等のためのものとして調製することができる。

【００４３】前記人工涙液は、目の疲れ、ハードコンタ
クトレンズ若しくはソフトコンタクトレンズを装着して
いるときの不快感、目のかすみ等の予防、治療若しくは
症状緩和、又は涙液の補助等のためのものとして調製す
ることができる。

【００４４】本発明の眼科用製剤を点眼剤又は人工涙液
として使用する場合には、眼中に直接点眼して使用する
ことができる。この際、裸眼に点眼することが好ましい
が、含有される薬剤成分が、コンタクトレンズ装用時に
投薬してもよいものである場合は、ハードコンタクトレ
ンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、非含水性ソ
フトコンタクトレンズ、あるいは含水性ソフトコンタク
トレンズ等を装着している状態で点眼してもよい。

【００４５】本発明の眼科用製剤を点眼して投与する場
合、投与回数、投与量は薬剤成分によって異なり、特に
限定されないが、例えば、通常の点眼剤と同様に、１日
に１〜１２回、１回に１〜６滴点眼することができる。

【００４６】前記洗眼剤は、各種の眼病予防等のために
目の洗浄を行うためのものとして調製することができ
る。

【００４７】本発明の眼科用製剤を洗眼剤として使用す
る場合には、適当な大きさのカップ等に本発明の眼科用
製剤を移し、この中で瞼の開閉を繰り返す等することに
より使用することができる。また、本発明の眼科用製剤
を洗瓶に入れて、直接目に注ぎ込む方法で洗眼すること
もできる。

【００４８】前記眼軟膏剤は、緑内障、高眼圧症、白内
障、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、眼瞼炎、涙嚢
炎、種々の感染症等の各種疾患のの予防、治療若しくは
症状緩和、又は麻酔等のためのものとして調製すること
ができる。

【００４９】前記眼軟膏薬の投与回数、投与量は、薬剤
成分によって異なり、特に限定されないが、１日に１〜
３回、１回当たり約１〜１００ｍｇ適用することができ
る。

【００５０】

【発明の効果】本発明の眼科用製剤は、薬剤成分と特定
の側鎖を有する重合体とを含むので、薬剤成分を角膜上
等に長時間滞留させることができ、薬剤成分の効果の発
現を増強させることができる。従って、少ない投与回数
で高い治療効果が得られる眼科用製剤として有用であ
る。

【００５１】

【実施例】以下実施例によりさらに詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

【００５２】合成例１単量体としてＭＰＣを５．０ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）、
溶媒としてエタノール５０ｍｌ、重合開始剤としてアゾ
ビスイソブチロニトリル（以下ＡＩＢＮと略す）２５ｍ
ｇ（全単量体１００重量部に対して０．５重量部）を用
い、窒素気流下、６０℃で２４時間重合反応を行った。
反応終了後、アセトン２０００ｍｌ中に沈殿させ、さら
にエタノールに溶解後アセトン２０００ｍｌで再沈殿を
行った後、６０℃で２４時間減圧乾燥を行い、固形状白
色の重合体を得た。得られた重合体は水溶性であった。

【００５３】収率及びＧＰＣ（展開溶媒；水、標準試
料；ポリエチレングリコール）による分子量の測定結果
を表１に示す。

【００５４】合成例２〜７単量体及び重合開始剤として表１に示す種類及び配合量
の単量体及びＡＩＢＮを用い、また表１に示す反応時間
及び温度で反応を行った他は、合成例１と同様に操作
し、重合体を得、分子量を測定した。結果を表１に示
す。また、得られた重合体中のＭＰＣに基づく構成単位
の割合を、重合体中に含まれるリンを定量することによ
り求めた。結果を表１に示す。

【００５５】

【表１】

【００５６】なお、表中に用いた略号は以下の通りであ
る。

【００５７】ＥＨＭＡ；２−エチルヘキシルメタクリレ
ートＢＨＡ；ｎ−ブチルメタクリレートＭＭＡ；メチルメタクリレート実施例１合成例１で合成し精製したＭＰＣの重合体２．０ｇ、塩
酸エトラヒドラゾン０．０２ｇ、マレイン酸クロルフェ
ニラミン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０
０５ｇ、イプシロン（ε−）アミノカプロン酸１．０
ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ、グルコン酸ク
ロルヘキシジン０．００５ｇ、及びホウ酸０．５ｇをと
り、精製水を加えて合計１００ｇとし、これを０．２μ
ｍのメンブランフィルターで除菌処理して点眼用製剤を
調製した。得られた点眼用製剤について、ｐＨ及び生理
食塩水に対する浸透圧比を測定した。結果を表２に示
す。

【００５８】なお、ｐＨの測定は、ＪＩＳＺ８８０２
（１９８４）に準じて行い、浸透圧比は、氷点測定法に
よるオズモメーター（ＦｉｓｋｅＭｏｄｅｌ−１１０
マイクロサンプル・オズモメーター）を用いて測定し
た。

【００５９】実施例２〜７表２に示す種類及び量の重合体並びに薬剤成分及び他の
成分を使用した他は、実施例１と同様に操作し、点眼剤
を得、ｐＨ及び生理食塩水に対する浸透圧比を測定し
た。結果を表２に示す。

【００６０】

【表２】

【００６１】なお、表中合成例１、合成例２は、それぞ
れ合成例１又は２で合成し精製した重合体を用いたこと
を示す。

【００６２】実施例８〜３３表３〜６に示す種類及び量の重合体並びに薬剤成分及び
他の成分を使用した他は、実施例１と同様に操作し、点
眼剤を得た。

【００６３】

【表３】

【００６４】

【表４】

【００６５】

【表５】

【００６６】

【表６】

【００６７】実施例３４合成例１で合成し精製した重合体１ｇと、薬剤成分のモ
デルとしてのフルオレセインとを生理的食塩水（ｐＨ＝
６．８、対生理的食塩水浸透圧比１．０）に溶解して１
００ｍｌとし、フルオレセイン１００ｐｐｍを含む眼科
用製剤モデルを調製した。

【００６８】この眼科用製剤モデル５０μｍを、内径
１．２ｍｍ、長さ１ｃｍのアセチルセルロース製の中空
糸中に、シリンジを用いて注入した後、直ちに生理的食
塩水１２０μｌを注入して洗浄した。

【００６９】なお、内径１．２ｍｍ、長さ１ｃｍの中空
糸の中空部の体積（７０μｌ）は、眼中の涙液量に相当
し、また、眼科用製剤モデルの使用量５０μｌは点眼薬
の約１滴分に相当し、また、生理的食塩水１２０μｌ
は、１時間に分泌される涙の量に相当する。

【００７０】続いて、７０％エタノール水溶液２００μ
ｌを注入し、流出した液２００μｌを採取した。この液
を蒸留水にて希釈し２ｍｌとしたのち、蛍光光度計（励
起波長４９０ｎｍ、検出波長５２０ｎｍ）で蛍光強度を
測定したところ、１５７８±２６３であった。

【００７１】比較例１合成例１で合成し精製した重合体を添加しなかった他は
実施例３４と同様に操作し、蛍光強度を測定したとこ
ろ、３４±２８であった。

【００７２】実施例３４及び比較例１の結果より、特定
の重合体及び薬剤成分を含む本発明の眼科用製剤は、涙
によって洗われる部位において、薬剤成分のみを含む製
剤より多く、適用された部位に滞留することが分かる。

【００７３】実施例３５６匹のウサギのそれぞれの片眼にラウリル硫酸ナトリウ
ムの１％水溶液を１日当たり３回、１〜２滴／１回で６
日間点眼し、人工的に炎症を起こさせた。

【００７４】ウサギを２匹づつ３群に分け、第１群に
は、炎症を起こさせた側の眼に実施例３で調製した点眼
用製剤を１日あたり１回、１〜３滴／１回で点眼するこ
とにより治療し、炎症を起こさせない側の眼と比較する
ことにより経過を観察した。

【００７５】第２群では、ＭＰＣの重合体を添加しなか
った他は実施例３と同様に操作して調製した点眼用製剤
を用いた他は、第１群と同様に操作し、経過を観察し
た。

【００７６】第３群では、塩酸ナファゾリン、マレイン
酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム及
びイプシロンアミノカプロン酸を添加しなかった他は実
施例３と同様に操作して調製した点眼用製剤を用いた他
は、第１群と同様に操作し、経過を観察した。

【００７７】その結果、第１群においては、炎症が２例
とも治療開始後３日目に回復した。第２群においては、
炎症が２例とも治療開始後５日目に回復した。第３群に
おいては、炎症が２例とも治療開始後１０日目に回復し
た。

【００７８】また、第１〜３群のいずれにおいても、製
剤の投与による副作用と思われる反応は何も観察されな
かった。

【００７９】以上の結果から、本発明の眼科用製剤は、
薬剤成分のみを含む製剤や、ＭＰＣ重合体のみを含む製
剤に比べて、優れた治療効果を有していることが分か
る。また、ウサギの眼における薬剤による刺激に対する
感受性は一般にヒトより高いので、本実施例の結果か
ら、本発明の眼科用製剤はヒトに対して投与した場合も
有効かつ安全に使用できることが期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者中田伸治茨城県つくば市春日２−26−２ (72)発明者安藤亮太茨城県つくば市春日２−26−２ (72)発明者中林宣男千葉県松戸市小金原５−６−20 (72)発明者石原一彦東京都小平市上水本町３−16−37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】重合体と薬剤成分とを含む眼科用製剤で
あって、前記重合体が、下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であっ
て水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｍは２〜４
の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基を
側鎖に有する重合体からなることを特徴とする眼科用製
剤。
【請求項２】前記重合体が、下記一般式（２）【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であっ
て水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴
は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は−（ＢＯ）n−Ｂ
−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレ
ン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍ
は２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン
類似基含有単量体の単独重合体、又は前記単量体及び前
記単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体である請
求項１記載の眼科用製剤。
【請求項３】前記重合体が、下記一般式（３）【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であっ
て水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴
は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は−（ＢＯ）n−Ｂ
−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレ
ン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍ
は２〜４の整数を示す。）で表される構成単位（ａ）、
又は構成単位（ａ）及び前記一般式（３）で表される構
成単位以外の構成単位（ｂ）からなり、前記構成単位
（ａ）の割合が１０〜１００モル％である請求項１又は
２記載の眼科用製剤。
【請求項４】前記重合体が、下記式（４）【化４】で表される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリル
コリンの単独重合体であり、且つ重量平均分子量１，０
００〜１０，０００，０００である請求項１〜３のいず
れか１項記載の眼科用製剤。
【請求項５】前記薬剤成分が抗炎症剤、抗ヒスタミン
剤、角膜治療剤、血管収縮剤・充血除去剤、抗菌性剤、
清涼化剤、縮瞳剤、緑内障・高眼圧症治療薬、散瞳剤、
白内障治療薬、酵素製剤、防腐収斂剤、サルファ剤、抗
生物質、副腎皮質ホルモン剤、抗ウイルス剤、及びこれ
らの混合物からなる群より選択される請求項１〜４のい
ずれか１項記載の眼科用製剤。
【請求項６】前記薬剤成分がグリチルリチン酸二カリ
ウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩
化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナ
トリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、塩酸
ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコ
バラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、
塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシ
ウム、パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナ
トリウム、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフ
ェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリ
ン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩
酸メチルエフェドリン、スルファメトキサゾール、スル
ファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾー
ル、スルフイソミジンナトリウム、メントール、ボルネ
オール、カンフル、ハッカ油、塩酸ピロカルピン、ピロ
カルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、エチルホスホ
ン酸エチルパラニトロフェニルエチル、ヨウ化エコチオ
フェイト、臭化ジスチグミン、カルバコール、マレイン
酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロー
ル、塩酸シクロペントレート、臭化水素酸ホマトロピ
ン、硫酸アトロピン、トロピカミド、酒石酸水素エピネ
フリン、カタリン、ファコリジン、グルタチオン、ピレ
ノキシン、ペンタセシルスルホン酸ナトリウム、ウロキ
ナーゼ、α−キモトリプシン、硝酸銀、クロラムフェニ
コール、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマ
イシン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシ
ン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラ
マイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロマイシン、硫
酸ジベカシン、スルベニシリンナトリウム、ピマリシ
ン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、リン
酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、トリア
ムシノロンアセトニド、フルオロメトロン、イドクスウ
リジン、アシクロビル、水溶性アズレン、クロモグリク
酸ナトリウム、塩酸オキシブプロカイン、アルキルポリ
アミノエチルグリシン、ポリビニルアルコール・ヨウ
素、インドメタシン、ヒアルロン酸ナトリウム、オフロ
キサシン、トラニラスト、塩酸エトラヒドラゾン、メチ
ル硫酸ネオスチグミン、アミノエチルスルホン酸、リン
酸ベタメタゾン、及びこれらの混合物からなる群より選
択される請求項１〜５のいずれか１項記載の眼科用製
剤。
【請求項７】前記重合体の含有割合が０．０００１〜
４０重量％である請求項１〜６のいずれか１項記載の眼
科用製剤。
【請求項８】ｐＨが３．０〜９．０であり、対生理的
食塩水浸透圧比が０．５〜２．３である請求項１〜７の
いずれか１項記載の眼科用製剤。