KR20030079990A - 신규 안과용 조성물 - Google Patents

신규 안과용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20030079990A
KR20030079990A KR10-2003-7010553A KR20037010553A KR20030079990A KR 20030079990 A KR20030079990 A KR 20030079990A KR 20037010553 A KR20037010553 A KR 20037010553A KR 20030079990 A KR20030079990 A KR 20030079990A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
specific gravity
carrier
ophthalmic
particles
eye
Prior art date
Application number
KR10-2003-7010553A
Other languages
English (en)
Inventor
토시유키 코우자키
요시유키 나가오
Original Assignee
가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 filed Critical 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
Publication of KR20030079990A publication Critical patent/KR20030079990A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 점안액처럼 투여가 용이하면서도 사용감이 양호하여 환자에게 고통을 주지않고, 안연고제처럼 눈 안에 잔존하여 약물의 지속방출이 가능한 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명은 담체성분과, 이 담체성분중에 분산되거나 용해된 1종 또는 2종 이상의 안과용 치료활성물질을 포함한 담체입자로 되고, 이 담체입자의 비중이 1.2 이상으로 조정되는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물이다. 본 안과용 조성물은 미립자의 집합체로서, 약물함유 담체입자의 비중은 바람직하게는 1.2 이상으로 조정된다. 그 주된 사용형태는 상기 안과용 조성물이 분산매에 현탁되어 있는 점안액이다.

Description

신규 안과용 조성물{NOVEL OPHTHALMIC COMPOSITIONS}
안과영역에서 약물을 투여할 경우에는, 점안제를 사용하고, 안연고제를 도포하며, 주사제를 사용하고 있지만, 가장 간편하게 환자에게 고통을 주지 않는 투여방법은 액제의 점안에 의한 것이 있다. 그러나, 종래의 점안액은 눈 안에서부터 배출이 빨리 이루어져, 생물학적 이용율이 현저히 나쁘다. 이때문에, 자주 투여할 필요가 있다. 이것은 환자의 불편함을 초래함과 동시에, 불필요한 약물투여에 의한 부작용을 일으킬 문제가 생긴다(高衫益充, 의약저널, 35(9), 65, 1999).
이 문제점에 대해, 안연고제, 겔화 점안제, 삽입제 등의 약제가 검토되고 있다. 이들 약제는 약효지속이란 점에서 점안액보다는 좋지만, 눈이 느끼는 이물감, 부착감 등의 문제가 지금까지 해결되지 않고 있다. 특히, 안연고제에서는 투여의 곤란성과 투여후의 눈 내부에서의 위화감이(本瀨賢治, 점안제,. 남산당, p145-, 1986, 井口定男, 신총합약제항<II>.의치약출판, p146-, 1981), 또 최근 개발된 겔화 점안제에 있어서도 시야흐림 현상이나 위화감이 지적되고 있다.
한편, 점안 가능한 용매중에 약제 등을 현택시킨 현탁점안제에 있어서도 여러가지 검토가 이루어지고 있고, J. W Sieg에 의하면 현탁입자(폴리스티렌 라텍스)의 크기를 25㎛로 한 경우, 전안부에 잘 유지된다고 보고되고 있다(J.W. Sieg, J. Pharm. Sci., 69, 863, 1980). 그러나, 투여 후 10 분까지의 보고에 의하면, 자사시험에서는 장시간의 체류가 인식되었지만, 폴리스티렌 미립자에 의한 체류제어가 곤란했다.
이처럼, 현재 사용되고 있는 점안제에 있어서는 현탁점안제를 포함한 액체약제에서는 약효의 지속성이나 생물학적 이용율의 문제가, 안연고제 등에서는 투여의 간편성이나 사용감의 문제가 아직 해결되지 않고 있다. 따라서, 본 발명에 있어서는, 점안액처럼 투여가 용이하면서도 사용감이 양호하여 환자에 고통을 주지 않고, 안연고제처럼 눈 안에 잔존하고 약물의 지속방출이 가능한 점안제를 제공하는 것을 목적으로 하고, 예의 연구를 계속했다.
본 발명은 안과용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 눈에 적용될 때 결막이나 각막 등에 자극이나 장애를 주지 않으면서 안과용 치료 활성물질을 함유한 담체입자를 장시간 눈 안에 체류시켜 안과용 치료 활성물질을 서서히 방출시키고, 그 약효를 장시간 지속시킬 수 있는 안과용 조성물에 관한 것이다.
도 1은 시험례 1에서 안연고제의 배출속도를 지표로 하여 비중조정을 행한 담체입자의 눈내체류성을 입자비중과 안연고 배출속도비의 관계를 보여주는 그래프로서, 이 그래프는 평균치를 표시한 것이고 검체 1과 검체 4는 n=8이고 검체 2와 3은 n=6으로 실시했음;
도 2는 시험례 2에서 실시예 1-8에서 얻은 본 발명의 입자상 조성물로부터의 용출거동의 결과를 나타낸 그래프들로서, A-H는 각각 실시예 1 내지 8에 대응;
도 3은 시험례 3에 있어서, 본 발명의 실시예 1의 입자상 조성물을 현탁점안제로 사용한 경우의 토끼 전안부(前眼部)의 노루프록산(nofloxcin) 농도경시변화를 대조되는 노루프록산 수용액과 비교한 그래프로서, 평균치와 표준편차로 표시되어있음(n=4);
도 4는 담체입자를 모식적으로 도시한 것으로서, 도 4A에서는 담체상분(2)과 담체성분(2)중에 분산되거나 용해된 안과용 치료활성물질(3)을 함유한 담체입자(1)를, 도 4B에서는 담체성분(2)과 안과용 치료활성물질(3)과, 비중조정제(4)를 함유한 담체입자(1)가 도시되어 있다.
그 결과, 본 발명자는 현탁점안제에 있어서 비중이 1.05인 폴리스티렌 입자 단독으로는 장시간의 체류가 불가능하지만, 담체입자의 비중을 조정함으로서 눈에서의 배출지연효과를 얻을 수 있다는 새로운 발견을 하고, 이를 기초로 본 발명품을 완성했다 즉, 본 발명품은 담체성분과, 이 담체성분중에 분산되거나 용해된 1종류 또는 2종류 이상의 안과용 치료활성물질(본 명세서중에 "약물"을 같은 의미로 사용하고 있음)을 포함한 담체입자로 이루어지고, 이 담체입자의 비중이 조정될 수있는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물임과 동시에, 그 주된 사용형태가 상기 안과용 조성물이 분산매에 현탁되어 있는 것을 특징으로 하는 점안액이다. 여기서, 약물함유 담체입자의 비중을 바람직하게는 1.2 이상으로 조정하여, 위화감이나 고통 등을 수반하지 않고, 이 약물함유담체 미립자의 눈으로부터의 배출을 지연시켜, 장시간 눈 내부의 약물 유효농도를 유지하는데 성공했다.
본 발명의 안과용 조성물은 담체입자의 비중을 제어함으로써, 제제본체, 즉 입자상 담체의 눈내체류성을 향상시키고, 또 입자상 담체로부터의 약효성분의 지속적 방출에 의한 약효의 지속화가 가능하다. 따라서, 점안회수의 감소에 의한 환자의 QOL의 개선, 약물투여량의 감소에 의한 전신성 부작용의 회피를 실현할 수 있어, 안과영역에서의 제제로서는 극히 유효하다.
본 발명은 담체성분과, 담체성분중에 분산되거나 용해된 1종류 또는 2종류 이상의 안과용 치료활성물질을 함유한 담체입자로 되고, 이 담체입자의 비중이 조정될 수 있는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물이다. 이 안과용 조성물은 일반적으로 다수의 미립자(담체입자)의 집합체로서, 담체입자 이외의 성분 등을 함유할 수 있다. 약물함유 담체입자의 비중조정은 비중조정제의 첨가에 의해 행하지만, 적당한 비중의 담체성분을 선택하면 비중조정제를 첨가하지 않아도 된다. 통상 담체입자의 비중은 1 이상으로 조정하지만, 담체입자의 체류성의 관점에서 그 비중을 1.2 이상으로 조정하는 것이 좋고, 1.7 이상으로 하는 것이 더 좋으며, 2.0 이상으로 조정하는 것이 가장 좋다. 또, 비중값은 담체성분, 약물 및 필요에 따라 첨가되는 비중조정제 전체를 포함한 담체입자의 비중을 의미한다.
본 발명에 사용되는 안과용 치료활성물질로는, 예컨대 화학요법제, 항생물질, 항알레리기제, 항염증제, 축동제, 비타민제, 혈관수축제, 항히스타민제, 산동제, 녹내장치료제, 백내장치료제, 국소마취제, 안과용 진단제, 면역억제제, 대사길항제, 충혈제거제, 자율신경제, 당뇨병성 망막치료제, 아미노산류 등을 들 수 있다. 물론, 이들을 2종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 안과용 치료활성물질을 함유시키고 그 방출을 억제하는 담체성분은 입자형태로 성형하기에 적당한 성상을 갖고 생리학적으로 허용될 수 있는 성질을 가지면 어떤 성분도 사용될 수 있다. 이와 같은 성질의 담체성분으로는 예컨대 고분자성분, 유지성 성분 등도 고려되지만, 아래와 같은 것이 바람직하다.
담체성분으로서 비수용성 고분자로는 에틸셀룰로스, 에틸렌초산비닐 공중합체, 폴리메탈메타아크릴레이트, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메탈암모늄에틸·코폴리머, 메타크릴산메탈·메카크릴산부틸·메타크릴산디메탈아미노에틸·코폴리머 등을 들 수 있다. 생체 내분해성 고분자로는, 예컨대 폴리유산, 폴리유산·글루콜산 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리·ε·카프로락톤 등을 들 수 있다. 수용성 고분자로는, 히드록시프로판메탈셀룰로스후다레이트, 카르복실메틸에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체, 알킨산칼슘, 키토산, 알부민, 젤라틴, 메타크릴산·메타크릴산메탈·코폴리머 등을 들 수 있다. 유지성 성분으로는 트리팔미틴, 세틸알콜, 콜레스테롤, 각종 인지질류, 팔미틴산세틸, 팔미틴산콜레스테롤 등을 들 수 있다.
이런 담체성분은 통상 안과용 치료활성물질을 함유한 약효성분의 서방기능(서서히 방출하는 기능)을 갖는다. 그러나, 본 발명에서 사용되는 담체성분에는 이런 서방기능을 갖는 것에 한정되지 않는다. 즉, 서방기능을 갖지 않은 담체성분으로 된 본 발명의 담체입자에 있어서도 장시간 눈 안에 체류시키는 것이 가능하여,그 사이의 담체입자에 분산되거나 용해시킨 약물을, 그 약물의 용해속도에 따라 눈 안에 공급할 수 있다.
또, 비중조정제를 참가하지 않고 사용가능한 비중이 높은 담체성분으로는, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 200731(비중 1.65), 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 220824(비중 1.82), 카르복시메틸에틸셀룰로스(비중 1.59) 등을 들 수 있다. 그러나, 이런 담체성분을 이용할 경우에도 역시 비중조정제를 첨가해 비중값을 높이는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 담체입자의 비중조정에 사용되는 비중조정제로는, 예컨대 산화티탄(4.17)과 같은 불용성 성분, 인산삼칼륨(비중 3.14), 무수인산수소칼륨(비중 2.89), 인산수소칼륨·이수화물(비중 2.30)과 같은 난용성 성분, 염화나트륨(비중 2.17), 염화칼륨(비중 1.98), 염화칼슘(비중 2.0), 염화마그네슘(비중 2.41), 탄산나트륨(비중 2.53), 인산이수소나트륨(비중 1.95), 인산일수소나트륨(비중 1.7), 인산이수소칼륨(비중 2.34)과 같은 수용성 성분 등을 들 수 있지만, 본 발명에서 사용되는 비중조정제는 이들에 한정되지는 않는다. 이런 비중조정제는 상기 담체입자중에 함유되어 사용된다. 이런 비중조정제는 그 용해성, 비중이 각각 다르므로, 이들을 단독으로나 2종 이상을 적절한 비율로 배합하여 사용해 비중을 변화시키고, 제제의 눈내체류시간을 조정할 수 있다. 얻어진 담체입자의 비중은 사용하는 담체성분의 종류, 비중조정제의 종류, 안과용 치료활성물질의 종류, 배합비율 등에 따라 결정된다.
비중조정제의 구체적인 사용법에 있어서는, 우선 본 발명의 안과용 조성울을현탁점안제로 사용할 경우의 분산매(이에 대해서는 후술함)에 용해되지 않거나 어려운 비중조정제를 선택한다. 예컨대, 담체입자를 현탁하는데 수계분산매를 사용할 경우, 산화티탄과 같은 불용성 성분이나 전술한 난용성 성분을 이용하는 것이 바람직하다. 또, 비중조정제로는 담체입자가 목적하는 비중값 보다 상당히 높은 비중을 갖는 것을 선택하는 것이 바람직하다. 비중이 낮은 비중조정제를 사용하면, 담체입자의 목적하는 비중값을 실현시키기 위해 담체입자중에 함유된 비중조정제의 비율을 증가시키고 그 결과 담체성분의 첨가비율은 감소되므로, 담체성분으로서의 기능, 예컨대 서서히 방출하는 기능을 기대하는 경우에는 이 기능이 충분히 발휘되기 곤란하다.
또 이런 관점에서 보면, 산화에탄은 각종 분산매에 불용되면서 비중도 4.17로 높기때문에, 비중 2.0 이상의 안과용 조성물을 조제하기에 적합하다. 또, 완성된 안과용 조성물의 비중값은 일본약국방 비중측정법 제1방법의 비중병에 의한 측정방법 등으로 측정할 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물의 평균 입자경, 즉 담체입자의 평균 입자경은 눈 내부에서 위화감을 경감시키는 관점에서 통상 75㎛ 이하가 좋지만, 40㎛ 이하로 조정하는 것이 바람직하다(일본약국방의 점안제 항목에서는 현탁입자의 경우 입자경을 75㎛ 이하로 규정하고 있다). 본 담체입자의 입경은 침강법으로 측정할 수도 있다.
또, 수 ㎛ 이하, 일반적으로는 1㎛ 이하의 입자는 콜로이드 영역에 들어가고, 비중의 영향이 적어지기 때문에, 충분한 눈내체류성을 얻지못할 가능성이 있다. 이때문에, 본 발명의 안과용 조성물중에도 이런 1㎛ 이하의 미립자의 함유비율을 높이면, 바람직하지 않다. 그러나 한편으로는, 이와같은 1㎛ 이하의 미립자가 적정량 혼합되어 있으면, 이들 미립자로부터의 약물의 빠른 방출효과(속방효과)를 기대할 수 있어서, 입경이 큰 부분으로부터의 서방효과와 합쳐진 제제로 하는 것도 가능하다.
본 발명의 안과용 조성물은 현탁점안제로서 눈에 투여하기가 좋다. 현탁점안제로 투여할 경우, 입자상의 본 발명의 안과용 조성물을 분산매에 현탁시키고, 통상의 점안액제와 동일한 수법으로 눈에 점안한다. 물론, 미리 현탁점안액으로서 조제하는 것도 가능하다.
본 발명의 안과용 조성물을 현탁점안제로 사용할 경우, 안과용 치료활성물질 및 담체성분의 용해성을 고려한 수계 또는 비수계의 분산매를 사용할 수도 있다. 즉, 수계분산매의 경우, 예컨대 담체성분으로서 알긴산칼슘을 사용할 때는, 담체입자가 용해되지 않은 염화칼슘 수용액을 분산매로 사용하든가, 담체입자내의 약물이 유출되지 않는 약물포화수용액을 분산매로 사용해도 된다. 또, 비수계 분산매의 경우, 수용성 담체성분을 사용할 때는, 그 수용성 담체성분과 안과용 치료활성물질이 용해되지 않은 분산매, 예컨대 올리브유, 참기름, 콩기름, 동백유, 유채기름, 옥수수유, 땅콩기름, 면실유 등의 식물성 기름이나, 유동파라핀, 프로필렌글리콜, 글리세린, β·옥틸드데칸올 등을 사용할 수 있다. 현탁점안제에는 통상 안과용제의 제조에 사용되는 부형제, 현탁제, pH 조정제, 완충제, 등장화제, 보존제, 점도화제 등의 첨가제를 적절히 첨가하는 것이 좋다. 또, 이런 첨가제는 본 발명의 안과용조성물에 함유시킬 수도 있다.
본 발명의 조성물은 어떤 방법으로 조제해도 좋다. 이 조제방법은 아래와 같다.
1. 담체성분을 적당한 용매에 용해하고, 이것에 안과용 치료활성물질을 용해시키거나 분산시킨 다음, 비중조정제를 분산시키고, 이어허 캐스팅법으로 필름형 고형물로 만들고, 이것을 분쇄하여 담체입자를 만든다.
2. 담체성분을 적당한 용매에 용해하고, 이것에 안과용 치료활성물질을 용해시키거나 분산시킨 뒤, 분산액을 분무건조법(Spray drying)으로 담체입자로 만든다.
3. 담체성분을 용매에 용해하고, 이것에 안과용 치료활성물질(약물)이나 비중조정제를 용해시키거나 분산시키고, 우스터코팅법(Wuster coating)으로 입자(비중조정제나 약물중에서 먼저 용매에 용해되거나 분산되지 않은 쪽이 핵이 된다)의 표면에 코팅하여 담체입자를 만든다.
4. 담체성분을 용매에 용해하고, 이것에 안과용 치료활성물질과 비중조정제를 소량의 담체성분에 조립한 핵입자를 분산시키고, 비용매를 첨가해 핵 표면에 담체성분막을 형성시킨 코아세르베이션법으로 담체입자를 만든다.
5. 담체성분을 용매에 용해하고, 역시 안과용 치료활성물질을 용해시킨다. 이것에 비중조정제를 핵입자로 하여 분산시키고, 비용매를 첨가하며, 핵입자의 표면에 담체성분막을 형성시킨 코아세르베이션법으로 담체입자를 만든다.
또, 원하는 입경을 갖는 담체입자는 얻어진 담체입자를 여과하여 쉽게 얻을수 있다. 또, 원심침강식 입도분포측정장치 등으로 측정해 담체입경을 확인할 수 있다.
실시예
실시예 1(노루프록산 함유 에틸셀룰로스 입자)
에틸셀룰로스(633 mg)을 에탄올-시클로로메탄 혼합액(1:1)(10ml)에 용해시키고, 이것에 노루프록산(150mg)을 첨가해 용해하며, 다시 산화에탄(2.22g)을 분산시켰다. 이것을 캐스팅법으로 시트 형태로 조제했다. 이것을 다시 분쇄하고 여과(20-32㎛)하여, 비중 2.42의 담체입자를 얻었다.
실시예 2(노루프록산 함유 폴리시아노아크릴레이트 입자)
폴리시아노아크릴레이트(570 mg)을 시클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 이것에 노루프록산(154mg)을 첨가해 용해하며, 다시 산화에탄(2.28g)을 분산시켰다. 이것을 캐스팅법으로 시트 형태로 조제했다. 이것을 다시 분쇄하고 여과(20-32㎛)하여, 비중 2.40의 담체입자를 얻었다.
실시예 3(노루프록산 함유 팔미틴산세틸 입자)
팔미틴산세틸(570 mg)을 시클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 이것에 노루프록산(154mg)을 첨가해 용해하며, 다시 산화에탄(2.28g)을 분산시켰다. 이것을 캐스팅법으로 시트 형태로 조제했다. 이것을 다시 분쇄하고 여과(20-32㎛)하여, 비중 2.46의 담체입자를 얻었다.
실시예 4(노루프록산 함유 에틸셀룰로스 입자)
에틸셀룰로스(633 mg)을 에탄올(10ml)에 용해시키고, 이것에노루프록산(150mg)을 첨가해 용해하며, 다시 산화에탄(2.22g)을 분산시켰다. 이것을 캐스팅법으로 시트 형태로 조제했다. 이것을 다시 분쇄하고 20-32㎛ 입경을 갖는 담체입자를 얻도록 여과해, 비중 2.41의 담체입자를 얻었다.
실시예 5(노루프록산 함유 팔미틴산세틸 입자)
팔미틴산세틸(570 mg)을 시클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 이것에 노루프록산(154mg)을 첨가해 용해하며, 다시 산화에탄(2.28g)을 분산시켰다. 이것을 캐스팅법으로 시트 형태로 조제했다. 이것을 다시 분쇄하고 20-32㎛의 입경을 갖는 담체입자를 얻도록 여과하여, 비중 2.14의 담체입자를 얻었다.
실시예 6(노루프록산 함유 에틸셀룰로스 입자)
에틸셀룰로스(633 mg)을 에탄올(10ml)에 용해시키고, 이것에 노루프록산(150mg)을 첨가해 용해하며, 다시 산화에탄(2.22g)을 분산시켰다. 이것을 캐스팅법으로 시트 형태로 조제했다. 이것을 다시 분쇄하고 20-32㎛ 입경을 갖는 담체입자를 얻도록 여과해, 비중 2.46의 담체입자를 얻었다.
실시예 7(노루프록산 함유 팔미틴산세틸 입자)
팔미틴산세틸(851 mg)을 시클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 이것에 노루프록산(242 mg)을 첨가해 용해하며, 다시 산화에탄(1.91g)을 분산시켰다. 이것을 캐스팅법으로 시트 형태로 조제했다. 이것을 다시 분쇄하고 20-32㎛의 입경을 갖는 담체입자를 얻도록 여과하여, 비중 1.76의 담체입자를 얻었다.
실시예 8(노루프록산 함유 팔미틴산세틸 입자)
팔미틴산세틸(1.55 g)을 시클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 이것에 노루프록산(290 mg)을 첨가해 용해하며, 다시 산화에탄(1.17g)을 분산시켰다. 이것을 캐스팅법으로 시트 형태로 조제했다. 이것을 다시 분쇄하고 20-32㎛의 입경을 갖는 담체입자를 얻도록 여과하여, 비중 1.20의 담체입자를 얻었다.
시험례
본 명세서에서, 농도(%)에 관한 기재는 별도의 단서가 없는 한 중량/체적(%)이다. 또, 별도의 단서로 중량%이면, 중량/총중량(%)이다.
시험례 1
에틸셀룰로스 입자의 토끼의 눈내체류성 평가
[방법]
에틸셀룰로스(260 mg)을 클로로포름(6 ml)에 용해시켰다. 이 용액중에 산화티탄(1.904g), 식용황색 4호 알미늄레키(835mg)를 가해 교반했다. 초음파로 산화티탄 등의 응집물을 분쇄하고, 이를 분산시켰다. 이 혼합현탁액을 테프론샤렛에 캐스팅하고, 자연건조시켰다. 얻어진 필름을 분쇄, 여과(20-32㎛)하고, 목적하는 입자(표 1, 검체 1)를 얻었다. 각 성분의 조성비를 변화시키고, 동일한 방법으로 각 비중의 담체입자를 조제했다(표 1, 검체 2, 3, 4). 또, 담체입경은 확인을 위해 원심침강식 입도분포측정장치로 측정했다. 표 1에는 메디안 직경(median diameter)을 표시했다.
조제된 담체입자를 등장 인산완충액(pH7.4)에 2.6% 농도로 현탁하고, 토끼 하결막낭 내부에 점안투여하며, 일정 시간 경과후 눈 내부의 입자를 회수하고, 입자의 잔존율을 색소를 지표로하여 산출했다. 대조로 플라스틱베이스(7.40g)에 식용황색4호 알미늄레키(19.8mg)을 함유시킨 안연고제를 제조하고, 토끼의 하결막낭 내부에 도포하며, 일정 시간 경과후 눈 내부의 안연고제를 회수하고, 안연고제의 잔존율을 색소를 지표로 해 산출했다. 안연고제의 배출속도를 1로 할 경우 비중이 다른 담체입자의 배출속도를 비교했다. 또, 참조로서, 현상기술을 확인할 목적으로, 폴리스티렌 입자(FluoresbriteTMPlain Microspheres 사용; 2.61% Solid-Latex, Polysciences, Inc.)에 있어서도 동일한 시험을 실시했다. 본 입자의 잔존율은 검체와 동일하게, 눈 내부에서 회수하여 플루오레신의 형광강도를 지표로 하여 산출했다.
검체 1 검체 2 검체 3 검체 4 참조
비중 2.63 2.17 1.70 1.20 1.05
메디안 직경(㎛) 26.85 28.15 29.32 31.09 25.0
조성(중량%)
황색식용 4호 알미늄레키 13.86 27.96 28.11 15.14 플루오레신
산화티탄 71.04 54.62 42.70 -
에틸셀룰로스 15.11 17.42 29.19 84.86 폴리스티렌
[결과]
실험결과는 도 1에 도시된 것과 같다. 비중 1.05의 폴리스티렌 입자는 빠르게 눈 내부에서 배출되지만, 비중을 조정한 에틸셀룰로스 입자는 눈내체류성이 향상되었다. 특히, 비중을 2 이상으로 할 경우, 현재 눈내체류성이 우수한 안연고제보다도 장시간 눈에 체류되었다.
시험례 2
비중조정된 약물함유의 성능평가
[방법]
실시예 1-8에서 조정된 약물함유이자(10-20mg)을 pH7.4의 등장 인산완충액(40ml)에 담그고, 37℃, 100rpm의 시험조건하에서 입자로부터의 약물의 용츌량을 흡광광도계나 액체크로마토그래프를 이용해 측정하며, 투여약물량으로부터 각 시간마다 용출율을 산출했다. 대조로서, 실시예의 각 입자에 함유시킨 약물에 있어서 미분상의 원체 자체로부터의 약물의 용출량을 동일한 방법으로 산출했다. 또, 대주군에 있어서는 시험액이 약물의 포화용해도 이하로 되게 각 약물(미분상 원체)의 첨가량을 조제하여 시험을 했다.
[결과]
도 2A-H에 도시된 결과를 얻었다. 이와 같이, 본 발명의 안과용 조성물에서의 약효성분의 지속방출성이 확인되었다.
시험례 3
노루프록산 함유 에틸셀룰로스 입자투여후의 토끼의 전안부에 있어서의 노루프록산 농도의 변화
[방법]
실시예 1에서 조제된 입자를 노루프록산 포화수용액(0.06%)에 3% 농도[노루프록산 농도는 0.15% 상당)로 현탁하고, 전체적으로 노루프록산을 0.21% 상당 함유하는 현택액을 조제했다. 이 현탁액(50㎕)을 하결막낭 내부에 투여하고, 일정 시간에 전안부의 노루프록산 농도를 액체크로마토그래프를 이용해 측정했다. 대조로서 0.3% 노루프록산 시판 점안액(노루 점안액)을 동일하게 투여했다.
[결과]
시험 결과를 도 3에 표시했다. 안감염증 임상분리주중 하나인 Streptococus sp에 대한 노루프록산의 MIC80 값(12.5 ㎍/㎕)을 약효농도의 지표로 했다. 도 3에 도시된 결과에서 구한 약효농도 유지시간을 표 2에 나타냈다. 현탁입자 투여의 본 발명 제제군에서의 노루프록산 약효농도 유지시간은 1.5배량의 약물을 포함한 시판 점안액 투여 대조군보다도 9배 길었다.
실시예 1현탁제 노루프록산수용액
전안부에서 Streptcocus sp에 대한 MIC80 보유시간 9시간 1시간
시험례 4
입자투여의 안전성 평가
[방법]
에틸셀룰로스(30.4 중량%), 산화티탄(69.6 중량%)로 이루어진 입경 25㎛, 비중 2.6의 입자를 조제하고, 등장 인산완충액(pH7.4)에 3.0% 농도로 현탁시켰다. 토끼의 하결막낭 내부에 1일 2회씩 28일간 연속으로 점안투여하고, 투여기간중, 투여종료후의 자극성, 장해성에 있어서 생리식염수를 대조로 하여 Draize법, 플로오레신 염색법으로 평가했다.
[결과]
표 3, 4에 표시된 바와 같이, 담체입자의 점안투여에서 자극성, 장해성이 인식되지 않았다.
토끼에서의 안점막 자극성 평가
검체 조직단위 평가실시일
투여 1일차(n=5) 투여 7일차(n=5) 투여 14일차(n=5) 투여 21일차(n=5) 투여 28일차(n=5)
미립자현탁액 각막 0 0 0 0 0
홍채 0 0 0 0 0
결막 0 0 0 0 0
합계 0 0 0 0 0
생리식염수 각막 0 0 0 0 0
홍채 0 0 0 0 0
결막 0 0 0 0 0
합계 0 0 0 0 0
토끼의 각막의 플루오레신 염색평가
검체 플루오레신 염식이 확인된 비율(%)
시험개시전(4주 전) 최정 점안후12시간 경과 최정 점안후24시간 경과
미립자현탁액 0 (0/5) 0 (0/5) 0 (0/5)
생리식염수 0 (0/5) 0 (0/5) 0 (0/5)
최종 점안 후, 눈 주위에 발이 접촉하는 것을 방지할 목적으로 토끼 머리를 고정기에 고정했다.

Claims (6)

  1. 담체성분과, 이 담체성분중에 분산 또는 용해된 1종 또는 2종 이상의 안과용 치료활성물질을 포함한 담체입자로 되고, 이 담체입자의 비중이 1.2 이상으로 조정된 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비중조정제에 의해 상기 담체입자의 비중이 조정되는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 담체성분이 고분자 담체인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 담체성분이 유지성 담체인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 담체입자의 입경이 75㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 기재된 안과용 조성물이 분산매에 현탁되는 것을 특징으로 하는 점안액.
KR10-2003-7010553A 2001-02-15 2002-02-12 신규 안과용 조성물 KR20030079990A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001038555 2001-02-15
JPJP-P-2001-00038555 2001-02-15
PCT/JP2002/001170 WO2002064114A1 (en) 2001-02-15 2002-02-12 Novel ophthalmic compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030079990A true KR20030079990A (ko) 2003-10-10

Family

ID=18901506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7010553A KR20030079990A (ko) 2001-02-15 2002-02-12 신규 안과용 조성물

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20040076682A1 (ko)
EP (1) EP1366758A4 (ko)
JP (1) JPWO2002064114A1 (ko)
KR (1) KR20030079990A (ko)
CN (1) CN1204922C (ko)
CA (1) CA2437967A1 (ko)
WO (1) WO2002064114A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120021939A (ko) 2010-08-23 2012-03-09 한양대학교 산학협력단 η상을 갖는 Ｒ－Ｆｅ－Ｂ계 소결자석 및 이의 제조방법

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE478657T1 (de) * 2001-12-21 2010-09-15 Alcon Inc Verwendung von synthetischen anorganischen nanoteilchen als träger für augenmedikamente

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001388A (en) * 1973-06-14 1977-01-04 Alza Corporation Ophthalmological bioerodible drug dispensing formulation
US4564518A (en) * 1984-04-26 1986-01-14 Rosenbaum Joseph G Ophthamological method for testing tear flow and composition for use in same
US4997652A (en) * 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US4853224A (en) * 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
JPH0737386B2 (ja) * 1988-10-12 1995-04-26 参天製薬株式会社 懸濁型ピレノキシン点眼剤
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5030452A (en) * 1989-01-12 1991-07-09 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
FR2653018A1 (fr) * 1989-10-17 1991-04-19 Merck Sharp & Dohme Composition ophtalmique non solide a base de microparticules de polymere contenant au moins un principe actif en suspension dans un milieu dispersant et procede de preparation de ladite composition.
US5252318A (en) * 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
US5173298A (en) * 1990-09-27 1992-12-22 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
US5518731A (en) * 1990-09-27 1996-05-21 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
CA2055522A1 (en) * 1990-12-12 1992-06-13 Masako Andoh Microspheres for ophthalmic use
WO1993018748A1 (en) * 1992-03-19 1993-09-30 Allergan, Inc. Compositions comprising a drug delivery vehicle suspended in a nonaqueous fluorinated liquid
CA2101126A1 (en) * 1992-08-03 1994-02-04 Yasushi Morita Preparation for local treatment
WO1995005161A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Vitaphore Corporation Hydrogel-based microsphere drug delivery systems
WO1995015748A1 (en) * 1993-12-08 1995-06-15 Vitaphore Corporation Microsphere drug delivery system
EP0793965A3 (en) * 1996-02-29 1999-02-24 Tano, Yasuo Prophylactic/therapeutic composition for secondary cataract
WO1999001121A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
EP1050299A4 (en) * 1998-01-22 2007-05-02 Santen Pharmaceutical Co Ltd SUSPENSION COLLYRE OF FLUOROMETHOLONE

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120021939A (ko) 2010-08-23 2012-03-09 한양대학교 산학협력단 η상을 갖는 Ｒ－Ｆｅ－Ｂ계 소결자석 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP1366758A4 (en) 2005-07-20
EP1366758A1 (en) 2003-12-03
JPWO2002064114A1 (ja) 2004-06-10
CA2437967A1 (en) 2002-08-22
US20040076682A1 (en) 2004-04-22
CN1491102A (zh) 2004-04-21
WO2002064114A1 (en) 2002-08-22
CN1204922C (zh) 2005-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Obiedallah et al. Ocular administration of acetazolamide microsponges in situ gel formulations
US20220280506A1 (en) Ophthalmic formulations of tyrosine kinase inhibitors, methods of use thereof, and preparation methods thereof
Yu et al. Liposome incorporated ion sensitive in situ gels for opthalmic delivery of timolol maleate
Pignatello et al. Eudragit RS100® nanosuspensions for the ophthalmic controlled delivery of ibuprofen
Zimmer et al. Microspheres and nanoparticles used in ocular delivery systems
Gómez-Gaete et al. Dexamethasone acetate encapsulation into Trojan particles
Pachis et al. Sustained release of intravitreal flurbiprofen from a novel drug-in-liposome-in-hydrogel formulation
Ibrahim et al. Novel topical ophthalmic formulations for management of glaucoma
Naguib et al. 3D printed ocusert laden with ultra-fluidic glycerosomes of ganciclovir for the management of ocular cytomegalovirus retinitis
Mezei et al. Liposomes and nanoparticles as ocular drug delivery systems
Meshram et al. Ocular in Situ gels: Development, evaluation and advancements
Rozi et al. A review on conventional and novel topical ocular drug delivery system
Manish et al. Recent advances in ophthalmic drug delivery system
CN103142462A (zh) 布林佐胺眼用制剂及其制备方法和用途
US20210196837A1 (en) Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
EP1930028A1 (en) Non-invasive drug delivery system targeting posterior eye tissue using solid composition
Claro et al. Determination and pharmacokinetic profile of liposomal foscarnet in rabbit ocular tissues after intravitreal administration
JPH0565221A (ja) 眼科用微小球
WO2012054498A1 (en) Polymeric microparticles
CN104721136A (zh) 一种布佐林胺眼用纳米混悬剂及其制备方法
Jacob et al. Lipid nanoparticles as a promising drug delivery carrier for topical ocular therapy—an overview on recent advances. Pharmaceutics 2022; 14 (3): 533
KR20030079990A (ko) 신규 안과용 조성물
Okur et al. Ophthalmic Applications of SLN and NLC
Tejpal et al. Microspheres as an ocular drug delivery system–A review
Ibrahim et al. Pharmaceutical nanotechnology nanoparticle-based topical ophthalmic formulations for sustained celecoxib release

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid