JPH04210910A - 少なくとも１種の有効成分を含む脂質微粒子に基づく眼科用液体組成物 - Google Patents
少なくとも１種の有効成分を含む脂質微粒子に基づく眼科用液体組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１本発明は眼科用液体組成物に関する。多く
の眼科用組成物は現在液体又は固体の形で利用されてい
るがいずれも実際には十分満足するものではない。要す
るに液体の眼科用組成物は使用が簡単であるがいくつか
の欠点があり、特に含有している有効成分の作用を維持
又は遅延させることは困難である。同様に固体又は半固
体の眼科用組成物としても有効成分を長時間持続的に作
用させることができるが、その適用方法のために使用者
が好まない。要するにこれらは固形挿入剤又は軟膏の形
にあって結膜円蓋に入れられる。本発明は有効成分の利
用可能性を特に高眼内レベルの結果として改善すること
ができ、使用が簡単な眼科用液体組成物に関する。本発
明は少なくとも１種の医薬的に有効な成分を含む脂質微
粒子を液体分散媒に懸濁したものを包含していることを
特徴とする眼科用液体組成物を提案する。 ［０００２］本発明による眼科用液体組成物に於て、脂
質微粒子は有効成分を遊離させるために３０〜４０℃の
結膜円蓋の温度で融解することができる脂質相からなる
ことが好ましい。しかし実際には溶融しないが簡単な崩
壊で除去することができる微粒子並びに結膜円蓋を満た
すことができるペースト状の粒子を工夫することができ
る。具体例として微粒子は脂質基剤又は３２〜３８℃で
溶融する脂肪酸の混合物から調製することができる。例
えば生薬の調製に使用できる基剤が大変適している。従
って予備試験は半合成グリセリド特にサポシア（ゲート
ホッス社により市販）基剤で行なった。液体分散媒は親
水性重合体例えばポリビニルアルコール、水酸化セルロ
ース、ポリビニルピロリドン又はポロキサマー並びにこ
れらの化合物の誘導体又はポリサッカライド又は天然若
しくは合成ポリサッカライド誘導体例えば相転移重合体
からなることが好ましい。要するに微生物の発酵によっ
て得られるポリサッカライド溶液は、イオン強度の増加
作用により相転移を受ける種類のポリサッカライド水溶
液であるが本発明によれば特に適していることが示され
た。従って本発明によればゲランゴムという名前で知ら
れているシュードモナスエロデア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ｅｌｏｄｅａ）菌によって産生される細胞外アニ
オンヘテロポリサッカライドを使用することが好ましい
。清澄化されごくわずかアセチル化されたゲランゴム（
ケルコ社により市販）のグレードである商標名ゲルライ
トで知られる化合物を使用することが好ましい。組成物
の成分の表面張力を選択することによって特に通常の点
眼ビンを用いて滴下投与することができる生成物を得る
ことが探索される。更にその上これらの眼科用液体組成
物は例えば脂質相の融点を上昇させることによって有効
成分の遊離を遅延するように変性することができる。ま
た成分が直ちに利用できる液体分散媒中に存在する有効
成分及び潜在期間後に又は長時間にわたってのみ利用で
きる脂質相中に存在する同−又は異種有効成分を段階的
に遊離する眼科用組成物を製造することができる。従っ
て本眼科用組成物の有用性は眼科用軟膏のある特性及び
水に不溶な有効成分を可溶化する可能性を液体処方の投
与の容易さと組合わせている事実にある。 ［０００３１本発明による組成物ではかなり多様な有効
成分を使用することができる。この有効成分としては特
に次の医薬化合物から選択することができる。 抗菌物質：β−ラクタム抗生物質例えばセホキシチン、
ｎ−ホルムアミドイルチェナマイシン及び他のチェナマ
イシン誘導体、テトラサイクリン、クロラムフェニコー
ル、ネオマイシン、カルベニシリン、コリスチン、ペニ
シリンＧ、ポリマイキシンＢ、バンコマイシン、セファ
ゾリン、セファロリジン、チブロリファマイシン、グラ
ミシジン、バシトラシン及びスルホンアミド；アミノグ
リコシド抗生物質例えばゲンタマイシン、カナマイシン
、アミカシン、シソマイシン及びトブラマイシン；ナリ
ジクス酸及びその類縁体例えばノルフロキサシン及びフ
ルオロアラニン／ペンチラドン、ニトロフラゾン及びこ
れらの類縁体の抗菌剤併用。 抗ヒスタミン剤及び充血除去剤：例えばピリルアミン、
クロルフェニラミン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリ
ン及びこれらの類縁体。 抗炎症剤：例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒド
ロコルチゾンアセテート、ベタメタシン、デキサメタシ
ン、デキサメタシンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、
メチルプレドニゾロンリン酸ナトリウム、ドリマンジノ
ロン、インドメタシン、スリンダック、その塩及び対応
する硫化物及びこれらの類縁体。 縮瞳剤及び抗コリン作動性剤：例えばエコチオベート、
ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、フルオロ
リン酸ジイソプロピル、エピネフリン、ジピバリルエピ
ネフリン、ネオスチグミン、ヨウ化エコチオベート、臭
化デメカリウム、塩化カルバモイルコリン、メタコリン
、ベタネコール及びこれらの類縁体。 散瞳剤：例えばストロピン、ホマトロピン、スコポラミ
ン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリン、コカイ
ン、トロピカミド、フェニルエフリン、シクロペントレ
ート、オキシフェノニウム、ユーカトロピン及びこれら
の類縁体。 眼症状及び病変の治療に用いられる他の薬剤：抗緑内障
剤例えばチモロール及びＲ−チモロール及びチモロール
又はＲ−チモロールとピロカルピンの併用更に多くの他
のアドレナリン作動性アゴニスト及び／又は拮抗薬；エ
ピネフリン及びエピネフリン又は前駆体とジピベフリン
誘導体と高浸透剤例えばグリセロール、マンニトール及
び尿素の複合体。 抗寄生虫化合物及び／又は抗原虫化合物：例えばイベル
メクチン；ピリメタミン、トリスルファピリミジン、ク
リンダマイシン及びコルチコステロイド製剤。 抗菌活性をもつ化合物：例えばアシクロウィルス、５ヨ
ード−２′−デオキシウリジン（ＩＤＵ）、アデノシン
アラビノシド（アラ−Ａ）、トリフルオロチミジン及び
インターフェロン及びインターフェロン誘発剤例えばポ
リ■、ポリＣ、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤例え
ばアセタゾールアミド、ジクロルフェンアミド、２（ｐ
−ヒドロキシフェニル）チオ−５−チオフェンスルホン
アミド、６−ヒトロキシー２−ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド、６−ビバロイルオキシー２−ベンゾチアゾー
ルスルホンアミド、ＭＫ９２７及びＭＫ４１７゜抗真菌
剤：例えばアンホテリシンＢ、ニスタチン、フルシトシ
ン、ナタマイシン及びミコナゾール。 麻酔剤：例えばエチドカイン、コカイン、ベノキシネー
ト、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニン、ナエパイン、塩
酸フェナカイン、ピペロ力イン、塩酸プロパラ力イン、
塩酸テトラヒドラ、ヘキシル力イン、ブピバカイン、リ
ドカイン、メピバカイン及びプリロ力イン。 眼科用診断剤：例えばａ）網膜を検査するために使用す
る薬剤例えばフルオレスセインナトリウム、ｂ）結膜、
角膜及び涙器を検査するために使用する薬剤例えばフル
オレスセイン及びローズベンガル及びＣ）瞳孔の異常反
応を検査するために使用する薬剤例えばメタコリン、コ
カイン、アドレナリン、アトロピン、ヒドロキシアンフ
ェタミン及びピロカルピン。 眼科用薬剤：手術助剤として使用する薬剤例えばα−キ
モトリプシン及びハイアルロニダーゼ。 キレート化剤：例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＴＤ
Ａ）及びデフェロキサミン。 免疫抑制剤及び代謝拮抗物質：例えばメソトレキセート
、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン及びアザ
チオプリン；及び抗生物質／抗炎症剤併用剤例えば硫酸
ネオマイシン／デキサメタシンリン酸ナトリウム併用剤
及び緑内障を付随的に治療する併用剤例えばマレイン酸
チモロール／アセクリジン併用剤。 ［０００４］本発明による眼科用組成物は勿論この分野
に於て使用される基準を満たしていなければならず特に
等張でｐＨ５，０〜８．０にあることが好ましい。従っ
て緊張性調節剤、防腐剤及び緩衝系のような他の成分を
混合することができる。本発明はまた有効成分を脂質基
剤に後者の融点で溶解し、分散媒及び任意の他の成分を
水に上記の融点に近い温度で溶解し、得られた水性混合
液を脂質基剤に激しく攪拌しながら加え、この新しい混
合液を脂質小滴が微粒子に凝固するように急激に冷却す
ることを特徴とする本眼科用組成物の製造方法に関する
。 以下の実施例によって本発明の他の特徴及び利点が証明
されるであろう。 ［０００５］実施例１次の処方の眼科用液体組成物を上
述の方法に従って製造する。チモロール基剤０．２５ｇ
サポシアＡＰ ４． ００ｇマンニトール
４． ５０ｇトロメタ塩酸、Ｎ適量
ｐＨ８，０〜８．５ゲルライト（Ｌ−６
７９，１３９０００Ｋ）０．６０ｇ塩化ベンザルコニウ
ム ０．０１ｇマンニトールは緊張
性調節剤として使用し、塩化ベンザルコニウムは防腐剤
として使用し、トロメタミン／塩酸併用剤は問題のｐＨ
に有効な緩衝系を構成する。チモロールを予め４０℃で
溶融させたサポシアに溶解する。マンニトール、トロメ
タミン、Ｎ塩酸及びゲルライトを水に溶解し、４０℃に
加熱し脂質相に激しく攪拌しながら加える。こうして得
られた混合液を次に脂質小滴に凝固するために急激に冷
却する。この方法の変更は、まず界面活性剤の存在下有
機溶媒、有効成分及び脂質賦形剤を包含している有機相
を水相に乳化させることによって行なうことができる。 次いで有機溶媒を真空下で蒸発させる。こうして調製し
た眼科用組成物を単にゲルライト中チモロールを包含し
ている参考眼科用組成物と比較した。得られた結果を以
下の表１．２及び３に示す。本発明による眼科用組成物
の点滴後に得られる眼内レベルによって本組成物の活性
が高いことが示された。 ［０００６］
の眼科用組成物は現在液体又は固体の形で利用されてい
るがいずれも実際には十分満足するものではない。要す
るに液体の眼科用組成物は使用が簡単であるがいくつか
の欠点があり、特に含有している有効成分の作用を維持
又は遅延させることは困難である。同様に固体又は半固
体の眼科用組成物としても有効成分を長時間持続的に作
用させることができるが、その適用方法のために使用者
が好まない。要するにこれらは固形挿入剤又は軟膏の形
にあって結膜円蓋に入れられる。本発明は有効成分の利
用可能性を特に高眼内レベルの結果として改善すること
ができ、使用が簡単な眼科用液体組成物に関する。本発
明は少なくとも１種の医薬的に有効な成分を含む脂質微
粒子を液体分散媒に懸濁したものを包含していることを
特徴とする眼科用液体組成物を提案する。 ［０００２］本発明による眼科用液体組成物に於て、脂
質微粒子は有効成分を遊離させるために３０〜４０℃の
結膜円蓋の温度で融解することができる脂質相からなる
ことが好ましい。しかし実際には溶融しないが簡単な崩
壊で除去することができる微粒子並びに結膜円蓋を満た
すことができるペースト状の粒子を工夫することができ
る。具体例として微粒子は脂質基剤又は３２〜３８℃で
溶融する脂肪酸の混合物から調製することができる。例
えば生薬の調製に使用できる基剤が大変適している。従
って予備試験は半合成グリセリド特にサポシア（ゲート
ホッス社により市販）基剤で行なった。液体分散媒は親
水性重合体例えばポリビニルアルコール、水酸化セルロ
ース、ポリビニルピロリドン又はポロキサマー並びにこ
れらの化合物の誘導体又はポリサッカライド又は天然若
しくは合成ポリサッカライド誘導体例えば相転移重合体
からなることが好ましい。要するに微生物の発酵によっ
て得られるポリサッカライド溶液は、イオン強度の増加
作用により相転移を受ける種類のポリサッカライド水溶
液であるが本発明によれば特に適していることが示され
た。従って本発明によればゲランゴムという名前で知ら
れているシュードモナスエロデア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ｅｌｏｄｅａ）菌によって産生される細胞外アニ
オンヘテロポリサッカライドを使用することが好ましい
。清澄化されごくわずかアセチル化されたゲランゴム（
ケルコ社により市販）のグレードである商標名ゲルライ
トで知られる化合物を使用することが好ましい。組成物
の成分の表面張力を選択することによって特に通常の点
眼ビンを用いて滴下投与することができる生成物を得る
ことが探索される。更にその上これらの眼科用液体組成
物は例えば脂質相の融点を上昇させることによって有効
成分の遊離を遅延するように変性することができる。ま
た成分が直ちに利用できる液体分散媒中に存在する有効
成分及び潜在期間後に又は長時間にわたってのみ利用で
きる脂質相中に存在する同−又は異種有効成分を段階的
に遊離する眼科用組成物を製造することができる。従っ
て本眼科用組成物の有用性は眼科用軟膏のある特性及び
水に不溶な有効成分を可溶化する可能性を液体処方の投
与の容易さと組合わせている事実にある。 ［０００３１本発明による組成物ではかなり多様な有効
成分を使用することができる。この有効成分としては特
に次の医薬化合物から選択することができる。 抗菌物質：β−ラクタム抗生物質例えばセホキシチン、
ｎ−ホルムアミドイルチェナマイシン及び他のチェナマ
イシン誘導体、テトラサイクリン、クロラムフェニコー
ル、ネオマイシン、カルベニシリン、コリスチン、ペニ
シリンＧ、ポリマイキシンＢ、バンコマイシン、セファ
ゾリン、セファロリジン、チブロリファマイシン、グラ
ミシジン、バシトラシン及びスルホンアミド；アミノグ
リコシド抗生物質例えばゲンタマイシン、カナマイシン
、アミカシン、シソマイシン及びトブラマイシン；ナリ
ジクス酸及びその類縁体例えばノルフロキサシン及びフ
ルオロアラニン／ペンチラドン、ニトロフラゾン及びこ
れらの類縁体の抗菌剤併用。 抗ヒスタミン剤及び充血除去剤：例えばピリルアミン、
クロルフェニラミン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリ
ン及びこれらの類縁体。 抗炎症剤：例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒド
ロコルチゾンアセテート、ベタメタシン、デキサメタシ
ン、デキサメタシンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、
メチルプレドニゾロンリン酸ナトリウム、ドリマンジノ
ロン、インドメタシン、スリンダック、その塩及び対応
する硫化物及びこれらの類縁体。 縮瞳剤及び抗コリン作動性剤：例えばエコチオベート、
ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、フルオロ
リン酸ジイソプロピル、エピネフリン、ジピバリルエピ
ネフリン、ネオスチグミン、ヨウ化エコチオベート、臭
化デメカリウム、塩化カルバモイルコリン、メタコリン
、ベタネコール及びこれらの類縁体。 散瞳剤：例えばストロピン、ホマトロピン、スコポラミ
ン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリン、コカイ
ン、トロピカミド、フェニルエフリン、シクロペントレ
ート、オキシフェノニウム、ユーカトロピン及びこれら
の類縁体。 眼症状及び病変の治療に用いられる他の薬剤：抗緑内障
剤例えばチモロール及びＲ−チモロール及びチモロール
又はＲ−チモロールとピロカルピンの併用更に多くの他
のアドレナリン作動性アゴニスト及び／又は拮抗薬；エ
ピネフリン及びエピネフリン又は前駆体とジピベフリン
誘導体と高浸透剤例えばグリセロール、マンニトール及
び尿素の複合体。 抗寄生虫化合物及び／又は抗原虫化合物：例えばイベル
メクチン；ピリメタミン、トリスルファピリミジン、ク
リンダマイシン及びコルチコステロイド製剤。 抗菌活性をもつ化合物：例えばアシクロウィルス、５ヨ
ード−２′−デオキシウリジン（ＩＤＵ）、アデノシン
アラビノシド（アラ−Ａ）、トリフルオロチミジン及び
インターフェロン及びインターフェロン誘発剤例えばポ
リ■、ポリＣ、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤例え
ばアセタゾールアミド、ジクロルフェンアミド、２（ｐ
−ヒドロキシフェニル）チオ−５−チオフェンスルホン
アミド、６−ヒトロキシー２−ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド、６−ビバロイルオキシー２−ベンゾチアゾー
ルスルホンアミド、ＭＫ９２７及びＭＫ４１７゜抗真菌
剤：例えばアンホテリシンＢ、ニスタチン、フルシトシ
ン、ナタマイシン及びミコナゾール。 麻酔剤：例えばエチドカイン、コカイン、ベノキシネー
ト、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニン、ナエパイン、塩
酸フェナカイン、ピペロ力イン、塩酸プロパラ力イン、
塩酸テトラヒドラ、ヘキシル力イン、ブピバカイン、リ
ドカイン、メピバカイン及びプリロ力イン。 眼科用診断剤：例えばａ）網膜を検査するために使用す
る薬剤例えばフルオレスセインナトリウム、ｂ）結膜、
角膜及び涙器を検査するために使用する薬剤例えばフル
オレスセイン及びローズベンガル及びＣ）瞳孔の異常反
応を検査するために使用する薬剤例えばメタコリン、コ
カイン、アドレナリン、アトロピン、ヒドロキシアンフ
ェタミン及びピロカルピン。 眼科用薬剤：手術助剤として使用する薬剤例えばα−キ
モトリプシン及びハイアルロニダーゼ。 キレート化剤：例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＴＤ
Ａ）及びデフェロキサミン。 免疫抑制剤及び代謝拮抗物質：例えばメソトレキセート
、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン及びアザ
チオプリン；及び抗生物質／抗炎症剤併用剤例えば硫酸
ネオマイシン／デキサメタシンリン酸ナトリウム併用剤
及び緑内障を付随的に治療する併用剤例えばマレイン酸
チモロール／アセクリジン併用剤。 ［０００４］本発明による眼科用組成物は勿論この分野
に於て使用される基準を満たしていなければならず特に
等張でｐＨ５，０〜８．０にあることが好ましい。従っ
て緊張性調節剤、防腐剤及び緩衝系のような他の成分を
混合することができる。本発明はまた有効成分を脂質基
剤に後者の融点で溶解し、分散媒及び任意の他の成分を
水に上記の融点に近い温度で溶解し、得られた水性混合
液を脂質基剤に激しく攪拌しながら加え、この新しい混
合液を脂質小滴が微粒子に凝固するように急激に冷却す
ることを特徴とする本眼科用組成物の製造方法に関する
。 以下の実施例によって本発明の他の特徴及び利点が証明
されるであろう。 ［０００５］実施例１次の処方の眼科用液体組成物を上
述の方法に従って製造する。チモロール基剤０．２５ｇ
サポシアＡＰ ４． ００ｇマンニトール
４． ５０ｇトロメタ塩酸、Ｎ適量
ｐＨ８，０〜８．５ゲルライト（Ｌ−６
７９，１３９０００Ｋ）０．６０ｇ塩化ベンザルコニウ
ム ０．０１ｇマンニトールは緊張
性調節剤として使用し、塩化ベンザルコニウムは防腐剤
として使用し、トロメタミン／塩酸併用剤は問題のｐＨ
に有効な緩衝系を構成する。チモロールを予め４０℃で
溶融させたサポシアに溶解する。マンニトール、トロメ
タミン、Ｎ塩酸及びゲルライトを水に溶解し、４０℃に
加熱し脂質相に激しく攪拌しながら加える。こうして得
られた混合液を次に脂質小滴に凝固するために急激に冷
却する。この方法の変更は、まず界面活性剤の存在下有
機溶媒、有効成分及び脂質賦形剤を包含している有機相
を水相に乳化させることによって行なうことができる。 次いで有機溶媒を真空下で蒸発させる。こうして調製し
た眼科用組成物を単にゲルライト中チモロールを包含し
ている参考眼科用組成物と比較した。得られた結果を以
下の表１．２及び３に示す。本発明による眼科用組成物
の点滴後に得られる眼内レベルによって本組成物の活性
が高いことが示された。 ［０００６］
【表１】
［０００７］
【表２】
［０００８］
【表３】
フロントページの続き
Claims (14)
- 【請求項１】 少なくとも１種の有効成分を含む脂質微
粒子を液体分散媒に懸濁させたものを包含していること
を特徴とする眼科用液体組成物。 - 【請求項２】 脂質微粒子が融点３０〜４０℃をもつ脂
質基剤から調製される請求項１記載の眼科用液体組成物
。 - 【請求項３】 微粒子が融点３２〜３８℃をもつ脂肪酸
の混合物から調製される請求項１及び２記載のいずれか
の眼科用液体組成物。 - 【請求項４】 液体分散媒が親水性重合体及び相転移重
合体から選択される請求項１及び３記載のいずれかの眼
科用液体組成物。 - 【請求項５】 液体分散媒が水酸化セルロース及びその
誘導体及びポリビニルアルコールから選択される請求項
１〜４記載のいずれかの眼科用液体組成物。 - 【請求項６】 液体分散媒がゲランゴムである請求項１
〜６記載のいずれかの眼科用液体組成物。 - 【請求項７】 液体分散媒もまた有効成分を含む請求項
１〜６記載のいずれかの眼科用液体組成物。 - 【請求項８】 液体分散媒及び脂質微粒子中の有効成分
が同一である請求項７記載の眼科用液体組成物。 - 【請求項９】 有効成分が抗緑内障剤、抗生物質及び抗
ウィルス剤から選択される請求項１〜８記載のいずれか
の眼科用組成物。 - 【請求項１０】 有効成分がチモロールである請求項
１〜９記載のいずれかの眼科用液体組成物。 - 【請求項１１】 緊張性調節剤、防腐剤及び緩衝系か
ら選択される他の成分を含む請求項１〜１０記載のいず
れかの眼科用液体組成物。 - 【請求項１２】 有効成分を脂質基剤に後者の融点で
溶解し、液体分散媒及び任意の他の成分を水に上記の融
点に近い温度で溶解し、得られた水性混合液を脂質基剤
に激しく攪拌しながら加え、この新しい混合液を脂質小
滴が微粒子に凝固するように急激に冷却することを特徴
とする請求項１記載の眼科用液体組成物の製造方法。 - 【請求項１３】 組成物の成分を任意の界面活性剤と
有機溶媒の存在下、水相中で乳化させ、該有機溶媒は乳
化が完了したとき蒸発させることを特徴とする請求項１
記載の眼科用液体組成物の製造方法。 - 【請求項１４】 小滴の形で適用することができる液体
の形で存在する請求項１〜１１記載のいずれかの眼科用
液体組成物。
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