KR100195760B1 - 비수성 퍼플루오르화된 담체에 현탁된 약물전달 비이클 - Google Patents

Abstract

비수성 퍼플루오로탄소 또는 불소화된 실리콘 액체 담체 중에 현탁된 약물전달 비이클을 특징으로하는 수성생리학적 시스템에서 사용하기 위한 비수성 약제학적 조성물이 공개되어 있다. 현탁된 약물전달 비이클은 물에 분핵가 용이하거나 물에 안정하고 연장된 기간동안 안정하고 약제학적으로 유효하게 남아 있는 치료학적 또는 진단시약적 화합물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 연장된 자기수명을 지니며 함유된 치료학적 또는 진단시약적 화합물을 액체담체내로 침출시키지 않고 이들을 다중투여충진 및 투여에 매우 적합하게 한다.

Description

[발명의 명칭]

비수성 퍼플루오로화된 담체에 현탁된 약물전달 비이클

[발명의 상세한 설명]

[발명의 분야]

본 발명은 일반적으로 생리학적 수성시스템에서 사용하고자 하는 비수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 약물을 함유한 마이크로미립자(microparticulate) 또는 마이크로캡슐 전달 비이클이 퍼플루오로탄소 또는 불소화 실리콘 액체중에 현탁되어 형성된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 예상외로 탁월한 보존수명(shelf-life) 및 유효성을 지니고 경구, 피하, 정맥내 및 비강내 투여경로를 포함하는 모든 일반적인 약제학적 투여경로를 통한 편리한 다중-용량(muti-dose) 투여용으로 제형할 수 있다.

[발명의 배경]

치료용의약 및 진단용 화합물은 표적 조직부위에 투여하기 위해 전달 비이클내에 흔히 혼입된다. 전형적으로 약물전달 비이클은 약제학적 화합물을 혼입하는 수성 담체, 겔, 고분자 물질 삽입물 또는 입자로서 형성되어 있다. 일단 약물전달 비이클이 목적하는 전달부위에 놓여지면 약제학적 화합물은 시간이 지나면서 전달 비이클로부터 방출된다. 약물의 시간 방출 프로파일(profile)은 여러가지의 변수에 좌우된다. 이들 변수에는 약물전달 비이클로부터 약물의 방출메카니즘[전형적으로 붕해(erosion) 또는 확산(diffusion)], 약물전달 비이클내로 혼입된 약물의 양, 주변의 생리학적 환경에서 약물의 용해성 및, 입자전달 비이클의 경우에 있어서, 입자의 크기 또는 비이클의 크기분포가 포함된다.

비이클 자체의 물리적 특성뿐만 아니라 목적하는 표적부위에서의 물리적 특성에 따라서 약물전달 비이클은 여러가지의 공지된 투여경로를 통하여 표적부위에 전달될 수성 담체 있다. 예를 들면, 수성-기본 약물전달 용액은 섭취, 주사, 흡입하거나 또는 피부 또는 점막에 적하제(drop), 연무제(mist) 등으로 직접 적용시킬 수 있다. 반대로 겔 및 연고가 이들의 비교적 높은 점도 때문에 직접 국부적용에 더욱 적합하다. 유사하게 고체 고분자 삽입물(insert)은 표적부위에 물리적으로 삽입시키거나 부착시켜야 한다.

약제학적 화합물에 대해 특히 독특한 표적부위는 눈의 표면주위의 안구환경이다. 수용액, 겔 및 고체 삽입물은, 모두 이를 공지된 전달 비이클의 조절된 운반속도 특성이 안구환경에 치료용 화합물 및 진단용 화합물을 전달시키기에 매우 적합하게 하기 때문에, 안약을 전달하는데 사용되어 왔다. 그러나 누액시스템을 통한 눈물의 교체 및 배출은 눈에 적하제로 투여된 화합물의 대부분을 신속하게 제거시킴에 따라 원래 투여량의 단지 적은 분량만이 치료효과를 신속하게 미치기에 충분히 오랫동안 눈에 남아 있게 된다. 결과적으로 수성 적하제로서 제형된 약물의 반복 투여는 눈에서 약물의 유효한 치료학적 수준을 유지하는데 필요할 수 있다. 따라서 눈에 남아 있고 안구환경으로 이들의 진단용 약물 또는 치료용 약물을 점차적으로 방출하는 연고, 겔제 또는 삽입물과 같은 약제학적 조성물은 눈으로 약물의 반복된 투여에 대한 필요성을 감소시켜 준다.

최근 약물을 함유한 붕해성 마이크로입자 또는 마이크로캡슐로 형성된 약물전달 비이클이 일부 한정된 성공사례로서 개발되었다. 이들 붕해성 마이크로입자 또는 마이크로캡슐은 액체 담체 매질중에 분산되고 주사제, 섭취 또는 액체 적하제를 이용하여 표적조직에 전달되도록 고안 되어 있다. 액체담체가 확산되거나 배출된 후 표적부위에 마이크로입자 또는 마이크로캡슐이 그 위치에서 남아 있도록 하고자 한 것이다. 전형적으로 마이크로입자는 직경이 수십 내지 수백 마이크론 범위인 입자들로 형성된 약물-함유한 고분자 메트릭스로 형성되어 있다. 고분자 메트릭스는 메트릭스가 점점 붕해됨에 따라 표적부위에서 혼입된 약물을 방출하도록 붕해성일 수 있다. 다른 방식으로, 마이크로입자는 혼입된 약물이 표적조직으로부터 및 내로 단지 확산되는 비붕해성 고분자로 형성될 수 있다. 마이크로캡슐은 목적하는 약제학적 화합물을 캡슐화한 고분자 껍질(shell)로 형성된 유사한 크기의 입자이다. 마이크로캡슐의 껍질은 또한 붕해성 또는 비붕해성 고분자로 이루어질 수 있다.

마이크로입자 및 마이크로캡슐을 장기간 저장시키는데에는 약물전달 비이클의 고분자 및 혼입된 치료용 또는 진단용 화합물과 물리적 및 화학적으로 혼화할 수 있는 액체담체 매질 뿐만 아니라 가장된 생리학적 환경이 필요하다. 일반적으로 선택된 액체담체로는 적합한 pH 및 삼투질농도의 멸균 수용액이다. 그러나 수성생리학적 환경을 표적으로 하기 위해 수성 담체중에 있어서 마이크로입자 또는 마이크로캡슐을 현탁시키는 문제점을 혼입된 약제학적 화합물이 투여전에 수성 담체내로 일정하게 침출된다는 것이다. 이것은 수성 담체내에 포함된 침출된 약물이 표적부위로부터 비교적 신속하게 벗어남에 따라 작용부위에서 약제학적 활성의 현저한 손실결과를 초래하게 된다.

또한 담체내로 침출되는 약제학적 화합물의 경향은 수성 담체내에 현탁된 약물전달 비이클의 유효한 보존수명을 제한시킨다. 혼입된 약제학적 화합물의 확산속도에 따라서 보존수명은 일반적으로 바람직한 보존수명보다 더욱 짧아지게 될 수 있다. 유사하게 수성 담체내로 약물의 확산은 불가능한 것은 아니지만 일정한 투여범위를 확인할 수 없기 때문에 약제학적 화합물을 다중 용량충진물 형태로 제제화하는 것이 어렵다.

더욱 특히 수성환경내에서 불안정하거나 붕해되기 쉬운 고분자 또는 약물을 이용한 약물전달 비이클을 함유하는 약제학적 조성물은 현저한 화학적 변화를 일으키지 않고 이들의 수성 담체내에서 연장된 시간동안 저장시킬 수 없다. 미세입자 약물전달 비이클로 일반적으로 이용되어 지고 있는 현저하게 많은 고분자는 가수분해적으로 분해가 용이하다. 이들 특성은 고분자 메트릭스내에 혼입된 약물을 수성 생리학적 환경내로 서서히 붕해시키고 방출시키는 고분자 메트릭스의 성능이 중심이 된다. 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자 시스템은 수성비이클내에 저장될 수 없기 때문에 이들은 표적부위에 투여전에 건조상태로 저장되고 수성 담체내에 직접 현탁시켜야 한다. 이것은 최종 사용자에게는 시간이 소모되고 매우 불편하다. 더구나 이것은 분해가 용이한 고분자입자 및 담체 액체를 적합한 양으로 분리하여 저장시키기 위한 방법을 제공하는 특이한 충진고안이 필요하다. 결과적으로 충진물제형은 투여크기를 환자의 불편 및 추가비용과 일치시키기 위하여 제한되어져야 한다.

여러가지 비수성 액체 담체는 이들 문제점이 지적되고 있는 관점으로 기술분야에서 이용되어 왔다. 이들 중에는 광유, 야채유, 실리콘유 및 유리지방산이 포함된다. 일반적으로 유효한 경구 및 피하투여를 통하여 시각주변에 사용한 경우 이들 오일과 연관된 현저하게 불편한 점은 이들이 필름의 분열을 생기게 하는 눈물필름의 지방층과 결합된다는 것이다. 이것은 반대로 사용자가 현저한 시각 흐림 및 허용될 수 없는 오일성 흥분을 일으키게 할 수 있다.

따라서 본 발명의 주요한 목적은 섭취, 주사, 흡입, 국부적용, 스프레이, 연무제, 적하제 등을 포함하는 광범위한 투여경로를 통하여 수성 생리학적 표적부위에 수용성이거나 약간 용해성인 치료용 또는 진단용 약제학적 화합물을 유효하게 전달시킬 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가목적은 개량된 보존수명 및 안정성을 나타내는 수용성이 용이하거나 약간 용해성인 치료용 또는 진단용 약제학적 화합물을 전달시키기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가목적은 치료용 또는 진단용 화합물이 저장중에 약물전달 비이클로부터 미리 침출(leach)되지 않고 표적부위에 일단 투여된 경우 목적하는 속도로 방출되는 약제학적 조성물을 전달시키는 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 추가목적은 다중용량충진으로 제제화시킬 수 있는 수성 생리학적 시스템내에서 사용하고자 하는 약제학적 조성물을 전달시키는 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가목적은 미리 붕해되는 것이 방지된 수성 생리학적 환경에서 사용하고자 하는 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자 또는 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 추가목적은 투명하고 비자극성이며 시각주위에 투여경우 시력 불선명을 야기시키지 않는 유요한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

[발명의 요약]

본 발명은 비수성 액체 담체중에 현탁된 약물전달 비이클로 형성된 유리한 약제학적 조성물을 제공함으로써 이들 및 다른 목적을 달성한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 지연된 약제학적 활성을 지닌 장기간의 보존수명을 지니고 다중용량제형(muti-dose configuration)에 충진시킬 수 있다. 또한 이들은 가수분해적으로 분해가 용이한 약물 및 고분자를 안정하게 혼입시켜 제형되고 주사, 섭취, 국소적용등을 포함하는 모든 유용한 투여경로를 통하여 목적하는 표적부위에 투여할 수 있다.

본 발명의 기술에 의하면 약제학적 조성물은 목적하는 치료용 또는 진단용 화합물을 혼입한 하나 이상의 약물전달 비이클 및 퍼플루오로탄소 또는 불소화된 실리콘 액체 담체로 형성됨이 바람직하다. 또한 약제학적으로 유효한 양의 목적하는 치료용 또는 진단용 화합물을 함유하는 고분자 입자의 약물전달 비이클이 비수용성 액체 담체중에 현탁되어 형성하는 것이 본 발명의 범위내로서 고려될 수 있다. 바람직하게는 고분자 약물전달 비이클은 선택된 화합물을 함유하고 비수성 액체 담체내에 현탁된 다수의 붕해성 마이크로입자 또는 마이크로캡슐로서 형성시키는 것이다. 본 분야의 숙련된 자는 인식할 수 있는 바와 같이, 별개의 붕해성 마이크로입자 및 마이크로캡슐의 혼합물을 본 발명의 범위내의 단일 담체내에서 배합시켜 특정 약물함량, 고분자 붕해속도 및 약물방출 프로파일을 갖는 약제학적 조성물을 만들 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물내에 이용된 액체 담체의 비수성 담체 때문에 이들은 특히 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자 또는 약제학적 화합물과 함께 제조된 고분자성 약물전달 비이클을 현탁시키는데 특히 적합하다. 그러나 또한 가수분해적으로 안정한 고분자성 약물전달 비이클 또는 의약품을 함유하는 약제학적 조성물은 본 발명의 범위내에 속한다.

선형기술전달 시스템과는 달리 본 발명의 약제학적 조성물은 이들내에 혼입된 치료용 또는 진단용 화합물의 연관된 약제학적 활성의 상실이 없고 안정하고 장기간의 보존수명을 지닌다. 이 안정성은 치료용 또는 진단용 화합물이 액체 담체내로 마이크로입자 또는 마이크로캡슐로부터 침출되거나 다르게 확산되지 않고 약물전달 비이클내에 혼입된 채 남아 있다는 사실로부터 생긴다. 유사하게 마이크로입자 또는 마이크로캡슐이 수용성 고분자로 형성된 경우 이들은 본 발명의 조성물중에서 붕해시킬 수 없다.

바람직하게 액체 담체내에 현탁된 마이크로입자 또는 마이크로캡슐 약물전달 비이클로 이루어진 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 감마 방사(irradiation)기술로서 충전시키고 멸균시킬 수 있다. 멸균 충진방법은 방사(radiation)자극 시스템에 사용할 수 있다. 또한 약제학적 조성물은 예를 들면 적하제 분사제로부터 다중 또는 단위용량 충진물로 제제화시킬 수 있다. 또한 액체 담체의 독특한 세균발육저지성은 본 기술분야에서 통상적으로 사용된 보존용 첨가제의 필요성을 제거시킴으로써 다중용량 충진물의 이용을 용이하게 한다.

하기에서 논의된 바와 같이 광범위한 고분자 및 치료용 및 진단용시약은 본 발명의 조성물을 형성하는 데 있어서 이용할 수 있다. 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자 및 시약은 가수분해적으로 안정하지만 비수성 조성물의 유리한 성질은 약물전달 비이클과 함께 수득될 수 있다는 것이다.

본 발명의 비수성 약제학적 조성물의 추가목적 및 유리한 점은 이들을 보다 더 잘 이해할 수 있을 뿐 아니라 바람직한 이들의 실시태양에 관한 다음의 상세한 설명에 관한 고려로부터 본 기술분야의 기술자에게 제공할 수 있다.

[도면의 간단한 설명]

제1도는 본 발명의 원리를 설명하고 있는 23℃에서 저장된 마이크로입자 현탁제로부터 나트륨 형광색소의 방출 프로파일을 그래프로 나타낸 것이다.

제2도는 본 발명의 원리를 나타내는 45℃에서 저장된 마이크로입자 현탁제중에서 나트륨 형광색소의 방출 프로파일을 그래프로 나타낸 것이다.

제3도는 본 발명의 원리를 나타내는 37℃에서 저장된 마이크로입자 현탁제를 함유하는 수용성 약물의 온도 안정성 프로파일을 그래프로 표시한 것이다.

제4도는 본 발명의 원리를 나타내는 23℃에서 저장된 마이크로입자 현탁제를 함유하는 수용성 약물의 온도 안정성 프로파일의 그래프적 표시이다.

[바람직한 태양의 상세한 설명]

넓은 관점에서 본 발명의 약제학적 조성물은 퍼플루오로탄소 또는 불소화된 실리콘 비수성 액체 담체내에 현탁된 하나이상의 약물전달 비이클을 포함한다. 더욱 특히 본 발명의 기술에 따라서 제조된 약제학적 조성물은 퍼플루오로탄소 또는 불소화된 실리콘 액체 담체 및 약제학적 유효량의 하나이상의 치료용 또는 진단용 화합물을 함유하고 상기 액체 담체중에서 현탁된 하나이상의 약물전달 비이클로부터 형성할 수 있다.

비수성 액체 담체의 세균발육저지, 비자극성 및 사실상 연질 및 윤활성 때문에 본 발명의 기술에 의하여 형성된 약제학적 조성물은 안질의 진단 또는 상처의 치료에 관련된 사용에 특히 매우 적합하다. 그러나 본 발명의 약제학적 조성물이 적합할 수 있는 본 기술분야의 숙련된 자에게는 민감한 조직부위에 약물전달 비이클의 반복된 투여가 바람직한 다른 생리학적 환경의 적용에 있어서 사용하기가 동일하게 매우 적합하다.

따라서 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 이를 설명할 목적으로, 적합한 경우 다음 실시 태양이 안질 상처 및 질병의 치료에 사용된 안과용 약제학적 조성물의 일반적인 관계에서 논의될 수 있다. 그러나 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 피하, 정맥내, 비내 및 본 기술분야에서 공지된 다른 통상적인 모든 투여 경로를 통하여 사용할 수 있다는 것이 강조되어야 한다.

본 발명의 약제학적 조성물중에서 비수성 액체 담체로 바람직하게 사용된 퍼플루오로탄소에는 퍼플루오로사이클탄소, 비사이클퍼플루오로탄소 및 이들의 유도체가 포함된다. 본 기술분야의 숙련된 자는 알고 있는 것으로서 퍼플루오로탄소 유도체는 전형적으로 아민 및 에테르와 같은 질소 및 산소함유 화합물이다. 그러나 비수성 액체 담체 화합물은 바람직하게는 퍼플루오로화되고 화합물의 탄소에 결합된 모든 수소가 불소로 치환된 것을 의미한다. 따라서 퍼플루오로화된 사이클 및 비사이클 탄화수소 뿐만 아니라 이들 화합물의 아민 및 에테르 유도체가 본 발명의 약제학적 조성물로 이용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물로서 사용하기에 특히 적합한 예시적 퍼플루오로탄소는 혈액 치환체이다. 퍼플루오로 사이클로탄소혈액 치환체에는 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로메틸사이클로헥산, 퍼플루오로-1-메틸데칼린, 퍼플루오로(1,3-디메틸사이클로헥산), 퍼플루오로트리메틸사이클로헥산, 퍼플루오로이소프로필사이클로헥산, 퍼플루오로엔도테트라하이드로디사이클로펜타디엔, 퍼플루오로-1-메틸-4-이소프로필사이클로헥산, 퍼플루오로-1-메틸-4-이소프로필사이클로헥산, 퍼플루오로-n-부틸사이클로헥산, 퍼플루오로(데카하이드로나프탈렌), 퍼플루오로(데카하이드로-1-메틸나프탈렌), 퍼플루오로(데카하이드로디메틸나프탈렌), 퍼플루오로메틸아다만탄, 퍼플루오로트리메틸바이사이클로(3.3.1.)노난, 퍼플루오로디메틸바이사이클로(3.3.1)노난, 퍼플루오로-1-메틸데칼린이 포함된다. 액체 담체로 사용할 수 있는 퍼플루오로카본의 산소 및 질소함유 유도체에는 퍼플루오로트리부틸아민, 퍼플루오로트리이소프로필아민, 퍼플루오로테트라하이드로퓨란 및 퍼플루오로에테르가 포함된다.

본 발명을 실시하는데 있어서 사용하기 위한 예시적인 불소화된 실리콘 오일은 폴리알킬플루오로알킬메틸실록산이다. 특히 500 내지 14000의 분자량을 지닌 폴리트리플루오로프로필메틸실록산은 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하는데 적합하다.

본 발명의 추가관점은 퍼플루오로탄소 또는 불소화된 실리콘 비수성 액체 담체내에 약제학적으로 유효량의 하나이상의 진단용 또는 치료용 화합물을 혼입시키는 고분자성 약물전달 비이클을 현탁시키는 것을 포함한다. 바람직하게는 고분자성 약물전달 비이클은 일반적으로 약 2마이크론 내지 200마이크론 크기인 여러개의 붕해성 마이크로입자의 형태이거나 또는 일반적으로 약 20마이크론 내지 200마이크론 크기인 여러개의 마이크로입자의 형태이다. 그러나, 안내(ocular) 삽입물과 같은 보다 큰 약물전달 비이클은 또한 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 생각된다. 또한 붕해속도를 변화시키는 입자크기의 혼합물 또는 마이크로캡슐 및 마이크로입자의 혼합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 본 발명의 범위내에 포함된다. 이들 배합체는 높은 초기농도 또는 소위 제조순위 전달을 포함하는 특이한 약물방출 프로파일을 제공하기 위하여 고안될 수 있고 상이한 약제학적 화합물의 조성물을 제공하는데 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물중에서 사용된 고체 또는 현탁된 약물전달 비이클은 기술분야의 숙련된 자에게 공지된 여러가지의 방법을 통하여 제조할 수 있다. 마이크로입자를 제조하는 예시적인 방법에는 적합한 고분자 치료용 또는 진단용 약물의 혼합물을 분쇄시키는 것이 포함된다. 다른 방법론에는 고분자를 분쇄하여 마이크로입자를 형성시키고 고분자를 분쇄하여 마이크로입자를 형성시키고 이어서 선택 약물을 마이크로입자내로 흡수시키는 것이 포함된다. 고분자 및 치료용 또는 진단용 화합물의 유화를 촉진시켜 고분자를 침전시키고 화합물을 캡슐화시키는 마이크로캡슐 방법이 또한 본 발명에서 사용하기 위한 마이크로캡슐 약물전달 비이클을 형성하기 위하여 사용할 수 있다. 이들 형성기술의 비제한 실시예가 하기에 제공되어 있다.

[실시예 1]

마이크로입자의 일반적인 제조방법에는 약물에 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드 또는 에틸아세테이트와 같은 선택 용매에 먼저 가함으로써 디피베프린(dipivefrin)과 같은 0 내지 30%의 약물(바람직하게는 0 내지 10%)을 사용하여 저장 고분자 용액을 제조하는 것을 포함한다. 약물 및 용도를 결합시키고 고분자[바람직하게는 폴리(메틸비닐에테르/무수말레인산)]를 가해서 고분자 응집이 생기지 않도록 혼합물을 교반시킨다. 고분자가 완전히 용해될 때까지 혼합을 계속한다. 약물은 용매/고분자계중에 완전히 용해시킬 필요는 없으나 약물입자는 균일하게 분산시켜야 한다. 그 후 혼합물을 회전증발기로 옮겨 용매를 서서히 제거한다. 온도는 60℃ 이하이어야 한다. 모든 용매가 제거된 경우 적합한 크기의 범위가 달성될 때까지(20 내지 200μm) 조그마한 날을 지닌 분쇄기를 사용하여 건조아이스의 존재하에서 필름을 분산시킨다. 예를 들면 5g의 폴리(메틸비닐에테르/무수말레인산)를 95ml의 아세토니트릴에 가한 100mg의 디피베프린을 포함하는 그 후 40℃에서 작용하는 회전증발기에 가하고 아세토니트릴을 완전히 제거시킨다. 약물/고분자 잔유물을 증발기 플래스크로부터 제거하고 건조아이스 입자를 지닌 테크마르(Teckmar) 분쇄기에 옮긴다. 건조아이스는 분쇄를 용이하게 하고 분쇄는 약 2분간 걸린다.

[실시예 2]

또한 실시예 1로부터 얻은 약물/고분자 저장 혼합물을 회전증발시켜 건조하고 잔유물을 모르타르(mortar) 및 페스틀(pestle)중에서 먼저 분쇄하여 비수성 희석제(바람직하게는 퍼플루오로데칼린, PFD)를 지닌 글라스비드(glass bead)를 포함하는 로럴병에 옮긴다. 현탁액을 약 3일동안 볼밀(ballmill)하여 목적하는 2 내지 200μm 크기범위를 달성한다.

[실시예 3]

또한 실시예 1에서 얻은 약물/고분자 저장 혼합물을 0 내지 10%의 유화제(바람직하게는 레시딘)를 포함하는 혼화성 액체(바람직하게는 광유)에 교반시키면서 적하시킨다. 고분자 저장물이 혼화층중에 분산되고 고분자 용매가 증발됨에 따라 마이크로입자가 형성된다. 다른 혼화성 액체는 야채유, 실리콘유 및 퍼플루오로탄소가 포함된다. 고분자 저장용액 대 혼화층의 비율은 1 대 3w/v을 초과하지 않아야 한다. 입자의 최종 크기 분포는 교반의 정도 및 혼화물질의 점도에 좌우된다. 일반적으로 약 300rpm에서 회전하는 공기 혼합기를 사용하면 바람직한 입자크기 범위를 얻을 수 있다. 모든 고분자 용매를 입자로부터 증발시키면 입자는 용매, 일반적으로 헥산을 수회 사용하여 깨끗이 한다.

본 발명의 기술에 따르면 치료용 또는 진단용 화합물을 혼입시키기 위하여 적합한 예시적 고분자는 표적조직 및 치료학적 또는 진단용 선택 화합물과 상용성을 지닌 고분자이다. 이들 부류의 고분자에는 가수분해적으로 안정하고 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자가 포함된다. 그러나 기술분야의 숙련된 자들은 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자로 부터 제조된 고분자성 약물전달 비이클이 본 발명의 퍼플루오로탄소 또는 불소화된 실리콘 담체와 함께 사용상 특히 적합한 반면 이들은 용액내에서 안정하나 표적부위의 수성환경에서는 붕해될 수 있고 따라서 이들의 약제학적 화합물이 전달됨에 따라서 부위로부터 이들을 제거시킬 수 있다.

고분자성 약물전달 비이클중에서 사용상 적합한 예시적으로 가수분해상 안정한 고분자에는 아크릴레이트, 에틸렌 비닐아세테이트 실리콘, 폴리우레탄 및 폴리설폰이 포함된다. 수성환경에서 분해가 용이한 예시적 고분자에는 폴리(메틸-비닐에테르/무수말레인산), 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐알콜, 메틸셀룰로스, 폴리오르소에스테르, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리무수세바스산, 폴리무수카르복시펜옥시프로판, 폴리무수테레프탈산 및 폴리포스파진이 포함된다.

바람직한 예시적인 수용성 고분자는 GAF로부터 구입가능한 간트레즈(Gantrez) AN, 폴리(메틸비닐에테르/무수말레인산)이다. 수성매질과 접촉시킴에 따라서 이 고분자의 무수작용기는 용이하게 가수분해되어 유리산을 형성한다. 이 초기 가수분해는 연질바이오접착제 성질을 지닌 하이드로겔의 형성을 유도시킨다. 가수분해가 진행됨에 따라서 폴리(메틸비닐에테르/무수말레인산)이 용해되고 용해공정중 혼입된 약물이 계속해서 방출된다. 그러나 본 발명의 기술에 따르면 퍼플루오로담체중에 현탁된 간트레즈 AN 마이크로입자 또는 마이크로캡슐 약물전달 비이클로부터 제조된 약제학적 조성물은 미리 붕해되지 않고 혼입된 약물을 방출시킨다. 유사하게 이들은 저장중에 혼입된 약물을 방출시키지 않고 장기간 자기수명을 제공하지만 이들은 수성표적주변에 전달된 경우 매우 효과적이다.

다른 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자 약물전달 시스템은 반대 이온 전하의 약물과 복합시킬 수 있는 이온성 측쇄를 지닌 이들 화합물로부터 제조할 수 있다. 이들 고분자로 형성된 마이크로입자는 수성 생리학적 주변에서 붕해되고 고분자에 이온적으로 결합된 약물을 분해시킴으로써 약물을 표적부위로 전달시킨다. 퍼플루오로탄소와 같은 비수성 담체중에 현탁된 이들 이온성 결합된 약물을 미리 방출하지 않고 따라서 안정한 다중투여형태로 제조할 수 있다.

치료용 또는 진단용 목적에 적합하고 적합한 고분자와 상용성을 지닌 약제학적 화합물은 본 발명의 약물전달 비이클내에 혼입시킬 수 있다. 예시적인 약제학적 화합물에는 단백질 성장인자, 올리고펩티드항균제, 항히스타민제, 소염제, 축동제, 콜린억제제, 산동제, 항녹내장제, 구충제, 항바이러스제, 탄산안하이드라제억제제, 항진균제, 마취제,진단제 및 면역억제제가 포함된다. 안과질환에 사용하기 위한 바람직한 약제학적 화합물에는 상피성 성장인자, 디피발릴에피네프린하이드로클로라이드(DPE), 레보-부놀롤하이드로클로라이드, UK-14304-18, 필로카핀, 디피베프린, 나트륨 형광색소, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리마이신, 그라미시딘, 토브라마이신, 시프로플록사신, 노르플록사신, 페니실린, 에리스로마이신, 세파졸린, 세프타자딤, 이미페넴, 이독수리딘, 하이드로코르티손스, 덱사메타손, 덱사메타손 21 포스페이트, 플루오시놀론, 메드리손, 프레디솔론 아세테이트, 퍼플루오로메톨론, 베타메타손, 트리메이놀론, 페닐에프린, 에세린살리실레이트, 카르바콜, 포스폴린 요오다이드, 데메카리움 브로마이드, 사이클로펜톨레이트, 호모트로핀, 스코폴라민, 에피네프린, 이부프로펜, 아세클리딘, 테레티노인 및 카탈린이 포함된다.

고분자에 혼입된 치료용 또는 진단용 화합물의 양은 선택화합물, 필요한 투여 및 약물전달 비이클의 형태에 따라 다르다. 유효량은 일반적으로 마이크로캡슐보다 일반적으로 작은 양을 지니는 마이크로입자로 된 60중량% 이하의 고분자이다.

본 발명의 경제성에 따르면 약제학적 조성물은 액체 담체중에 현탁된 약물전달 비이클을 제제화하는 기술분야에 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 본 발명의 담체 액체중에 현탁된 약물전달 비이클의 양은 투여배열 및 목적하는 투여용적에 따라 다르다. 적하제 형태전달 시스템에서 충진된 단일 투여단위에 대한 담체 액체 대 마이크로입자의 용적비율은 약 99.0 내지 약 5.0의 범위이다. 다중 용도로 고안된 제제를 충진시키기 위한 용적비율은 전형적으로 액체 담체내 마이크로입자의 비율이 약 99.9 내지 약 3.0의 범위이다. 바람직하게는 현탁된 약물전달 비이클대 비수성 담체 액체의 중량 대 용적비는 약 0 내지 10%의 범위일 수 있다. 그러나 기술분야의 숙련된 자는 이들 비율이 본 발명의 기술에 의하여 사용된 목적하는 적용, 표적부위 및 약제학적 화합물에 대하여 적합하게 조절하여 채택된다는 것이 알려져 있다.

다음에 비제한적 실시예에는 본 발명의 약제학적 조성물을 제제화하기 위하여 사용된 방법의 예시이다.

[실시예 4]

비수성 담체중에 현탁된 마이크로입자 약물전달 비이클을 제조하기 위하여 실시예 1의 분쇄방법으로부터 제조된 건조분말 마이크로입자 약물전달 비이클을 0 내지 10% w/v의 바람직한 비율로 퍼플루오로데칼린에 가한다. 초음파진동을 이용하여 마이크로입자의 균일한 분포를 이루게 할 수 있다.

[실시예 5]

또한 실시예 2의 볼밀 방법을 사용하여 제조된 마이크로입자 약물전달 비이클을 다음과 같이 사용할 수 있다. 예비단계로서 마이크로입자를 포함하는 약물을 볼밀의 글라스비드로부터 분리시킨다. 볼밀 방법중의 비수성희석제가 퍼플루오로데칼린과 같은 바람직한 비수성 담체 액체인 경우 분리된 미세입자 현탁제를 바람직하게는 퍼플루오로데칼린의 첨가를 이용하는 약 0 내지 10% w/v 범위인 목적하는 농도로 희석시킨다. 기술분야에서 숙련된 자는 알고 있기 때문에 다른 분쇄용매를 사용할 경우 현탁제를 제조하기 전에 기술분야에서 공지된 바와 같이 추가분리가 필요할 수 있다.

[실시예 6]

또한 실시예 3의 유화방법을 통하여 제조된 마이크로입자 약물전달 비이클을 사용하여 하기와 같은 본 발명의 약제학적 조성물을 형성시킬 수 있다. 용매증발을 통하여 제조된 마이크로입자를 적합한 용매, 바람직하게는 헥산으로 세척한 경우 마이크로입자는 모든 잔유헥산이 제거될 때까지 진공 오븐중에서 건조된다. 건조된 입자를 목적하는 비율, 바람직하게는 약 0 내지 10% w/v 범위인 퍼플루오로데칼린 또는 다른 비수성 담체 액체에 가한다.

본 발명에 의하여 제조된 약제학적 조성물은 충진시키고 안과 적하제 또는 주사와 같은 통상적인 전달기구중에서 단위투여로 멸균시킬 수 있다. 또한 약제학적 조성물은 반복된 조성물의 투여로 고안된 다중시스템중에 충진시킬 수 있다. 양쪽 경우에 있어서 가압온도에서 열적으로 안정한 고분자성 약물전달 비이클은 통상적인 가압반응기술에 의하여 멸균시킬 수 있거나 멸균 약제학적 조성물은 멸균 충진기술 또는 감마 방사기술에 의하여 달성할 수 있다.

기술분야의 숙련된 자에 의하여 알려진 것으로서 본 발명의 약제학적 조성물중에 사용된 예시적인 퍼플루오로탄소 및 불소화된 실리콘 액체는 고분자성 약물전달 비이클에 대한 비수성 액체 담체로서 사용하기에 특히 적합한 독특한 화학적 및 물리적 성질을 제공한다. 더욱 특히 이들은 화학적 및 물리적으로 안정하다. 따라서 실질적으로 어떤 적합한 고분자 및 약물 배합으로부터 제조된 약물전달 비이클은 담체 및 고분자 또는 약물간의 원하지 아니한 상호작용없이 연장된 시간에 대한 퍼플루오로탄소 또는 불소화된 실리콘 액체 담체중에 현탁시킬 수 있다.

이들 향상된 액체 저장 성질에 부가하여 본 발명의 기술에 의하여 제조된 약제학적 조성물은 또한 멸균되고 건조된 상태에서 저장된 약제학적 조성물과 비교한 경우 예상외로 향상된 보존수명을 지닌다. 이것은 조성물의 소수성 성질이 약물전달 비이클로 접근하는 것으로부터 적은 양의 산소 및 습기를 배척시키며 따라서 이들은 연장된 시간의 경과에 따라 약제학적으로 활성을 지닌다는 것으로 믿어진다.

대조적으로 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자로부터 형성된 선행기술의 약물전달 비이클은 수성 담체중에 장기간 저장하기 위하여 현탁시킬 수 없다. 일반적으로 이들 비이클은 충진되고 합리적인 보존수명을 달리하기 위하여 건조상태로 저장된다. 담체 액체중에 현탁시켜야 하는 장점이 없이 저장된 약물전달 비이클의 사용자는 장점이 없이 저장된 약물전달 비이클의 사용자는 표적부위에 전달 바로전에 멸균 수성 담체중에 비이클을 현탁시켜야 할 필요성 때문에 불편하다.

본 발명에서 사용된 퍼플루오로탄소 또는 불소화된 실리콘 현탁제 비이클은 건조상태에서 분해가 용이한 마이크로입자 또는 마이크로캡슐을 저장하는 독특하고 유리한 다른 방법을 제공한다. 본 발명에 의하여 제조된 약제학적 조성물은 이들이 미리 혼합된 제제를 사용하기 위하여 미리 구입하여야 하는 점에서 사용상 편리하다.

상기에서 지적한 바와 같이 본 발명의 약제학적 조성물의 동일하게 유리한 성질은 고분자성 약물전달 비이클로부터 액체 담체내로 약제학적 화합물의 침출 또는 상실없이 장기간동안 안정하게 이들의 성능이 존재한다는 것이다. 약제학적 화합물은 제제가 목적하는 생리학적 부위에 투여될 때가지 전달 비이클내로 효과적으로 저장된다. 비수성 담체 용액은 혼입된 약제학적 화합물의 방출을 개시시키는 표적부위에서 수성 생리학적 액체로 치환된다.

이것은 약제학적 조성물을 형성하기 위하여 사용된 고분자성 약물전달 비이클이 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자인 경우 특히 중요하다. 기술분야의 기술자가 알고 있는 바와 같이 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자는 수성주변에서 물리적으로 또는 화학적으로 붕해되는 이들의 성능을 특징으로 한다. 이 붕해는 수성 생리학적 주변과의 접촉에 대한 반응에 있어서 효소분해, 가수분해 또는 용매화와 같은 많은 상이한 공정중의 어느 것에 의하여 시간이 경과함에 따라 일어난다. 따라서 가수분해적으로 분해가 용이한 고분자 및 혼입된 약제학적 화합물로부터 형성된 약물전달 비이클을 눈주변에 놓은 경우 이것은 약물을 눈에 방출시키거나 전달하게 하는 방법으로 붕해된다.

다음 실시예는 본 발명의 기술에 의하여 제조된 예시적인 약제학적 조성물의 향상된 보존수명 및 연장된 안정성의 예시이다.

[실시예 7]

본 발명의 비수성 약물전달 비이클 현탁제의 온도 안정성 및 방출 프로파일을 측정하기 위하여 5%의 나트륨 형광색소를 포함하는 마이크로입자를 실시예 1의 제조기술을 이용하여 고분자 메트릭스로 폴리(메틸비닐에테르/무수말레인산)를 이용하여 제조하고 실시예 4의 기술을 이용하는 2% w/v 현탁제로서 퍼플루오로데칼린중에 현탁시킨다. 이 비수성 약물전달 비이클 현탁제는 반으로 나누고 동일한 부분을 23℃에서 및 45℃에서 30일간 저장한다. 30일의 테스트기간동안 각 부분의 시료를 채취하고 형광색소 방출 프로파일을 기술분야에서 공지된 바와 같이 수득한다. 더욱 특히 용해 테스트는 다음과 같이 수행한다. 500ml의 7.4pH 인산염 완충액(0.05M)을 37℃에서 고정된 표준 usp 분해기구내에 있는 캐틀(Kettle)에 가한다. 10ml의 2% w/v 현탁제를 용해 매질에 서서히 가하고 프로펠라 속도를 50rpm으로 고정시킨다. 7시간이 지나는 동안 시료를 용해 매질중에서 채취하고 직접 원심분리한다. 방출된 형광색소를 포함하는 상등액을 UV 스펙트포토메트리를 사용하여 형광색소 함량에 관하여 분석한다. 23℃ 및 45℃ 시료에 대한 방출 프로파일은 제1도 및 제23도에 주어져 있다.

[실시예 8]

물에 분해가 용이한 약물이 현탁된 약물전달 비이클중에서 바람직한 비수성 담체 액체, 퍼플루오로데칼린중에 저장된 경우 안정한지 여부를 측정하기 위하여 추가세트의 실험을 수행한다. 2%의 디피베프린(dipirefrin)을 함유하는 마이크로입자는 실시예 1의 마이크로입자 제조 기술을 이용하여 GAF사로부터 구입된 폴리(메틸비닐에테르/무수말레인산)의 3가지 상이한 로트(Lot #8277, 8555 및 8606)로 부터 제조한다. 분쇄된 마이크로입자를 퍼플루오로데칼린에 가하여 5% w/v의 현탁제를 형성시킨다. 실시예 7에서와 같이 일부분의 현탁제들을 상이한 온도에서 30일동안 저장한다. 한 부분은 23℃(본질적으로 주위온도)에서 저장하고 제2부분은 37℃에서 저장한다. 이 30일 기간동안 여러 간격에서 각 부분으로부터 시료를 채취하고 아세토니트릴을 사용하여 마이크로입자를 퍼플루오로데칼린 층으로부터 추출한다. 아세토니트릴 층중의 미분쇄된 디피베프린 및 공지된 붕해물의 함량을 HPLC를 이용하여 분석한다. 이들 실험의 결과는 제3도 및 제4도에 주어져 있다.

기술분야의 숙련된 자는 알고 있는 바와 같이 전기의 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물의 현저하게 장기간 저장 안정성 뿐만 아니라 다양한 온도에서 저장에 따르는 일관된 약물방출속도를 예시하고 있다.

추가의 잇점으로서 본 발명의 약제학적 조성물은 다중 또는 단일투여용도용으로 충진시킬 수 있다. 다중충진에 관한 임의의 유용성은 많은 약제학적 조성물에 대하여 필요한 단일투여 또는 단위투여 충진보다 현저한 잇점이 존재한다. 단일 투여충진은 매우 고가이고 많은 사용자들은 예를 들면 다중투여적용에 관하여 넓은 용적의 안약적하게 전달고안의 편리함을 선호한다.

또한 보존제를 사용하지 않는 경우 계속하여 세균이 성장을 될 수 있는 수성기본의 약제학적 조성물과는 달리 본 발명의 약제학적 조성물은 세균발육처지 성질을 지닌다. 이들 세균발육저지 성질은 보존제 첨가 및 가능한 이들의 부작용이 없이 약제학적 조성물을 제공하는 것을 가능하게 한다. 이것은 특히 보존제에 민감성을 지닌 안과용 제제의 사용자에게 유리하다. 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 다중-투여 원심분리중에서 충진 경우 이들은 일단 멸균시킬 수 있고 그 후 반복하여 개방시키고 액체 담체중의 유해한 유기체의 계속적인 성장의 두려움이 없이 재사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 다른 유익한 특성은 안질부위에 최소 시력 장애를 지니며 작용할 수 있는 이들의 성능으로부터 유도된다. 약제학적 조성물중에서 사용된 비수성 담체는 물의 굴절율과 매우 비슷한 굴절율을 지닌다. 또한 이들은 눈물필름의 지질층 및 수층과 섞이지 않는다. 이 비혼화성은 눈물필름층과 장애가 되는 상호작용을 감소시킨다. 또한 비수성 조성물 및 눈물필름의 수층의 거의 동일한 굴절율은 실질적으로 광유와 같은 통상적인 비수성 약제학적 담체의 사용과 일반적으로 연관된 시력장애를 제거시킨다.

추가된 작용성 잇점으로서 바람직한 퍼플루오로탄소 담체는 1.2이상의 비중을 지닌다. 결과적으로 눈의 cul-de-sac에 전달된 현탁된 마이크로입자 또는 마이크로캡슐과 연관시켜 사용한 경우 눈물층의 수층과 담체가 비혼화성인 것과 결합하여 이 상대적으로 높은 비중은 담체를 입자 비이클로부터 신속하게 분리시키고 눈물관을 통하여 눈으로부터 배출되게 하는 반면 목적하는 수성주위에서 느린 방출담체가 되게 한다.

본 발명의 기술에 따르면 이렇게 제조된 약제학적 조성물을 사용하여 치료용 또는 진단용 약물을 어떤 통상적으로 이용할 수 있는 투여경로를 통하여 눈 또는 다른 유사한 주위를 포함하는 생리학적 표적부위에 전달시킬 수 있다.

치료학적 또는 진단시약 화합물을 전달시키는 이 방법에는 퍼플루오로탄소 액체 담체의 약제학적 조성물 및 이들내에서 현탁된 하나 이상의 치료학적 조성물을 표적부위에 투여하는 것을 특징으로 한다. 투여경로는 주사, 경구섭취, 비강흡입, 국소적용, 안과적하제 또는 본 발명의 조성물의 넓은 응용성 때문에 다른 통상적으로 유용한 투여를 통하여 할 수 있다.

따라서 본 발명의 바람직한 실시예 태양이 기재되어 있기 때문에 본 명세서의 공개된 사항은 단지 예시적인 것이고 다른 태양, 음용 및 변형은 본 발명의 범위내에서 행할 수 있다는 것을 이들 기술분야의 숙련된 자를 알아야 한다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 예시된 특이한 태양에 의하여 제한하고자 한 것이 아니다.

Claims (4)

1. 폴리플루오로알킬메틸실록산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 비수성 불소화된 액체 담체, 및 약제학적으로 유효한 량의 치료용 화합물 또는 진단용 화합물을 함유하고 상기의 비수성 액체 담체중에 현탁된 하나이상의 고분자성 마이크로입자 약물전달 비이클을, 담체 99.9 내지 3.0에 대한 마이크로입자 비이클 1의 용적비로, 포함한 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 폴리프로플루오로메틸실록산이 폴리트리플루오로프로필메틸실록산인 약제학적 조성물.
3. 퍼플루오로탄소 및 불소화된 실리콘으로 이루어진 그룹중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 비수성 불소화된 액체 담체, 및 약제학적으로 유효한 량의 치료용 화합물 또는 진단용 화합물을 함유하고 아크릴레이트, 에틸렌비닐아세테이트, 실리콘, 폴리우레탄 및 폴리설폰으로 이루어진 그룹중에서 선택된 수 안정성 고분자성 약물전달 마이크로입자 비이클을, 담체 99.9 내지 3.0에 대한 마이크로입자 비이클 1의 용적비로, 포함하는 보존-안전성 현탁액 약제조성물.
4. 개개의 마이크로입자는 크기가 2마이크론 내지 200마이크론이고 약제학적으로 유효한 량의 치료용 화합물 또는 진단용 화합물을 함유하며, 아크릴레이트, 에틸렌비닐아세테이트, 실리콘, 폴리우레탄, 폴리(메틸비닐에테르/무수말레인산), 폴리오르소에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리무수세바스산, 폴리무수카르복시펜옥시프로판, 폴리무수테레프탈산, 폴리포스파진 및 폴리설폰으로 이루어진 그룹중에서 선택된 고분자물질로 형성된 다수의 마이크로입자들이 생리학적으로 허용되는 퍼플루오로탄소 액체 담체중에, 담체 99.9 내지 30에 대한 마이크로입자 비이클 1의 용적비로, 현탁되어 있는 보존-안정성 현탁액 약제조성물.