CN102548562A - 眼科组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于利用以往没有的新型处方，提供一种表现出组胺释放抑制作用的眼科组合物、或者可以抑制萜类化合物对硅酮水凝胶隐形眼镜的吸附的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物。并用(A)侧链具有磷酸胆碱类似基团的聚合物0.001～2w/v％和(B-1)薄荷醇0.001～0.02w/v％，调制眼科组合物。另外，并用(A)侧链具有磷酸胆碱类似基团的聚合物和(B-2)萜类化合物，调制硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物。

Description

眼科组合物
技术领域
本发明涉及显示组胺释放抑制作用的眼科组合物。另外，本发明涉及可以抑制萜类化合物对硅酮水凝胶隐形眼镜的吸附的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物。
背景技术
近年来，过敏患者的增加、过敏症状的严重化成为问题。已知过敏患者的症状多数是I型过敏症状、即通过与过敏原的接触使组胺等化学递质从肥大细胞、嗜碱性细胞中释放而引起的过敏症状。为了预防、改善该I型过敏症状，抑制组胺的释放本身是有效的，期待开发显示组胺释放抑制作用的眼科组合物。特别是，若使用以往组胺释放抑制作用尚未明确的成分，开发显示组胺释放抑制作用的眼科组合物，则提供具有新的附加价值的制剂变为可能。
另外，近年来隐形眼镜的佩戴者有所增加，其中尤其是透氧性高的硅酮水凝胶镜片的佩戴者增加。硅酮水凝胶隐形眼镜通过在水凝胶中配合硅酮，实现现有水凝胶隐形眼镜的数倍的透氧性。因此，其作为能够改善现有的软性隐形眼镜的供氧不足的弱点、并大幅度抑制氧不足对角膜造成的不良影响的隐形眼镜备受期待。一般来说，对于适用于隐形眼镜佩戴者的眼睛的滴眼剂而言，必须根据隐形眼镜的种类、特性，充分地考虑安全性等影响进行设计。
另一方面，已知侧链具有磷酸胆碱类似基团的聚合物是生物适应性高的化合物。另外，已知该聚合物还具有保护角质、保湿等作用，对护肤也有效(参照专利文献1)。另外，该聚合物在眼科领域中对预防或治疗干眼症(参照专利文献2)、提高有效成分的保持性(参照专利文献3)也有效。由此，上述聚合物不仅具有生物适应性、还具有各种作用，作为功能性原材料备受关注。特别是，近年来积极地尝试了该聚合物在眼科领域中的利用，也报道有配合了该聚合物的眼科组合物的处方(参照专利文献4-5)。
另外，以薄荷醇为代表的萜类化合物在眼科领域中被用作清凉化剂。而且，萜类化合物所具有的清凉化作用还被期待改善眼睛的不适感、赋予放松感和提神感的效果。
但现状是，对于前述侧链具有磷酸胆碱类似基团的聚合物及萜类化合物而言，其对组胺释放有何种作用几乎是未知的，对于并用它们时对组胺释放造成的影响也无法推测。另外，现状是对于并用它们时对硅酮水凝胶镜片所造成的影响也未进行过任何探讨。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平9-52848号公报
专利文献2：日本特开平10-324634号公报
专利文献3：日本特开平11-335301号公报
专利文献4：日本特开2008-273959号公报
专利文献5：日本特开平7-166154号公报
发明内容
发明要解决的问题
以上述现有技术为背景，期待用以往没有的新型处方开发显示组胺释放抑制作用的眼科组合物。
另外，本发明人等意外地发现硅酮水凝胶隐形眼镜(以下有时也表示为“SHCL”)具有易吸附萜类化合物的性质。当滴眼剂的配合成分像这样吸附于隐形眼镜时，可能导致隐形眼镜的变形、变质，另外还会担心所吸附的成分残留在镜片上所造成的影响。特别是，由于SHCL与不含硅酮作为原材料的软性隐形眼镜相比，材质更硬，因而有易于感到镜片变形、润湿性降低等所导致的使用感恶化的倾向。进而，考虑到SHCL与不含硅酮作为原材料的软性隐形眼镜相比，多为较长期地连续佩戴，在镜片变形的状态下长期连续佩戴时，有可能成为引发重大的眼疾病或眼粘膜疾病的原因之一。在这种背景下，需要开发抑制萜类化合物吸附于SHCL的方法。
因而，本发明的目的在于利用以往没有的新型处方，提供显示组胺释放抑制作用的眼科组合物。
另外，本发明的其它目的在于提供可以抑制萜类化合物吸附于SHCL的SHCL用眼科组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等尝试开发显示组胺释放抑制作用的眼科组合物而进行了深入研究，结果惊奇地发现侧链具有磷酸胆碱类似基团的聚合物及薄荷醇虽然各自单独时的组胺释放抑制作用很弱或者没有，但将它们以特定的配比并用时，通过协同作用可以发挥格外优异的组胺释放抑制效果。
另外，本发明人等发现SHCL具有易于吸附萜类化合物的性质，作为解决该问题的方法，发现侧链具有磷酸胆碱类似基团的聚合物与萜类化合物的并用对于抑制萜类化合物吸附于SHCL是有效的。进而，本发明人等发现在SHCL中，尤其是非离子性硅酮水凝胶隐形眼镜(以下有时表示为“非离子性SHCL”)的角膜上皮细胞的粘连性明显高，作为解决该问题的方法，还意外地发现侧链具有磷酸胆碱类似基团的聚合物与萜类化合物的并用可以有效地抑制角膜细胞对非离子性SHCL表面的粘连。本发明基于该发现，经进一步反复研究而完成。
即，本发明提供以下所述的眼科组合物。
项1-1.一种眼科组合物，其特征在于，其含有(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物0.001～2w/v％和(B-1)薄荷醇0.001～0.02w/v％，
式(I)中，n1表示2～4的整数，R1表示氢原子或甲基，R2表示-(R6O)n2-R6-所示的基团(R6表示碳原子数为1～4的亚烷基、n2表示0～5的整数)，且R3～R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。
项1-2.项1-1所述的眼科组合物，其中，(A)成分为通式(I)所示单体的聚合物、或通式(I)所示单体与下述通式(II)所示单体的共聚物。
Figure BDA0000145527470000042
式(II)中，R7表示氢原子或甲基，R8表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基。
项1-3.项1-1或1-2所述的眼科组合物，其中，(A)成分为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与甲基丙烯酸丁酯的共聚物。
项1-4.项1-1～1-3中的任一项所述的眼科组合物，其中，相对于(A)成分的总量100重量份，含有以总量计为0.02～20000重量份的(B-1)成分。
项1-5.项1-1～1-4中的任一项所述的眼科组合物，其为滴眼剂。
项1-6.项1-1～1-4中的任一项所述的眼科组合物，其为洗眼剂。
项1-7.项1-1～1-4中的任一项所述的眼科组合物，其为隐形眼镜装着液。
项1-8.项1-1～1-4中的任一项所述的眼科组合物，其为隐形眼镜用滴眼剂。
项1-9.项1-1～1-4中的任一项所述的眼科组合物，其为软性隐形眼镜用滴眼剂。
项1-10.项1-1～1-4中的任一项所述的眼科组合物，其为硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
项1-11.项1-1～1-4中的任一项所述的眼科组合物，其为离子性硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
项1-12.项1-1～1-4中的任一项所述的眼科组合物，其为非离子性硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
另外，本发明提供以下所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物。
项2-1.一种硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其特征在于，其含有(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物，
Figure BDA0000145527470000051
式(I)中，n1表示2～4的整数，R1表示氢原子或甲基，R2表示-(R6O)n2-R6-所示的基团(R6表示碳原子数为1～4的亚烷基，n2表示0～5的整数)，且R3～R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。
项2-2.项2-1所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其中，(A)成分为通式(I)所示单体的聚合物、或通式(I)所示单体与下述通式(II)所示单体的共聚物，
Figure BDA0000145527470000061
式(II)中，R7表示氢原子或甲基，R8表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基。
项2-3.项2-1或2-2所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其中，(A)成分为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与甲基丙烯酸丁酯的共聚物。
项2-4.项2-1～2-3中的任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其中，作为(B-2)成分含有薄荷醇。
项2-5.项2-1～2-4中的任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其中，(A)成分的配比为0.0001～5w/v％。
项2-6.项2-1～2-5中的任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其中，(B-2)成分的配比为0.0001～1w/v％。
项2-7.项2-1～2-6中的任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其中，相对于(A)成分的总量100重量份，含有以总量计为0.0002～50000重量份的(B-2)成分。
项2-8.项2-1～2-7中的任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其为硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
项2-9.项2-1～2-7中的任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其为硅酮水凝胶隐形眼镜用洗眼剂。
项2-10.项2-1～2-7中的任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其为硅酮水凝胶隐形眼镜用隐形眼镜装着液。
项2-11.项2-1～2-8中的任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其为离子性硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
项2-12.项2-1～2-8中的任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其为非离子性硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
进而，本发明提供以下所述的方法。
项3.一种赋予眼科组合物以组胺释放抑制作用的方法，其特征在于，在眼科组合物中，并用(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物0.001～2w/v％和(B-1)薄荷醇0.001～0.02w/v％。
项4.一种抑制萜类化合物吸附于硅酮水凝胶隐形眼镜的方法，其特征在于，使含有(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物的眼科组合物、与硅酮水凝胶隐形眼镜相接触。
项5.一种赋予眼科组合物以抑制萜类化合物吸附于硅酮水凝胶隐形眼镜的作用的方法，其特征在于，在该眼科组合物中配混(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物。
项6.一种抑制角膜上皮细胞粘连于非离子性硅酮水凝胶隐形眼镜的方法，其特征在于，使含有(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物的眼科组合物、与非离子性硅酮水凝胶隐形眼镜相接触。
项7.一种赋予眼科组合物以抑制角膜上皮细胞粘连于非离子性硅酮水凝胶隐形眼镜的作用的方法，其特征在于，在该眼科组合物中配混(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物。
进而，本发明提供以下所述的用途。
项8-1. 0.001～2w/v％的(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和0.001～0.02w/v％的(B-1)薄荷醇的用于制造眼科组合物的用途，
Figure BDA0000145527470000081
式(I)中，n1表示2～4的整数，R1表示氢原子或甲基，R2表示-(R6O)n2-R6-所示的基团(R6表示碳原子数为1～4的亚烷基，n2表示0～5的整数)，且R3～R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。
项8-2.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为滴眼剂。
项8-3.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为洗眼剂。
项8-4.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为隐形眼镜装着液。
项8-5.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为隐形眼镜用滴眼剂。
项8-6.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为软性隐形眼镜用滴眼剂。
项8-7.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
项8-8.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为离子性硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
项8-9.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为非离子性硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
项8-10.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为组胺释放抑制剂。
项8-11.项8-1所述的用途，其中，眼科组合物为抗过敏剂、眼痒抑制剂或隐形眼镜佩戴时的不适感抑制剂。
项9-1.(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物的用于制造硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物的用途，
Figure BDA0000145527470000091
式(I)中，n1表示2～4的整数，R1表示氢原子或甲基，R2表示-(R6O)n2-R6-所示的基(R6表示碳原子数为1～4的亚烷基，n2表示0～5的整数)，且R3～R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。
项9-2.项9-1所述的用途，其中，硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物为硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
项9-3.项9-1所述的用途，其中，硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物为硅酮水凝胶隐形眼镜用洗眼剂。
项9-4.项9-1所述的用途，其中，硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物为硅酮水凝胶隐形眼镜用隐形眼镜装着液。
项9-5.项9-1所述的用途，其中，眼科组合物为组胺释放抑制剂。
项9-6.项9-1所述的用途，其中，眼科组合物为抗过敏剂、眼痒抑制剂、或隐形眼镜佩戴时的不适感抑制剂。
发明的效果
本发明的眼科组合物由于显示优异的组胺释放抑制作用，因而对于抗过敏、抑制发痒、抑制隐形眼镜佩戴时的不适感等用途的眼科用制剂是有用的。
另外，通过本发明人等的研究可知，SHCL具有易于吸附萜类化合物的特性，本发明的SHCL用眼科组合物还可以抑制萜类化合物对SHCL的吸附，可以充分确保SHCL在使用上的安全性。
进而，通过本发明人等的研究可知，非离子性SHCL具有非常容易粘连角膜细胞的特有性质，本发明的SHCL用眼科组合物可以有效地抑制角膜细胞对非离子性SHCL的粘连。因此，本发明的SHCL用眼科组合物还可以减少在将镜片从眼睛中拿出等时角膜表面的损伤，可以以高安全性佩戴非离子性SHCL。
附图说明
图1为表示试验例1中评价各种浓度的待测物质(实施例1-1～1-6及比较例1-1～1-9)的组胺释放抑制效果的结果的图。
图2为表示试验例1中评价各种浓度的待测物质(实施例1-7～1-10及比较例1-3～1-5、1-8及1-10)的组胺释放抑制效果的结果的图。
图3为表示试验例1中评价各种浓度的待测物质(实施例1-11～1-14及比较例1-4～1-6、1-8及1-11)的组胺释放抑制效果的结果的图。
图4为表示试验例1中评价各种浓度的待测物质(比较例1-4～1-5及1-12～1-14)的组胺释放抑制效果的结果的图。
图5为表示参考试验例1中对盐酸吡哆醇单独(参考例1)及盐酸吡哆醇与MPC聚合物的组合(参考例2)评价组胺释放抑制效果的结果的图。
图6为表示试验例2中使用各处方液(实施例2-1及比较例2-1)测定薄荷醇对SHCL的吸附量的结果的图。
图7为表示试验例2中使用各处方液(实施例2-1及比较例2-1)测定樟脑对SHCL的吸附量的结果的图。
图8为表示参考试验例2中评价角膜上皮细胞对各种软性隐形眼镜的粘连性的结果的图。
图9为表示试验例3中评价各处方液(实施例3-1、比较例3-1、3-3)的抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的效果的结果的图。
图10为表示试验例3中评价各处方液(实施例3-2、比较例3-2、3-4)的抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的效果的结果的图。
图11为表示试验例3中评价各处方液(实施例3-3、比较例3-5、3-6)的抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的效果的结果的图。
图12为表示试验例3中评价各处方液(实施例3-4、比较例3-1、3-7)的抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的效果的结果的图。
图13为表示参考试验例3中对盐酸四氢唑啉单独(参考例3)及盐酸四氢唑啉和MPC聚合物的组合(参考例4)评价抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的效果的结果的图。
具体实施方式
本发明提供显示优异的组胺释放抑制作用的眼科组合物(以下有时也表示为眼科组合物-1)、可以抑制萜类化合物对SHCL的吸附的SHCL用眼科组合物(以下有时也表示为眼科组合物-2)及各种方法。以下，分别详细说明这些发明的具体方式。予以说明，本说明书中的配比的单位“w/v％”与“g/100mL”同义。
1.眼科组合物-1
本发明的眼科组合物-1以0.001～2w/v％的比率含有由下述通式(I)所示单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物(以下有时仅表示为“(A)成分”)。
Figure BDA0000145527470000121
通式(I)中，n1表示2～4的整数、优选表示2或3、更优选表示2。
通式(I)中，R1表示氢原子或甲基、优选表示甲基。
另外，通式(I)中，R2表示-(R6O)n2-R6-所示的基团。这里，R6表示碳原子数为1～4的亚烷基。作为这种亚烷基，具体地可例示出亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。作为R6，优选举出碳原子数为1～3的亚烷基，更优选举出碳原子数为2的亚烷基(亚乙基)。另外，n2表示0～5的整数、优选表示0～2的整数、更优选表示0。
另外，通式(I)中，R3～R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。作为这种烷基，可例示出甲基、乙基、正丙基、正丁基。作为R3～R5，优选举出氢原子或碳原子数为1～2的烷基，进一步优选举出碳原子数为1的烷基(甲基)。
作为通式(I)所示单体的优选例子，可例示出2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC；n1为2、R1为甲基、R2为亚乙基、R3～R5为甲基)、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸乙醇胺(MPE；n1为2、R1为甲基、R2为亚乙基、R3～R5为氢原子)、特别优选例示出2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱。
本发明的眼科组合物-1中，(A)成分可以是上述通式(I)所示单体(以下有时仅表示为“单体(I)”)的聚合物，也可以是单体(I)与其它单体的共聚物，还可以是单体(I)的聚合物、和单体(I)与其它单体的共聚物的混合物。
作为(A)成分使用共聚物时，作为单体(I)以外的其它单体，最终得到的共聚物只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的物质则无特别限定，作为优选的一个例子，可例示出下述通式(II)所示的单体(以下有时仅表示为“单体(II)”)。
Figure BDA0000145527470000131
通式(II)中，R7表示氢原子或甲基、优选表示甲基。
另外，通式(II)中，R8表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基。对于这种烷基而言，可例示出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等。作为R8，可优选举出碳原子数为1～5的烷基，更优选举出碳原子数为1～4的烷基，特别优选举出碳原子数为4的烷基(正丁基)。
作为单体(II)的优选例子，可例示出甲基丙烯酸丁酯(BMA；R7为甲基、R8为正丁基)、甲基丙烯酸甲酯(MMA；R7为甲基、R8为甲基)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA；R7为甲基、R8为羟乙基)；更优选甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸丁酯；特别优选甲基丙烯酸丁酯。
单体(II)采用盐的形态时(例如R7为氢原子时)，单体(II)也可以是盐。作为单体(II)的盐的形态，例如，可例示出钠、钾等碱金属盐。
作为(A)成分使用共聚物时，对于单体(I)与其它单体的构成比而言，其随所使用的单体的结构等而不同，但从有效地发挥对于干眼症的预防或治疗效果的观点出发，通常，可例示相对于共聚物的总量，单体(I)为50～95摩尔％、优选为60～90摩尔％、更优选为75～85摩尔％。
另外，对于作为(A)成分使用的聚合物的分子量而言，其随所构成的单体的种类等而不同，只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的分子量则无特别限定，例如可举出重均分子量为5千～200万、优选为4万～120万、进一步优选为10万～100万、特别优选为40万～80万。重均分子量通过GPC分析测定。
单体(I)及单体(II)可以为公知的化合物，或者可以通过已知的方法由公知的化合物(例如日本特开昭58-154591号公报、日本特开昭60-184093号公报、高分子论文集Vol.35，423-427，1978，社团法人高分子学会发行)合成。
另外，作为(A)成分使用的聚合物可以通过利用在高分子化学领域中公知的方法使单体(I)及根据需要的其它单体进行聚合反应而获得。该聚合反应具体而言，在水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿或它们的混合溶剂等适当的溶剂中，在聚合引发剂的存在下、以适当的温度条件聚合一定时间即可。
本发明的眼科组合物-1中，在(A)成分中，优选例示单体(I)的聚合物、单体(I)与单体(II)的共聚物；进一步优选例示MPC或MPE的聚合物、MPC或MPE与HEMA或BMA的共聚物；更进一步优选例示MPC的均聚物、MPC与HEMA的共聚物、MPC与BMA的共聚物；特别优选例示MPC与BMA的共聚物。予以说明，本说明书中，有时将MPC的均聚物或MPC与单体(II)的共聚物称作MPC聚合物。
另外，作为(A)成分使用的聚合物还可以使用市售品，作为市售的(A)成分，可举出日油株式会社制的Lipidure系列(商品名：“LIPIDURE-PMB(BG)”、“LIPIDURE-PMB(Ph10)”、“LIPIDURE-PMB”、“LIPIDURE-HM”、“LIPIDURE-HM-500”)等。
本发明的眼科组合物-1中，对于(A)成分的配比，相对于眼科组合物-1的总量，将(A)成分以总量计设定在0.001～2w/v％的范围内即可，从进一步提高组胺释放抑制作用的观点出发，可例示出更优选为0.005～2w/v％、进一步优选为0.01～2w/v％、更进一步优选为0.01～1w/v％、特别优选为0.01～0.5w/v％。这里所示的(A)成分的配比从抑制薄荷醇对SHCL的吸附、或者抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的观点出发也是优选的。
本发明的眼科组合物-1除了上述(A)成分之外，还以0.001～0.02w/v％的比率含有薄荷醇(以下有时仅表示为(B-1)成分)。通过这样以特定的比率并用(A)成分和(B-1)成分，能够协同性地增强并发挥组胺释放抑制作用。另外，这种(A)成分与(B-1)成分的并用在获得抑制薄荷脑对SHCL的吸附效果、抑制细胞对非离子性SHCL的粘连的效果方面也是有效的。
对于作为(B-1)成分使用的薄荷醇而言，只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许，则无特别限定，可以是d体、l体或dl体的任一种。另外，本发明中，作为(B-1)成分，还可以使用含有薄荷醇的精油。作为这种精油，例如可举出清凉薄荷油、椒样薄荷油、薄荷油等。
这些(B-1)成分中，从进一步提高组胺释放抑制作用的观点出发，优选举出l-薄荷醇等。
在本发明的眼科组合物-1中，对于(B-1)成分的配比，相对于眼科组合物-1的总量，将(B-1)成分以总量计设定在0.001～0.02w/v％的范围内即可，但从进一步提高组胺释放抑制作用的观点出发，可例示出优选0.001～0.015w/v％、进一步优选0.001～0.01w/v％。这里所示的(B-1)成分的配比在抑制薄荷醇对SHCL的吸附或者抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的方面也有效。予以说明，作为上述(B-1)成分，当使用含有薄荷醇的精油时，按照满足上述配比的方式设定所配合的精油中的薄荷醇含量。
在本发明的眼科组合物-1中，相对于(A)成分的、(B-1)成分的比率，只要满足所述配比则无特别限定，但从进一步提高组胺释放抑制作用的观点出发，理想的是，满足相对于(A)成分的总量100重量份，(B-1)成分的总量计为0.02～20000重量份、优选为0.2～2000重量份、进一步优选为0.2～200重量份的比率。这里所例示的(B-1)成分的配比在抑制薄荷醇对SHCL的吸附、或者抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连方面也有效，但从进一步提高抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的作用的观点出发，优选相对于(A)成分的总量100重量份，(B-1)成分的总量为0.4～100重量份。予以说明，作为上述(B-1)成分，当使用含有薄荷醇的精油时，按照满足上述比率的方式设定所配合的精油中的薄荷醇的含量。
本发明的眼科组合物-1除了(A)及(B-1)成分以外，优选进一步含有缓冲剂。作为可配合于本发明的眼科组合物-1的缓冲剂，只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的缓冲剂，则无特别限定。作为该缓冲剂的一例，可举出硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、醋酸缓冲剂、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲剂、ε-氨基己酸、天冬氨酸、天冬氨酸盐等。这些缓冲剂也可以组合使用。优选的缓冲剂为硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂及柠檬酸缓冲剂，特别优选的缓冲剂为硼酸缓冲剂及磷酸缓冲剂。作为硼酸缓冲剂，可举出硼酸碱金属盐、硼酸碱土金属盐等硼酸盐。作为磷酸缓冲剂，可举出磷酸碱金属盐、磷酸碱土金属盐等磷酸盐。作为碳酸缓冲剂，可举出碳酸碱金属盐、碳酸碱土金属盐等碳酸盐。作为柠檬酸缓冲剂，可举出柠檬酸碱金属盐、柠檬酸碱土金属盐等。另外，作为硼酸缓冲剂或磷酸缓冲剂，还可使用硼酸盐或磷酸盐的水合物。作为更具体的例子，可例示出硼酸或其盐(硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵、硼砂等)、磷酸或其盐(磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙等)、碳酸或其盐(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸镁等)、柠檬酸或其盐(柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠等)、醋酸或其盐(醋酸铵、醋酸钾、醋酸钙、醋酸钠等)、天冬氨酸或其盐(天冬氨酸钠、天冬氨酸镁、天冬氨酸钾等)等。这些缓冲剂可1种单独使用，还可以任意组合2种以上使用。在这些缓冲剂中，从进一步提高本申请发明的效果方面出发，优选使用硼酸缓冲剂。硼酸缓冲剂中，特别优选硼酸及/或硼砂，最优选举出组合使用硼酸及硼砂的方式。
在本发明的眼科组合物-1中配混缓冲剂时，缓冲剂的配比根据所用缓冲剂的种类、其它的配合成分的种类、量等而不同，不能一概而论，例如，可例示出：相对于眼科组合物-1的总量，缓冲剂以总量计为0.01～10w/v％、优选0.1～5w/v％、进一步优选0.5～2w/v％的比率。特别是，当缓冲剂为硼酸缓冲剂时，例如，可例示出：相对于眼科组合物-1的总量，硼酸缓冲剂以总量计为0.1～5w/v％、优选0.1～3w/v％、进一步优选0.2～2w/v％、特别优选0.5～2w/v％的比率。
本发明的眼科组合物-1优选进一步含有表面活性剂。作为可配合于本发明的眼科组合物-1的表面活性剂，以在医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许为限度，并无特别限定，可以是非离子性表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂中的任一种。
作为可配合于本发明的眼科组合物-1的非离子性表面活性剂，具体地可举出POE(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、POE(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯(聚山梨醇酯40)、POE(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、POE(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65)、POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯类；泊洛沙姆407、泊洛沙姆235、泊洛沙姆188、泊洛沙姆403、泊洛沙姆237、泊洛沙姆124等POE·POP嵌段共聚物类；POE(60)氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)等POE氢化蓖麻油类；POE(9)月桂醚等POE烷基醚类；POE(20)POP(4)十六烷基醚等POE-POP烷基醚类；POE(10)壬基苯基醚等POE烷基苯基醚类等。予以说明，在上述例示的化合物中，POE表示聚氧乙烯，POP表示聚氧丙烯，且括号内的数字表示加成摩尔数。另外，作为可配合于本发明的眼科组合物-1的两性表面活性剂，具体可例示出烷基二氨基乙基甘氨酸等。另外，作为可配合于本发明的眼科组合物-1的阳离子性表面活性剂，具体可例示出苯扎氯铵、苄索氯铵等。另外，作为可配合于本发明的眼科组合物-1的阴离子性表面活性剂，具体可例示出烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基硫酸盐、脂肪族α-磺基甲酯、α-烯烃磺酸等。本发明的眼科组合物-1中，这些表面活性剂可1种单独使用，也可以组合使用2种以上。这些表面活性剂中，优选非离子性表面活性剂，作为特别优选的表面活性剂，为POE(60)氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)、泊洛沙姆407、POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)。
在本发明的眼科组合物-1中配合表面活性剂时，对于表面活性剂的配比而言，可以根据表面活性剂的种类、其它的配合成分的种类、量等适当设定。作为表面活性剂的配比之一例，可例示出：相对于眼科组合物-1的总量，表面活性剂以总量计为0.001～1.0w/v％、优选为0.005～0.5w/v％、进一步优选为0.01～0.3w/v％。
本发明的眼科组合物-1优选进一步含有等渗剂。作为可配合于本发明的眼科组合物-1中的等渗剂，只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的物质则无特别限定。作为该等渗剂的具体例子，例如，可举出亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化钠、氯化镁、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、甘油、丙二醇等。这些等渗剂可1种单独使用，或者任意地组合2种以上使用。
在本发明的眼科组合物-1中配合等渗剂时，对于等渗剂的配比而言，随所用的等渗剂的种类等不同，不能一概而论，例如，可例示出：相对于眼科组合物-1的总量，等渗剂以总量计为0.01～10w/v％、优选为0.05～5w/v％、进一步优选为0.1～2w/v％的比率。
对于本发明的眼科组合物-1的pH而言，只要在医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的范围内则无特别限定。作为本发明的眼科组合物-1的pH之一例，可举出为4.0～9.5、优选为5.0～8.5、进一步优选为5.5～8.0的范围。
另外，对于本发明的眼科组合物-1的渗透压而言，只要在生物体允许的范围内，则无特别限定。作为本发明的眼科组合物-1的浸透压比之一例，可举出为优选0.7～5.0、进一步优选0.9～3.0、特别优选1.0～2.0的范围。浸透压的调整可使用无机盐、多元醇、糖醇、糖类等利用在该技术领域中已知的方法进行。浸透压比根据第十五版改正日本药局方是试样的渗透压与0.9w/v％氯化钠水溶液的浸透压之比，浸透压以日本药局方记载的浸透压测定法(冰点法)为参考进行测定。浸透压比测定用标准液为在500～650℃下干燥氯化钠(日本药局方标准试剂)40～50分钟后，在干燥剂(硅胶)中自然冷却，精确地称量其中的0.900g，溶解于纯化水中精确地调制成100mL；或者使用市售的浸透压比测定用标准液(0.9w/v％氯化钠水溶液)。
本发明的眼科组合物-1中除了上述成分之外，还可组合含有适量的各种有效成分(药理活性成分、生理活性成分等)。
另外，本发明的眼科组合物-1中，如在不损害发明效果的范围，则还可根据其用途、形态依据常规方法适当选择各种成分、添加物，含有一种或并用一种以上而含有。
本发明的眼科组合物-1通过添加所需量的上述(A)及(B-1)成分，并按需添加其它配合成分，以使它们达到所需浓度而调制。例如为滴眼剂、隐形眼镜装着液、洗眼剂或隐形眼镜护理剂时，可以通过用纯化水使所述成分溶解或悬浮，调整至规定的pH及浸透压，通过过滤灭菌等进行灭菌处理而调制。对于薄荷醇(萜类化合物)等疏水性高的成分的溶解而言，还可以预先将其与表面活性剂等具有溶解辅助作用的成分一并进行搅拌后，添加纯化水使其溶解或悬浮。
对于本发明的眼科组合物-1的剂型而言，只要是在眼科领域中可以使用则无特别限定，例如，可举出液状、软膏状等。其中，优选液状。将本发明的眼科组合物-1制成液状时，使用医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的水作为水性载体即可，作为这种水，具体可例示蒸馏水、普通水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、注射用蒸馏水等。它们的定义基于第十五版改正日本药局方。
另外，本发明的眼科组合物-1可以作为滴眼剂(其中，滴眼剂包括在隐形眼镜佩戴中可进行滴眼的滴眼剂)、眼软膏剂、洗眼剂(其中，洗眼剂包括在隐形眼镜佩戴中可进行洗眼的洗眼剂)、隐形眼镜装着液、隐形眼镜护理剂(包括隐形眼镜消毒剂、隐形眼镜用保存剂、隐形眼镜用清洗剂、隐形眼镜用清洗保存剂等)等使用。其中，滴眼剂、洗眼剂及隐形眼镜装着液、特别是滴眼剂为本发明的眼科组合物-1的优选制剂形态。予以说明，本说明书中，仅表示为隐形眼镜时，包含包括硬性隐形眼镜、透氧性硬性隐形眼镜、软性隐形眼镜、硅酮水凝胶镜片在内的所有隐形眼镜。
另外，如后述试验例2所示，通过本发明人等的研究可知，SHCL较之现有的不含硅酮原材料的软性隐形眼镜，薄荷醇很容易吸附。相对于此，本发明的眼科组合物-1通过并用(A)及(B-1)成分，可以抑制薄荷醇吸附于SHCL，以高安全性佩戴SHCL变为可能。鉴于该薄荷醇的吸附抑制效果，作为本发明的眼科组合物-1的优选制剂形态的一例，还可举出在SHCL佩戴中可进行滴眼的滴眼剂(SHCL用滴眼剂)。另外，尤其是在SHCL中，离子性SHCL较之非离子性SHCL，薄荷醇更易吸附，要求更高的薄荷醇的吸附抑制效果，而本发明的眼科组合物-1还可以有效地抑制薄荷醇对离子性SHCL的吸附。鉴于该特性，作为本发明的眼科组合物-1的优选制剂形态之一例，可举出在离子性SHCL佩戴中可进行滴眼的滴眼剂(离子性SHCL用滴眼剂)。予以说明，本说明书中，仅表示为SHCL时，包括离子性及非离子性两种SHCL。这里，离子性SHCL是指以美国FDA(美国食品与药品管理局)基准为准则，SHCL原材料中的离子性成分含有率为1mol％以上的SHCL，非离子性SHCL是以美国FDA(美国食品与药品管理局)基准为准则，隐形眼镜原材料中的离子性成分含有率小于1mol％的SHCL。
另外，如后述参考试验例2所示，通过本发明人等的研究可知，在软性隐形眼镜中，尤其是非离子性SHCL很容易粘连角膜上皮细胞。此外，本发明人还发现，上述(A)成分单独存在时，几乎无法抑制角膜上皮细胞粘连在非离子性SHCL上，另外上述(B-1)成分单独存在时，也无法充分地抑制角膜上皮细胞粘连在非离子性SHCL上。这样，角膜细胞的粘连性高的隐形眼镜在隐形眼镜的佩戴时，镜片在角膜上粘连角膜细胞，当镜片移动，或者摘下镜片时等，有可能会将该细胞从眼组织上剥离、使角膜表面损伤、产生伴随其的疼痛，进而，可能会显著降低隐形眼镜使用者的QOL(生命质量，Quality of Life)。相对于此，本发明的眼科组合物-1通过并用上述(A)及(B-1)成分，可以协同性地抑制非离子性SHCL的高角膜细胞粘连性，使在高安全性下佩戴非离子性SHCL变为可能，可以解决非离子性SHCL所特有的上述课题。即，本发明的眼科组合物-1作为在非离子性SHCL佩戴中可进行滴眼的滴眼剂(非离子性SHCL用滴眼剂)供给时，除了组胺释放抑制效果及抑制萜类化合物对SHCL的吸附的效果之外，还可具备抑制角膜细胞对非离子性SHCL的粘连的效果。鉴于这种效果，作为本发明的眼科组合物-1的优选制剂形态之一例，还可举出在非离子性SHCL佩戴中可进行滴眼的滴眼剂(非离子性SHCL用滴眼剂)。作为使用本发明的眼科组合物-1发挥角膜上皮细胞粘连抑制效果的优选适用对象之一例，在非离子性SHCL中，尤其可举出含水率为35％以下的非离子性SHCL。予以说明，由于SHCL是含有水凝胶原材料的隐形眼镜，因而含有至少大于0％的水分。
这里，SHCL的含水率表示SHCL中的水的比率，具体可由以下计算式求得。
含水率(％)＝(所含的水的重量/含水状态的SHCL的重量)×100
该含水率可根据ISO 18369-4：2006的记载用重量测定方法进行测定。
本发明的眼科组合物-1为下述制剂形态时，可以直接适用于佩戴有各种镜片的眼睛，也可在佩戴各种镜片之前适用于眼睛。上述制剂形态为：可在隐形眼镜佩戴中进行滴眼的滴眼剂(隐形眼镜用滴眼剂)、可在隐形眼镜佩戴中进行洗眼的洗眼剂(隐形眼镜用洗眼剂)、SHCL用滴眼剂、离子性SHCL用滴眼剂或非离子性SHCL用滴眼剂。
本发明的眼科组合物-1通过(A)及(B-1)成分的协同作用可以发挥组胺释放抑制作用，因而可以用于抗过敏(花粉用等)、抑制发痒、抑制隐形眼镜佩戴时的不适感等用途。另外，本发明的眼科组合物-1基于上述(A)成分，对于干眼症、眼睛干涩的预防、治疗是有效的，对于干眼症、眼睛干涩的改善也是有用的。
收纳本发明的眼科组合物-1的容器可以是玻璃制，也可以是塑料制。作为收纳本发明的眼科组合物-1的容器，使用塑料制时，对于该塑料容器的构成材质并无特别限定，例如可举出聚萘二甲酸乙二醇酯、聚芳酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰亚胺的任一种，它们的共聚物、或者2种以上的混合体。另外，作为上述共聚物，可举出以2，6-萘二甲酸乙二酸酯单元、芳酯单元、对苯二甲酸乙二醇酯单元、丙烯单元、乙烯单元、酰亚胺单元的任一种为主体，含有其它的聚酯单元、酰亚胺单元的共聚物。
2.眼科组合物-2
本发明的眼科组合物-2是作为SHCL用而使用的眼科组合物。
本发明的眼科组合物-2含有由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物(以下有时仅表示为“(A)成分”)。对于本发明的眼科组合物-2所使用的(A)成分的种类及(A)成分中的优选例子，与上述眼科组合物-1中使用的(A)成分相同。
本发明的眼科组合物-2中，对于(A)成分的含有比率而言，并无特别限定，从进一步提高抑制萜类化合物对SHCL的吸附的作用的观点出发，可举出：相对于眼科组合物-2的总量，(A)成分以总量计为0.0001～5w/v％、优选为0.001～2w/v％、更优选为0.01～1w/v％、进一步优选为0.01～0.5w/v％、特别优选为0.02～0.5w/v％。若(A)成分的含有比率满足上述范围，则在进一步有效地抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的方面也有效，尤其是为0.05～0.25w/v％时，可以显著地提高抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的作用。
本发明的眼科组合物-2在(A)成分的基础上，含有萜类化合物(以下有时表示为(B-2)成分)。通过这样并用(A)及(B-2)成分，可以有效地抑制萜类化合物对SHCL的吸附。这种(A)成分与(B-2)成分的并用在获得抑制细胞对非离子性SHCL的粘连的效果方面也是有效的。
对于作为(B-2)成分使用的萜类化合物而言，只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许则无特别限定。作为所述萜类化合物，具体地可举出薄荷醇、薄荷酮、樟脑、冰片、香叶醇、桉叶油素、香茅醇、香芹酮、茴香脑、丁子香酚、柠檬烯、芳樟醇、乙酸芳樟酯、它们的衍生物等。这些化合物可以是d体、l体或dl体的任一种。另外，本发明中，作为萜类化合物还可使用含有上述化合物的精油。作为这种精油，例如可举出桉叶油、香柠檬油、椒样薄荷油、清凉薄荷油、留兰香油、薄荷油、茴香油、桂皮油、玫瑰油等。这些萜类化合物可1种单独使用，也可任意组合2种以上使用。
这些(B-2)成分中，从进一步提高抑制萜类化合物对SHCL的吸附的作用或抑制细胞对非离子性SHCL的粘连的作用的观点出发，优选举出薄荷醇、樟脑、冰片等，作为含有它们的优选精油，可例示清凉薄荷油、椒样薄荷油、薄荷油、樟脑油等，更优选举出薄荷醇、樟脑(d-樟脑、dl-樟脑等)，进一步优选举出l-薄荷醇、d-薄荷醇、dl-薄荷醇等薄荷醇类或其衍生物，作为含有它们的精油，可例示出清凉薄荷油、椒样薄荷油、薄荷油。特别优选举出l-薄荷醇。
本发明的眼科组合物-2中，对于(B-2)成分的含有比率而言，并无特别限定，但从进一步提高抑制萜类化合物对SHCL的吸附的作用的观点出发，可举出：相对于眼科组合物-2的总量，(B-2)成分以总量计为0.0001～1w/v％、优选为0.001～0.08w/v％、进一步优选为0.001～0.05w/v％、特别优选为0.001～0.02w/v％。若(B-2)成分的含有比率满足上述范围，则在更有效地抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的方面也是有效的。予以说明，作为上述(B-2)成分当使用含萜类化合物的精油时，所配合的精油中的萜类化合物含量的总量按照满足上述含有比率的方式进行设定。
本发明的眼科组合物-2中，相对于(A)成分的、(B-2)成分的比率只要满足上述含有比率则无特别限定，但从进一步提高抑制萜类化合物对SHCL的吸附的作用的观点出发，理想的是，满足相对于(A)成分的总量100重量份，(B-2)成分的总量为0.0002～50000重量份、优选0.02～500重量份、进一步优选0.2～500重量份的比率。另外，从具备抑制萜类化合物对SHCL的吸附的作用、并进一步提高抑制细胞对非离子性SHCL的粘连的作用的观点出发，理想的是，满足相对于(A)成分的总量100重量份，(B-2)成分的总量为0.2～5000重量份、优选为0.2～2000重量份、进一步优选为0.4～100重量份的比率。
另外，眼科组合物-2中，从具备抑制萜类化合物对SHCL的吸附的作用或抑制细胞对非离子性SHCL的粘连的作用、并兼具优异的组胺释放抑制作用的观点出发，优选作为(B-2)成分使用薄荷醇，且相对于眼科组合物-2的总量，(A)成分的含有比率满足0.001～2w/v％、优选0.005～2w/v％、进一步优选0.01～2w/v％、特别优选满足0.01～1w/v％、最优选满足0.01～0.5w/v％，(B-2)成分的含有比率满足0.001～0.02w/v％、优选0.001～0.015w/v％、进一步优选0.001～0.01w/v％。进而，从具备抑制萜类化合物对SHCL的吸附的作用或抑制细胞对非离子性SHCL的粘连的作用、并具有优异的组胺释放抑制作用的观点出发，理想的是，具备上述(A)及(B-2)成分的含有比率的同时，并且(A)成分与(B-2)成分的比率满足以下比率：相对于(A)成分的总量100重量份，(B-2)成分的总量为0.02～20000重量份、优选0.2～2000重量份、进一步优选0.2～200重量份的比率。
本发明的眼科组合物-2除了(A)及(B-2)成分以外，优选还含有缓冲剂。对于本发明的眼科组合物-2中使用的缓冲剂的种类、缓冲剂中的优选例子、缓冲剂的含有比率而言，与上述眼科组合物-1中使用的缓冲剂的情况相同。
另外，本发明的眼科组合物-2优选还含有表面活性剂。对于本发明的眼科组合物-2中使用的表面活性剂的种类、表面活性剂中的优选例子、表面活性剂的含有比率而言，与上述眼科组合物-1中使用的表面活性剂的情况相同。
进而，本发明的眼科组合物-2优选还含有等渗剂。对于本发明的眼科组合物-2中使用的等渗剂的种类、等渗剂中的优选例子、等渗剂的含有比率而言，与上述眼科组合物-1中使用的等渗剂的情况相同。
对于本发明的眼科组合物-2的pH及浸透压而言，也与上述眼科组合物-1相同。
本发明的眼科组合物-2中，除了上述成分之外，还可配合有效成分(药理活性成分、生理活性成分等)、其它各种成分、添加物等。
本发明的眼科组合物-2通过添加所需量的上述(A)及(B-2)成分，并按需添加其它含有成分，使它们达到所需浓度来调制。
对于本发明的眼科组合物-2的剂型而言，也与上述眼科组合物-1的情况相同。
本发明的眼科组合物-2作为SHCL用的眼科组合物使用，作为其制剂形态的具体例子，可例示出在SHCL佩戴中可进行滴眼的滴眼剂(SHCL用滴眼剂)、在SHCL佩戴中可进行洗眼的洗眼剂(SHCL用洗眼剂)、SHCL装着液、SHCL护理剂(包括SHCL消毒剂、SHCL用保存剂、SHCL用清洗剂、SHCL用清洗保存剂等)等。予以说明，为SHCL用滴眼剂、SHCL用洗眼剂时，可以直接适用于佩戴有SHCL的眼睛，也可在佩戴SHCL之前适用于眼睛。
其中，优选SHCL用滴眼剂、SHCL用洗眼剂、SHCL用清洗剂、SHCL装着液，尤其是SHCL用滴眼剂在本发明的眼科组合物-2中是优选的制剂形态。
另外，SHCL中，离子性SHCL与非离子性SHCL相比较，萜类化合物更易吸附，要求更高的萜类化合物的吸附抑制效果，本发明的眼科组合物-2还可以有效地抑制萜类化合物对离子性SHCL的吸附。鉴于该特性，作为本发明的眼科组合物-2的优选制剂形态之一例，优选举出离子性SHCL用眼科组合物，进一步优选举出离子性SHCL用滴眼剂、离子性SHCL用洗眼剂、离子性SHCL用清洗剂、离子性SHCL装着液，特别优选举出离子性SHCL用滴眼剂。
另外，如后述参考试验例1所示，通过本发明人等的研究可知，在软性隐形眼镜中，尤其是非离子性SHCL很容易粘连角膜上皮细胞。因此，要求对非离子性SHCL适用的眼科组合物具备抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的作用。相对于此，本发明的眼科组合物-2通过并用上述(A)及(B-2)成分，可以协同性地抑制非离子性SHCL的高角膜细胞粘连性，能够以高安全性佩戴非离子性SHCL。鉴于该特性，作为本发明的眼科组合物-2的优选制剂形态之一例，可举出非离子性SHCL用眼科组合物，进一步优选举出非离子性SHCL用滴眼剂、非离子性SHCL用洗眼剂、非离子性SHCL用清洗剂、非离子性SHCL装着液，特别优选举出非离子性SHCL用滴眼剂。
将本发明的眼科组合物-2作为非离子性SHCL用眼科组合物使用时，对于作为适用对象的非离子性SHCL的含水率而言，并无特别限定，可例示出至少大于0％、且为35％以下。这里，对于所使用的非离子性SHCL的含水率的测定方法而言，使用上述“眼科组合物-1”栏所记载的方法。
本发明的眼科组合物-2基于上述(A)成分，对干眼症的预防、治疗是有效的，对于干眼症的改善也是有用的。本发明的眼科组合物-2为能够表现出优异的组胺释放抑制作用的形态时，可用于抗过敏(花粉用等)、抑制发痒、抑制隐形眼镜佩戴时的不适感等用途。
对于收纳本发明的眼科组合物-2的容器，与上述眼科组合物-1的情况相同。
3.组胺释放抑制作用的赋予方法
如上所述，眼科组合物中通过以特定的含有比率并用(A)及(B-1)成分，可具备协同性增强的组胺释放抑制作用。
因而，本发明进一步从其它的观点出发，提供赋予眼科组合物以组胺抑制作用的方法，其特征在于，在眼科组合物中并用(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物0.001～2w/v％和(B-1)薄荷醇0.001～0.02w/v％。
该方法中，对于所使用的(A)及(B-1)成分的种类、含有比率、比率、其它配合的成分的种类、含有比率、眼科组合物的制剂形态、收纳眼科组合物的容器的种类等而言，与上述“1.眼科组合物-1”相同。
4.抑制萜类化合物对SHCL的吸附的方法、赋予眼科组合 物以抑制萜类化合物对SHCL的吸附的作用的方法
如上所述，通过组合使用(A)及(B-2)成分，可以抑制萜类化合物对SHCL的吸附。
因此，本发明进一步从其它的观点出发，提供抑制萜类化合物对SHCL的吸附的方法，其特征在于，使含有(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物的眼科组合物、与SHCL相接触。另外，本发明还提供赋予该眼科组合物以抑制萜类化合物对SHCL的吸附的作用的方法，其特征在于，在眼科组合物中配混(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物。
在这些方法中，对于所使用的(A)及(B-2)成分的种类、含有比率、其它配合的成分的种类、含有比率、作为适用对象的SHCL的种类等而言，与所述“2.眼科组合物-2”相同。
5.抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的方法、赋 予眼科组合物以抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的 作用的方法
如上所述，通过组合使用(A)及(B-2)成分，可以协同性地抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连。
因此，本发明进一步从其它观点出发，提供抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的方法，其特征在于，使含有(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物的眼科组合物、与非离子性SHCL相接触。另外，本发明还提供赋予该眼科组合物以抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的作用的方法，其特征在于，在眼科组合物中配合(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物。
这些方法中，对于所使用的(A)及(B-2)成分的种类、含有比率、其它配合的成分的种类、含有比率、作为适用对象的非离子性SHCL的种类等而言，与所述“2.眼科组合物-2”相同。
实施例
以下根据实施例详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
试验例1：组胺释放抑制效果试验
将悬浮于添加有10容量％胎牛血清(Invitrogen Corporation制)的DMEM培养基(Invitrogen Corporation制)中的大鼠嗜碱性细胞株(RBL-2H3)以1×105cells/cm2的密度接种于96孔微量滴定板(Corning Incorporated制)中，在37℃、5％CO2下培养24小时。之后，抽吸除去培养上清，在各孔中分别添加0.2ml以达到表1～4所示的浓度的方式溶解有待测物质的PIPES缓冲液，在37℃、5％CO2下培养1小时。PIPES缓冲液使用添加有20mM PIPES(哌嗪-1，4-二(2-乙磺酸)；Sigma Corporation制))及0.1w/v％牛血清白蛋白(Sigma Corporation制)的hanks’平衡盐(InvitrogenCorporation制、组成：CaCl2 1.26mM、MgCl2·6H2O 0.493mM、MgSO4·7H2O 0.407mM、KCl 5.33mM、KH2PO4 0.441mM、NaHCO3 4.17mM、NaCl 137.93mM、Na2HPO4 0.338mM)。之后，在各孔中分别添加2μl的1mM A23187(试剂：Sigma Corporation制)，再在37℃、5％CO2下培养20分钟。回收各孔的上清，使用ELISA试剂盒(Oxford Biochemical Research Inc.制)对组胺的浓度进行定量。另外，作为对照，使用在每个孔添加0.2ml不溶解待测物质的PIPES缓冲液并与上述同样地进行试验而获得的物质；作为空白，使用除了不添加A23187之外与对照同样地进行试验而获得的物质，同样地对组胺浓度进行定量。使用所得各样品的组胺浓度，根据下述计算式计算组胺释放抑制率(％)。
[数学式1]
组胺释放抑制率(％)＝{1-(各样品的组胺浓度-空白的组胺浓度)/(对照的组胺浓度-空白的组胺浓度)}×100
[表1]
单位为w/v％
Figure BDA0000145527470000321
#1对于MPC聚合物而言，使用商品名“LIPIDURE-PMB(BG)”(日油株式会社制)，利用下述精制方法除去带入(carry out)成分，对MPC聚合物进行精制后使用。该MPC聚合物为MPC与BMA的共聚物，重均分子量为60万，MPC与BMA的重量比约为8∶2。
<MPC聚合物的精制方法>
1.将Lipidure PMB(BG)50mL放在上述透析膜(Standard RC DialysisTubing、Pre-treated(spectrum公司制Spectra/Por 7 NWCO：3500Cat.132111)上，挂在装有5L超纯水的烧杯中。
2.在4℃下以约700rpm(※)的速度搅拌3天。(超纯水昼夜交换)(※透析膜不会剧烈摇晃的程度)
3.将聚合物水溶液部分拿出并放入500mL的烧杯中，进行冷冻(3hr以上)。
4.利用冷冻干燥机进行冷冻干燥。(72hr左右)
[表2]
单位为w/v％
#1MPC聚合物与表1相同。
[表3]
单位为w/v％
Figure BDA0000145527470000332
#1MPC聚合物与表1相同。
[表4]
单位为w/v％
Figure BDA0000145527470000341
#1MPC聚合物与表1相同。
将所得结果示于图1～图4。在单独使用MPC聚合物(0.0001～2.0w/v％)时(比较例1-2～1-8)，没有发现组胺释放抑制效果。另外，单独使用薄荷醇时，为0.01w/v％、0.001w/v％或0.02w/v％时(比较例1-1、1-10及1-11)发现组胺释放抑制效果。另一方面，分别并用MPC聚合物0.001～2.0w/v％和薄荷醇0.001～0.02w/v％时(实施例1-1～1-14)，确认协同性地抑制了组胺的释放。予以说明，当薄荷醇浓度为0.05w/v％时，由于细胞毒性，无法进行正常的组胺浓度的测定(无法测定)。
参考试验例1：组胺释放抑制效果试验
为了评价通过并用组胺释放抑制作用为公知的盐酸吡哆醇与MPC聚合物所产生的组胺释放抑制效果，作为待测物质使用表5所示的浓度的盐酸吡哆醇及MPC聚合物，利用与上述试验例1相同的方法求出组胺释放抑制率。
[表5]
单位为w/v％
Figure BDA0000145527470000351
#1MPC聚合物与表1相同。
将所得结果示于图5。如图5所示，即便并用盐酸吡哆醇和MPC聚合物，也没有发现组胺释放抑制效果协同性提高。即，明确了在上述试验例中发现的组胺释放抑制效果的协同性提高是在以特定含有比率并用MPC聚合物和薄荷醇时可见的特有效果。
试验例2：抑制萜类化合物对SHCL的吸附的试验
使用表6所示的2种SHCL实施以下的实验，评价萜类化合物对SHCL的吸附性。予以说明，本试验中使用的SHCL均为市售品。
[表6]
Figure BDA0000145527470000361
#1USAN：镜片主材质的名称BC：基弧、DIA：镜片直径
将表6所示的2种SHCL各1片浸渍在生理盐水5mL中72小时(镜片的预处理)。另外，根据表7制作处方液，将各处方液各5mL分别填充于6mL容量的顶空进样样品瓶(Headspace Vials)中。将结束了预处理的SHCL浸渍在这些处方液中，在34℃下以120次/min振动24小时。将SHCL提起，用100mL生理盐水轻轻冲洗，除去附着于镜片表面的多余溶液后，移至填充在顶空进样样品瓶的5mL生理食盐水中，在34℃下以120次/min振动24小时，使吸附于SHCL的萜类化合物洗脱。接着，将SHCL移至填充在其它顶空进样样品瓶的生理盐水中，将剩余的液体作为洗脱液回收。利用气相色谱法对洗脱液中所含的薄荷醇及樟脑进行定量(第1次洗脱的样品)。
重复相同的操作，重复进行洗脱操作直至无法检测到薄荷醇及樟脑。分别合计每个成分的洗脱量，将其作为薄荷醇及樟脑对SHCL的吸附量而算出。
[表7]
单位为w/v％
  实施例2-1   比较例2-1
  薄荷醇   0.01   0.01
  樟脑   0.005   0.005
  MPC聚合物#1   0.25   -
  硼酸   1   1
  硼砂   0.2   0.2
  纯化水   余量   余量
  pH(测定值)   7.40   7.40
#1MPC聚合物与表1所用的聚合物相同。
将所得结果示于图6及图7。在含有萜类化合物(薄荷醇、樟脑)、不含MPC聚合物的处方液(比较例2-1)中，两SHCL中均可确认薄荷醇及樟脑的吸附。另外，对离子性SHCL和非离子性SHCL进行比较时，离子性SHCL，薄荷醇及樟脑的吸附量均多，显示对离子性SHCL的萜类化合物的吸附的问题更大。
另一方面，在同时含有薄荷醇及樟脑和MPC聚合物的处方液(实施例2-1)中，薄荷醇及樟脑对SHCL的吸附受到明显抑制。特别是非离子性SHCL，几乎没有发现樟脑的吸附。
参考试验例2：各种软性隐形眼镜的角膜上皮细胞的粘连 性评价
使用表8所示的5种软性隐形眼镜实施以下实验，评价软性隐形眼镜表面的角膜上皮细胞粘连性。予以说明，本试验中使用的软性隐形眼镜均为市售品。
[表8]
Figure BDA0000145527470000381
#1USAN：镜片主材质的名称BC：基弧、DIA：镜片直径
具体而言，利用以下方法进行评价。在分别装有900μL增殖用培养基(含10％胎牛血清的DMEM培养基)的24孔微孔板中浸渍各软性隐形眼镜各1片，使其凸面朝上。在各孔中分别接种使用增殖用培养基调整的兔角膜上皮细胞株SIRC(ATCC number：CCL-60)的细胞悬浮液(1×105cell/ml)100μL，在37℃、5％CO2条件下培养48小时后，测算粘连于软性隐形眼镜的活细胞数。予以说明，作为对照，不浸渍任何镜片，在微孔板的底面培养细胞，测算孔中的活细胞数(对照组)。予以说明，活细胞数的测定使用Cell Counting Kit((株)同仁化学研究所制)。分别测算相对于对照组的孔中所含活细胞的总数的、粘连于各软性隐形眼镜表面的活细胞数的比率(活细胞数与对照组的比率；％)。
将所得结果示于图8。由图8可明确得知，作为非离子性SHCL的镜片A及B与作为离子性的硅酮水凝胶隐形眼镜的镜片C、作为非硅酮水凝胶隐形眼镜的镜片D或E相比，可确认具有显著的角膜上皮细胞粘连性。另外，利用显微镜观察细胞对软性隐形眼镜的粘连状况时，虽然镜片C、D及E几乎都无法确认细胞粘连，但可确认镜片A及B的表面的一面上粘连有角膜上皮细胞。由以上结果可知，非离子性SHCL与其它种类的镜片相比，角膜上皮细胞的粘连性明显高，非离子性SHCL的佩戴会对角膜表面产生损伤等的不良影响。
试验例3：抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的试验
使用上述表8所示的镜片B实施以下的实验，评价角膜上皮细胞对非离子性SHCL表面的粘连性。具体地利用以下的方法进行评价。使用增殖用培养基(含10％胎牛血清的DMEM培养基)无菌地制作表9及10所示组成的处方液(实施例3-1～3-4及比较例3-1～3-7)。将1000μL的各处方液倒入24孔的微孔板中，在其中浸渍SHCL并使其凸面朝上。进而，分别接种100μL的使用增殖用培养基调整的兔角膜上皮细胞株SIRC(ATCCnumber：CCL-60)的细胞悬浮液(1×105cell/ml)，在37℃、5％CO2条件下培养48小时后，测算粘连于非离子性SHCL的活细胞数。予以说明，作为对照，代替处方液仅使用DMEM培养基，相同地测算粘连于非离子性SHCL的活细胞数。比较对照组的孔中粘连于SHCL表面的活细胞数和各试验液中粘连于SHCL表面的活细胞数，根据下式分别算出各试验液的角膜细胞粘连抑制率(N＝3)。予以说明，活细胞数的测定使用Cell Counting Kit((株)同仁化学研究所制)。
[表9]
单位为w/v％
Figure BDA0000145527470000401
#1MPC聚合物与表1所用的聚合物相同。
[表10]
单位为w/v％
Figure BDA0000145527470000402
#1MPC聚合物与表1所用的聚合物相同。
作为空白，使用除了不添加SHCL和细胞之外进行与上述相同的处理的物质。
[数学式2]
细胞粘连抑制率(％)＝{1-(样品组的A450-空白组的A450)/(对照组的A450-空白组的A450)}×100
※式中，A450表示使用Cell Counting Kit((株)同仁化学研究所)测算的450nm波长处的吸光度。
将所得结果示于图9～12。在用显微镜进行观察时，确认对照组的孔中，角膜细胞粘连于非离子性SHCL表面。
另外，由图9～12可明确得知，含有MPC聚合物及萜类化合物两者的实施例3-1～3-4的处方液与仅含MPC聚合物及萜类化合物的任一者的比较例3-1～3-7的处方液相比较，可获得高角膜上皮细胞粘连抑制率。这证明，通过使用含有MPC聚合物及萜类化合物的眼科组合物，可以抑制非离子性SHCL对角膜表面带来的损伤等不良影响。
参考试验例3：抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连 的试验
为了评价盐酸四氢唑啉和MPC聚合物的并用所产生的抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的效果，作为待测物质使用表11所示组成的试验液，利用与上述试验例3相同的方法计算细胞粘连抑制率。
[表11]
单位为w/v％
Figure BDA0000145527470000411
#1MPC聚合物与表1所用的聚合物相同。
将所得结果示于图13。如图13所示，并用盐酸四氢唑啉和MPC聚合物时，与单独使用盐酸四氢唑啉的情况相比，反而会促进角膜细胞粘连于非离子性SHCL表面。即，明确了，上述试验例3中确认的抑制角膜上皮细胞对非离子性SHCL的粘连的效果是并用MPC聚合物和萜类化合物时可见的特有效果。
制剂例1
Figure BDA0000145527470000421
#1MPC聚合物与表1所用的聚合物相同。
根据常规方法调制上述制剂例1的眼科用组合物处方，向15mL容量PET制容器中填充15mL，分别制作滴眼剂、SHCL用滴眼剂。
制剂例2
Figure BDA0000145527470000422
#1MPC聚合物与表1所用的聚合物相同。
根据常规方法调制上述制剂例2的眼科用组合物处方，向10mL容量PET制容器中填充10mL，分别制作滴眼剂、隐形眼镜装着液、SHCL用滴眼剂、SHCL用隐形眼镜装着液。另外，代替上述容器，向500mL容量PET制容器中填充500mL，分别制作洗眼剂、SHCL用洗眼剂。

Claims (10)

1.一种眼科组合物，其特征在于，其含有(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物0.001～2w/v％和(B-1)薄荷醇0.001～0.02w/v％，
Figure FDA0000145527460000011
式(I)中，n1表示2～4的整数；R1表示氢原子或甲基；R2表示-(R6O)n2-R6-所示的基团，其中，R6表示碳原子数为1～4的亚烷基，n2表示0～5的整数；且R3～R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。
2.根据权利要求1所述的眼科组合物，其为隐形眼镜用滴眼剂。
3.根据权利要求1或2所述的眼科组合物，其用于抑制发痒。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的眼科组合物，其用于抑制隐形眼镜佩戴时的不适感。
5.一种硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其特征在于，其含有(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物，
Figure FDA0000145527460000012
式(I)中，n1表示2～4的整数；R1表示氢原子或甲基；R2表示-(R6O)n2-R6-所示的基团，其中，R6表示碳原子数为1～4的亚烷基，n2表示0～5的整数；且R3～R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。
6.根据权利要求5所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物，其为硅酮水凝胶隐形眼镜用滴眼剂。
7.0.001～2w/v％的(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和0.001～0.02w/v％的(B-1)薄荷醇的用于制造眼科组合物的用途，
Figure FDA0000145527460000021
式(I)中，n1表示2～4的整数，R1表示氢原子或甲基，R2表示-(R6O)n2-R6-所示的基团(R6表示碳原子数为1～4的亚烷基，n2表示0～5的整数)，且R3～R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，眼科组合物为隐形眼镜用滴眼剂。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中，眼科组合物为组胺释放抑制剂。
10.(A)由通式(I)所示的单体单独聚合或者与可共聚的其它单体聚合而得的聚合物和(B-2)萜类化合物的用于制造硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物的用途，
Figure FDA0000145527460000022
式(I)中，n1表示2～4的整数；R1表示氢原子或甲基，R2表示-(R6O)n2-R6-所示的基团，其中，R6表示碳原子数为1～4的亚烷基，n2表示0～5的整数；且R3～R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。
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