JPH06501258A - 非水性のパーフルオロ化担体中に懸濁したドラッグデリバリー賦形剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 非水性のパーフルオロ化担体中に懸濁したドラッグデリバリ−賦形剤発明の分野 本発明は全般に、水性生理的系中での使用を意図した非水性薬剤組成物に関する 。本発明はとりわけ、薬物を含有する微粒子またはマイクロカプセル状のデリバ リ−賦形剤を、パーフルオロカーボンまたはフッ素化シリコーン液体中に懸濁し たものから形成した薬剤組成物に関する。本発明の薬剤組成物は、非常に優れた 貯蔵寿命および有効性を示し、経口、経皮、静脈内および経鼻を包含するいずれ の通常の薬剤投与経路からも投与できる好都合なマルチ用量投与用に調製し得る 。

発明の背景 薬剤および診断用化合物は、標的組織部位に投与するのに、しばしばデリノくリ ー賦形剤に組み込まれる。ドラッグデリバリ−賦形剤は通例、薬剤化合物を組み 込んだ水性担体、ゲル、ポリマー材料のインサートまたは粒子の形態として形成 する。所望のデリバリ一部位にドラッグデリバリ−賦形剤をもたらすと、長時間 にわたって薬剤化合物がデリバリ−賦形剤から放出される。その薬物の時間放出 性は、多くの変数に左右される。そのような変数は、ドラッグデリノくり一賦形 剤からの薬物放出メカニズム（通例、混触または拡散）、ドラッグデリノくり一 賦形剤に組み込んだ薬物の量、周囲の生理的環境に対する薬物の溶解性および、 粒状デリバリ−賦形剤の場合、賦形剤の粒子サイズまたはサイズ分布を包含する 。

ドラッグデリバリ−賦形剤は、それ自体、および所期の標的部位でのその物理的 性質に応じて、種々の既知の投与経路により標的部位にプリバーし得る。例えば 、水性のドラッグデリバリ−溶液は、経口摂取、注射、吸入、または液滴や霧な どの形態で皮膚もしくは粘膜に直接適用し得る。これに対し、直接局所適用する には、ゲルおよび軟膏が、比較的高粘度の故により適している。固体ポリマーイ ンサートは、標的部位に物理的に挿入または付着しなければならない。

薬剤化合物にとって特にユニークな標的部位は、眼の表面を取り巻く眼環境であ る。眼用薬物のデリバリ−のために、水溶液、ゲルおよび固体インサートのＬ） ずれもが利用されている。そのような既知のデリバリ−賦形剤は、その調節的な デリバリ−速度の故に、治療用および診断用化合物の眼環境へのデリバリ−に非 常に適するからである。しかし、液滴として眼に投与した化合物は、涙液の代謝 回転および族系からの排出によって、大部分が急速に除去されてしまい、医療効 果に充分な時間眼にとどまるのは、元の用量の小部分に過ぎない。その結果、水 性液滴として調製した薬物は、眼において薬物の有効な医療レベルを維持するた めに、繰り返し投与することが必要となり得る。眼にとどまって診断用または治 療用薬物を眼環境中に徐々に放出する軟膏、ゲルまたはインサートのような薬剤 組成物は、眼への薬物反復投与の必要性が小さい。

最近、薬物を含有する混触性の微粒子またはマイクロカプセルから形成するドラ ッグデリバリ−賦形剤が開発され、幾分かは成功を収めている。そのような混触 性の微粒子またはマイクロカプセルは、液体担体媒体中に懸濁し、注射、経口摂 取、または液滴を用いて標的組織にプリバーすることが意図されている。標的部 位では、液体担体が拡散または排出してしまった後に、微粒子またはマイクロカ プセルがその位置にとどまることが意図されている。微粒子は通例、直径数置な いし数百ミクロンの粒子の形態とした薬物含有ポリマーマトリックスから成る。

ポリマーマトリックスは、標的部位で混触を受け、徐々に崩壊するにつれて、組 み込んだ薬物を放出することができるものであり得る。また、微粒子は非浸蝕性 ポリマーて形成してもよく、その場合、組み込んだ薬物は微粒子から標的組織に 単に拡散して出る。マイクロカプセルは、所望の薬剤化合物を内包するポリマー 殻から成る同様の大きさの粒子である。マイクロカプセルの殻も、混触性または 非浸蝕性のポリマーで形成し得る。

微粒子およびマイクロカプセルを長期間貯蔵するためには、ドラッグデリノ＼リ ー賦形剤のポリマー、組み込んだ治療用または診断用化合物、および意図する生 理的環境のいずれにも、物理的および化学的に適合する液体担体媒体が必要であ る。選択する液体担体は通例、適当なｐＨおよび浸透圧の滅菌水溶液である。し かし、水性生理的環境を標的として水性担体に微粒子またはマイクロカプセルを 懸濁させると必ず、組み込んだ薬剤化合物が投与前に水性担体に浸出するという 問題が生じる。水性担体中に含まれる浸出した薬物は、標的部位から比較的速く 流れ去るので、作用部位での薬剤活性の損失が大きくなる。

薬剤化合物が担体中に浸出するという傾向は、水性担体中に懸濁したドラッグデ リバリ−賦形剤の有効な貯蔵寿命をも短縮する。組み込んだ薬剤化合物の拡散速 度にもよるが、貯蔵寿命は、好ましい貯蔵寿命よりも通例極端に短かくなる。

更に、薬物の水性担体への拡散は、薬剤化合物のマルチ用量包装を、不可能では ないとしても困難にする（用量を均一に確定できないため）。

とりわけ水性環境中で不安定なポリマーまたは薬物を利用したドラッグデリバリ −賦形剤を含有する薬剤組成物は、顕著な化学的変化無（水性担体中で長期間貯 蔵することはできない。微粒子状ドラッグデリバリ−賦形剤として現在利用され ているポリマーの多数が、加水分解に対し不安定である。この性質は、ポリマー マトリックスがゆつくりと崩壊して、ポリマーマトリックス中に組み込んだ薬物 を水性生理的環境に放出するために必要なものである。加水分解不安定性を示す ポリマー系は水性賦形剤中では貯蔵できないので、乾燥状悪で貯蔵し、標的部位 への投与直前に水性担体に懸濁させなければならない。これには時間と手間を要 するので、末端使用者には不便である。更に、そのためには、不安定なポリマー 粒子と担体液体とを適当な量で別個に貯蔵する方法を提供する特別な包装デザイ ンが必要である。その結果、包装形態は単位用量サイズに限らざるを得ず、不便 さと費用増加を伴う。

そのような問題を解決する試みにおいて、いくつかの非水性液体担体が当分野に おいて用いられている。そのような担体には、鉱油、植物性油、シリコーン油お よび遊離脂肪酸がある。それらの油は、経口および経皮投与には通例有効である が、眼環境中で使用した場合、涙液フィルムの脂質層と混じり、その結果涙液フ ィルムを乱すという重大な不都合が伴う。このことは、使用者に顕著な視界の曇 りと、許容し得ない油の感触をもたらし得る。

従って、本発明の主目的は、水に不安定または難溶性の治療用または診断用薬剤 化合物を、経口摂取、注射、吸入、局所適用、噴霧、ミスト、液滴などを包含す る広範な種々の投与経路で水性生理的標的部位に効果的にプリバーする薬剤組成 物を提供することである。本発明は更に、水に不安定または難溶性の治療用また は診断用薬剤化合物をプリバーする薬剤組成物であって、貯蔵寿命および安定性 の改善されたものを提供することも目的とする。

他の本発明の目的は、治療用または診断用化合物を、貯蔵中に早期にドラッグデ リバリ−賦形剤から浸出させはしないが、標的部位に投与すると所望の速度で放 出するドラッグデリバリ−薬剤組成物を提供することである。

他の本発明の目的は、マルチ用量包装の形態とし得る、水性生理的系中での使用 を意図したドラソゲデリバリ−薬剤組成物を提供することである。

他の本発明の目的は、水性生理的環境中ての使用を意図した加水分解不安定性ポ リマーまたは薬物を含有する、早期の崩壊から保護した薬剤組成物を提供する更 に別の本発明の目的は、眼環境に投与しても透明で、刺激が無（、視界の曇りを 生じない有効な薬剤組成物を提供することである。

発明の概要 本発明は、非水性液体担体中に懸濁したドラングデリバリー賦形剤から形成する 優れた薬剤組成物を提供することによって、前記の目的を達成する。本発明の薬 剤組成物は、薬剤活性を保って貯蔵寿命が長（、マルチ用量の形態に包装し得る 。更に、本発明の薬剤組成物は、加水分解に対し不安定な薬物およびポリマーを 安定に組み込むように調製することができ、注射、経口摂取、局所適用などを包 含するいずれの通常の投与経路からも、意図した標的部位に投与し得る。

本発明の教示によると、薬剤組成物は、パーフルオロカーボンまたはフッ素化ノ リコーン液体担体と、所望の治療用または診断用化合物を組み込んだ少なくとも １種のドラッグデリバリ−賦形剤とから形成することが好ましい。所望の治療用 または診断用化合物を薬学的に有効量組み込んだポリマードラッグデリバリ−賦 形剤粒子を非水性液体担体に懸濁させることも、本発明の範囲内に含むことを意 図する。好ましくは、ポリマードラッグデリバリ−賦形剤は、選択した化合物を 組み込み、非水性液体担体に懸濁させる複数の混触性微粒子またはマイクロカプ セルとして形成する。当業者は認識するであろうが、本発明の範囲内で異なる混 触性微粒子およびマイクロカプセルの混合物を一つの担体中に組み合わせて、薬 剤組成物の薬物含量、ポリマー混触速度および薬物放出性を調節することができ る。

本発明の薬剤組成物中に使用する液体担体は非水性であるので、加水分解に対し 不安定なポリマーまたは薬剤化合物を用いて調製したポリマードラッグデリバリ −賦形剤を懸濁させるのに特に適当である。しかし、加水分解安定性のポリマー ドラッグデリバリ−賦形剤または薬剤を含有する薬剤組成物も、本発明の範囲に 含む。

従来のプリバリーンステムとは異なり、本発明の薬剤組成物は、組み込んだ治療 用または診断用化合物の薬剤活性の損失を伴うことなく、安定に長期間貯蔵する ことができる。この安定性は、治療用または診断用化合物が微粒子またはマイク ロカプセルから液体担体に浸出または拡散せずに、ドラッグデリバリ−賦形剤に 組み込まれたままであるという事実に由来するものである。微粒子またはマイク ロカプセルを水に不安定なポリマーで形成した場合も同様に、本発明の組成物中 で混触または分解は起こらない。

本発明の薬剤組成物、好ましくは、液体担体中に懸濁した微粒子状またはマイク ロカプセル状ドラッグデリバリ−賦形剤から成る組成物は、包装し、常套のγ線 照射法によって滅菌し得る。照射感受性系に対しては、無菌充填法を用いること ができる。更に、本発明の薬剤組成物は、例えば滴びんに、マルチ用量または単 位用量包装することができる。更に、液体担体の独特の静菌作用の故に、当分野 で通常使用する保存剤を必要とせず、マルチ用量包装を採用し易い。

後述するように、本発明の組成物の形成において、広範なポリマー並びに治療剤 および診断剤を使用し得る。加水分解不安定性のポリマーおよび剤が特に適当で あるが、加水分解安定性のドラッグデリバリ−賦形剤を用いる場合も同様に、本 発明の非水性組成物の利点を発揮することができる。

以下詳細に説明する例示の態様により、当業者は、本発明の非水性薬剤組成物の 更なる目的および利点を知り、かつその理解を深めることができるであろう。

図面の簡単な説明 第１図は、２３℃で貯蔵した微粒子懸濁液からのナトリウムフルオレでインの放 出性を示すグラフであり、本発明の詳細な説明するものである。

第２図は、４５℃で貯蔵した微粒子懸濁液からのナトリウムフルオレセインの放 出性を示すグラフであり、本発明の詳細な説明するものである。

第３図は、３７℃で貯蔵した水下安定性薬物含有微粒子懸濁液の温度安定性を示 すグラフであり、本発明の詳細な説明するものである。

第４図は、２３℃で貯蔵した水下安定性薬物含有微粒子懸濁液の温度安定性を示 すグラフであり、本発明の詳細な説明するものである。

好ましい態様の詳細な説明 広義には、本発明の薬剤組成物は、パーフルオロカーボンまたはフッ素化シリコ ーン非水性液体担体中に懸濁した１種またはそれ以上のドラッグデリバリ−賦形 剤を含有する。本発明の教示に従って調製する薬剤組成物はとりわけ、パーフル オロカーボンまたはフッ素化ノリコーン液体担体と、液体担体中に懸濁する少な くとも１種のドラッグデリバリ−賦形剤（薬学的に有効な量の少なくとも１種の 治療用または診断用化合物を組み込んだもの）とから形成し得る。

本発明の教示に従って形成する薬剤組成物は、非水性液体担体の静菌性、非刺激 性、およびとりわけ潤滑性の故に、眼の損傷または疾患の診断または処置に関連 して使用するのに特に適している。しかし、本発明の薬剤組成物は、ドラッグデ リバリ−賦形剤を感受性組織部分に反復投与することが望ましい他の生理的環境 への適用のためにも同様に適当であることを、当業者は認識するであろう。

従って、本発明の範囲を制限することなく説明の目的で、眼の損傷および疾患の 処置に使用する眼用薬剤組成物に関して、以下の例示態様について適宜論じる。

しかし、本発明の薬剤組成物は、通常の投与経路、例えば経口、経皮、静脈内、 経鼻および当分野で既知の他の投与経路のいずれにも使用し得ることに注意すべ きである。

本発明の薬剤組成物中の非水性液体担体として好ましく使用するパーフルオロカ ーボンは、パーフルオロシクロカーボン、非環式パーフルオロカーボンおよびそ れらの誘導体を包含する。当業者は認識するであろうが、パーフルオロカーボン 誘導体は通例、窒素および酸素を含有する化合物、例えばアミンおよびエーテル である。しかし、この非水性液体担体化合物は、パーフルオロ化されていること 、すなわち、化合物の炭素に結合した水素が全部フッ素で置換されていることが 好ましい。すなわち、パーフルオロ化した環式および非環式炭化水素、並びにそ のような化合物のアミンおよびエーテル誘導体を、本発明の薬剤組成物中に使用 し得る。

本発明の薬剤組成物中に使用するのに特に適当なパーフルオロカーボンの例は、 血液代用品である。パーフルオロシクロカーボン血液代用品は、パーフルオロデ カリン、パーフルγロメチルシクロヘキサン、パーフルオロ−１−メチルデカリ ン、パーフルオロ（１，３−ジメチルシクロヘキサン）、パーフルオロトリメチ ルシクロヘキサン、パーフルオロイソプロピルシクロヘキサン、バーフルオロエ ンドテトラヒドロシンクロペンタシエン、パーフルオロ−１−メチル−４−イソ プロピルシクロヘキサン、パーフルオロ−１−メチル−４−イソプロピルシクロ ヘキサン、パーフルオロ−ｎ−ブチル／りロヘキサン、パーフルオロ（デカヒド ロナフタレン）、パーフルオロ（デカヒドロ−１−メチルナフタレン）、バーフ ルオ帳デカヒドロジメチルナフタレン）、パーフルオロメチルアダマンクン、パ ーフルオロトリメチルビシクロ（３゜３．１）ノナン、パーフルオロジメチルビ シクロ（３，３゜１）ノナン、パーフルオロ−１−メチルデカリンを包含する。

液体担体として使用し得る酸素および窒素含有パーフルオロカーボン誘導体は、 ／く−フルオロトリブチルアミン、パーフルオロトリイソプロピルアミン、パー フルオロテトラヒドロフランおよびパーフルオロエーテルを包含する。

本発明の実施に使用するフッ素化ノリコーン油の例は、ポリアルキルフルオロア ルキルメチルシロキサンである。とりわけ、分子量５００〜１４０００のポリト リフルオロプロピルメチルシロキサンが、本発明の薬剤組成物中に使用するのに 適当である。

本発明は更に、少なくとも１種の診断用または治療用化合物の薬学的有効量を組 み合わせたポリマードラッグデリバリ−賦形剤を、パーフルオロカーボンまたは フッ素化シリコーン非水性液体担体に懸濁することにも関する。好ましくは、ポ リマードラッグデリバリ−賦形剤は、約２〜２００μのオーダーのサイズの複数 の混触性微粒子、または約２０〜２００μのオーダーのサイズの複数のマイクロ カプセルの形態である。しかし、眼用インサートのような、より大きいドラッグ デリバリ−賦形剤も、本発明の範囲に含むことを意図する。異なる粒子サイズの 混合物、または種々の混触速度のマイクロカプセルおよび微粒子の混合物を含む 薬剤組成物を調製することも、本発明の範囲に含む。そのような組み合わせは、 特定の薬物放出性（高い初期濃度、またはいわゆる０次デリバリ−を含む）を提 供するように調合するか、または異なる薬剤化合物の組み合わせを提供するため に使用し得る。

本発明の薬剤組成物中に使用する固体または懸濁ドラッグデリバリ−賦形剤は、 当業者に既知の種々の方法で調製することができる。微粒子調製方法の例は、適 当なポリマーおよび治療用または診断用薬物の混合物を粉砕または微粉砕するこ とを含んで成る。他の方法は、ポリマーを粉砕または微粉砕して微粒子を形成し 、次いで、その微粒子に選択した薬物を吸収させることを含んで成る。ポリマー および治療用または診断用化合物のエマルジョンをコアセルベートして、ポリマ ーを沈殿させ、化合物を封入するマイクロカプセル封入法を、本発明に使用する マイクロカプセルドラッグデリバリ−賦形剤の形成に使用してもよい。そのよう な形成方法の実施例を以下説明するが、それらは本発明を制限するものではない 。

実施例１ 微粒子の一般的製法・ポリマー原液の調製のために、薬物（例えばジビベフリン ）０〜３０％（好ましくは０〜１０％）を用い、まずその薬物を、選択した溶媒 、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは酢酸エチルに 加える。薬物および溶媒を合し、混合物を攪拌しながらポリマー（好ましくはポ リ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸））を加えて、ポリマーの凝集を防 ぐ。

ポリマーが完全に溶解するまで攪拌を続ける。薬物は、溶媒／ポリマー系に完全 に溶解する必要はないが、薬物粒子を均一に分散しなければならない。次いで、 混合物を回転蒸発器に移し、溶媒をゆっくりと除去する。温度は、６０℃を越え るべきではない。溶媒を全部除去してから、フィルムを、ドライアイスの存在下 にブレード粉砕機で粉砕して、およそ２〜２００μｍの範囲の大きさとする。例 えば、アセトニトリル９５ｍ１中にジピベフリン１００ｕを含有する溶液に、ポ リ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）５ｇを充分に溶解する。次いで、 このポリマー原液を４０℃の回転蒸発器に入れ、アセトニトリルを完全に除去す る。

薬物／ポリマー残渣を蒸発器フラスコから出し、ドライアイス片と共にテックマ （Ｔ　ｅｃｋｍａｒ）粉砕機に入れる。ドライアイスは粉砕を促進し、粉砕には 約２分間を要する。

実施例２ 実施例１の薬物／ポリマーの原混合物を回転蒸発乾固し、残渣をまず乳鉢と乳棒 で粉砕してから、ガラスピーズの入ったロールボトルに、非水性希釈剤（好まし くはパーフルオロデカリン、ＰＦＤ）と共に入れる。この懸濁液を約３日間ボー ルミル磨砕して、２〜２００μｍの所望のサイズを達成する。

実施例３ 実施例１の薬物／ポリマーの原混合物を、乳化剤（好ましくはレシチン）０〜１ ０％を含有する非混和性液体（好ましくは鉱油）に、攪拌しながら滴下する。ポ リマー原混合物を非混和性相に分散し、ポリマー溶媒を蒸発すると、微粒子が生 成する。他の非混和性液体には、植物性油、シリコーン油およびパーフルオロカ ーボンがある。ポリマー原液と非混和性相との比は、ｌ：３ｖ／ｖを越えるべき ではない。粒子の最終的な粒子サイズ分布は、攪拌の種度と、非混和性物質の粘 度とに影響される。通例、約３０　Ｏｒｐｍで回転する空気ミキサーによって、 所望の粒子サイズ範囲が達成される。粒子からポリマー溶媒を全部蒸発後、粒子 を溶媒（通例ヘキサン）で数回洗う。

本発明の教示に従って治療用または診断用化合物を組み込むのに適当なポリマー の例は、標的組織と治療用または診断用化合物との両方に適合性のポリマーであ る。このようなポリマーには、加水分解安定性ポリマーおよび加水分解不安定性 ポリマーのいずれもが包含される。しかし、本発明のパーフルオロカーボンまた はフッ素化シリコーン担体と共に使用するには、加水分解不安定性ポリマーから 調製したポリマードラッグデリバリ−賦形剤が、溶液中では安定であるが、標的 部位の水性環境中では混触を受けて、薬剤化合物のデリバリ−につれ標的部位か ら除去される故に、特に適当であることを当業者は認識するであろう。

ポリマードラッグデリバリ−賦形剤中に使用するのに適当な加水分解安定性ポリ マーの例には、アクリレート、エチレンビニルアセテート、シリコーン、ポリウ レタンおよびポリスルホンがある。水性環境中で不安定なポリマーの例には、ポ リ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、コラーゲン、ゼラチン、ポリビ ニルアルコール、メチルセルロース、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、 ポリ乳酸、ポリビニルピロリドン、ポリ無水セバシン酸、ポリ無水カルポキシフ エノキシブロバン、ポリ無水テレフタル酸、およびポリホスファジンがある。

水に不安定なポリマーの好ましい例は、ガントレズ（Ｇａｎｔｒｅｚ）ＡＮ［Ｇ ＡＦから入手し得るポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）］である。

水性媒体と接触すると、このポリマーの無水物官能基は、容易に加水分解を受け て遊離酸を形成する。この初期の加水分解が、柔らかい生体付着性ヒドロゲルの 形成を導く。加水分解の進行につれて、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレ イン酸）が溶解し、その溶解過程の間、組み込まれた薬物が連続的に放出される 。しかし、本発明の教示によると、パーフルオロカーボン担体に懸濁させたガン トレズＡＮ微粒子またはマイクロカプセル状ドラッグデリバリ−賦形剤から調製 した薬剤組成物は、思期に混触を受けて、組み込んだ薬物を放出するということ はない。更に、そのような組成物は、組み込んだ薬物を貯蔵中に放出することも なく、貯蔵寿命が長いが、標的とする水性環境にプリバーすると、非常に有効で ある。

加水分解に対し不安定なポリマードラッグプリバリーンステムを、イオン性側鎖 を有し、それにより、逆のイオン電荷を有する薬物と複合し得る化合物から形成 してもよい。そのようなポリマーで形成した微粒子は、水性生理的環境中で混触 を受け、ポリマーにイオン結合した薬物を解離し、それによって薬物を標的部位 にプリバーする。パーフルオロカーボンのような非水性担体に懸濁したイオン性 ポリマーから調製した薬剤組成物は、イオン結合した薬物を早期に放出せず、そ れにより、安定なマルチ用量形態に調製し得る。

治療または診断の目的に適し、適当なポリマーと適合する薬剤化合物はいずれも 、本発明のドラッグデリバリ−賦形剤に組み込むことができる。薬剤化合物の例 には、タンパク質成長因子、オリゴペプチド、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症 剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内症剤、駆虫剤、抗ウィルス剤、炭酸脱 水酵素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、診断剤および免疫抑制剤が包含される。眼用 の好ましい薬剤化合物は、表皮増殖因子、ジピバリルエビネフリン・ヒドロクロ リド（ＤＰＥ）、レボーブノロール・ヒドロクロリド、ＵＫ−１４３０４−１８ 、ピロカルビン、ジビベフリン、ナトリウムフルオレセイン、テトラサイクリン 、クロルテトラサイクリン、パンドラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラ ミンジン、トブラマイシン、シブロフロキサシン、ノルフロキサシン、ペニシリ ン、エリスロマイシン、セファゾリン、セフタジジム、イミベネム、イドクスウ リジン、ヒドロコルチゾン、デキサメタシン、デキサメタシン２１ホスフエート 、フルオンノロン、メトリシン、プレドニゾロン・アセテート、フルオロメトロ ン、ベタメタシン、トリメイノロン（ｔｒｉｍｅｉｎｏｌｏｎｅ）、フェニレフ リン、エゼリン・サリチレート、カルバコール、ホスホリン・ヨーダイト、デメ カリウム・プロミド、サイクロベントレート、ホマトロピン、スコポラミン、エ ピネフリン、イブプロフェン、アセクリジン、トレチノインおよびカタリンを包 含する。

ポリマー中に組み込む治療用または診断用化合物の量は、選択した化合物、必要 な用量、およびドラッグデリバリ−賦形剤の形態に応じて決定する。有効量は通 例、ポリマーに対して数重量％ないし６０重量％の範囲であり、マイクロカプセ ルよりも微粒子の場合の方が通例少ない量である。

本発明の薬剤組成物は、液体担体中に懸濁したドラッグデリバリ−賦形剤を形成 するために当分野で知られている方法によって調製することができるので、経済 的である。本発明の液体担体に懸濁するドラッグデリバリ−賦形剤の量は、用量 形態および所望の用量体積に応じて決定する。滴びん型デリバリ−システム中に 包装する一回用量単位の場合、担体液体と微粒子との体積比は、約９９０〜５０ である。複数回使用用の包装形態の場合は、液体担体と微粒子との体積比は通例 、約９９９〜３．０である。懸濁したドラッグデリバリ−賦形剤と非水性担体液 体との重量／体積比は、約Ｏ〜１０％であることが好ましい。しかし、そのよう な比は、本発明の教示に従って、意図する適用、標的部位および使用する薬剤化 合物に応じて適当に調節し得ることを、当業者は認識するであろう。

以下の実施例は、本発明の薬剤組成物の調製方法を説明するものであって、本発 明を制限するものではない。

実施例４ 非水性担体に懸濁した微粒子状ドラッグデリバリ−賦形剤を調製するために、実 施例１の粉砕方法によって調製した乾燥粉末の形態の微粒子状ドラッグデリバリ −賦形剤を、パーフルオロデカリンに、０〜１０％ｖ／ｖの好ましい割合で単に 加える。微粒子の一様な分散を促進するために、音波処理を採用し得る。

実施例５ 実施例２のボールミル磨砕方法によって調製した微粒子状ドラッグデリバリ−賦 形剤を、次のようにして使用することができる。準備工程として、薬物含有微粒 子を、ボールミルのガラスピーズから分離する。ボールミル磨砕工程における非 水性希釈剤が好ましい非水性担体液体（例えばパーフルオロデカリン）である場 合は、分離した微粒子懸濁液を単に希釈して、所望の濃度とする（好ましくは、 パーフルオロデカリンを加えて約０〜１０％ｗ／ｖとする）。当業者は認識する であろうが、別の磨砕溶媒を用いた場合は、懸濁液の調製前にも、当分野で知ら れているような分離の必要があり得る。

実施例６ 実施例３のエマルジョン法によって調製した微粒子状ドラッグデリバリ−賦形剤 を、次のようにして、本発明の薬剤組成物の形成に使用し得る。溶媒の蒸発によ って調製した微粒子を適当な溶媒（好ましくはヘキサン）で洗った後、微粒子を 、残留するヘキサンが全て除去されるまで減圧オーブン内で乾燥する。乾燥した 粒子を、パーフルオロデカリンまたは他の非水性担体液体に、所望の割合（好ま しくは約０〜１０％Ｖ／Ｖ）で単に加える。

本発明に従って調製した薬剤組成物は、眼用滴びんまたはンリンジのような通常 のデリバリ−装置中に単位用量として包装し、滅菌し得る。また、本発明の薬剤 組成物は、組成物の反復投与を意図したマルチ用量システムとして包装すること もできる。いずれの場合も、オートクレーブの温度で熱安定性のポリマードラ・ ソゲデリバリ−賦形剤は、常套のオートクレーブ法によって滅菌することができ 、また、薬剤組成物の滅菌は、無菌充填法またはγ線照射法によって行うことも できる。

当業者は認識するであろうが、本発明の薬剤組成物中に使用する例示パーフルオ ロカーボンおよびフッ素化シリコーン液体は、ポリマードラッグデリバリ−賦形 剤用の非水性液体担体としての使用に特に適するような独特の化学的および物理 的性質を示す。とりわけ、化学的および物理的に安定である。従って、実質的に どのような適当なポリマー／薬物組み合わせから調製したドラッグデリバリ−賦 形剤も、パーフルオロカーボンまたはフッ素化シリコーン液体担体に懸濁して、 担体とポリマーまたは薬物との望ましくない相互作用無しに長期間保つことがで きる。

そのような高い液体貯蔵性に加えて、本発明の方法に従って調製した薬剤組成物 は、滅菌した乾燥状態で貯蔵する薬剤組成物と比較して、顕著に改善された貯蔵 寿命をも示す。組成物の疎水性が、少量の酸素および水分のドラッグデリノ＼リ ー賦形剤への接近を妨げ、それにより有効性および薬学的活性が長期間保持され ると考えられる。

対照的に、加水分解不安定性ポリマーを用いて形成した従来のドラッグデリバリ −賦形剤は、水性担体に懸濁して長期間貯蔵することはできない。そのような賦 形剤は通例、妥当な貯蔵寿命を達成するために、乾燥状態で包装および貯蔵する 。担体液体に懸濁することなく貯蔵したドラッグデリバリ−賦形剤の場合、標的 部位へのデリバリ−の直前に、使用者が賦形剤を滅菌水性担体に懸濁させる必要 があるので、不便である。

それに代わり、本発明において使用するパーフルオロカーホンまたはフッ素化シ リコーン懸濁液賦形剤は、不安定な微粒子またはマイクロカプセルを乾燥状態で 貯蔵するための、独特かつ有利な方法を提供するものである。本発明に従って調 製した薬剤組成物は、即用のプレミックスした製剤として存在するという点で、 使用者に好都合である。

前記のように、本発明の薬剤組成物の同様に有利なもう一つの性質は、ポリマー ドラッグデリバリ−賦形剤から液体担体への薬剤化合物の浸出または損失無く、 長期間安定性を保つことができるということである。製剤を所望の生理的部位に 投与するまでは、薬剤化合物はデリバリ−賦形剤に効果的に閉じ込められている 。

標的部位において非水性担体溶液が水性生理的液体で置換され、それにより、組 み込まれていた薬剤化合物の放出が始まる。

このことは、薬剤組成物の形成に使用するポリマードラッグデリバリ−賦形剤が 加水分解不安定性のポリマーである場合に、特に重要である。当業者は認識する であろうが、加水分解不安定性ポリマーは、水性環境中で物理的または化学的に 混触を受けるという性質によって特徴付けられる。この混触は、水性生理的環境 との接触に応答して、酵素的分解、加水分解または可溶化のような種々のプロセ スのいずれかにより、ある時間にわたって起こる。従って、加水分解不安定性ポ リマーと、組み込んだ薬剤化合物とから成るドラッグデリバリ−賦形剤を眼環境 にもたらすと、何らかのプロセスで混触を受け、その結果、薬物を眼に放出また はプリバーする。

以下の実施例は、本発明の教示に従って調製した例示薬剤組成物の長い貯蔵寿命 および長期にわたる安定性を説明するものである。

実施例７ 本発明の非水性ドラッグデリバリ−賦形剤懸濁液の温度安定性および放出性を調 べるために、実施例１の製法に従ってポリマーマトリックスとしてポリ（メチル ビニルエーテル／無水マイレン酸）を用い、５％ナトリウムフルオレセイン含有 微粒子を調製し、これを、実施例４の方法により、パーフルオロデカリンに懸濁 して２％ｗ／ｖ懸濁液とした。この非水性ドラッグデリバリ−賦形剤懸濁液を部 分し、同量ずつを２３℃および４５℃で３０日間貯蔵した。３０日間の試験期間 中、各部分からサンプルを採り、当分野で既知の方法でフルオレセイン放出性を 調べた。とりわけ溶解試験を次のようにして行った。３７℃に調節した標準ＵＳ Ｐ溶解装置内の釜に、ｐＨ７，４のリン酸緩衝液（０，０５Ｍ）５００ａｒｌを 入れた。

この溶解媒体に、２％ｗ／ｖ懸濁液１０ｍ１をゆっくりと加え、プロペラ速度を ５Ｏｒｐｍとした。７時間にわたって、溶解媒体サンプルを採り、直ちに遠心分 離した。

放出されたフルオレセインを含有する上清を、ＵＶ分光光度法によるフルオレセ イン含量分析に付した。２３℃および４５℃のサンプルの放出性を、第１図およ び第２図に示す。

実施例８ 好ましい非水性担体液体のパーフルオロデカリン中で貯蔵すると、懸濁ドラッグ デリバリ−賦形剤中で水軍安定性薬物が安定であることを調べるために、別の実 験を行った。実施例１の微粒子製造法に従って、ＧＡＦ社のポリ（メチルビニル エーテル／無水マイレン酸）の３種のロフト（ロット番号８２７７．８５５５お よび８６０９）を用い、２％ジピベフリン含含有粉子を調製した。粉砕した微粒 子をパーフルオロデカリンに加えて、５％Ｗ／Ｖ懸濁液を形成した。実施例７と 同様に、この懸濁液を分けて、異なる温度で３０日間貯蔵した。一つの部分は２ ３℃（実質的に室温）、もう一つの部分は３７℃で貯蔵した。３０日間の間、種 々の間隔で各部分からサンプルを採り、アセトニトリルを用いて、パーフルオロ デカリン相から微粒子を抽出した。次いで、アセトニトリル相中の未分解ジビベ フリンと既知の分解物との含量を、ＨＰＬＣにより分析した。これらの実験の結 果を、第３図および第４図に示す。

当業者が理解するように、前記実施例は、本発明の薬剤組成物が顕著に長期貯蔵 安定性であること、および種々の温度で貯蔵後も薬物放出性が不変であることを 説明するものである。

もう一つの利点として、本発明の薬剤組成物は、マルチ用量または一回用量の形 態に包装し得る。マルチ用量包装の形態は選択の幅が広いので、−回用量または 単位用量包装（多くの薬剤組成物は、−回用量または単位用量包装にする必要が ある）よりも非常に有利である。−回用量包装はコストがより高く、また、多く の使用者は、マルチ用量適用のための、体積の大きい眼用滴びんデリバリ−デザ インの簡便性の方を好む。

更に、保存剤を使用しなければ細菌の増殖を助長する水性の薬剤組成物とは異な り、本発明の薬剤組成物は静菌作用を有する。この静菌作用により、保存剤およ びそれに伴い得る副作用無しに、薬剤組成物を提供することが可能である。この ことは、保存剤に対して感受性の眼用製剤使用者にとって、特に好都合である。

更に、本発明の薬剤組成物をマルチ用量形態に包装した場合、一旦滅菌すれば、 その後に液体担体中に有害生物が増殖する心配無く、繰り返し開閉および使用す ることができる。

本発明の薬剤組成物の他の利点は、眼環境中で視界を乱し難いということである 。本発明の薬剤組成物中に使用する非水性担体は、水に非常に近い屈折率を有す る。その上、そのような担体は、眼の涙液フィルムの脂質層とも水層とも混和し ない。このように非混和性である故に、涙液フィルム層を乱すような相互作用が 少ない。更に、非水性組成物と涙液フィルムの水層との屈折率がほぼ同じである ので、鉱油のような通常の非水性薬剤担体の使用に通例伴う視界の乱れは、実質 的に起こらない。

更に好都合なことには、好ましいパーフルオロカーボン担体は、１．２を越える 比重を有する。その結果、眼の円蓋にプリバーする懸濁微粒子またはマイクロカ プセルと組み合わせて使用する場合、比較的比重の大きいことが、涙液フィルム 水層との非混和性と相まって、担体は粒子状賦形剤から急速に分離し、眼から製 管を経て排出され、意図した水性環境中に徐放性担体が残留する。

本発明の教示に従い、調製した薬剤組成物は、治療剤または診断剤を、眼を包含 する生理的標的部位または他の同様の環境に、通常のいずれの投与経路からプリ バーするのにも使用し得る。

このような治療用または診断用化合物のデリバリ一方法は、ノく一フルオロカー ボン液体担体と、その中に懸濁した少なくとも１種の治療用または診断用薬物含 有デリバリ−賦形剤との薬剤組成物を提供し、その薬剤組成物の有効用量を標的 部位に投与するという過程を含んで成る。本発明の組成物は適用性が広いので、 投与経路は、注射、経口摂取、経鼻吸入、局所適用、点眼、または他の通常の投 与経路のいずれであってもよい。

本発明の好ましい例示態様を記載したが、当業者は、本明細書中の開示は例示に 過ぎず、本発明の範囲内で変更、調整および改良を行い得ることに注意すべきで ある。すなわち、本発明は、本明細書中で説明した特定の態様に制限されるもの ではない。

ＰＦＣ中２３℃で貯蔵後のガントレズ微粒子からのナトリウムフルオレセインの インビトロ放出ＰＦＣ中４５℃で貯蔵後のガントレズ微拉子からのナトリウムフ ルオレセインのインビトロ放出パーフルオロデカリン中３７℃で貯蔵したＤＰＥ 微粒子（５％懸濁液） パーフルオロデカリン中室温で貯蔵したＤＰＥ微粒子（５％懸濁液） 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　４７／２４　 Ｇ　７４３３−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ 、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ 、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ。

ＬＫ、　Ｎｉｃ、　ＭＧ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、　ＳＩ

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．パーフルオロカーボンおよびフッ素化シリコーンから成る群から選択する非 水性液体担体；および 非水性液体担体に懸濁した少なくとも１種のドラツグデリバリー賦形剤であって 、薬学的に有効量の治療用または診断用化合物を組み込んだドラツグデリバリー 賦形剤 を含有する薬剤組成物。
2. ２．パーフルオロカーボンは、パーフルオロシクロカーボン、非環式パーフルオ ロカーボン、それらの窒素含有誘導体、およびそれらの酸素含有誘導体から成る 群から選択する請求項１記載の薬剤組成物。
3. ３．パーフルオロシクロカーボンは、パーフルオロデカリン、パーフルオロメチ ルシクロヘキサン、パーフルオロ（１，３−ジメチルシクロヘキサン）、パーフ ルオロトリメチルシクロヘキサン、パーフルオロイソプロピルシクロヘキサン、 パーフルオロエンドテトラヒドロジシクロペンタジエン、パーフルオロ−１−メ チル−４−イソプロピルシクロヘキサン、パーフルオロ−１−メチル−４−イソ プロピルシクロヘキサン、パーフルオロ−ｎ−ブチルシクロヘキサン、パーフル オロ（デカヒドロナフタレン）、パーフルオロ（デカヒドロ−１−メチルナフタ レン）、パーフルオロ（デカヒドロジメチルナフタレン）、パーフルオロメチル アダマンタン、パーフルオロトリメチルビシクロ（３．３．１）ノナン、パーフ ルオロジメチルビシクロ（３．３．１）ノナンおよびパーフルオロ−１−メチル デカリンから成る群から選択する請求項２記載の薬剤組成物。
4. ４．窒素含有パーフルオロカーボン誘導体は、パーフルオロトリブチルアミンお よびパーフルオロトリイソプロピルアミンから成る群から選択する請求項２記載 の薬剤組成物。
5. ５．酸素含有パーフルオロカーボン誘導体は、パーフルオロテトラヒドロフラン およびパーフルオロエーテルから成る群から選択する請求項２記載の薬剤組成物 。
6. ６．パーフルオロ化シリコーンは、ポリフルオロアルキルメチルシロキサンから 成る群から選択する請求項１記載の薬剤組成物。
7. ７．ポリフルオロアルキルメチルシロキサンは、ポリトリフルオロプロピルメチ ルシロキサンである請求項６記載の薬剤組成物。
8. ８．ドラッグデリバリー賦形剤は、治療用または診断用化合物を組み込んだポリ マーから成る請求項１記載の薬剤組成物。
9. ９．ドラッグデリバリー賦形剤は、複数の微粒子から成る請求項８記載の薬剤組 成物。
10. １０．微粒子のサイズは、約２〜２００μである請求項９記載の薬剤組成物。
11. １１．ドラッグデリバリー賦形剤は、複数のマイクロカプセルから成る請求項８ 記載の薬剤組成物。
12. １２．マイクロカプセルのサイズは、約２０〜２００μのオーダーである請求項 １１記載の薬剤組成物。
13. １３．ポリマーは、アクリレート、エチレンビニルアセテート、シリコーン、ポ リウレタンおよびポリスルホンから成る群から選択する水安定性ポリマーである 請求項８記載の薬剤組成物。
14. １４．ポリマーは、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、コラーゲ ン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリオルトエステル 、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリビニルピロリドン、ポリ無水セバシン酸、 ポリ無水カルボキシフェノキシプロパン、ポリ無水テレフタル酸、およびポリホ スファジンから成る群から選択する加水分解不安定性ポリマーである請求項８記 載の薬剤組成物。
15. １５．治療用または診断用化合物は、タンパク質成長因子、オリゴペプチド、抗 菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内症剤、 駆虫剤、抗ウイルス剤、炭酸脱水酸素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、診断剤および 免疫抑制剤から成る群から選択する請求項１記載の薬剤組成物。
16. １６．治療用または診断用化合物は、表皮増殖因子、ジピバリルエピネフリン・ ヒドロクロリド（ＤＰＥ）、レボーブノロール・ヒドロクロリド、ＵＫ−１４３ ０４−１８、ピロカルピン、ジピベフリン、ナトリウムフルオレセイン、テトラ サイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキ シン、グラミシジン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン 、ペニシリン、エリスロマイシン、セファゾリン、セフタジジム、イミペネム、 イドクスウリジン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１ホ スフェート、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン・アセテート、フル オロメトロン、ベタメタゾン、トリメイノロン、フェニレフリン、エゼリン・サ リチレート、カルバコール、ホスホリン・ヨーダイド、デメカリウム・ブロミド 、サイクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、エピネフリン、イブプ ロフェン、アセクリジン、トレチノインおよびカタリンから成る群から選択する 請求項１記載の薬剤組成物。
17. １７．パーフルオロカーボン液体担体に懸濁した複数の微粒子であって、薬学的 に有効量の治療用または診断用化合物を組み込んだ約２〜２００μのサイズの微 粒子 を含んで成る薬剤組成物。
18. １８．パーフルオロカーボン液体担体は、パーフルオロシクロカーボン、非環式 パーフルオロカーボン、それらの窒素含有誘導体、およびそれらの酸素含有誘導 体から成る群から選択する請求項１７記載の薬剤組成物。
19. １９．パーフルオロシクロカーボンは、パーフルオロデカリン、パーフルオロメ チルシクロヘキサン、パーフルオロ（１，３−ジメチルシクロヘキサン）、パー フルオロトリメチルシクロヘキサン、パーフルオロイソプロピルシクロヘキサン 、パーフルオロエンドテトラヒドロジシクロペンタジエン、パーフルオロ−１− メチル−４−イソプロピルシクロヘキサン、パーフルオロ−１−メチル−４−イ ソプロピルシクロヘキサン、パーフルオロ−ｎ−ブチルシクロヘキサン、パーフ ルオロ（デカヒドロナフタレン）、パーフルオロ（デカヒドロ−１−メチルナフ タレン）、パーフルオロ（デカヒドロジメチルナフタレン）、パーフルオロメチ ルアダマンタン、パーフルオロトリメチルビシクロ（３．３．１）ノナン、パー フルオロジメチルビシクロ（３．３．１）ノナンおよびパーフルオロ−１−メチ ルデカリンから成る群から選択する請求項１８記載の薬剤組成物。
20. ２０．窒素含有誘導体は、パーフルオロトリブチルアミンおよびパーフルオロト リイソプロピルアミンから成る群から選択する請求項１８記載の薬剤組成物。
21. ２１．酸素含有誘導体は、パーフルオロテトラヒドロフランおよびパーフルオロ エーテルから成る群から選択する請求項１８記載の薬剤組成物。
22. ２２．ポリマーは、アクリレート、エチレンビニルアセテート、シリコーン、ポ リウレタンおよびポリスルホンから成る群から選択する水安定性ポリマーである 請求項１７記載の薬剤組成物。
23. ２３．ポリマーは、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、コラーゲ ン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリオルトエステル 、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリビニルピロリドン、無水ポリセバシン酸、 無水ほジカルボキシフエノキシプロパン、無水ポリテレフタル酸、およびポリホ スファジンから成る群から選択する水不安定性ポリマーである請求項１７記載の 薬剤組成物。
24. ２４．治療用または診断用化合物は、タンパク質成長因子、オリゴペプチド、抗 菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内症剤、 駆虫剤、抗ウイルス剤、炭酸脱水酸素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、診断剤および 免疫抑制剤から成る群から選択する請求項１７記載の薬剤組成物。
25. ２５．治療用または診断用化合物は、表皮増殖因子、ジピバリルエピネフリン・ ヒドロクロリド（ＤＰＥ）、レボーブノロール・ヒドロクロリド、ＵＫ−１４３ ０４−１８、ピロカルピン、ジピベフリン、ナトリウムフルオレセイン、テトラ サイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキ シン、グラミシジン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン 、ペニシリン、エリスロマイシン、セファゾリン、セフタジジム、イミペネム、 イドクスウリジン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１ホ スフェート、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン・アセテート、フル オロメトロン、ベタメタゾン、トリメイノロン、フェニレフリン、エゼリン・サ リチレート・カルバコール、ホスホリン・ヨーダイド、デメカリウム・ブロミド 、サイクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、エピネフリン、イブプ ロフェン、アセクリジン、トレチノインおよびカタリンから成る群から選択する 請求項１７記載の薬剤組成物。
26. ２６．薬剤化合物を水性生理的標的部位に効果的にデリバーする方法であって、 非水性液体担体と、その中に懸濁した少なくとも１種のドラッグデリバリー賦形 剤であって、少なくとも１種の薬剤化合物を組み込んだドラッグデリバリー賦形 剤とから形成した薬剤組成物を提供し；および薬剤組成物の有効量を生理的標的 部位に投与する過程を含んで成る方法。
27. ２７．非水性液体担体は、パーフルオロシクロカーボン、非環式パーフルオロカ ーボン、それらの窒素含有誘導体、およびそれらの酸素含有誘導体から成る群か ら選択する請求項２６記載の方法。
28. ２８．非水性液体担体は、ポリフルオロアルキルメチルシロキサンから成る群か ら選択する請求項２６記載の方法。
29. ２９．標的部位は眼である請求項２６記載の方法。