PT99108B

PT99108B - Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica a base de portadores naoaquosos de perfluorocarbonetos ou silicone fluorado

Info

Publication number: PT99108B
Application number: PT99108A
Authority: PT
Inventors: David Louis Meadows
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1990-09-27
Filing date: 1991-09-27
Publication date: 1999-02-26
Also published as: DE69111821T2; KR100195760B1; EP0550615B1; DE69111821D1; CA2090404A1; IL99290A0; IL99290A; JP3253072B2; IE913379A1; TW224428B; ZA916770B; CA2090404C; AU8644291A; EP0550615A1; ATE125696T1; ES2075468T3; AU656919B2; PT99108A; US5173298A; JPH06501258A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 99 108

REQUERENTE: ALLERGAN, INC., norte-americana (Estado de Delaiuare), com sede em 2525 Dupont Drive, P.O. Box 19554, Irvine, CA 92715-9554, Estados Unidos da América

EPÍGRAFE: Processo de preparação de uma composição farmacêutica à base de portadores não aquosos de perfluorocarbonetos ou silicone fluorado

INVENTORES: Dauid Louis Meadoius

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.® da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América em 27 de Setembro de 1990 sob o n9. 07/588 697

IN». MOD 113 RF ,6733

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PATENTE N^s. 99 108

Processo de preparação de uma composição farmacêutica à base de portadores não aquosos de perfluorocarbonetos ou silicone fluorado”

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de composições farmacêuticas não aquosas para utilização em sistemas fisiológicos aquosos, o qual compreende:

incorporar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto terapêutico ou de diagnóstico em, pelo menos, um veículo de distribuição de drogas; e suspender o(s) referido(s) veículo(s) de distribuição de drogas num portador líquido não aquoso seleccionado do grupo consistindo em perfluorocarbonetos e silicones fluorados.

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-2MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do invento presente invento refere-se, na generalidade, ao processo de preparação de composições farmacêuticas não aquosas, para utilização em sistemas fisiológicos aquosos. Mais particularmente, o presente invento está dirigido a composições farmacêuticas formadas por veículos de administração sob a forma de micropartículas ou microcápsulas contendo a droga e suspensos em líquidos de perfluorocarbonos ou silicones fluorados. As composições farmacêuticas do presente invento possuem inesperadamente um tempo de vida em prateleira e uma eficiência superiores e podem ser configurados para uma conveniente administração multi-dose, através de todas as vias comuns de administração farmacêutica, incluindo as vias de administração oral, dérmica, intravenosa e nasal.

Antecedentes do invento

Os medicamentos farmacêuticos e os compostos de diagnóstico são frequentemente incorporados num veículo de distribuição a um local num tecido determinado. Tipicamente, os veículos para distribuição da droga são constituídos por portadores aquosos, geles, inserções de material polimérico ou materiais em partículas incorporando um composto farmacêutico. Uma vez que o veículo de distribuição da droga esteja colocado no local desejado de distribuição, o composto farmacêutico é libertado do veículo de distribuição durante um prolongado período de tempo. O perfil de tempo de libertação da droga resultante depende de um certo número de variáveis. Incluído nestas variáveis está o mecanismo de libertação da droga do veículo de distribuição da droga (tipicamente erosão ou difusão), a quantidade de droga incorporada no veículo de distribuição da droga, a solubilidade da droga no meio fisiológico envolvente e no caso de veículos de distribuição em partículas, o tamanho da partícula ou distribuição de tamanhos do veículo.

Dependendo das caracteristicas físicas do próprio veículo, assim como das do local do alvo pretendido, os veículos de

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-3distribuição da droga podem ser lvados ao local alvo através de uma variedade de vias de administração conhecidas. Por exemplo, soluções de distribuição de drogas com base aquosa podem ser ingeridos injectadas, inaladas, ou aplicadas direetamente à pele ou membranas mucosas sob a forma de gotas, nebulizações, ou semelhantes. Ao contrário, os geles e unguentos são mais indicados para aplicação tópica directa dadas as suas viscosidades relativamente elevadas. Do mesmo modo, as inserções poliméricas sólidas devem ser inseridas ou afixadas fisicamente no local alvo.

Um local alvo de aplicação particularmente único para os compostos farmacêuticos é o meio ocular envolvente da superfície do olho. As soluções aquosas, os geles e as inserções sólidas têm sido todos utilizados para distribuir drogas oculares pois as características de taxa de distribuição controlada destes veículos de distribuição de drogas conhecidas, tornam-os bem adequados para a distribuição de compostos terapêuticos e de diagnóstico no meio ocular. Contudo, o verter de lágrimas e o escoamento através do sistema lacrimal, rapidamente removem a porção principal de qualquer composto administrado em forma de gota ao olho, pelo que apenas uma pequena fracção da dosagem original permanece no olho durante um tempo suficiente para ter impacto terapêutico. Como resultado, podem ser necessárias administrações repetidas de uma droga formulada sob a forma de uma gota aquosa, de modo a manter-se um nível terapêutico eficaz da droga no olho. Deste modo, as composições farmacêuticas tais como unguentos, geles ou inserções, que permanecem no olho e libertem gradualmente as suas drogas de diagnóstico ou terapêuticas no meio ocular, reduzem a necessidade de administração repetidas da droga ao olho.

Recentemente, veículos de distribuição de drogas, formados por micropartículas ou microcápsulas erodíveis que contêm droga, foram desenvolvidos com algum limitado sucesso. Estas micropartículas ou microcápsulas erodíveis, são projectadas para serem suspensas num meio de portador líquido, e aplicadas ao tecido alvo através de injecção, ingestão ou utilizando gotas

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-4líquidas. Uma vez no local alvo, pretende-se que as microparticulas ou microcápsulas permaneçam nesse local após o portador líquido se ter difundido ou escoado. Tipicamente, as microparticulas são formadas por uma matriz polimérica contendo a droga, conformada em partículas que têm de dezenas a centenas de micron de diâmetro. A matriz polimérica pode ser erodível para libertar a droga incorporada no local alvo à medida que a matriz se vai desfazendo gradualmente. Alternativamente, as microparticulas, podem ser formadas por polímeros não erodíveis das quais a droga incorporada simplesmente se difunde para o tecido alvo. As microcápsulas são comparativamente do tamanho das microparticulas e formadas por um invólucro polimérico que capsula o composto farmacêutico desejado. 0 invólucro das microcápsulas pode também ser composto por polímeros erodíveis ou não erodíveis.

O armazenamento a longo prazo das microparticulas e das microcápsulas, requer um meio portador líquido que seja fisicamente e quimicamente compatível com o polímero do veículo de distribuição da droga e com o composto terapêutico ou de diagnóstico incorporado, assim como com o ambiente fisiológico pretendido. Geralmente, o portador líquido escolhido é uma solução em água estéril, com o pH e osmolalidade apropriados. Contudo, um problema com a suspensão de microparticulas ou microcápsulas em portadores aquosos dirigidos para um meio fisiológico aquoso é que o composto farmacêutico incorporado, invariavelmente, passará para o portador aquoso antes da administração. Isto resulta numa significativa perda de actividade farmacêutica no local de acção pois a droga que passou para o portador aquoso será arrastada do local pretendido relativamente rapidamente.

A tendência dos compostos farmacêuticos para passarem para o portador líquido também limita a vida em prateleira eficaz dos veículos de distribuição da droga, suspensos em portadores aquosos. Dependendo da taxa de difusão do composto farmacêutico incorporado, a vida em prateleira será normalmente muito mais curta do que a vida em prateleira pretendida. Do mesmo modo, a

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difusão da droga no portador aquoso torna difícil, se não impossível, formular compostos farmacêuticos em embalagens de doses múltiplas, porque não se podem assegurar regimes de doseamento uniformes.

Mais especificamente, as composições farmacêuticas contendo veículos de distribuição da droga, que utilizam um polímero ou uma droga que seja instável ou lábil num meio aquoso, não podem ser armazenados durante largos períodos de tempo nos seus portadores aquosos, sem que ocorram alterações químicas significativas. Um número significativo de polímeros que estão correntemente a ser empregues como veículo de distribuição de drogas sob a forma de micropartículas, são hidroliticamente lábeis. Esta característica é primordial para a capacidade da matriz polimérica de se desintegrar lentamente e de libertar a droga incorporada na matriz polimérica, no meio fisiológico aquoso. Uma vez que os sistemas poliméricos que exibem instabilidade hidrolítica não podem ser armazenados em veículos aquosos, estes devem ser armazenados num estado seco e suspensos no portador aquoso imediatamente antes da sua administração ao local alvo. Isto é uma inconveniência morosa e maçadora para o utilizador final. Além disso, requer um desenho especial de embalagem, que proporcione um método para armazenar separadamente as partículas do polímero lábil e o portador líquido, nas quantidades apropriadas. Como resultado, a configuração da embalagem deve estar limitada a tamanhos de dose unitária com as correspondentes inconveniências e custos adicionais.

Vários portadores líquidos não aquosos têm sido utilizados na arte, numa tentativa de obviar estes problemas. Entre estes existem os óleos minerais, óleos vegetais, óleos de silicone e ácidos gordos livres. Embora sejam geralmente eficazes para administração oral e dérmica, quando utilizados no meio ocular, uma desvantagem significativa associada a estes óleos é que estes se combinam com a camada lipídica da película lacrimal, o gue resulta na rotura da película. Isto por sua vez pode fazer com que o utilizador experimente uma significativa desfocagem da visão e uma sensação oleosa inaceitável.

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Por consequência, é um objectivo principal do presfente <nvento obter composições farmacêuticas que distribuam eficazmente compostos terapêuticos ou de diagnóstico, lábeis ou fracamente solúveis em água, em locais fisiológicos aquosos alvo, através de uma grande variedade de vias de administração, incluindo ingestão, injecção, inalação, aplicação tópica, vaporizações, neblizações, gotas e semelhantes. É um objectivo adicional do presente invento, proporcionar composições farmacêuticas para distribuir compostos farmacêuticos terapêuticos ou de diagnóstico, lábeis ou fracamente solúveis em água, que apresentem uma melhor vida em prateleira e estabilidade.

É um objectivo adicional do presente invento proporcionar composições farmacêuticas para distribuição de drogas, nos quais os compostos terapêuticos ou de diagnóstico não saiam prematuramente dos veículos de distribuição da droga, durante o armazenamento, antes de serem libertados à taxa desejada, uma vez administrados no local alvo.

É um objectivo adicional do presente invento proporcionar composições farmacêuticas de distribuição de drogas, destinadas para utilização em sistemas fisiológicos aquosos, que se possam configurar em embalagens multi-dose.

É um objectivo adicional do presente invento proporcionar composições farmacêuticas contendo polímeros ou medicamentos hidroliticamente lábeis que são destinadas para utilização em meios fisiológicos aquosos, e que sejam protegidos de degradação prematura.

É ainda um objectivo adicional do presente invento proporcionar composições farmacêuticas eficazes que sejam transparentes, não irritantes e não causem desfocagem na visão quando administrados ao meio ocular.

Sumário do invento presente invento consegue estes e outros objectivos ao proporcionar composições farmacêuticas vantajosas formadas por

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---7veículos de distribuição da droga suspensos em portadores líquidos não aquosos. As composições farmacêuticas do presente invento possuem longa vida em prateleira mantendo a actividade farmacêutica e podem ser embaladas em configurações multi-dose. Adicionalmente, elas podem ser formuladas para incorporarem estavelmente drogas e polímeros hidroliticamente lábeis e podem ser administrados aos locais alvo precisos através de qualquer via de administração disponível, incluindo injecção, ingestão, aplicação tópica e semelhantes.

De acordo com os ensinamentos do presente invento, as composições farmacêuticas são preferencialmente formadas a partir de um portador líquido de perfluorocarbono ou de silicone fluorado, e pelo menos um veículo de distribuição da droga incorporando os desejados compostos terapêuticos ou de diagnóstico. Está também contemplado dentro do âmbito do presente invento, formar o veículo de distribuição da droga como materiais em partículas poliméricas suspensas em portadores líquidos não aquosos, em que os veículos poliméricos de distribuição da droga incorporam uma quantidade farmaceuticamente eficaz dos compostos terapêutico ou de diagnóstico desejados. Preferencialmente, o veículo polimérico de distribuição da droga é concebido sob a forma de uma pluralidade de micropartículas ou microcápsulas erodíveis, que incorporam o composto escolhido e são suspensas no portador líquido não aquoso. Como os peritos na arte apreciarão, misturas de diferentes micropartículas e microcápsulas erodíveis podem ser combinadas num único portador, dentro do âmbito do presente invento, para adaptar a composição farmacêutica a teores em droga específicos, taxas de erosão do polímero e perfis de libertação da droga.

Devido ao carácter não aquoso dos portadores líquidos utilizados nas composições farmacêuticas do presente invento, eles são particularmente adequados para a suspensão de veículos poliméricos de distribuição de drogas, preparados com polímeros ou compostos farmacêuticos hidroliticamente lábeis. Contudo, as composições farmacêuticas que compreendem veículos poliméricos de distribuição de drogas ou compostos farmacêuticos, hidroli73 059

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ticamente estáveis, estão também dentro do âmbito do presente invento.

Ao contrário dos sistemas de distribuição da arte anterior, as composições farmacêuticas do presente invento possuem vidas em prateleira estáveis e longas, sem a perda associada de actividade farmacêutica do composto terapêutico ou de diagnóstico nelas incorporado. Esta estabilidade resulta do facto que o composto terapêutico ou de diagnóstico não passa para fora ou se difunde de outro modo no portador líquido, a partir das microparticulas ou das microcápsulas, mas sim permanece incorporado no veículo de distribuição da droga. Do mesmo modo, quando as microparticulas ou microcápsulas são formadas por polímeros lábeis em água, estes não sofrem erosão ou degradação nas composições do presente invento.

As composições farmacêuticas do presente invento, preferencialmente consistindo em veículo de distribuição de drogas sob a forma de microparticulas ou de microcápsulas, suspensas em portadores líquidos, podem ser embaladas e esterilizadas por técnicas convencionais de radiação gama. Procedimentos de enchimento estéril podem ser utilizados para sistemas sensíveis a radiação. Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem ser configuradas para formas de embalagem para dose múltipla ou unitária, a partir de, por exemplo, um conta-gotas. As propriedades bacteriostáticas únicas dos portadores líquidos facilitam ainda mais a utilização de embalagem multi-dose ao eliminar a necessidade de aditivos conservantes habitualmente utilizados na arte.

Como será discutido a seguir, pode ser utilizada uma grande variedade de polímeros e agentes terapêuticos ou de diagnóstico, na formação das composições do presente invento. Polímeros e agentes que sejam hidroliticamente lábeis são particularmente adequados, contudo, as propriedades vantajosas das composições não aquosas podem ser obtidas também com veículo de distribuição de drogas hidroliticamente estáveis.

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Outros objectivos e vantagens das composições farmacêuticas não aquosas do presente invento, assim como uma melhor compreensão daí resultante, será fornecida aos peritos na arte, a partir da consideração da seguinte descrição detalhada das suas concretizações de exemplo preferidas.

Breve descrição dos desenhos

A Fig. 1 é uma representação gráfica do perfil de libertação de fluoresceína de sódio a partir de uma suspensão de micropartículas, armazenadas a 23 °C, ilustrando os princípios do presente invento.

A Fig. 2 é uma representação gráfica do perfil de libertação de fluoresceína de sódio a partir de uma suspensão de micropartículas armazenadas a 45°C, ilustrando os princípios do presente invento.

A Fig. 3 é uma representação gráfica do perfil de estabilidade da temperatura de uma droga lábil em água, contendo uma suspensão de micropartícuias, armazenada a 37°C, ilustrando os princípios do presente invento.

A Fig. 4 é uma representação gráfica do perfil de estabilidade à temperatura, de uma droga lábil em água, contendo uma suspensão de micropartículas, armazenad^í a 23°C, ilustrando os princípios do presente invento.

Descrição detalhada das concretizações preferidas

Num aspecto lato, as composições farmacêuticas do presente invento compreendem um ou mais veículo de distribuição de droga suspensos num portador líquido não aquoso de perfluorocarbono ou silicone fluorado. Mais particuiarmente, as composições farmacêuticas produzidas de acordo com os ensinamentos do presente invento, podem ser formadas a partir de um portador líquido de perfluorocarbono ou silicone fluorado e, suspenso no portador líquido incorporando, pelo menos um veículo de distribuição da droga, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto terapêutico ou de diagnóstico.

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Dadas as propriedades bacteriostáticas, não irritantes e de facto calmantes e lubrificantes dos portadores líquidos não aquosos, as composições farmacêuticas formadas de acordo com os ensinamentos do presente invento, são particularmente bem adequados para utilizar em conjunção com o diagnóstico ou tratamento de lesões ou doenças do olho. Contudo, os peritos na arte, verificarão que as composições farmacêuticas do presente invento são igualmente bem adequadas para utilização em aplicações noutros meios fisiológicos onde se pretende uma administração repetida de um veículo de distribuição de drogas em áreas de tecidos sensíveis.

Por consequência, com o objectivo de esclarecer, e sem limitar o âmbito do presente invento, quando for apropriado, as seguintes exemplificações serão discutidas no contexto geral das composições farmacêuticas oftálmicas, utilizadas no tratamento de ferimentos ou doenças oculares. Contudo, será realçado que as composições farmacêuticas do presente invento podem ser utilizadas através de todas as vias comuns de administração tais como a oral, dérmica, intravenosa, nasal e outras conhecidas na arte.

Os perfluorocarbonos que são utilizados preferencialmente como portadores líquidos não aquosos, nas composições farmacêuticas do presente invento, incluem perfluorocarbonos, perfluorocarbonos não cíclicos e os seus derivados. Tal como um perito na arte verificará, os derivados do perfluorocarbono são tipicamente compostos contendo azoto e oxigénio, tais como aminas e éteres. Os compostos portadores líquidos não aquosos, contudo, são preferencialmente perfluorados, o que significa que todos os hidrogénios ligados aos carbonos do composto estão substituídos por flúor. Assim, hidrocarbonetos cíclicos e acíclicos perfluorados, assim como os derivados amina e éter destes compostos, podem ser utilizados nas composições farmacêuticas do presente invento.

Exemplos de perfluorocarbonos que são particularmente adequados para utilização nas composições farmacêuticas do presente invento, são os substitutos do sangue. Os substitutos do sangue de perfluorociclocarbono, incluem perfluorodecalina,

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perfluorometilciclo-hexano, perfluoro-l-metildecalina, perfluoro(l,3-dimetilciclo-hexano), perfluorotrimetilciclo-hexano, perfluoro-isopropilciclo-hexano, perfluoroendotetra-hidrodiciclo pentadieno, perfluoro-l-metil-4-isopropilciclo-hexano, perfluoro-l-metil-4-isopropilciclo-hexano, perfluoro-n-butilciclo-hexano, perfluoro(deca-hidronaftaleno), perfluoro(deca-hidro-l-metilnaftaleno), perfluo-ro(deca-hidrodimetilnaftaleno), perfluorometiladamantano, perfluorotrimetilbiciclo(3.3.1.)nonano, perfluorodimetilbiciclo(3.3.1.)-nonano, perfluoro-l-metildecalina. Os derivados dos perfluorocarbonos contendo oxigénio e azoto, que podem ser utilizados como portadores líquidos, incluem perfluorotributilamina, perfluorotriisopropilamina, perfluorotetra-hidrofurano e perfluoroéter.

Exemplos de óleos de silicone fluorados para utilização na prática do presente invento são os polialquilfluoroalquilmetilsiloxanos. Particularmente, os politrifluoropropilmetilsiloxanos com massas moleculares entre 500 e 14 000, são adequados para utilização nas composições farmacêuticas do presente invento.

Um aspecto adicional do presente invento envolve a suspensão de um veículo polimérico de distribuição de drogas, incorporando uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de diagnóstico ou terapêutico, no portador líquido não aquoso de perfluorocarbono ou silicone fluorado. Preferencialmente, o veículo polimérico de distribuição da droga está na forma de uma pluralidade de micropartículas erodíveis, cada uma com um tamanho da ordem de aproximadamente 2 μπι a 200 μπι, ou, alternativamente, tuna pluralidade de microcápsulas com um tamanho da ordem de aproximadamente 20 μη a 200 μη. Contudo, veículo de distribuição de drogas maiores, tais como as inserções oculares, estão também contempladas como estando dentro do âmbito do presente invento. Está também dentro do âmbito do presente invento, preparar composições farmacêuticas compreendendo uma mistura de tamanhos de partículas ou misturas de microcápsulas e micropartículas com diferentes taxas de erosão. Tais combinações podem ser projectadas para fornecer perfis específicos de libertação de droga, incluindo altas concentrações iniciais ou as assim

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-12chamadas libertações de ordem zero, ou podem ser utilizadas para originar combinações de diferentes compostos farmacêuticos. Os veículos de distribuição de drogas, sólidos ou em suspensão, utilizados nas composições farmacêuticas do presente invento podem ser preparados através de uma variedade de métodos conhecidos dos peritos na arte. Exemplos de métodos para a preparação de micropartícuias, incluem a trituração ou moagem de misturas de um polímero apropriado e uma droga terapêutica ou de diagnóstico. Metodologias alternativas, incluem a trituração ou moagem do polímero, de modo a formarem-se micropartículas e subsequentemente a absorção da droga escolhida nas micropartículas assim produzidas. Técnicas de microencapsulação em que emulsões do polímero e do composto terapêutico ou de diagnóstico são aglutinadas para a precipitação do polímero e o encapsulamento do composto, podem também ser utilizadas para se obterem veículos de distribuição de drogas encapsuladas, para utilização no presente invento. Exemplos não limitativos de tais técnicas de concepção são fornecidos a seguir.

EXEMPLO 1

Um processo geral para o fabrico de micropartículas envolve a preparação de uma solução base de polímero, usando 0-30% (preferencialmente 0-10%) de uma droga, tal como a dipivefrina, por adição prévia da droga ao solvente escolhido, tal como acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, ou acetato de etilo. A droga e o solvente são combinados e a mistura é agitada a medida que o polímero (preferencialmente poli(étermetilvinilico/anidrido maleico)) é adicionado, de modo a evitar o amontoamento do polímero. A mistura continua até que o polímero esteja completamente dissolvido. A droga não necessita ser completamente dissolvida no sistema solvente/polímero, mas as partículas da droga devem estar homogeneamente dispersas. A mistura é então transferida para um evaporador rotativo e o solvente é lentamente removido. A temperatura não deve exceder 60°C. Quando todo o solvente for removido, a película é moída na presença de gelo seco, com um triturador de lâminas pequenas, até que a gama apropriada de dimensões seja alcançada: 2-200 μτα.. Por exemplo, 5g de poli (étermetilvinilico/anidrido maleico) são completamente dissol73 059

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vidos numa solução contendo 100 mg de dipivefrina em 95 ml de acetonitrilo. Este polímero de base é então introduzido num evaporador rotativo, trabalhando a 40⁰C, e o acetonitrilo é completamente removido. O resíduo droga/polímero é removido do balão do evaporador e colocado num triturador Teckmar juntamente com partículas de gelo. seco. 0 gelo seco facilita a trituração e a trituração demora aproximadamente 2 minutos.

EXEMPLO 2

Alternativamente, a mistura de base/polímero do Exemplo 1 é evaporada até à secura num evaporador rotativo e o resíduo é primeiramente moído num almofariz com pilão e colocado num tambor contendo esferas de vidro, com um diluente não aquoso (preferencialmente perfluorodecalina, PFD). A suspensão é moída pelas esferas durante aproximadamente três dias de modo a atingir-se o tamanho médio de 2-200 μιη.

EXEMPLO 3

Alternativamente, a mistura vulgar de base droga/polímero do Exemplo 1 é adicionada gota a gota, com agitação, a um líquido imiscível (preferencialmente óleo mineral), contendo 0-10% de um emulsionante (preferencialmente lecitina). As micropartículas são formadas como polímero de base e são dispersas na fase imiscível e o solvente do polímero é evaporado. Outros líquidos imiscíveis incluem óleos vegetais, óleos de silicone, e perfluorocarbonos. A razão da solução de polímero de base em relação à fase imiscível, não deve exceder 1:3 v/v. A distribuição final do tamanho das partículas é dependente do grau de agitação e da viscosidade do material imiscível. Geralmente, um misturador pneumático rodando a aproximadamente 300 rotação por minuto, dá a gama desejada de tamanho de partícula. Uma vez gue todo o solvente do polímero se tenha evaporado das partículas, as partículas são lavadas várias vezes com um solvente, tipicamente, o hexano.

Exemplos dos polímeros adequados para incorporar compostos terapêuticos ou de diagnóstico, de acordo com os ensinamentos do presente invento, são os polímeros que são compatíveis com o tecido alvo e com o composto terapêutico ou de diagnóstico

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escolhido. Incluídos nesta classe de polímeros estão os polímeros hidroliticamente estáveis e os hidroliticamente lábeis. Os peritos na arte, verificarão contudo que os veículos poliméricos de distribuição de droga, preparados a partir de polímeros que são hidroliticamente lábeis, estão particularmente bem indicados para serem utilizados com os portadores de perfluorocarbonos ou silicones fluorados do presente invento, uma vez que são estáveis em solução no entanto sofrem erosão no meio aquoso do local alvo e desse modo eliminam-se eles próprios do local à medida que os seus compostos farmacêuticos são distribuídos.

Exemplos de polímeros hidroliticamente estáveis que são adequados para serem utilizados nos veículos poliméricos de distribuição de drogas, incluem o acrilato, o vinilacetato de etileno, silicones, poliuretanos e polissulfonas. Exemplos de polímeros que são lábeis num meio aquoso, incluem poli(êtermetilvinílico/anidrido maleico), colagénio, gelatina, poli(álcoolvinílico), metilceluloses, poliortoesteres, poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), polivinilpirrolidona, poli(anidrido do ácido sebácico), poli(anidrido do carboxifenoxipropano), poli(anidrido do ácido tereftálico) e polifosfazina.

Um exemplo preferido de um polímero aquoso lábil é o Gantrez AN, um poli(étermetilvinílico/anidrido maleico) disponível na GAF. Por contacto com um meio aquoso, os grupos funcionais do anidrido deste polímero, hidrolisam rapidamente de modo a formarem o ácido livre. Esta hidrólise inicial conduz à formação de um hidrogel com leves propriedades bioadesivas. À medida que a hidrólise prossegue, o poli(étermetilvinílico/anidrido maleico) dissolve-se, e durante o processo de dissolução, a droga incorporada é libertada continuamente. Contudo, de acordo com os ensinamentos do presente invento, as composições farmacêuticas preparadas a partir de veículos de distribuição de drogas, de micropartícuias ou microcápsulas à base de Gantrez AN, suspensos num portador de perfluorocarbono, não sofrem erosão prematura libertando a droga incorporada. Do mesmo modo, estes não libertam a droga incorporada durante o armazenamento, e proporcionam uma vida mais longa em prateleira, sendo no entanto muito eficazes

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quando distribuídos ao meio aquoso alvo.

Um sistema de distribuição de droga de polímeros hidroliticamente lábeis, alternativo, pode ser obtido a partir dos compostos que possuem cadeias laterais iónicas, capazes de se complexar com uma droga de carga iónica oposta. As microparticulas formadas a partir destes polímeros sofrem erosão no meio aquoso fisiológico e dissociam-se da droga que está ionicamente ligada ao polímero, administrando deste modo a droga ao local alvo. As composições farmacêuticas preparadas a partir destes polímeros iónicos suspensos num portador não aquoso, tal como o perfluorocarbono, não libertam prematuramente a droga ionicamente ligada e por isso podem ser preparadas em formas estáveis multi-dose.

Qualquer composto farmacêutico que seja adequado para objectivos terapêuticos ou de diagnóstico e seja compatível com um polímero adequado, pode ser incorporado no veículo de distribuição de drogas do presente invento. Exemplos de compostos farmacêuticos incluem factores de crescimento proteicos, oligopéptidos, antibacterianos, anti-histamínicos, anti-inflamatórios, mióticos, anticolinérgicos, midriáticos, antiglaucoma, anti-parisíticos, antivirais, inibidores da anidrase carbónica, antifúngicos, anestésicos, agentes de diagnóstico e imunosupressores. Os compostos farmacêuticos preferidos para utilizar em situações oculares, incluem factores de crescimento epitelial, hidrocloreto de dipivalilepinefrina (DPE), hidrocloreto de levo-bunolol, UK-14304-18, pilocarpina, dipivefrina, fluoresceína de sódio, tetraciclina, clorotetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, tobramicina, ciprofloxacina, norfloxacina, penicilina, eritromicina, cefazolina, ceftazidima, imipenema, idoxuridina, hidrocortisonas, dexametasona, fosfato de dexametasona 21, fluocinolona, medrisona, acetato de prednisolona, fluormetolona, betametasona, trimeinolona, fenilefrina, salicilato de eserina, carbacol, iodeto de fosfolina, brometo de demecário, ciclopentolato, homotropina, escopolamina, epinefrina, ibuprofeno, aceclidina, tretinoina, e catalina.

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Α quantidade do composto terapêutico ou de diagnóstico incorporado no polímero é dependente do composto escolhido, da dose requerida, e da forma do veículo de distribuição da droga. A quantidade eficaz varia normalmente de uma pequena percentagem até 60% em peso do polímero, tendo as micropartículas geralmente menores quantidades do que as microcápsulas.

Contribuindo para a economia do presente invento, as composições farmacêuticas podem ser preparadas por métodos já conhecidos na arte para a formulação de veículo de distribuição de drogas suspensos num portador líquido. A quantidade de veículo de distribuição de drogas suspensa nos portadores líquidos do presente invento, depende da configuração da dose e do volume de dose desejado. Para dose unitárias individuais embaladas em sistemas do tipo conta-gotas, a razão volumétrica do portador líquido em relação às micropartículas, varia de cerca de 99,0 a cerca de 5,0. As razões volumétricas para configurações de embalagem projectadas para usos múltiplos, variam tipicamente de cerca de 99,9 a cerca 3,0 de portador líquido em relação às micropartículas. Preferencialmente, a razão peso/volume do veículo de distribuição de droga suspenso em relação ao portador líquido não aquoso, variará de aproximadamente 0 a 10%. Contudo, os peritos na arte, verificarão que estas razões estão apropriadamente ajustadas para se adaptarem às aplicações pretendidas, aos locais alvo e às composições farmacêuticas utilizadas, de acordo com os ensinamentos do presente invento.

Os seguintes exemplos não limitativos são ilustrativos dos processos usados na formulação das composições farmacêuticas do presente invento.

EXEMPLO 4

Para produzir um veículo de distribuição da droga sob a forma de micropartículas suspensas num portador não aquoso, o pó seco de micropartículas dos veículos de distribuição de drogas produzido pelo processo de trituração do Exemplo 1, são simplesmente adicionados a perfluorodecalina na razão preferencial de cerca de 0 a 10% p/v. Pode ser utilizada agitação

059

16826(ΑΡ) ζ'

,·'/··/'/'

-17sónica para auxiliar na distribuição uniforme das micropartícu las.

EXEMPLO 5

Alternativamente, o veículo de distribuição de droga em micropartículas, produzido utilizando o procedimento de moagem em moinho de bolas do Exemplo 2, pode ser utilizado como a seguir se descreve. Num passo preliminar, as micropartículas que contêm a droga são separadas das esferas de vidro do moinho. Quando o diluente não aquoso do processo de moagem em moinho de bolas é o portador líquido, não aquoso, preferido, tal como a perfluorodecalina, a suspensão de micropartículas separada é simplesmente diluída até à concentração desejada, preferencialmente variando de aproximadamente 0 a 10% p/v, por adição de perfluorodecalina. Os peritos na arte verificarão que quando são utilizados solventes alternativos para a trituração, poderá ser necessária uma separação adicional, tal como já é conhecido na arte anterior na preparação da suspensão.

EXEMPLO 6

Alternativamente, os veículo de distribuição de drogas em micropartículas, produzidos através da técnica da emulsão do Exemplo 3, podem ser utilizados para formarem as composições farmacêuticas do presente invento, como a seguir se descreve. Uma vez que as micropartículas produzidas através da evaporação do solvente sejam lavadas com o solvente apropriado, preferencialmente hexano, as micropartículas são secas numa estufa de vácuo, até que todo o hexano residual seja removido. As partículas secas são simplesmente adicionadas a perfluorodecalina ou outros portadores líquidos não aquosos, nas proporções desejadas, preferencialmente variando de aproximadamente 0 a 10% p/v.

As composições farmacêuticas preparadas de acordo com o presente invento, podem ser embaladas e esterilizadas como dose unitária, num dispositivo de distribuição convencional tal como um conta-gotas ou numa seringa. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser embaladas num sistema multi-dose concebido para administrações repetidas das composições. Em ^{73 059}

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-¹⁸; qualquer dos casos, veículos poliméricos de distribuição da droga que sejam estáveis ao calor a temperaturas de autoclave, podem ser esterilizados por técnicas de autoclavagem convencional ou podem-se conseguir composições farmacêuticas estéreis por técnicas de enchimento estéreis ou através de técnicas de radiação gama.

Como poderá ser verificado pelos peritos na arte, os exemplos dos líquidos de perfluorocarbono ou silicone fluoretados, utilizados nas composições farmacêuticas do presente invento, têm propriedades físicas e químicas únicas que os tornam particuiarmente bem adaptados para serem utilizados como portadores líquidos não aquosos para veículos poliméricos de distribuição de drogas. Mais particuiarmente, eles são química e fisicamente estáveis. Deste modo, veículos de distribuição de droga preparados a partir de virtualmente qualquer combinação de polímero e droga adequada, podem ser suspensos nos portadores líquidos de perfluorocarbono ou silicone fluorétado, durante longos períodos de tempo, sem interacções indesejadas entre o portador e o polímero ou a droga.

Para além destas propriedades de armazenamento de líquido melhoradas, as composições farmacêuticas produzidas de acordo com as técnicas do presente invento também possuem inesperadamente maiores vidas em prateleira quando comparadas com as composições farmacêuticas armazenadas num estado estéril, seco. Pensa-se que a natureza hidrofóbica das composições impede que pequenas quantidades de oxigénio e humidade tenham acesso ao veículo de distribuição da droga, e assim eles permanecem viáveis e farmaceuticamente activos durante um alargado período de tempo.

Ao contrário, os veículos de distribuição de drogas da arte anterior, formados por polímeros hidroliticamente lábeis, não podem ser suspensos em portadores aquosos para armazenamentos longos. Normalmente, estes veículos são embalados e armazenados no estado seco, de modo a que se consigam vidas em prateleira razoáveis. Os utilizadores dos veículos de distribuição de drogas que são armazenados sem o benefício de estarem suspensos num

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portador líquido, têm o inconveniente de necessitarem de ter que suspender os veículos num portador aquoso estéril, imediatamente antes da administração ao local alvo.

Os veículos de suspensão em perfluorocarbono ou silicone fluoretado, utilizados no presente invento, proporcionam uma alternativa única e vantajosa ao armazenamento no estado seco de micropartículas ou microcápsulas lábeis. As composições farmacêuticas preparadas de acordo com o presente invento são amigas do utilizador, uma vez que estão disponíveis em preparações pré-misturadas e prontas a serem utilizadas.

Tal como referido atrás, uma propriedade igualmente benéfica das composições farmacêuticas do presente invento é a sua capacidade de permanecerem estáveis durante um longo período de tempo sem libertarem ou perderem o composto farmacêutico do veículo de distribuição da droga, no portador líquido. Os compostos farmacêuticos estão eficazmente fechados no veículo de distribuição, até que a formulação seja administrada ao local fisiológico desejado. Ali, a solução não aquosa portadora é substituída pelo fluido fisiológico aquoso, no local alvo, o que inicia a libertação do composto farmacêutico incorporado.

Isto é especialmente importante quando o veículo polimérico de distribuição da droga utilizado para formar a composição farmacêutica é um polímero hidroliticamente lábil. Como os peritos na matéria verificarão, os polímeros hidroliticamente lábeis são caracterizados pela sua capacidade de sofrerem erosão física ou química num meio aquoso. Esta erosão ocorre durante um determinado período de tempo através de qualquer um de inúmeros diferentes processos tal como a degradação enzimática, hidrólise ou solubilização como resposta ao contacto com um meio fisiológico aquoso. Assim, quando um veículo de distribuição de drogas que é formado a partir de um polímero hidroliticamente lábil e de um composto farmacêutico incorporado, é colocado no meio ocular, sofre erosão de uma maneira que resulta na libertação ou distribuição da droga ao olho.

Os exemplos seguintes são ilustrativos do melhoramento da

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vida em prateleira e da prolongada estabilidade de exemplos de composições farmacêuticas produzidas de acordo com os ensinamentos do presente invento.

EXEMPLO 7

Para se determinar a estabilidade à temperatura e o perfil de libertação das suspensões não aquosas de veículo de distribuição da droga do presente invento, foram preparadas micropartículas contendo 5% de fluoresceína de sódio, utilizando poli(éter metilvinílico/anidrido maleico) como matriz polimérica, utilizando o processo de fabrico do Exemplo 1 e sendo suspensas em perfluorodecalina como uma suspensão a 2% p/v, utilizando o processo do Exemplo 4. Esta suspensão não aquosa do veículo de distribuição da droga, foi dividida ao meio, e foram armazenadas iguais porções a 23°C e 45 °C durante 30 dias. Retiraram-se amostras de cada porção durante o período de teste de 30 dias e os perfis de libertação da fluoresceína foram obtidos tal como é conhecido na arte. Mais especificamente, os testes de dissolução foram realizados como a seguir se indica. Foram adicionados 500 ml de um tampão fosfato (0,05 M) de pH 7,4 aos recipientes de aparelhagem comum de dissolução USP, a 37°C. Foram lentamente adicionados 10 ml da suspensão a 2% p/v ao meio de dissolução e a velocidade da hélice de agitação foi regulada a 50 r.p.m.. Durante um período de sete horas, foram retiradas amostras do meio de dissolução e imediatamente centrifugadas. O sobrenadante contendo a fluoresceína libertada foi analisado no respeitante ao teor em fluoresceína através de espectrofotometria no U.V.. Os perfis de libertação para as amostras a 23“C e a 45°C estão representados nas figuras 1 e 2.

EXEMPLO 8

Foi realizado um conjunto adicional de experiências para determinar se um medicamento lábil em água era estável no veículo de distribuição da droga suspenso, quando armazenados no portador líquido não aquoso preferido, a perfluorodecalina. Foram preparadas micropartículas contendo 2% de dipivefrina a partir de três lotes diferentes de poli(éter metilvinílico/anidrido maleico) obtido da GAF, Inc. (Lote #8277, 8555 e 8609),

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utilizando ο processo de produção de micropartículas do Exemplo 1. As micropartículas trituradas, foram adicionadas a perfluorodecalina para formar uma suspensão de 5% p/v. Tal como no Exemplo 7, foram armazenadas porções desta suspensão, a diferentes temperaturas, durante 30 dias. Uma porção foi armazenada a 23°C (essencialmente temperatura ambiente) e a segunda porção a 37°C. Foram retiradas amostras destas porções em vários intervalos, durante este período de 30 dias, e as micropartículas foram extraídas da fase de perfluorodecalina, utilizando acetonitrilo. Os teores de dipivefrina não degradada e de degradantes conhecidos na fase de acetonitrilo foram, então, analisados com utilização de HPLC. Os resultados destas experiências estão apresentados nas figuras 3 e 4.

Como os peritos na arte verificarão, os exemplos precedentes ilustram a relevante estabilidade das composições farmacêuticas do presente invento aos longos períodos de armazenamento, assim como as taxas de libertação da droga consistentes, após o armazenamento a várias temperaturas.

Como benefício adicional, as composições farmacêuticas do presente invento podem ser embaladas para utilização em multi-dose ou dose individual. A disponibilidade da opção pela embalagem multi-dose é uma vantagem significativa sobre a dose individual ou a embalagem de dose unitária, o que é requerido para muitas composições farmacêuticas. A embalagem em dose individual é mais cara e muitos utilizadores preferem a conveniência de, por exemplo, aplicadores do tipo conta-gotas de grande volume para aplicações multi-dose.

Adicionalmente, ao contrário das composições farmacêuticas de base aquosa que suportarão o crescimento de bactérias se não forem utilizados conservantes, as composições farmacêuticas do presente invento têm propriedades bacteriostáticas. Estas propriedades bacteriostáticas tornam possível proporcionar composições farmacêuticas sem aditivos de conservação e os possíveis efeitos secundários daí provenientes. Isto é particularmente vantajoso para utilizadores de preparações

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oftálmicas que sejam sensíveis a conservantes. Adicionalmente, quando as composições farmacêuticas do presente invento são embaladas em configurações muiti-dose, podem ser esterilizadas uma vez e, depois, repetidamente abertas e re-utilizadas, sem receio do subsequente crescimento de organismos perigosos no portador líquido.

Outras características benéficas das composições farmacêuticas do presente invento derivam da sua capacidade de operarem no meio ocular sem a mínima desfocagem visual. Os portadores não aquosos utilizados nas composições farmacêuticas têm índices de _ refracção que são muito próximos do da água. Para além do mais, estes são imiscíveis com a camada lipídica e com a camada aquosa do filme lacrimal ocular. Esta imiscibilidade reduz uma interacção disruptiva com as camadas do filme lacrimal. Adicionalmente, os índices de refracção quase idênticos das composições não aquosas e da camada aquosa do filme lacrimal, elimina substancialmente a perturbação visual habitualmente associada ao uso dos portadores farmacêuticos não aquosos correntes, tal como os óleos minerais.

Como benefício funcional adicional, os portadores preferidos de perfluorocarbono, têm densidades superiores a 1,2. Como resultado, quando utilizados em conjugação com micropartículas ou microcápsulas suspensas, aplicadas no canto do olho, esta densidade relativamente alta, acoplado com a imiscibilidade dos portadores com a camada aquosa do filme lacrimal, faz com que o portador se separe rapidamente do veículo em partículas e se escoe do olho através do canal lacrimal, ao mesmo tempo que deixa o portador de libertação lenta no meio aquoso pretendido.

De acordo com os ensinamentos do presente invento, a composição farmacêutica assim produzida, pode ser utilizada para distribuir agentes terapêuticos ou de diagnóstico nos locais fisiológicos alvo, incluindo o olho ou outros meios semelhantes, através de qualquer via de administração correntemente disponível.

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Este processo para a administração de compostos terapêuticos ou de diagnóstico compreende os passos para proporcionar uma composição farmacêutica de um portador líquido de perfluorocarbono e pelo menos um veículo de distribuição, contendo a droga terapêutica ou de diagnóstico suspensp nele, e a administração de uma dosagem eficaz da composição farmacêutica ao local alvo. A via de administração pode ser através de injecção, ingestão oral, inalação nasal, aplicação tópica, gotas para os olhos ou qualquer outra via de administração correntemente disponível, dada a vasta aplicabilidade das composições do presente invento.

Tendo deste modo descrito as concretizações do exemplo preferidas do presente invento, deve ser notado pelos peritos na arte que as aqui reveladas são apenas exemplificativas e que alternativas, adaptações e modificações podem ser feitas, dentro do âmbito do presente invento. Por consequência, o presente invento não está limitado às concretizações específicas aqui ilustradas.

Claims

REIVINDICACÕES

1 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender:

incorporar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto terapêutico ou de diagnóstico em, pelo menos, um veículo de distribuição de drogas; e suspender o(s) referido(s) veículo(s) de distribuição de drogas num portador líquido não aquoso seleccionado do grupo consistindo em perfluorocarbonetos e silicones fluorados.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os mencionados perfluorocarbonetos serem seleccionados do grupo constituído por perfluorociclocarbonetos, perfluorocarbonetos acíclicos, seus derivados contendo azoto e seus derivados contendo oxigénio.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por os mencionados perfluorociclocarbonetos serem seleccionados do grupo constituído por perfluorodecalina, perfluorometilciclo-hexano, perfluoro (1,3-dimetilciclo-hexano), perfluorotrimetilciclo-hexano, perfluoro-isopropilciclo-hexano, perfluoroendotetra-hidrociclopentadieno, perfluoro-l-metil-4-isopropilciclo-hexano, perfluoro-l-metil-4-isopropilciclo-hexano, perfluoro-n-butilciclo-hexano, perfluoro(deca-hidronaftaleno), perfluoro(deca-hidro-l-metilnaftaleno) e perfluoro(deca-hidrodimetilnaftaleno), perfluorometiladamantano, perfluorotrimetilbiciclo(3.3.1.)-nonano, perfluorodimetilbiciclo(3.3.1.Jnonano e perfluoro-1-metildecalina.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por os mencionados derivados de perfluorocarbonetos contendo azoto serem seleccionados do grupo constituído por perfluorotributilamina e perfluorotriisopropilamina.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por os mencionados derivados de perfluorocarbonetos contendo oxigénio serem seleccionados do grupo constituído por perfluorote73 059

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-25— tra-hidrofurano e perfluoroéter.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o mencionado silicone perfluorado ser seleccionado do grupo constituído por polifluoroalquilmetilsiloxanos.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o mencionado polifluorometilsiloxano ser o politrifluoropropilmetilsiloxano.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o mencionado veículo de distribuição de drogas compreender um polímero incorporando o mencionado composto terapêutico ou de diagnóstico.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o mencionado veículo de distribuição de drogas compreender uma pluralidade de micropartículas.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por cada uma das micropartículas ter um tamanho de aproximadamente 2 μια a 200 gm.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o mencionado veículo de distribuição de drogas compreender uma pluralidade de microcápsulas.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por cada uma das mencionadas microcápsulas ter um tamanho da ordem de aproximadamente 20 gm a 200 gm.
13 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o mencionado polímero ser um polímero estável em água, seleccionado do grupo constituído por acrilato, vinilacetato de etileno, silicones, poliuretanas e poli-sulfonas.
14 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o mencionado polímero ser um polímero hidroliticamente lábil,

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-26^s- * ...jbi» poli(éter seleccionado do grupo constituído por metilvinílico/anidrido maleico), colagénio, gelatina, poli(álcool vinílico), metilceluloses, poliortoésteres, poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), polivinilpirrolidona, poli(anidrido do ácido sebácico), poli(anidrido de carboxifenoxipropano), poli(anidrido do ácido tereftálico) e polifosfazina.
15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o mencionado composto terapêutico ou de diagnóstico ser seleccionado do grupo constituído por fàctores de crescimento de proteína, oligopéptido, agentes antibacterianos, anti-histamínicos, anti-inflamatórios, mióticos, anticolonérgicos, midriáticos, antiglaucómicos, antiparísticos, antivirais, inibidores de anidrase carbónica, antifúngicos, anestésicos e agentes de diagnóstico e imunossupressivos.
16 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o mencionado composto terapêutico ou de diagnóstico ser seleccionado do grupo constituído por factor de crescimento epitelial, hidrocloreto de dipivalilepinefrina (DPE), hidrocloreto de levo-bunolol, UK-14304-18, pilocarpina, dipivefrina, fluoresceína de sódio, tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicídina, tobramicina, ciprofloxacina, norfloxacina, penicilina, eritromicina, cefazolina, ceftazadima, imipenema, idoxuridina, hidrocortisonas, dexametasona, fosfato de dexametasona 21, fluocinolona, medrisona, acetato de predisolona, fluormetolona, betametasona, trimeinolona, fenilefrina, salicilato de eserina, carbacol, iodeto de fosfolina, brometo de demecário, ciclopentolato, homotropina, escopolamina, epinefrina, ibuprofeno, aceclidina, teretinoína e catalina.
17 - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a mencionada quantidade farmaceuticamente eficaz de composto terapêutico ou de diagnóstico incorporado no veículo de distribuição de drogas ser uma quantidade de até 60% em peso do veículo de distribuição de drogas.
18 - Processo de acordo com as reivindicações anteriores,

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16826(ΑΡ) caracterizado por a razão peso/volume entre o veículo de distribuição de droga suspenso e o portador líquido não aquoso variar entre aproximadamente 0 e 10%.
19 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição farmacêutica preparada compreender:

uma pluralidade de micropartículas suspensas num portador líquido de perfluorocarboneto, tendo cada uma das mencionadas micropartículas um tamanho de aproximadamente 2 gm a 200 gm e incorporando uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto terapêutico ou de diagnóstico.
20 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o mencionado portador líquido de perfluorocarboneto ser seleccionado do grupo constituído por perfluorociclocarboneto perfluorocarboneto acíclicos, seus derivados contendo azoto e seus derivados contendo oxigénio.
21 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por os mencionados perfluorociclocarbonetos serem seleccionados do grupo constituído por perfluorodecalina, perfluorometilciclo-hexano, perfluoro(l,3-dimetilciclo-hexano), perfluorotrimetilciclo-hexano, perfluoro-isopropilciclo-hexano, perfluoroendotetra-hidrodiciclopentadieno, perfluoro-l-metil-4-isopropilciclo-hexano, perfluoro-l-metil-4-isopropilciclo-hexano, perfluoro-n-butilciclo-hexano, perfluoro(deca-hidronaftaleno), perfluoro(deca-hidro-l-metilnaftaleno) e perfluoro(deca-hidrodimetilnaftaleno), perfluorometiladamantano, perfluorotrimetilbiciclo(3.3.1.)nonano, perfluorodimetilbiciclo(3.3.1)nonano e perfluoro-l-metildecalina.
22 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por os mencionados derivados contendo azoto serem seleccionados do grupo constituído por perfluorotributilamina e perfluorotriisopropilamina.
23 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por os mencionados derivados contendo oxigénio serem seleccio-

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16826(ΑΡ)

-28V nados do grupo constituído por perfluorotetra-hidrofurano e perfluoroéter.
24 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o mencionado ser um polímero estável em água, seleccionado do grupo constituído por acrilato, vinilacetato de etileno, silicones, poliuretanas e poli-sulfonas.
25 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o mencionado polímero ser um polímero lábil em água, seleccionado do grupo constituído por poli(éter metilvinílico/anidrido maleico), colagénio, gelatina, poli(álcool vinílico), metilceluloses, políortoésteres, poli(ácido glicólico), poli (ácido láctico), polivinilpirrolidona, poli(anidrido do ácido sebácico), poli(anidrido do carboxifenoxipropano), poli(anidrido do ácido tereftálico) e polifosfazina.
26 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o mencionado composto terapêutico ou de diagnóstico ser seleccionado do grupo constituído por factores de crescimento de proteína, oligopéptidos, agentes antibacterianos, anti-histamínicos, anti-inflamatórios, mióticos, anticolonérgicos, midriaticos, antiglaucómicos, antiparísticos, antivirais, inibidores de anidrase carbónica, antifúngicos, anestésicos e agentes de diagnóstico e imunossupressivos.
27 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o mencionado composto terapêutico ou de diagnóstico ser seleccionado do grupo constituído por factor de crescimento epitelial, hidrocloreto de dipivalilepinefrina (DPE), hidrocloreto de levo-bunolol, UK-14304-18, pilocarpina, dipivefrina, fluoresceína de sódio, tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, tobramicina, ciprofloxacina, norfloxacina, penicilina, eritromicina, cefazolina, ceftazadima, imipenema, idoxuridina, hidrocortisonas, dexametasona, fosfato de dexametasona 21, fluorcinolona, medrisona, acetato de predisolona, fluormetolona, betametasona, trimeinolona, fenile73 059

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-29frina, salieilato de eserina, carbacol, iodeto de fosfolina, brometo de demecario, ciclopentolato, homotropina, escopolamina, epinefrina, ibuprofeno, aceclidina, teretinoína e catalina.