JP3253072B2 - 非水性のパーフルオロ化担体中に懸濁したドラッグデリバリー賦形剤 - Google Patents
非水性のパーフルオロ化担体中に懸濁したドラッグデリバリー賦形剤Info
- Publication number
- JP3253072B2 JP3253072B2 JP51605691A JP51605691A JP3253072B2 JP 3253072 B2 JP3253072 B2 JP 3253072B2 JP 51605691 A JP51605691 A JP 51605691A JP 51605691 A JP51605691 A JP 51605691A JP 3253072 B2 JP3253072 B2 JP 3253072B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aqueous
- drug
- drug delivery
- suspended
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は全般に、水性生理的系中での使用を意図した
非水性薬剤組成物に関する。本発明はとりわけ、薬物を
含有する微粒子またはマイクロカプセル状のデリバリー
賦形剤を、パーフルオロカーボンまたはフッ素化シリコ
ーン液体中に懸濁したものから形成した薬剤組成物に関
する。本発明の薬剤組成物は、非常に優れた貯蔵寿命お
よび有効性を示し、経口、経皮、静脈内および経鼻を包
含するいずれの通常の薬剤投与経路からも投与できる好
都合なマルチ用量投与用に調製し得る。
非水性薬剤組成物に関する。本発明はとりわけ、薬物を
含有する微粒子またはマイクロカプセル状のデリバリー
賦形剤を、パーフルオロカーボンまたはフッ素化シリコ
ーン液体中に懸濁したものから形成した薬剤組成物に関
する。本発明の薬剤組成物は、非常に優れた貯蔵寿命お
よび有効性を示し、経口、経皮、静脈内および経鼻を包
含するいずれの通常の薬剤投与経路からも投与できる好
都合なマルチ用量投与用に調製し得る。
発明の背景 薬剤および診断用化合物は、標的組織部位に投与する
のに、しばしばデリバリー賦形剤に組み込まれる。ドラ
ッグデリバリー賦形剤は通例、薬剤化合物を組み込んだ
水性担体、ゲル、ポリマー材料のインサートまたは粒子
の形態として形成する。所望のデリバリー部位にドラッ
グデリバリー賦形剤をもたらすと、長時間にわたって薬
剤化合物がデリバリー賦形剤から放出される。その薬物
の時間放出性は、多くの変数に左右される。そのような
変数は、ドラッグデリバリー賦形剤からの薬物放出メカ
ニズム（通例、浸蝕または拡散）、ドラッグデリバリー
賦形剤に組み込んだ薬物の量、周囲の生理的環境に対す
る薬物の溶解性および、粒状デリバリー賦形剤の場合、
賦形剤の粒子サイズまたはサイズ分布を包含する。
のに、しばしばデリバリー賦形剤に組み込まれる。ドラ
ッグデリバリー賦形剤は通例、薬剤化合物を組み込んだ
水性担体、ゲル、ポリマー材料のインサートまたは粒子
の形態として形成する。所望のデリバリー部位にドラッ
グデリバリー賦形剤をもたらすと、長時間にわたって薬
剤化合物がデリバリー賦形剤から放出される。その薬物
の時間放出性は、多くの変数に左右される。そのような
変数は、ドラッグデリバリー賦形剤からの薬物放出メカ
ニズム（通例、浸蝕または拡散）、ドラッグデリバリー
賦形剤に組み込んだ薬物の量、周囲の生理的環境に対す
る薬物の溶解性および、粒状デリバリー賦形剤の場合、
賦形剤の粒子サイズまたはサイズ分布を包含する。
ドラッグデリバリー賦形剤は、それ自体、および所期
の標的部位でのその物理的性質に応じて、種々の既知の
投与経路により標的部位にデリバーし得る。例えば、水
性のドラッグデリバリー溶液は、経口摂取、注射、吸
入、または液滴や霧などの形態で皮膚もしくは粘膜に直
接適用し得る。これに対し、直接局所適用するには、ゲ
ルおよび軟膏が、比較的高粘度の故により適している。
固体ポリマーインサートは、標的部位に物理的に挿入ま
たは付着しなければならない。
の標的部位でのその物理的性質に応じて、種々の既知の
投与経路により標的部位にデリバーし得る。例えば、水
性のドラッグデリバリー溶液は、経口摂取、注射、吸
入、または液滴や霧などの形態で皮膚もしくは粘膜に直
接適用し得る。これに対し、直接局所適用するには、ゲ
ルおよび軟膏が、比較的高粘度の故により適している。
固体ポリマーインサートは、標的部位に物理的に挿入ま
たは付着しなければならない。
薬剤化合物にとって特にユニークな標的部位は、眼の
表面を取り巻く眼環境である。眼用薬物のデリバリーの
ために、水溶液、ゲルおよび固体インサートのいずれも
が利用されている。そのような既知のデリバリー賦形剤
は、その調節的なデリバリー速度の故に、治療用および
診断用化合物の眼環境へのデリバリーに非常に適するか
らである。しかし、液滴として眼に投与した化合物は、
涙液の代謝回転および涙系からの排出によって、大部分
が急速に除去されてしまい、医療効果に充分な時間眼に
とどまるのは、元の用量の小部分に過ぎない。その結
果、水性液滴として調製した薬物は、眼において薬物の
有効な医療レベルを維持するために、繰り返し投与する
ことが必要となり得る。眼にとどまって診断用または治
療用薬物を眼環境中に徐々に放出する軟膏、ゲルまたは
インサートのような薬剤組成物は、眼への薬物反復投与
の必要性が小さい。
表面を取り巻く眼環境である。眼用薬物のデリバリーの
ために、水溶液、ゲルおよび固体インサートのいずれも
が利用されている。そのような既知のデリバリー賦形剤
は、その調節的なデリバリー速度の故に、治療用および
診断用化合物の眼環境へのデリバリーに非常に適するか
らである。しかし、液滴として眼に投与した化合物は、
涙液の代謝回転および涙系からの排出によって、大部分
が急速に除去されてしまい、医療効果に充分な時間眼に
とどまるのは、元の用量の小部分に過ぎない。その結
果、水性液滴として調製した薬物は、眼において薬物の
有効な医療レベルを維持するために、繰り返し投与する
ことが必要となり得る。眼にとどまって診断用または治
療用薬物を眼環境中に徐々に放出する軟膏、ゲルまたは
インサートのような薬剤組成物は、眼への薬物反復投与
の必要性が小さい。
最近、薬物を含有する浸蝕性の微粒子またはマイクロ
カプセルから形成するドラッグデリバリー賦形剤が開発
され、幾分かは成功を収めている。そのような浸蝕性の
微粒子またはマイクロカプセルは、液体担体媒体中に懸
濁し、注射、経口摂取、または液滴を用いて標的組織に
デリバーすることが意図されている。標的部位では、液
体担体が拡散または排出してしまった後に、微粒子また
はマイクロカプセルがその位置にとどまることが意図さ
れている。微粒子は通例、直径数十ないし数百ミクロン
の粒子の形態とした薬物含有ポリマーマトリックスから
成る。ポリマーマトリックスは、標的部位で浸蝕を受
け、徐々に崩壊するにつれて、組み込んだ薬物を放出す
ることができるものであり得る。また、微粒子は非浸蝕
性ポリマーで形成してもよく、その場合、組み込んだ薬
物は微粒子から標的組織に単に拡散して出る。マイクロ
カプセルは、所望の薬剤化合物を内包するポリマー殻か
ら成る同様の大きさの粒子である。マイクロカプセルの
殻も、浸蝕性または非浸蝕性のポリマーで形成し得る。
カプセルから形成するドラッグデリバリー賦形剤が開発
され、幾分かは成功を収めている。そのような浸蝕性の
微粒子またはマイクロカプセルは、液体担体媒体中に懸
濁し、注射、経口摂取、または液滴を用いて標的組織に
デリバーすることが意図されている。標的部位では、液
体担体が拡散または排出してしまった後に、微粒子また
はマイクロカプセルがその位置にとどまることが意図さ
れている。微粒子は通例、直径数十ないし数百ミクロン
の粒子の形態とした薬物含有ポリマーマトリックスから
成る。ポリマーマトリックスは、標的部位で浸蝕を受
け、徐々に崩壊するにつれて、組み込んだ薬物を放出す
ることができるものであり得る。また、微粒子は非浸蝕
性ポリマーで形成してもよく、その場合、組み込んだ薬
物は微粒子から標的組織に単に拡散して出る。マイクロ
カプセルは、所望の薬剤化合物を内包するポリマー殻か
ら成る同様の大きさの粒子である。マイクロカプセルの
殻も、浸蝕性または非浸蝕性のポリマーで形成し得る。
微粒子およびマイクロカプセルを長期間貯蔵するため
には、ドラッグデリバリー賦形剤のポリマー、組み込ん
だ治療用または診断用化合物、および意図する生理的環
境のいずれにも、物理的および化学的に適合する液体担
体媒体が必要である。選択する液体担体は通例、適当は
pHおよび浸透圧の滅菌水溶液である。しかし、水性生理
的環境を標的として水性担体に微粒子またはマイクロカ
プセルを懸濁させると必ず、組み込んだ薬剤化合物が投
与前に水性担体に浸出するという問題が生じる。水性担
体中に含まれる浸出した薬物は、標的部位から比較的速
く流れ去るので、作用部位での薬剤活性の損失が大きく
なる。
には、ドラッグデリバリー賦形剤のポリマー、組み込ん
だ治療用または診断用化合物、および意図する生理的環
境のいずれにも、物理的および化学的に適合する液体担
体媒体が必要である。選択する液体担体は通例、適当は
pHおよび浸透圧の滅菌水溶液である。しかし、水性生理
的環境を標的として水性担体に微粒子またはマイクロカ
プセルを懸濁させると必ず、組み込んだ薬剤化合物が投
与前に水性担体に浸出するという問題が生じる。水性担
体中に含まれる浸出した薬物は、標的部位から比較的速
く流れ去るので、作用部位での薬剤活性の損失が大きく
なる。
薬剤化合物が担体中に浸出するという傾向は、水性担
体中に懸濁したドラッグデリバリー賦形剤の有効な貯蔵
寿命をも短縮する。組み込んだ薬剤化合物の拡散速度に
もよるが、貯蔵寿命は、好ましい貯蔵寿命よりも通例極
端に短かくなる。更に、薬物の水性担体への拡散は、薬
剤化合物のマルチ用量包装を、不可能ではないとしても
困難にする（用量を均一に確定できないため）。
体中に懸濁したドラッグデリバリー賦形剤の有効な貯蔵
寿命をも短縮する。組み込んだ薬剤化合物の拡散速度に
もよるが、貯蔵寿命は、好ましい貯蔵寿命よりも通例極
端に短かくなる。更に、薬物の水性担体への拡散は、薬
剤化合物のマルチ用量包装を、不可能ではないとしても
困難にする（用量を均一に確定できないため）。
とりわけ水性環境中で不安定なポリマーまたは薬物を
利用したドラッグデリバリー賦形剤を含有する薬剤組成
物は、顕著な化学的変化無く水性担体中で長期間貯蔵す
ることはできない。微粒子状ドラッグデリバリー賦形剤
として現在利用されているポリマーの多数が、加水分解
に対し不安定である。この性質は、ポリマーマトリック
スがゆっくりと崩壊して、ポリマーマトリックス中に組
み込んだ薬物を水性生理的環境に放出するために必要な
ものである。加水分解不安定性を示すポリマー系は水性
賦形剤中では貯蔵できないので、乾燥状態で貯蔵し、標
的部位への投与直前に水性担体に懸濁させなければなら
ない。これには時間と手間を要するので、末端使用者に
は不便である。更に、そのためには、不安定なポリマー
粒子と担体液体とを適当な量で別個に貯蔵する方法を提
供する特別な包装デザインが必要である。その結果、包
装形態は単位用量サイズに限らざるを得ず、不便さと費
用増加を伴う。
利用したドラッグデリバリー賦形剤を含有する薬剤組成
物は、顕著な化学的変化無く水性担体中で長期間貯蔵す
ることはできない。微粒子状ドラッグデリバリー賦形剤
として現在利用されているポリマーの多数が、加水分解
に対し不安定である。この性質は、ポリマーマトリック
スがゆっくりと崩壊して、ポリマーマトリックス中に組
み込んだ薬物を水性生理的環境に放出するために必要な
ものである。加水分解不安定性を示すポリマー系は水性
賦形剤中では貯蔵できないので、乾燥状態で貯蔵し、標
的部位への投与直前に水性担体に懸濁させなければなら
ない。これには時間と手間を要するので、末端使用者に
は不便である。更に、そのためには、不安定なポリマー
粒子と担体液体とを適当な量で別個に貯蔵する方法を提
供する特別な包装デザインが必要である。その結果、包
装形態は単位用量サイズに限らざるを得ず、不便さと費
用増加を伴う。
そのような問題を解決する試みにおいて、いくつかの
非水性液体担体が当分野において用いられている。その
ような担体には、鉱油、植物性油、シリコーン油および
遊離脂肪酸がある。それらの油は、経口および経皮投与
には通例有効であるが、眼環境中で使用した場合、涙液
フィルムの脂質層と混じり、その結果涙液フィルムを乱
すという重大な不都合が伴う。このことは、使用者に顕
著な視界の曇りと、許容し得ない油の感触をもたらし得
る。
非水性液体担体が当分野において用いられている。その
ような担体には、鉱油、植物性油、シリコーン油および
遊離脂肪酸がある。それらの油は、経口および経皮投与
には通例有効であるが、眼環境中で使用した場合、涙液
フィルムの脂質層と混じり、その結果涙液フィルムを乱
すという重大な不都合が伴う。このことは、使用者に顕
著な視界の曇りと、許容し得ない油の感触をもたらし得
る。
従って、本発明の主目的は、水に不安定または難溶性
の治療用または診断用薬剤化合物を、経口摂取、注射、
吸入、局所適用、噴霧、ミスト、液滴などを包含する広
範な種々の投与経路で水性生理的標的部位に効果的にデ
リバーする薬剤組成物を提供することである。本発明は
更に、水に不安定または難溶性の治療用または診断用薬
剤化合物をデリバーする薬剤組成物であって、貯蔵寿命
および安定性の改善されたものを提供することも目的と
する。
の治療用または診断用薬剤化合物を、経口摂取、注射、
吸入、局所適用、噴霧、ミスト、液滴などを包含する広
範な種々の投与経路で水性生理的標的部位に効果的にデ
リバーする薬剤組成物を提供することである。本発明は
更に、水に不安定または難溶性の治療用または診断用薬
剤化合物をデリバーする薬剤組成物であって、貯蔵寿命
および安定性の改善されたものを提供することも目的と
する。
他の本発明の目的は、治療用または診断用化合物を、
貯蔵中に早期にドラッグデリバリー賦形剤から浸出させ
はしないが、標的部位に投与すると所望の速度で放出す
るドラッグデリバリー薬剤組成物を提供することであ
る。
貯蔵中に早期にドラッグデリバリー賦形剤から浸出させ
はしないが、標的部位に投与すると所望の速度で放出す
るドラッグデリバリー薬剤組成物を提供することであ
る。
他の本発明の目的は、マルチ用量包装の形態とし得
る、水性生理的系中での使用を意図したドラッグデリバ
リー薬剤組成物を提供することである。
る、水性生理的系中での使用を意図したドラッグデリバ
リー薬剤組成物を提供することである。
他の本発明の目的は、水性生理的環境中での使用を意
図した加水分解不安定性ポリマーまたは薬物を含有す
る、早期の崩壊から保護した薬剤組成物を提供すること
である。
図した加水分解不安定性ポリマーまたは薬物を含有す
る、早期の崩壊から保護した薬剤組成物を提供すること
である。
更に別の本発明の目的は、眼環境に投与しても透明
で、刺激が無く、視界の曇りを生じない有効な薬剤組成
物を提供することである。
で、刺激が無く、視界の曇りを生じない有効な薬剤組成
物を提供することである。
発明の概要 本発明は、非水性液体担体中に懸濁したドラッグデリ
バリー賦形剤から形成する優れた薬剤組成物を提供する
ことによって、前記の目的を達成する。本発明の薬剤組
成物は、薬剤活性を保って貯蔵寿命が長く、マルチ用量
の形態に包装し得る。更に、本発明の薬剤組成物は、加
水分解に対し不安定な薬物およびポリマーを安定に組み
込むように調製することができ、注射、経口摂取、局所
適用などを包含するいずれの通常の投与経路からも、意
図した標的部位に投与し得る。
バリー賦形剤から形成する優れた薬剤組成物を提供する
ことによって、前記の目的を達成する。本発明の薬剤組
成物は、薬剤活性を保って貯蔵寿命が長く、マルチ用量
の形態に包装し得る。更に、本発明の薬剤組成物は、加
水分解に対し不安定な薬物およびポリマーを安定に組み
込むように調製することができ、注射、経口摂取、局所
適用などを包含するいずれの通常の投与経路からも、意
図した標的部位に投与し得る。
本発明の教示によると、薬剤組成物は、パーフルオロ
カーボンまたはフッ素化シリコーン液体担体と、所望の
治療用または診断用化合物を組み込んだ少なくとも１種
のドラッグデリバリー賦形剤とから形成することが好ま
しい。所望の治療用または診断用化合物を薬学的に有効
量組み込んだポリマードラッグデリバリー賦形剤粒子を
非水性液体担体に懸濁させることも、本発明の範囲内に
含むことを意図する。好ましくは、ポリマードラッグデ
リバリー賦形剤は、選択した化合物を組み込み、非水性
液体担体に懸濁させる複数の浸蝕性微粒子またはマイク
ロカプセルとして形成する。当業者は認識するであろう
が、本発明の範囲内で異なる浸蝕性微粒子およびマイク
ロカプセルの混合物を一つの担体中に組み合わせて、薬
剤組成物の薬物含量、ポリマー浸蝕速度および薬物放出
性を調節することができる。
カーボンまたはフッ素化シリコーン液体担体と、所望の
治療用または診断用化合物を組み込んだ少なくとも１種
のドラッグデリバリー賦形剤とから形成することが好ま
しい。所望の治療用または診断用化合物を薬学的に有効
量組み込んだポリマードラッグデリバリー賦形剤粒子を
非水性液体担体に懸濁させることも、本発明の範囲内に
含むことを意図する。好ましくは、ポリマードラッグデ
リバリー賦形剤は、選択した化合物を組み込み、非水性
液体担体に懸濁させる複数の浸蝕性微粒子またはマイク
ロカプセルとして形成する。当業者は認識するであろう
が、本発明の範囲内で異なる浸蝕性微粒子およびマイク
ロカプセルの混合物を一つの担体中に組み合わせて、薬
剤組成物の薬物含量、ポリマー浸蝕速度および薬物放出
性を調節することができる。
本発明の薬剤組成物中に使用する液体担体は非水性で
あるので、加水分解に対し不安定なポリマーまたは薬剤
化合物を用いて調製したポリマードラッグデリバリー賦
形剤を懸濁させるのに特に適当である。しかし、加水分
解安定性のポリマードラッグデリバリー賦形剤または薬
剤を含有する薬剤組成物も、本発明の範囲に含む。
あるので、加水分解に対し不安定なポリマーまたは薬剤
化合物を用いて調製したポリマードラッグデリバリー賦
形剤を懸濁させるのに特に適当である。しかし、加水分
解安定性のポリマードラッグデリバリー賦形剤または薬
剤を含有する薬剤組成物も、本発明の範囲に含む。
従来のデリバリーシステムとは異なり、本発明の薬剤
組成物は、組み込んだ治療用または診断用化合物の薬剤
活性の損失を伴うことなく、安定に長期間貯蔵すること
ができる。この安定性は、治療用または診断用化合物が
微粒子またはマイクロカプセルから液体担体に浸出また
は拡散せずに、ドラッグデリバリー賦形剤に組み込まれ
たままであるという事実に由来するものである。微粒子
またはマイクロカプセルを水に不安定なポリマーで形成
した場合も同様に、本発明の組成物中で浸蝕または分解
は起こらない。
組成物は、組み込んだ治療用または診断用化合物の薬剤
活性の損失を伴うことなく、安定に長期間貯蔵すること
ができる。この安定性は、治療用または診断用化合物が
微粒子またはマイクロカプセルから液体担体に浸出また
は拡散せずに、ドラッグデリバリー賦形剤に組み込まれ
たままであるという事実に由来するものである。微粒子
またはマイクロカプセルを水に不安定なポリマーで形成
した場合も同様に、本発明の組成物中で浸蝕または分解
は起こらない。
本発明の薬剤組成物、好ましくは、液体担体中に懸濁
した微粒子状またはマイクロカプセル状ドラッグデリバ
リー賦形剤から成る組成物は、包装し、常套のγ線照射
法によって滅菌し得る。照射感受性系に対しては、無菌
充填法を用いることができる。更に、本発明の薬剤組成
物は、例えば滴びんに、マルチ用量または単位用量包装
することができる。更に、液体担体の独特の静菌作用の
故に、当分野で通常使用する保存剤を必要とせず、マル
チ用量包装を採用し易い。
した微粒子状またはマイクロカプセル状ドラッグデリバ
リー賦形剤から成る組成物は、包装し、常套のγ線照射
法によって滅菌し得る。照射感受性系に対しては、無菌
充填法を用いることができる。更に、本発明の薬剤組成
物は、例えば滴びんに、マルチ用量または単位用量包装
することができる。更に、液体担体の独特の静菌作用の
故に、当分野で通常使用する保存剤を必要とせず、マル
チ用量包装を採用し易い。
後述するように、本発明の組成物の形成において、広
範なポリマー並びに治療剤および診断剤を使用し得る。
加水分解不安定性のポリマーおよび剤が特に適当である
が、加水分解安定性のドラッグデリバリー賦形剤を用い
る場合も同様に、本発明の非水性組成物の利点を発揮す
ることができる。
範なポリマー並びに治療剤および診断剤を使用し得る。
加水分解不安定性のポリマーおよび剤が特に適当である
が、加水分解安定性のドラッグデリバリー賦形剤を用い
る場合も同様に、本発明の非水性組成物の利点を発揮す
ることができる。
以下詳細に説明する例示の態様により、当業者は、本
発明の非水性薬剤組成物の更なる目的および利点を知
り、かつその理解を深めることができるであろう。
発明の非水性薬剤組成物の更なる目的および利点を知
り、かつその理解を深めることができるであろう。
図面の簡単な説明 第１図は、23℃で貯蔵した微粒子懸濁液からのナトリ
ウムフルオレセインの放出性を示すグラフであり、本発
明の原理を説明するものである。
ウムフルオレセインの放出性を示すグラフであり、本発
明の原理を説明するものである。
第２図は、45℃で貯蔵した微粒子懸濁液からのナトリ
ウムフルオレセインの放出性を示すグラフであり、本発
明の原理を説明するものである。
ウムフルオレセインの放出性を示すグラフであり、本発
明の原理を説明するものである。
第３図は、37℃で貯蔵した水不安定性薬物含有微粒子
懸濁液の温度安定性を示すグラフであり、本発明の原理
を説明するものである。
懸濁液の温度安定性を示すグラフであり、本発明の原理
を説明するものである。
第４図は、23℃で貯蔵した水不安定性薬物含有微粒子
懸濁液の温度安定性を示すグラフであり、本発明の原理
を説明するものである。
懸濁液の温度安定性を示すグラフであり、本発明の原理
を説明するものである。
好ましい態様の詳細な説明 広義には、本発明の薬剤組成物は、パーフルオロカー
ボンまたはフッ素化シリコーン非水性液体担体中に懸濁
した１種またはそれ以上のドラッグデリバリー賦形剤を
含有する。本発明の教示に従って調製する薬剤組成物は
とりわけ、パーフルオロカーボンまたはフッ素化シリコ
ーン液体担体と、液体担体中に懸濁する少なくとも１種
のドラッグデリバリー賦形剤（薬学的に有効な量の少な
くとも１種の治療用または診断用化合物を組み込んだも
の）とから形成し得る。
ボンまたはフッ素化シリコーン非水性液体担体中に懸濁
した１種またはそれ以上のドラッグデリバリー賦形剤を
含有する。本発明の教示に従って調製する薬剤組成物は
とりわけ、パーフルオロカーボンまたはフッ素化シリコ
ーン液体担体と、液体担体中に懸濁する少なくとも１種
のドラッグデリバリー賦形剤（薬学的に有効な量の少な
くとも１種の治療用または診断用化合物を組み込んだも
の）とから形成し得る。
本発明の教示に従って形成する薬剤組成物は、非水性
液体担体の静菌性、非刺激性、およびとりわけ潤滑性の
故に、眼の損傷または疾患の診断または処置に関連して
使用するのに特に適している。しかし、本発明の薬剤組
成物は、ドラッグデリバリー賦形剤を感受性組織部分に
反復投与することが望ましい他の生理的環境への適用の
ためにも同様に適当であることを、当業者は認識するで
あろう。
液体担体の静菌性、非刺激性、およびとりわけ潤滑性の
故に、眼の損傷または疾患の診断または処置に関連して
使用するのに特に適している。しかし、本発明の薬剤組
成物は、ドラッグデリバリー賦形剤を感受性組織部分に
反復投与することが望ましい他の生理的環境への適用の
ためにも同様に適当であることを、当業者は認識するで
あろう。
従って、本発明の範囲を制限することなく説明の目的
で、眼の損傷および疾患の処置に使用する眼用薬剤組成
物に関して、以下の例示態様について適宜論じる。しか
し、本発明の薬剤組成物は、通常の投与経路、例えば経
口、経皮、静脈内、経鼻および当分野で既知の他の投与
経路のいずれにも使用し得ることに注意すべきである。
で、眼の損傷および疾患の処置に使用する眼用薬剤組成
物に関して、以下の例示態様について適宜論じる。しか
し、本発明の薬剤組成物は、通常の投与経路、例えば経
口、経皮、静脈内、経鼻および当分野で既知の他の投与
経路のいずれにも使用し得ることに注意すべきである。
本発明の薬剤組成物中の非水性液体担体として好まし
く使用するパーフルオロカーボンは、パーフルオロシク
ロカーボン、非環式パーフルオロカーボンおよびそれら
の誘導体を包含する。当業者は認識するであろうが、パ
ーフルオロカーボン誘導体は通例、窒素および酸素を含
有する化合物、例えばアミンおよびエーテルである。し
かし、この非水性液体担体化合物は、パーフルオロ化さ
れていること、すなわち、化合物の炭素に結合した水素
が全部フッ素で置換されていることが好ましい。すなわ
ち、パーフルオロ化した環式および非環式炭化水素、並
びにそのような化合物のアミンおよびエーテル誘導体
を、本発明の薬剤組成物中に使用し得る。
く使用するパーフルオロカーボンは、パーフルオロシク
ロカーボン、非環式パーフルオロカーボンおよびそれら
の誘導体を包含する。当業者は認識するであろうが、パ
ーフルオロカーボン誘導体は通例、窒素および酸素を含
有する化合物、例えばアミンおよびエーテルである。し
かし、この非水性液体担体化合物は、パーフルオロ化さ
れていること、すなわち、化合物の炭素に結合した水素
が全部フッ素で置換されていることが好ましい。すなわ
ち、パーフルオロ化した環式および非環式炭化水素、並
びにそのような化合物のアミンおよびエーテル誘導体
を、本発明の薬剤組成物中に使用し得る。
本発明の薬剤組成物中に使用するのに特に適当なパー
フルオロカーボンの例は、血液代用品である。パーフル
オロシクロカーボン血液代用品は、パーフルオロデカリ
ン、パーフルオロメチルシクロヘキサン、パーフルオロ
−１−メチルデカリン、パーフルオロ（1,3−ジメチル
シクロヘキサン）、パーフルオロトリメチルシクロヘキ
サン、パーフルオロイソプロピルシクロヘキサン、パー
フルオロエンドテトラヒドロジシクロペンタジエン、パ
ーフルオロ−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキ
サン、パーフルオロ−ｎ−ブチルシクロヘキサン、パー
フルオロ（デカヒドロ−１−メチルナフタレン）、パー
フルオロ（デカヒドロジメチルナフタレン）、パーフル
オロメチルアダマンタン、パーフルオロトリメチルビシ
クロ（3.3.1）ノナン、パーフルオロジメチルビシクロ
（3.3.1）ノナン、パーフルオロ−１−メチルデカリン
を包含する。液体担体として使用し得る酸素および窒素
含有パーフルオロカーボン誘導体は、パーフルオロトリ
ブチルアミン、パーフルオロトリイソプロピルアミン、
パーフルオロテトラヒドロフランおよびパーフルオロエ
ーテルを包含する。
フルオロカーボンの例は、血液代用品である。パーフル
オロシクロカーボン血液代用品は、パーフルオロデカリ
ン、パーフルオロメチルシクロヘキサン、パーフルオロ
−１−メチルデカリン、パーフルオロ（1,3−ジメチル
シクロヘキサン）、パーフルオロトリメチルシクロヘキ
サン、パーフルオロイソプロピルシクロヘキサン、パー
フルオロエンドテトラヒドロジシクロペンタジエン、パ
ーフルオロ−１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキ
サン、パーフルオロ−ｎ−ブチルシクロヘキサン、パー
フルオロ（デカヒドロ−１−メチルナフタレン）、パー
フルオロ（デカヒドロジメチルナフタレン）、パーフル
オロメチルアダマンタン、パーフルオロトリメチルビシ
クロ（3.3.1）ノナン、パーフルオロジメチルビシクロ
（3.3.1）ノナン、パーフルオロ−１−メチルデカリン
を包含する。液体担体として使用し得る酸素および窒素
含有パーフルオロカーボン誘導体は、パーフルオロトリ
ブチルアミン、パーフルオロトリイソプロピルアミン、
パーフルオロテトラヒドロフランおよびパーフルオロエ
ーテルを包含する。
本発明の実施に使用するフッ素化シリコーン油の例
は、ポリアルキルフルオロアルキルメチルシロキサンで
ある。とりわけ、分子量500〜14000のポリトリフルオロ
プロピルメチルシロキサンが、本発明の薬剤組成物中に
使用するのに適当である。
は、ポリアルキルフルオロアルキルメチルシロキサンで
ある。とりわけ、分子量500〜14000のポリトリフルオロ
プロピルメチルシロキサンが、本発明の薬剤組成物中に
使用するのに適当である。
本発明は更に、少なくとも１種の診断用または治療用
化合物の薬学的有効量を組み合わせたポリマードラッグ
デリバリー賦形剤を、パーフルオロカーボンまたはフッ
素化シリコーン非水性液体担体に懸濁することにも関す
る。好ましくは、ポリマードラッグデリバリー賦形剤
は、約２〜200μのオーダーのサイズの複数の浸蝕性微
粒子、または約20〜200μのオーダーのサイズの複数の
マイクロカプセルの形態である。しかし、眼用インサー
トのような、より大きいドラッグデリバリー賦形剤も、
本発明の範囲に含むことを意図する。異なる粒子サイズ
の混合物、または種々の浸蝕速度のマイクロカプセルお
よび微粒子の混合物を含む薬剤組成物を調製すること
も、本発明の範囲に含む。そのような組み合わせは、特
定の薬物放出性（高い初期濃度、またはいわゆる０次デ
リバリーを含む）を提供するように調合するか、または
異なる薬剤化合物の組み合わせを提供するために使用し
得る。
化合物の薬学的有効量を組み合わせたポリマードラッグ
デリバリー賦形剤を、パーフルオロカーボンまたはフッ
素化シリコーン非水性液体担体に懸濁することにも関す
る。好ましくは、ポリマードラッグデリバリー賦形剤
は、約２〜200μのオーダーのサイズの複数の浸蝕性微
粒子、または約20〜200μのオーダーのサイズの複数の
マイクロカプセルの形態である。しかし、眼用インサー
トのような、より大きいドラッグデリバリー賦形剤も、
本発明の範囲に含むことを意図する。異なる粒子サイズ
の混合物、または種々の浸蝕速度のマイクロカプセルお
よび微粒子の混合物を含む薬剤組成物を調製すること
も、本発明の範囲に含む。そのような組み合わせは、特
定の薬物放出性（高い初期濃度、またはいわゆる０次デ
リバリーを含む）を提供するように調合するか、または
異なる薬剤化合物の組み合わせを提供するために使用し
得る。
本発明の薬剤組成物中に使用する固体または懸濁ドラ
ッグデリバリー賦形剤は、当業者に既知の種々の方法で
調製することができる。微粒子調製方法の例は、適当な
ポリマーおよび治療用または診断用薬物の混合物を粉砕
または微粉砕することを含んで成る。他の方法は、ポリ
マーを粉砕または微粉砕して微粒子を形成し、次いで、
その微粒子に選択した薬物を吸収させることを含んで成
る。ポリマーおよび治療用または診断用化合物のエマル
ジョンをコアセルベートして、ポリマーを沈殿させ、化
合物を封入するマイクロカプセル封入法を、本発明に使
用するマイクロカプセルドラッグデリバリー賦形剤の形
成に使用してもよい。そのような形成方法の実施例を以
下説明するが、それらは本発明を制限するものではな
い。
ッグデリバリー賦形剤は、当業者に既知の種々の方法で
調製することができる。微粒子調製方法の例は、適当な
ポリマーおよび治療用または診断用薬物の混合物を粉砕
または微粉砕することを含んで成る。他の方法は、ポリ
マーを粉砕または微粉砕して微粒子を形成し、次いで、
その微粒子に選択した薬物を吸収させることを含んで成
る。ポリマーおよび治療用または診断用化合物のエマル
ジョンをコアセルベートして、ポリマーを沈殿させ、化
合物を封入するマイクロカプセル封入法を、本発明に使
用するマイクロカプセルドラッグデリバリー賦形剤の形
成に使用してもよい。そのような形成方法の実施例を以
下説明するが、それらは本発明を制限するものではな
い。
実施例１ 微粒子の一般的製法：ポリマー原液の調製のために、
薬物（例えばジピベフリン）０〜30％（好ましくは０〜
10％）を用い、まずその薬物を、選択した溶媒、例えば
アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
は酢酸エチルに加える。薬物および溶媒を合し、混合物
を攪拌しながらポリマー（好ましくはポリ（メチルビニ
ルエーテル／無水マレイン酸））を加えて、ポリマーの
凝集を防ぐ。ポリマーが完全に溶解するまで攪拌を続け
る。薬物は、溶媒／ポリマー系に完全に溶解する必要は
ないが、薬物粒子を均一に分散しなければならない。次
いで、混合物を回転蒸発器に移し、溶媒をゆっくりと除
去する。温度は、60℃を越えるべきではない。溶媒を全
部除去してから、フィルムを、ドライアイスの存在下に
ブレード粉砕機で粉砕して、およそ２〜200μｍの範囲
の大きさとする。例えば、アセトニトリル95ml中にジピ
ベフリン100mgを含有する溶液に、ポリ（メチルビニル
エーテル／無水マレイン酸）5gを充分に溶解する。次い
で、このポリマー原液を40℃の回転蒸発器に入れ、アセ
トニトリルを完全に除去する。薬物／ポリマー残渣を蒸
発器フラスコから出し、ドライアイス片と共にテックマ
ー（Teckmar）粉砕機に入れる。ドライアイスは粉砕を
促進し、粉砕には約２分間を要する。
薬物（例えばジピベフリン）０〜30％（好ましくは０〜
10％）を用い、まずその薬物を、選択した溶媒、例えば
アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
は酢酸エチルに加える。薬物および溶媒を合し、混合物
を攪拌しながらポリマー（好ましくはポリ（メチルビニ
ルエーテル／無水マレイン酸））を加えて、ポリマーの
凝集を防ぐ。ポリマーが完全に溶解するまで攪拌を続け
る。薬物は、溶媒／ポリマー系に完全に溶解する必要は
ないが、薬物粒子を均一に分散しなければならない。次
いで、混合物を回転蒸発器に移し、溶媒をゆっくりと除
去する。温度は、60℃を越えるべきではない。溶媒を全
部除去してから、フィルムを、ドライアイスの存在下に
ブレード粉砕機で粉砕して、およそ２〜200μｍの範囲
の大きさとする。例えば、アセトニトリル95ml中にジピ
ベフリン100mgを含有する溶液に、ポリ（メチルビニル
エーテル／無水マレイン酸）5gを充分に溶解する。次い
で、このポリマー原液を40℃の回転蒸発器に入れ、アセ
トニトリルを完全に除去する。薬物／ポリマー残渣を蒸
発器フラスコから出し、ドライアイス片と共にテックマ
ー（Teckmar）粉砕機に入れる。ドライアイスは粉砕を
促進し、粉砕には約２分間を要する。
実施例２ 実施例１の薬物／ポリマーの原混合物を回転蒸発乾固
し、残渣をまず乳鉢と乳棒で粉砕してから、ガラスビー
ズの入ったロールボトルに、非水性希釈剤（好ましくは
パーフルオロデカリン、PFD）と共に入れる。この懸濁
液を約３日間ボールミル磨砕して、２〜200μｍの所望
のサイズを達成する。
し、残渣をまず乳鉢と乳棒で粉砕してから、ガラスビー
ズの入ったロールボトルに、非水性希釈剤（好ましくは
パーフルオロデカリン、PFD）と共に入れる。この懸濁
液を約３日間ボールミル磨砕して、２〜200μｍの所望
のサイズを達成する。
実施例３ 実施例１の薬物／ポリマーの原混合物を、乳化剤（好
ましくはレシチン）０〜10％を含有する非混和性液体
（好ましくは鉱油）に、撹拌しながら滴下する。ポリマ
ー原混合物を非混和性相に分散し、ポリマー溶媒を蒸発
すると、微粒子が生成する。他の非混和性液体には、植
物性油、シリコーン油およびパーフルオロカーボンがあ
る。ポリマー原液と非混和性相との比は、1:3v/vを越え
るべきではない。粒子の最終的な粒子サイズ分布は、撹
拌の程度と、非混和性物質の粘度とに影響される。通
例、約300rpmで回転する空気ミキサーによって、所望の
粒子サイズ範囲が達成される。粒子からポリマー溶媒を
全部蒸発後、粒子を溶媒（通例ヘキサン）で数回洗う。
ましくはレシチン）０〜10％を含有する非混和性液体
（好ましくは鉱油）に、撹拌しながら滴下する。ポリマ
ー原混合物を非混和性相に分散し、ポリマー溶媒を蒸発
すると、微粒子が生成する。他の非混和性液体には、植
物性油、シリコーン油およびパーフルオロカーボンがあ
る。ポリマー原液と非混和性相との比は、1:3v/vを越え
るべきではない。粒子の最終的な粒子サイズ分布は、撹
拌の程度と、非混和性物質の粘度とに影響される。通
例、約300rpmで回転する空気ミキサーによって、所望の
粒子サイズ範囲が達成される。粒子からポリマー溶媒を
全部蒸発後、粒子を溶媒（通例ヘキサン）で数回洗う。
本発明の教示に従って治療用または診断用化合物を組
み込むのに適当なポリマーの例は、標的組織と治療用ま
たは診断用化合物との両方に適合性のポリマーである。
このようなポリマーには、加水分解安定性ポリマーおよ
び加水分解不安定性ポリマーのいずれもが包含される。
しかし、本発明のパーフルオロカーボンまたはフッ素化
シリコーン担体と共に使用するには、加水分解不安定性
ポリマーから調製したポリマードラッグデリバリー賦形
剤が、溶液中では安定であるが、標的部位の水性環境中
では浸蝕を受けて、薬剤化合物のデリバリーにつれ標的
部位から除去される故に、特に適当であることを当業者
は認識するであろう。
み込むのに適当なポリマーの例は、標的組織と治療用ま
たは診断用化合物との両方に適合性のポリマーである。
このようなポリマーには、加水分解安定性ポリマーおよ
び加水分解不安定性ポリマーのいずれもが包含される。
しかし、本発明のパーフルオロカーボンまたはフッ素化
シリコーン担体と共に使用するには、加水分解不安定性
ポリマーから調製したポリマードラッグデリバリー賦形
剤が、溶液中では安定であるが、標的部位の水性環境中
では浸蝕を受けて、薬剤化合物のデリバリーにつれ標的
部位から除去される故に、特に適当であることを当業者
は認識するであろう。
ポリマードラッグデリバリー賦形剤中に使用するのに
適当な加水分解安定性ポリマーの例には、アクリレー
ト、エチレンビニルアセテート、シリコーン、ポリウレ
タンおよびポリスルホンがある。水性環境中で不安定な
ポリマーの例には、ポリ（メチルビニルエーテル／無水
マレイン酸）、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアル
コール、メチルセルロース、ポリオルトエステル、ポリ
グリコール酸、ポリ乳酸、ポリビニルピロリドン、ポリ
無水セバシン酸、ポリ無水カルボキシフェノキシプロパ
ン、ポリ無水テレフタル酸、およびポリホスファジンが
ある。
適当な加水分解安定性ポリマーの例には、アクリレー
ト、エチレンビニルアセテート、シリコーン、ポリウレ
タンおよびポリスルホンがある。水性環境中で不安定な
ポリマーの例には、ポリ（メチルビニルエーテル／無水
マレイン酸）、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアル
コール、メチルセルロース、ポリオルトエステル、ポリ
グリコール酸、ポリ乳酸、ポリビニルピロリドン、ポリ
無水セバシン酸、ポリ無水カルボキシフェノキシプロパ
ン、ポリ無水テレフタル酸、およびポリホスファジンが
ある。
水に不安定なポリマーの好ましい例は、ガントレズ
（Gantrez）AN［GAFから入手し得るポリ（メチルビニル
エーテル／無水マレイン酸）］である。水性媒体と接触
すると、このポリマーの無水物官能基は、容易に加水分
解を受けて遊離酸を形成する。この初期の加水分解が、
柔らかい生体付着性ヒドロゲルの形成を導く。加水分解
の進行につれて、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マ
レイン酸）が溶解し、その溶解過程の間、組み込まれた
薬物が連続的に放出される。しかし、本発明の教示によ
ると、パーフルオロカーボン担体に懸濁させたガントレ
ズAN微粒子またはマイクロカプセル状ドラッグデリバリ
ー賦形剤から調製した薬剤組成物は、早期に浸蝕を受け
て、組み込んだ薬物を放出するということはない。更
に、そのような組成物は、組み込んだ薬物を貯蔵中に放
出することもなく、貯蔵寿命が長いが、標的とする水性
環境にデリバーすると、非常に有効である。
（Gantrez）AN［GAFから入手し得るポリ（メチルビニル
エーテル／無水マレイン酸）］である。水性媒体と接触
すると、このポリマーの無水物官能基は、容易に加水分
解を受けて遊離酸を形成する。この初期の加水分解が、
柔らかい生体付着性ヒドロゲルの形成を導く。加水分解
の進行につれて、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マ
レイン酸）が溶解し、その溶解過程の間、組み込まれた
薬物が連続的に放出される。しかし、本発明の教示によ
ると、パーフルオロカーボン担体に懸濁させたガントレ
ズAN微粒子またはマイクロカプセル状ドラッグデリバリ
ー賦形剤から調製した薬剤組成物は、早期に浸蝕を受け
て、組み込んだ薬物を放出するということはない。更
に、そのような組成物は、組み込んだ薬物を貯蔵中に放
出することもなく、貯蔵寿命が長いが、標的とする水性
環境にデリバーすると、非常に有効である。
加水分解に対し不安定なポリマードラッグデリバリー
システムを、イオン性側鎖を有し、それにより、逆のイ
オン電荷を有する薬物と複合し得る化合物から形成して
もよい。そのようなポリマーで形成した微粒子は、水性
生理的環境中で浸蝕を受け、ポリマーにイオン結合した
薬物を解離し、それによって薬物を標的部位にデリバー
する。パーフルオロカーボンのような非水性担体に懸濁
したイオン性ポリマーから調製した薬剤組成物は、イオ
ン結合した薬物を早期に放出せず、それにより、安定な
マルチ用量形態に調製し得る。
システムを、イオン性側鎖を有し、それにより、逆のイ
オン電荷を有する薬物と複合し得る化合物から形成して
もよい。そのようなポリマーで形成した微粒子は、水性
生理的環境中で浸蝕を受け、ポリマーにイオン結合した
薬物を解離し、それによって薬物を標的部位にデリバー
する。パーフルオロカーボンのような非水性担体に懸濁
したイオン性ポリマーから調製した薬剤組成物は、イオ
ン結合した薬物を早期に放出せず、それにより、安定な
マルチ用量形態に調製し得る。
治療または診断の目的に適し、適当なポリマーと適合
する薬剤化合物はいずれも、本発明のドラッグデリバリ
ー賦形剤に組み込むことができる。薬剤化合物の例に
は、タンパク質成長因子、オリゴペプチド、抗菌剤、抗
ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳
剤、抗緑内障剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素
阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、診断剤および免疫抑制剤が
包含される。眼用の好ましい薬剤化合物は、表皮増殖因
子、ジピバリルエピネフリン・ヒドロクロリド（DP
E）、レボーブノロール・ヒドロクロリド、UK−14304−
18、ピロカルピン、ナトリウムフルオレセイン、テトラ
サイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、
ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、トブラマ
イシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサン、ペニシ
リン、エリスロマイシン、セファゾリン、セフタジジ
ム、イミペネム、イドクスウリジン、ヒドロコルチゾ
ン、デキサメタゾン、デキサメタゾン21ホスフェート、
フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン・アセテ
ート、フルオロメトロン、ベタメタゾン、トリメイノロ
ン（trimeinolone）、フェニレフリン、エゼリン・サリ
チレート、カルバコール、ホスホリン・ヨーダイド、デ
メカリウム・ブロミド、サイクロペントレート、ホマト
ロピン、スコポラミン、エピネフリン、イブプロフェ
ン、アセクリジン、トレチノインおよびカタリンを包含
する。
する薬剤化合物はいずれも、本発明のドラッグデリバリ
ー賦形剤に組み込むことができる。薬剤化合物の例に
は、タンパク質成長因子、オリゴペプチド、抗菌剤、抗
ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳
剤、抗緑内障剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素
阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、診断剤および免疫抑制剤が
包含される。眼用の好ましい薬剤化合物は、表皮増殖因
子、ジピバリルエピネフリン・ヒドロクロリド（DP
E）、レボーブノロール・ヒドロクロリド、UK−14304−
18、ピロカルピン、ナトリウムフルオレセイン、テトラ
サイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、
ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、トブラマ
イシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサン、ペニシ
リン、エリスロマイシン、セファゾリン、セフタジジ
ム、イミペネム、イドクスウリジン、ヒドロコルチゾ
ン、デキサメタゾン、デキサメタゾン21ホスフェート、
フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン・アセテ
ート、フルオロメトロン、ベタメタゾン、トリメイノロ
ン（trimeinolone）、フェニレフリン、エゼリン・サリ
チレート、カルバコール、ホスホリン・ヨーダイド、デ
メカリウム・ブロミド、サイクロペントレート、ホマト
ロピン、スコポラミン、エピネフリン、イブプロフェ
ン、アセクリジン、トレチノインおよびカタリンを包含
する。
ポリマー中に組み込む治療用または診断用化合物の量
は、選択した化合物、必要な用量、およびドラッグデリ
バリー賦形剤の形態に応じて決定する。有効量は通例、
ポリマーに対して数重量％ないし60重量％の範囲であ
り、マイクロカプセルよりも微粒子の場合の方が通例少
ない量である。
は、選択した化合物、必要な用量、およびドラッグデリ
バリー賦形剤の形態に応じて決定する。有効量は通例、
ポリマーに対して数重量％ないし60重量％の範囲であ
り、マイクロカプセルよりも微粒子の場合の方が通例少
ない量である。
本発明の薬剤組成物は、液体担体中に懸濁したドラッ
グデリバリー賦形剤を形成するために当分野で知られて
いる方法によって調製することができるので、経済的で
ある。本発明の液体担体に懸濁するドラッグデリバリー
賦形剤の量は、用量形態および所望の用量体積に応じて
決定する。滴びん型デリバリーシステム中に包装する一
回用量単位の場合、担体液体と微粒子との体積比は、約
99.0〜5.0である。複数回使用用の包装形態の場合は、
液体担体と微粒子との体積比は通例、約99.9〜3.0であ
る。懸濁したドラッグデリバリー賦形剤と非水性担体液
体との重量／体積比は、約０〜10％であることが好まし
い。しかし、そのような比は、本発明の教示に従って、
意図する適用、標的部位および使用する薬剤化合物に応
じて適当に調節し得ることを、当業者は認識するであろ
う。
グデリバリー賦形剤を形成するために当分野で知られて
いる方法によって調製することができるので、経済的で
ある。本発明の液体担体に懸濁するドラッグデリバリー
賦形剤の量は、用量形態および所望の用量体積に応じて
決定する。滴びん型デリバリーシステム中に包装する一
回用量単位の場合、担体液体と微粒子との体積比は、約
99.0〜5.0である。複数回使用用の包装形態の場合は、
液体担体と微粒子との体積比は通例、約99.9〜3.0であ
る。懸濁したドラッグデリバリー賦形剤と非水性担体液
体との重量／体積比は、約０〜10％であることが好まし
い。しかし、そのような比は、本発明の教示に従って、
意図する適用、標的部位および使用する薬剤化合物に応
じて適当に調節し得ることを、当業者は認識するであろ
う。
以下の実施例は、本発明の薬剤組成物の調製方法を説
明するものであって、本発明を制限するものではない。
明するものであって、本発明を制限するものではない。
実施例４ 非水性担体に懸濁した微粒子状ドラッグデリバリー賦
形剤を調製するために、実施例１の粉砕方法によって調
製した乾燥粉末の形態の微粒子状ドラッグデリバリー賦
形剤を、パーフルオロデカリンに、０〜10％w/vの好ま
しい割合で単に加える。微粒子の一様な分散を促進する
ために、音波処理を採用し得る。
形剤を調製するために、実施例１の粉砕方法によって調
製した乾燥粉末の形態の微粒子状ドラッグデリバリー賦
形剤を、パーフルオロデカリンに、０〜10％w/vの好ま
しい割合で単に加える。微粒子の一様な分散を促進する
ために、音波処理を採用し得る。
実施例５ 実施例２のボールミル磨砕方法によって調製した微粒
子状ドラッグデリバリー賦形剤を、次のようにして使用
することができる。準備工程として、薬物含有微粒子
を、ボールミルのガラスビーズから分離する。ボールミ
ル磨砕工程における非水性希釈剤が好ましい非水性担体
液体（例えばパーフルオロデカリン）である場合は、分
離した微粒子懸濁液を単に希釈して、所望の濃度とする
（好ましくは、パーフルオロデカリンを加えて約０〜10
％w/vとする）。当業者は認識するであろうが、別の磨
砕溶媒を用いた場合は、懸濁液の調製前にも、当分野で
知られているような分離の必要があり得る。
子状ドラッグデリバリー賦形剤を、次のようにして使用
することができる。準備工程として、薬物含有微粒子
を、ボールミルのガラスビーズから分離する。ボールミ
ル磨砕工程における非水性希釈剤が好ましい非水性担体
液体（例えばパーフルオロデカリン）である場合は、分
離した微粒子懸濁液を単に希釈して、所望の濃度とする
（好ましくは、パーフルオロデカリンを加えて約０〜10
％w/vとする）。当業者は認識するであろうが、別の磨
砕溶媒を用いた場合は、懸濁液の調製前にも、当分野で
知られているような分離の必要があり得る。
実施例６ 実施例３のエマルジョン法によって調製した微粒子状
ドラッグデリバリー賦形剤を、次のようにして、本発明
の薬剤組成物の形成に使用し得る。溶媒の蒸発によって
調製した微粒子を適当な溶媒（好ましくはヘキサン）で
洗った後、微粒子を、残留するヘキサンが全て除去され
るまで減圧オーブン内で乾燥する。乾燥した粒子を、パ
ーフルオロデカリンまたは他の非水性担体液体に、所望
の割合（好ましくは約０〜10％w/v）で単に加える。
ドラッグデリバリー賦形剤を、次のようにして、本発明
の薬剤組成物の形成に使用し得る。溶媒の蒸発によって
調製した微粒子を適当な溶媒（好ましくはヘキサン）で
洗った後、微粒子を、残留するヘキサンが全て除去され
るまで減圧オーブン内で乾燥する。乾燥した粒子を、パ
ーフルオロデカリンまたは他の非水性担体液体に、所望
の割合（好ましくは約０〜10％w/v）で単に加える。
本発明に従って調製した薬剤組成物は、眼用滴びんま
たはシリンジのような通常のデリバリー装置中に単位用
量として包装し、滅菌し得る。また、本発明の薬剤組成
物は、組成物の反復投与を意図したマルチ用量システム
として包装することもできる。いずれの場合も、オート
クレーブの温度で熱安定性のポリマードラッグデリバリ
ー賦形剤は、常套のオートクレーブ法によって滅菌する
ことができ、また、薬剤組成物の滅菌は、無菌充填法ま
たはγ線照射法によって行うこともできる。
たはシリンジのような通常のデリバリー装置中に単位用
量として包装し、滅菌し得る。また、本発明の薬剤組成
物は、組成物の反復投与を意図したマルチ用量システム
として包装することもできる。いずれの場合も、オート
クレーブの温度で熱安定性のポリマードラッグデリバリ
ー賦形剤は、常套のオートクレーブ法によって滅菌する
ことができ、また、薬剤組成物の滅菌は、無菌充填法ま
たはγ線照射法によって行うこともできる。
当業者は認識するであろうが、本発明の薬剤組成物中
に使用する例示パーフルオロカーボンおよびフッ素化シ
リコーン液体は、ポリマードラッグデリバリー賦形剤用
の非水性液体担体としての使用に特に適するような独特
の化学的および物理的性質を示す。とりわけ、化学的お
よび物理的に安定である。従って、実質的にどのような
適当なポリマー／薬物組み合わせから調製したドラッグ
デリバリー賦形剤も、パーフルオロカーボンまたはフッ
素化シリコーン液体担体に懸濁して、担体とポリマーま
たは薬物との望ましくない相互作用無しに長期間保つこ
とができる。
に使用する例示パーフルオロカーボンおよびフッ素化シ
リコーン液体は、ポリマードラッグデリバリー賦形剤用
の非水性液体担体としての使用に特に適するような独特
の化学的および物理的性質を示す。とりわけ、化学的お
よび物理的に安定である。従って、実質的にどのような
適当なポリマー／薬物組み合わせから調製したドラッグ
デリバリー賦形剤も、パーフルオロカーボンまたはフッ
素化シリコーン液体担体に懸濁して、担体とポリマーま
たは薬物との望ましくない相互作用無しに長期間保つこ
とができる。
そのような高い液体貯蔵性に加えて、本発明の方法に
従って調製した薬剤組成物は、滅菌した乾燥状態で貯蔵
する薬剤組成物と比較して、顕著に改善された貯蔵寿命
をも示す。組成物の疎水性が、少量の酸素および水分の
ドラッグデリバリー賦形剤への接近を妨げ、それにより
有効性および薬学的活性が長期間保持されると考えられ
る。
従って調製した薬剤組成物は、滅菌した乾燥状態で貯蔵
する薬剤組成物と比較して、顕著に改善された貯蔵寿命
をも示す。組成物の疎水性が、少量の酸素および水分の
ドラッグデリバリー賦形剤への接近を妨げ、それにより
有効性および薬学的活性が長期間保持されると考えられ
る。
対照的に、加水分解不安定性ポリマーを用いて形成し
た従来のドラッグデリバリー賦形剤は、水性担体に懸濁
して長期間貯蔵することはできない。そのような賦形剤
は通例、妥当な貯蔵寿命を達成するために、乾燥状態で
包装および貯蔵する。担体液体に懸濁することなく貯蔵
したドラッグデリバリー賦形剤の場合、標的部位へのデ
リバリーの直前に、使用者が賦形剤を滅菌水性担体に懸
濁させる必要があるので、不便である。
た従来のドラッグデリバリー賦形剤は、水性担体に懸濁
して長期間貯蔵することはできない。そのような賦形剤
は通例、妥当な貯蔵寿命を達成するために、乾燥状態で
包装および貯蔵する。担体液体に懸濁することなく貯蔵
したドラッグデリバリー賦形剤の場合、標的部位へのデ
リバリーの直前に、使用者が賦形剤を滅菌水性担体に懸
濁させる必要があるので、不便である。
それに代わり、本発明において使用するパーフルオロ
カーボンまたはフッ素化シリコーン懸濁液賦形剤は、不
安定な微粒子またはマイクロカプセルを乾燥状態で貯蔵
するための、独特かつ有利な方法を提供するものであ
る。本発明に従って調製した薬剤組成物は、即用のプレ
ミックスした製剤として存在するという点で、使用者に
好都合である。
カーボンまたはフッ素化シリコーン懸濁液賦形剤は、不
安定な微粒子またはマイクロカプセルを乾燥状態で貯蔵
するための、独特かつ有利な方法を提供するものであ
る。本発明に従って調製した薬剤組成物は、即用のプレ
ミックスした製剤として存在するという点で、使用者に
好都合である。
前記のように、本発明の薬剤組成物の同様に有利なも
う一つの性質は、ポリマードラッグデリバリー賦形剤か
ら液体担体への薬剤化合物の浸出または損失無く、長期
間安定性を保つことができるということである。製剤を
所望の生理的部位に投与するまでは、薬剤化合物はデリ
バリー賦形剤に効果的に閉じ込められている。標的部位
において非水性担体溶液が水性生理的液体で置換され、
それにより、組み込まれていた薬剤化合物の放出が始ま
る。
う一つの性質は、ポリマードラッグデリバリー賦形剤か
ら液体担体への薬剤化合物の浸出または損失無く、長期
間安定性を保つことができるということである。製剤を
所望の生理的部位に投与するまでは、薬剤化合物はデリ
バリー賦形剤に効果的に閉じ込められている。標的部位
において非水性担体溶液が水性生理的液体で置換され、
それにより、組み込まれていた薬剤化合物の放出が始ま
る。
このことは、薬剤組成物の形成に使用するポリマード
ラッグデリバリー賦形剤が加水分解不安定性のポリマー
である場合に、特に重要である。当業者は認識するであ
ろうが、加水分解不安定性ポリマーは、水性環境中で物
理的または化学的に浸蝕を受けるという性質によって特
徴付けられる。この浸蝕は、水性生理的環境との接触に
応答して、酵素的分解、加水分解または可溶化のような
種々のプロセスのいずれかにより、ある時間にわたって
起こる。従って、加水分解不安定性ポリマーと、組み込
んだ薬剤化合物とから成るドラッグデリバリー賦形剤を
眼環境にもたらすと、何らかのプロセスで浸蝕を受け、
その結果、薬物を眼に放出またはデリバーする。
ラッグデリバリー賦形剤が加水分解不安定性のポリマー
である場合に、特に重要である。当業者は認識するであ
ろうが、加水分解不安定性ポリマーは、水性環境中で物
理的または化学的に浸蝕を受けるという性質によって特
徴付けられる。この浸蝕は、水性生理的環境との接触に
応答して、酵素的分解、加水分解または可溶化のような
種々のプロセスのいずれかにより、ある時間にわたって
起こる。従って、加水分解不安定性ポリマーと、組み込
んだ薬剤化合物とから成るドラッグデリバリー賦形剤を
眼環境にもたらすと、何らかのプロセスで浸蝕を受け、
その結果、薬物を眼に放出またはデリバーする。
以下の実施例は、本発明の教示に従って調製した例示
薬剤組成物の長い貯蔵寿命および長期にわたる安定性を
説明するものである。
薬剤組成物の長い貯蔵寿命および長期にわたる安定性を
説明するものである。
実施例７ 本発明の非水性ドラッグデリバリー賦形剤懸濁液の温
度安定性および放出性を調べるために、実施例１の製法
に従ってポリマーマトリックスとしてポリ（メチルビニ
ルエーテル／無水マレイン酸）を用い、５％ナトリウム
フルオレセイン含有微粒子を調製し、これを、実施例４
の方法により、パーフルオロデカリンに懸濁して２％w/
v懸濁液とした。この非水性ドラッグデリバリー賦形剤
懸濁液を二分し、同量ずつを23℃および45℃で30日間貯
蔵した。30日間の試験期間中、各部分からサンプルを採
り、当分野で既知の方法でフルオレセイン放出性を調べ
た。とりわけ溶解試験を次のようにして行った。37℃に
調節した標準USP溶解装置内の釜に、pH7.4のリン酸緩衝
液（0.05M）500mを入れた。この溶解媒体に、２％w/v
懸濁液10mをゆっくりと加え、プロペラ速度を50rpmと
した。７時間にわたって、溶解媒体サンプルを採り、直
ちに遠心分離した。放出されたフルオレセインを含有す
る上清を、UV分光光度法によるフルオレセイン含量分析
に付した。23℃および45℃のサンプルの放出性を、第１
図および第２図に示す。
度安定性および放出性を調べるために、実施例１の製法
に従ってポリマーマトリックスとしてポリ（メチルビニ
ルエーテル／無水マレイン酸）を用い、５％ナトリウム
フルオレセイン含有微粒子を調製し、これを、実施例４
の方法により、パーフルオロデカリンに懸濁して２％w/
v懸濁液とした。この非水性ドラッグデリバリー賦形剤
懸濁液を二分し、同量ずつを23℃および45℃で30日間貯
蔵した。30日間の試験期間中、各部分からサンプルを採
り、当分野で既知の方法でフルオレセイン放出性を調べ
た。とりわけ溶解試験を次のようにして行った。37℃に
調節した標準USP溶解装置内の釜に、pH7.4のリン酸緩衝
液（0.05M）500mを入れた。この溶解媒体に、２％w/v
懸濁液10mをゆっくりと加え、プロペラ速度を50rpmと
した。７時間にわたって、溶解媒体サンプルを採り、直
ちに遠心分離した。放出されたフルオレセインを含有す
る上清を、UV分光光度法によるフルオレセイン含量分析
に付した。23℃および45℃のサンプルの放出性を、第１
図および第２図に示す。
実施例８ 好ましい非水性担体液体のパーフルオロデカリン中で
貯蔵すると、懸濁ドラッグデリバリー賦形剤中で水不安
定性薬物が安定であることを調べるために、別の実験を
行った。実施例１の微粒子製造法に従って、GAF社のポ
リ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）の３種の
ロット（ロット番号8277、8555および8609）を用い、２
％ジピベフリン含有微粒子を調製した。粉砕した微粒子
をパーフルオロデカリンに加えて、５％w/v懸濁液を形
成した。実施例７と同様に、この懸濁液を分けて、異な
る温度で30日間貯蔵した。一つの部分は23℃（実質的に
室温）、もう一つの部分は37℃で貯蔵した。30日間の
間、種々の間隔で各部分からサンプルを採り、アセトニ
トリルを用いて、パーフルオロデカリン相から微粒子を
抽出した。次いで、アセトニトリル相中の未分解ジピベ
フリンと既知の分解物との含量を、HPLCにより分析し
た。これらの実験の結果を、第３図および第４図に示
す。
貯蔵すると、懸濁ドラッグデリバリー賦形剤中で水不安
定性薬物が安定であることを調べるために、別の実験を
行った。実施例１の微粒子製造法に従って、GAF社のポ
リ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）の３種の
ロット（ロット番号8277、8555および8609）を用い、２
％ジピベフリン含有微粒子を調製した。粉砕した微粒子
をパーフルオロデカリンに加えて、５％w/v懸濁液を形
成した。実施例７と同様に、この懸濁液を分けて、異な
る温度で30日間貯蔵した。一つの部分は23℃（実質的に
室温）、もう一つの部分は37℃で貯蔵した。30日間の
間、種々の間隔で各部分からサンプルを採り、アセトニ
トリルを用いて、パーフルオロデカリン相から微粒子を
抽出した。次いで、アセトニトリル相中の未分解ジピベ
フリンと既知の分解物との含量を、HPLCにより分析し
た。これらの実験の結果を、第３図および第４図に示
す。
当業者が理解するように、前記実施例は、本発明の薬
剤組成物が顕著に長期貯蔵安定性であること、および種
々の温度で貯蔵後も薬物放出性が不変であることを説明
するものである。
剤組成物が顕著に長期貯蔵安定性であること、および種
々の温度で貯蔵後も薬物放出性が不変であることを説明
するものである。
もう一つの利点として、本発明の薬剤組成物は、マル
チ用量または一回用量の形態に包装し得る。マルチ用量
包装の形態は選択の幅が広いので、一回用量または単位
用量包装（多くの薬剤組成物は、一回用量または単位用
量包装にする必要がある）よりも非常に有利である。一
回用量包装はコストがより高く、また、多くの使用者
は、マルチ用量適用のための、体積の大きい眼用滴びん
デリバリーデザインの簡便性の方を好む。
チ用量または一回用量の形態に包装し得る。マルチ用量
包装の形態は選択の幅が広いので、一回用量または単位
用量包装（多くの薬剤組成物は、一回用量または単位用
量包装にする必要がある）よりも非常に有利である。一
回用量包装はコストがより高く、また、多くの使用者
は、マルチ用量適用のための、体積の大きい眼用滴びん
デリバリーデザインの簡便性の方を好む。
更に、保存剤を使用しなければ細菌の増殖を助長する
水性の薬剤組成物とは異なり、本発明の薬剤組成物は静
菌作用を有する。この静菌作用により、保存剤およびそ
れに伴い得る副作用無しに、薬剤組成物を提供すること
が可能である。このことは、保存剤に対して感受性の眼
用製剤使用者にとって、特に好都合である。更に、本発
明の薬剤組成物をマルチ用量形態に包装した場合、一旦
滅菌すれば、その後に液体担体中に有害生物が増殖する
心配無く、繰り返し開閉および使用することができる。
水性の薬剤組成物とは異なり、本発明の薬剤組成物は静
菌作用を有する。この静菌作用により、保存剤およびそ
れに伴い得る副作用無しに、薬剤組成物を提供すること
が可能である。このことは、保存剤に対して感受性の眼
用製剤使用者にとって、特に好都合である。更に、本発
明の薬剤組成物をマルチ用量形態に包装した場合、一旦
滅菌すれば、その後に液体担体中に有害生物が増殖する
心配無く、繰り返し開閉および使用することができる。
本発明の薬剤組成物の他の利点は、眼環境中で視界を
乱し難いということである。本発明の薬剤組成物中に使
用する非水性担体は、水に非常に近い屈折率を有する。
その上、そのような担体は、眼の涙液フィルムの脂質層
とも水層とも混和しない。このように非混和性である故
に、涙液フィルム層を乱すような相互作用が少ない。更
に、非水性組成物と涙液フィルムの水層との屈折率がほ
ぼ同じであるので、鉱油のような通常の非水性薬剤担体
の使用に通例伴う視界の乱れは、実質的に起こらない。
乱し難いということである。本発明の薬剤組成物中に使
用する非水性担体は、水に非常に近い屈折率を有する。
その上、そのような担体は、眼の涙液フィルムの脂質層
とも水層とも混和しない。このように非混和性である故
に、涙液フィルム層を乱すような相互作用が少ない。更
に、非水性組成物と涙液フィルムの水層との屈折率がほ
ぼ同じであるので、鉱油のような通常の非水性薬剤担体
の使用に通例伴う視界の乱れは、実質的に起こらない。
更に好都合なことには、好ましいパーフルオロカーボ
ン担体は、1.2を越える比重を有する。その結果、眼の
円蓋にデリバーする懸濁微粒子またはマイクロカプセル
と組み合わせて使用する場合、比較的比重の大きいこと
が、涙液フィルム水層との非混和性と相まって、担体は
粒子状賦形剤から急速に分離し、眼から涙管を経て排出
され、意図した水性環境中に徐放性担体が残留する。
ン担体は、1.2を越える比重を有する。その結果、眼の
円蓋にデリバーする懸濁微粒子またはマイクロカプセル
と組み合わせて使用する場合、比較的比重の大きいこと
が、涙液フィルム水層との非混和性と相まって、担体は
粒子状賦形剤から急速に分離し、眼から涙管を経て排出
され、意図した水性環境中に徐放性担体が残留する。
本発明の教示に従い、調製した薬剤組成物は、治療剤
または診断剤を、眼を包含する生理的標的部位または他
の同様の環境に、通常のいずれの投与経路からデリバー
するのにも使用し得る。
または診断剤を、眼を包含する生理的標的部位または他
の同様の環境に、通常のいずれの投与経路からデリバー
するのにも使用し得る。
このような治療用または診断用化合物のデリバリー方
法は、パーフルオロカーボン液体担体と、その中に懸濁
した少なくとも１種の治療用または診断用薬物含有デリ
バリー賦形剤との薬剤組成物を提供し、その薬剤組成物
の有効用量を標的部位に投与するという過程を含んで成
る。本発明の組成物は適用性が広いので、投与経路は、
注射、経口摂取、経鼻吸入、局所適用、点眼、または他
の通常の投与経路のいずれであってもよい。
法は、パーフルオロカーボン液体担体と、その中に懸濁
した少なくとも１種の治療用または診断用薬物含有デリ
バリー賦形剤との薬剤組成物を提供し、その薬剤組成物
の有効用量を標的部位に投与するという過程を含んで成
る。本発明の組成物は適用性が広いので、投与経路は、
注射、経口摂取、経鼻吸入、局所適用、点眼、または他
の通常の投与経路のいずれであってもよい。
本発明の好ましい例示態様を記載したが、当業者は、
本明細書中の開示は例示に過ぎず、本発明の範囲内で変
更、調整および改良を行い得ることに注意すべきであ
る。すなわち、本発明は、本明細書中で説明した特定の
態様に制限されるものではない。
本明細書中の開示は例示に過ぎず、本発明の範囲内で変
更、調整および改良を行い得ることに注意すべきであ
る。すなわち、本発明は、本明細書中で説明した特定の
態様に制限されるものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/107 A61K 9/50 A61K 47/06 A61K 47/18 A61K 47/24
Claims (6)
- 【請求項１】ポリフルオロアルキルメチルシロキサンか
ら成る群から選択する非水性フッ素化液体担体；および 該非水性液体担体に懸濁した少なくとも１種のポリマー
ドラッグデリバリー賦形剤であって、薬学的に有効量の
治療用または診断用化合物を組み込んだドラッグデリバ
リー賦形剤 を含有する薬剤組成物。 - 【請求項２】ポリフルオロアルキルメチルシロキサン
は、ポリトリフルオロプロピルメチルシロキサンである
請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】パーフルオロカーボンおよびフッ素化シリ
コーンから成る群から選択する生理学的に許容し得る非
水性フッ素化液体担体；および 該非水性フッ素化液体担体に懸濁した少なくとも１種の
水安定性ポリマードラッグデリバリー賦形剤であって、
アクリレート、エチレンビニルアセテート、シリコー
ン、ポリウレタンおよびポリスルホンから成る群から選
択する材料から成り、薬学的に有効量の治療用または診
断用化合物を組み込んだ水安定性ポリマードラッグデリ
バリー賦形剤 を含有する貯蔵安定性液体懸濁液である薬剤組成物。 - 【請求項４】生理学的に許容し得るパーフルオロカーボ
ン液体担体に懸濁した複数の微粒子であって、サイズが
２〜200μで、薬学的に有効量の治療用または診断用化
合物を組み込んだもので、アクリレート、エチレンビニ
ルアセテート、シリコーン、ポリウレタン、ポリ（メチ
ルビニルエーテル／無水マレイン酸）、ポリオルトエス
テル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水セバシン酸、ポ
リ無水カルボキシフェノキシプロパン、ポリ無水テレフ
タル酸、ポリホスファジンおよびポリスルホンから成る
群から選択するポリマー材料から形成した微粒子 を含有する貯蔵安定性液体懸濁液である薬剤組成物。 - 【請求項５】薬剤化合物を水性生理的標的部位にデリバ
ーするための薬剤組成物であって、 生理学的に許容し得るポリフルオロアルキルメチルシロ
キサンから成る群から選択する生理学的に許容し得る非
水性フッ素化液体担体と、 その中に懸濁した少なくとも１種の水不安定性ポリマー
ドラッグデリバリー賦形剤であって、少なくとも１種の
薬剤化合物を組み込んだドラッグデリバリー賦形剤 を含有し、薬学的有効量で前記生理的標的部位に投与す
る薬剤組成物。 - 【請求項６】標的部位は眼である請求項５記載の薬剤組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/588,697 US5173298A (en) | 1990-09-27 | 1990-09-27 | Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions |
| US588,697 | 1990-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06501258A JPH06501258A (ja) | 1994-02-10 |
| JP3253072B2 true JP3253072B2 (ja) | 2002-02-04 |
Family
ID=24354930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51605691A Expired - Fee Related JP3253072B2 (ja) | 1990-09-27 | 1991-09-10 | 非水性のパーフルオロ化担体中に懸濁したドラッグデリバリー賦形剤 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5173298A (ja) |
| EP (1) | EP0550615B1 (ja) |
| JP (1) | JP3253072B2 (ja) |
| KR (1) | KR100195760B1 (ja) |
| AT (1) | ATE125696T1 (ja) |
| AU (1) | AU656919B2 (ja) |
| CA (1) | CA2090404C (ja) |
| DE (1) | DE69111821T2 (ja) |
| ES (1) | ES2075468T3 (ja) |
| IE (1) | IE69016B1 (ja) |
| IL (1) | IL99290A (ja) |
| NZ (1) | NZ239558A (ja) |
| PT (1) | PT99108B (ja) |
| TW (1) | TW224428B (ja) |
| WO (1) | WO1992005770A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA916770B (ja) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6048857A (en) * | 1989-10-17 | 2000-04-11 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Dosing method of administering medicaments via inhalation administration |
| US5660851A (en) * | 1989-12-26 | 1997-08-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem | Ocular inserts |
| IL97065A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| US5474780A (en) * | 1990-04-27 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Monolithic maleic anhydride drug delivery systems |
| DE4201079C3 (de) * | 1992-01-17 | 1997-09-11 | Gramer Eugen | Kombinationspräparate zur Augeninnendrucksenkung |
| AU3924193A (en) * | 1992-03-19 | 1993-10-21 | Allergan, Inc. | Compositions comprising a drug delivery vehicle suspended in a nonaqueous fluorinated liquid |
| NZ257212A (en) | 1992-09-29 | 1996-11-26 | Inhale Therapeutic Syst | Parathyroid hormone formulations comprising a biologically active n-terminal fragment of the hormone |
| US5336487A (en) * | 1993-03-05 | 1994-08-09 | Refojo Miguel F | Method of treating eye disorders with silicon/fluorosilicone copolymer oil |
| JPH10500148A (ja) | 1994-03-04 | 1998-01-06 | ユニバーシティ オブ ワシントン | ブロック及びグラフトコポリマー並びにそれに関連する方法 |
| DE4414755C2 (de) * | 1994-04-27 | 2000-11-16 | Lohmann Therapie Syst Lts | Kollagenzubereitung zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen, Verfahren und Verwendung |
| US5661029A (en) * | 1994-05-12 | 1997-08-26 | Biomed | Biological culture growth and observation device |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US5503869A (en) * | 1994-10-21 | 1996-04-02 | Glaxo Wellcome Inc. | Process for forming medicament carrier for dry powder inhalator |
| US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
| JPH10510198A (ja) * | 1995-05-12 | 1998-10-06 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 機能生物学的物質の粗いスプレー供給 |
| US5667809A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents |
| US5874469A (en) * | 1996-01-05 | 1999-02-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Fluoroalkyl hydrocarbons for administering water insoluble or unstable drugs |
| US5861175A (en) | 1996-03-15 | 1999-01-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Use of fluorocarbons for diagnosis and treatment of articular disorders |
| CN1219872A (zh) * | 1996-05-24 | 1999-06-16 | 血管技术药物公司 | 治疗或预防身体通道疾病的组合物和方法 |
| US20030077317A1 (en) * | 1996-06-25 | 2003-04-24 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients |
| US5955096A (en) * | 1996-06-25 | 1999-09-21 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients |
| US6090800A (en) * | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| GB9816724D0 (en) * | 1998-08-01 | 1998-09-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| JP2002537324A (ja) * | 1999-02-23 | 2002-11-05 | アンジオテック ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 易感染性の体通路および体腔の完全性を改良するための組成物および方法 |
| WO2001085136A2 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| KR20030079990A (ko) * | 2001-02-15 | 2003-10-10 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 신규 안과용 조성물 |
| EP1458360B1 (en) | 2001-12-19 | 2011-05-11 | Novartis AG | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| AU2004217894B2 (en) | 2003-03-03 | 2010-07-15 | Bracco International B.V. | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
| US20050118124A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Reinhart Gale M. | Compositions for treating keratinous surfaces |
| US20050288196A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Ocularis Pharma, Inc. | Silicone polymer contact lens compositions and methods of use |
| US8153435B1 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-10 | Tracer Detection Technology Corp. | Methods and articles for identifying objects using encapsulated perfluorocarbon tracers |
| US20070219127A1 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-20 | Walt John G | Cyclosporin a compositions |
| JP2010539245A (ja) | 2007-09-14 | 2010-12-16 | 日東電工株式会社 | 薬物担体 |
| US9057712B1 (en) | 2011-10-27 | 2015-06-16 | Copilot Ventures Fund Iii Llc | Methods of delivery of encapsulated perfluorocarbon taggants |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3911138B1 (en) * | 1973-02-26 | 1996-10-29 | Childrens Hosp Medical Center | Artificial blood and method for supporting oxygen transport in animals |
| US4105798A (en) * | 1976-07-19 | 1978-08-08 | Sun Ventures, Inc. | Perfluoro polycyclic compounds for use as synthetic blood and perfusion media |
| US4115544A (en) * | 1976-08-18 | 1978-09-19 | Alza Corporation | Ocular system made of bioerodible esters having linear ether |
| GB2070429B (en) * | 1979-06-25 | 1984-05-02 | Suntech | Use of perfluorocarbon as burn treatment |
| US4452818A (en) * | 1982-03-19 | 1984-06-05 | Haidt Sterling J | Extraocular method of treating the eye with liquid perfluorocarbons |
| GR78151B (ja) * | 1982-04-05 | 1984-09-26 | Alcon Lab Inc | |
| US4649047A (en) * | 1985-03-19 | 1987-03-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Ophthalmic treatment by topical administration of cyclosporin |
| US4879304A (en) * | 1987-05-01 | 1989-11-07 | Angelini Pharmaceuticals Ltd. | Ophthalmic compositions and process for preparing |
| US4882150A (en) * | 1988-06-03 | 1989-11-21 | Kaufman Herbert E | Drug delivery system |
| US4865846A (en) * | 1988-06-03 | 1989-09-12 | Kaufman Herbert E | Drug delivery system |
| FR2643572A1 (fr) * | 1988-12-22 | 1990-08-31 | Rhone Poulenc Chimie | Procede d'encapsulation de particules par pelliculage au moyen d'un copolymere silicone thermoplastique |
-
1990
- 1990-09-27 US US07/588,697 patent/US5173298A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-21 TW TW080106618A patent/TW224428B/zh active
- 1991-08-23 IL IL9929091A patent/IL99290A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-27 ZA ZA916770A patent/ZA916770B/xx unknown
- 1991-08-27 NZ NZ239558A patent/NZ239558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 ES ES91917654T patent/ES2075468T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-10 JP JP51605691A patent/JP3253072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-10 KR KR1019930700947A patent/KR100195760B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 AU AU86442/91A patent/AU656919B2/en not_active Ceased
- 1991-09-10 EP EP91917654A patent/EP0550615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-10 DE DE69111821T patent/DE69111821T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-10 AT AT91917654T patent/ATE125696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 WO PCT/US1991/006596 patent/WO1992005770A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-10 CA CA002090404A patent/CA2090404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 IE IE337991A patent/IE69016B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 PT PT99108A patent/PT99108B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8644291A (en) | 1992-04-28 |
| CA2090404C (en) | 2001-11-20 |
| EP0550615B1 (en) | 1995-08-02 |
| EP0550615A1 (en) | 1993-07-14 |
| ATE125696T1 (de) | 1995-08-15 |
| WO1992005770A1 (en) | 1992-04-16 |
| AU656919B2 (en) | 1995-02-23 |
| TW224428B (ja) | 1994-06-01 |
| DE69111821T2 (de) | 1995-12-14 |
| IL99290A0 (en) | 1992-07-15 |
| ZA916770B (en) | 1992-04-29 |
| DE69111821D1 (de) | 1995-09-07 |
| ES2075468T3 (es) | 1995-10-01 |
| PT99108B (pt) | 1999-02-26 |
| PT99108A (pt) | 1993-11-30 |
| NZ239558A (en) | 1993-10-26 |
| IE913379A1 (en) | 1992-04-08 |
| KR100195760B1 (ko) | 1999-06-15 |
| CA2090404A1 (en) | 1992-03-28 |
| US5173298A (en) | 1992-12-22 |
| IE69016B1 (en) | 1996-07-24 |
| JPH06501258A (ja) | 1994-02-10 |
| IL99290A (en) | 1996-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3253072B2 (ja) | 非水性のパーフルオロ化担体中に懸濁したドラッグデリバリー賦形剤 | |
| US5620699A (en) | Method for delivering nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions | |
| US6458376B1 (en) | Nonaqueous fluorinated drug delivery suspensions | |
| US4001388A (en) | Ophthalmological bioerodible drug dispensing formulation | |
| US4115544A (en) | Ocular system made of bioerodible esters having linear ether | |
| EP0102265B1 (en) | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents | |
| US5888493A (en) | Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods | |
| Patel et al. | Ophthalmic drug delivery system: challenges and approaches | |
| US5516808A (en) | Topical cellulose pharmaceutical formulation | |
| AU2011317673B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition for the delivery of active ingredients | |
| US5441732A (en) | Reversible gelation emulsion compositions and methods of use | |
| US5480914A (en) | Nonaqueous thixotropic drug delivery suspensions and methods of their use | |
| US4173226A (en) | Device for administering solid drug particles to an eye | |
| JPH0723325B2 (ja) | 眼病用製剤 | |
| US20070219127A1 (en) | Cyclosporin a compositions | |
| JPH0565221A (ja) | 眼科用微小球 | |
| JP2021515758A (ja) | ネビボロールを含む医薬組成物 | |
| WO1993018748A1 (en) | Compositions comprising a drug delivery vehicle suspended in a nonaqueous fluorinated liquid | |
| Rupenthal et al. | Ocular drug delivery | |
| JPH0383931A (ja) | 低刺激性ｇｒｆ経鼻投与製剤 | |
| EP1366758A1 (en) | Novel ophthalmic compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |