JPH10500148A

JPH10500148A - ブロック及びグラフトコポリマー並びにそれに関連する方法

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Publication number: JPH10500148A
Application number: JP7523531A
Authority: JP
Inventors: エス．ホフマン，アラン; チェン，グーファ; エム．ヨーク，ビリー
Original assignee: University of Washington
Current assignee: University of Washington
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-03-03
Publication date: 1998-01-06
Also published as: EP0748342A1; EP0748342B1; ATE206441T1; US6486213B1; WO1995024430A3; DE69523044D1; DE69523044T2; AU2093295A; AU692852B2; KR970701739A; WO1995024430A2; CN1145080A; CA2184814A1; MX9603858A

Abstract

(57)【要約】ブロック及びグラフトコポリマーを開示し、これは一の態様において、感温性ポリマー成分及び感pH性ポリマー成分の双方を含む。また、処置領域への局所薬剤デリバリーのためのかかるポリマーの利用を開示する。このブロック及びグラフトコポリマーは１又は複数種の薬剤と物理的に混合してコポリマー−薬剤混合物を形成できる。この混合物は薬理学的に許容される担体の中に懸濁された固形粒子として、又は処置領域との接触によりゲル化する液体として、処置に適用できうる。処置領域と接触すると、その感pH性ポリマー成分は水和し、そして膨潤し、これにより混合物からの薬剤の放出が起こる。更に、かかる水和及び膨潤は感pH性ポリマー成分が処置領域の組織に付着するようにし、それ故接触時間を延期させる。その感温性ポリマー成分はこの混合物の水和及び膨潤に抵抗し、それ故処置領域への薬剤の持続式又はコントロール式放出を付与する。本発明の別の態様において、広い工業用途を有するブロック及びグラフトコポリマー、並びにそのヒドロゲルを開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ブロック及びグラフトコポリマー並びにそれに関連する方法技術分野本発明のブロック及びグラフトコポリマー、そしてより詳しくは局所塗布による薬剤のデリバリー及びコントロールされた放出のためのコポリマー・薬剤混合物を含む薬剤デリバリーに有効なブロック及びグラフトコポリマーに関する。発明の背景患者への治療薬の有効且つ効率的なデリバリーは薬理科学の目標である。狙いの薬剤デリバリー、例えば作用部位への治療薬の局所塗布は全身薬剤デリバリーよりも数多くの利点を有する。一般に、全身デリバリーに関する有害な副作用は、治療薬を局所投与により作用部位に局部的にデリバリーしたときに非常に抑えられる。全身投与した治療薬は患者の身体全体に比較的非選択的に分散し、そして代謝され、それ故投与に関するその治療効果は低下し、そして有害な反応の傾向が高まる。反対に、局所投与治療薬の有効な投与量は往々にして、全身投与に必要な量よりも有意に少ない。局所投与に付随する投与量の削減は薬剤との有害な反応の可能性を低める。更に、局所投与した治療薬の薬剤代謝も最少限となり、それ故その効果は高まる。全身デリバリーより有利ではあるが、治療薬の局所投与は理想とはかけ離れている。おそらく、局所薬剤投与についての最大の単独の欠点は、処置する組織への治療薬の実際のデリバリーにあるであろう。組織による治療薬の吸収は往々にしてゆっくりとした過程であり、それ故組織と治療薬を含む局所製剤との比較的長い接触時間を必要とする。例えば、治療薬溶液の局所投与がやや問題となりうる。治療薬を含む粘性溶液、オイントメント、ローション、パッチ及びインサートの利用は、溶液における治療薬の投与の日常的な代替法である。このような代替製剤は治療薬と処置する組織との接触時間を長めることを狙い、それ故局所処置の効果を高める。眼系デリバリーは固有の問題を示す。伝統的に、点眼が眼への治療薬の局所投与の好適な態様である。事実、治療薬溶液はこの技法により日常的に投与される。しかしながら、眼に投与した薬剤の大半の損失は涙液排出系を介していることがよく知られている。この排出は、治療薬のごく一部のみが眼と長い間接触し続けることができるほどに効果的なものである。従って、点眼溶液を介する眼への治療薬の局部デリバリーは比較的効果がないものであり、そして反復処置を必要とする。溶液投与に対する通常の代替法、例えば組織接触を延期するオイントメント及びローションの利用は眼への薬剤投与に特に適していない。オイントメント及びローションは眼に投与することが物理的に難しく、それ故薬剤投与をコントロールするのが難しい。固体インサートの利用も眼に治療薬をデリバリーするのに利用されている。この技法は薬剤の効果的な徐放を確実なものとはするが、患者は往々にしてインサートを眼の盲管に装着及び取外すのが困難であることを経験する。眼薬剤デリバリーの代替手法は、室温で液体であり、且つ組織との接触を介する暖化に基づいてゲルへと転移する治療薬製剤の利用にある。液滴として眼にデリバリー可能なこれらの製剤は容易に分注でき、そしてその投与量はコントロールできる。より有意義には、液体製剤が眼の表層上でゲルに転移すると、治療薬の排出は抑制され、そして眼の上でのその滞在期間は延期する。これらの製剤のゲル化はポリマー成分に基づきうるものであり、そのポリマー成分は温度又はpH の如くの環境条件の比較的小さな変化（「誘引因子」とも呼ばれる）に応答して溶液からゲルへと転移する。温度変化により溶液からゲルへと転移するポリマーは往々にして「熱ゲル化ポリマー」又は「感温性ポリマー」と呼ばれている。同様に、pHの変化により溶液からゲルへと転移するポリマーは一般に「感pH性ポリマー」と呼ばれている。暖化によりゲルを形成する感温性ポリマーは、「曇り点」とも呼ばれるその低めの臨界溶液温度（「LCST」）において溶液からゲルへと転移する。ゲルの形成は、感温性ポリマーの一部が親水性マイクロドメインにまとまることの結果であると信じられ、そのドメインはポリマーの親水部により水性溶液の中に維持される。かかる感温性ポリマーは、低温では水溶性であるが、一般に多少の疎水特性を有する。このポリマーの親水特性はそのポリマーの元となるモノマーにより授けられる。例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（「NIP AAm」）は水性溶液の中で温度に応答してその構造を変えることでよく知られる（例えば、Heskinsら、J.Macromd.Sci.Chem ． A2，1441-45，1968を参照のこと）。NIP AAmのLCST（即ち、32℃）より低い温度では、NIP AAmのポリマー鎖は水和して膨化構造を形成し、一方LCSTより高い温度では、水を排除したコンパクトな構造を形成する。即ち、ゲル形成はNIP AAmポリマーの比較的親水性のイソプロピル基の会合に基づく。感温性ポリマーは眼系薬剤デリバリーのためのビヒクルとして採用されている。例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーがこの目的のために米国特許第4,188,373号に開示されている。しかしながら、この系において、ポリマーの濃度は所望の溶液からゲルへの転移温度を得るために調整せねばならない。この系の欠点は、体温においてゲル化するのに適する溶液からゲルに至る温度を達成するためにポリマーが比較的低濃度で存在していなくてはならないことにある。即ち、所望の特性を有するゲルを得るための能力は、所望の生理学的に有用な温度範囲により制約される。低ポリマー濃度の必要性は、いうなれば、かかるポリマー系により投与されうる薬剤の量を制限する。 pHの変化に感受性であるポリマー、例えばポリアクリル酸（「ポリAAc」）もイン・シトゥでゲルを形成するのに利用され、例えば眼系組成物中のビヒクルとして利用されている。例えば、米国特許第4,888,168号はホモポリマーポリAAcを含む組成物を開示し、そしてゲル形成は酸性成分の後添加により起こる。このケースでは、低pHでのカルボン酸基のプロトン化が関与する粘度上昇によりゲル形成が起こる。中性pHの水では、ポリAAcのカルボキシ基はイオン化し、そしてポリマーは水中液溶液となる。酸、例えばクエン酸の添加によりpHを4.3〜4.5に低めると、ポリマーの親水性の低下及び疎水性の上昇によりゲル形成が起こる。眼系薬剤デリバリービヒクルとしての利用のためのこの系の所望されない制約は、ゲル形成が２種類の溶液の順列添加を必要とすることにある（即ち、第１ポリAA c溶液及び第２酸溶液）。局所薬剤デリバリーのために適当なビヒクルを供するための現存の感温性及び感pH性ポリマーの欠点に基づき、研究者は局所薬剤デリバリーのためのビヒクルとしての利用のためのこれらの成分を含むランダムコポリマーを研究してきた。しかしながら、かかるランダムコポリマーは、生理学的な服用にとって適当であるとは示されていない。特に、感温性及び感pH性モノマーのランダムコポリマーは、感pH性モノマーの含有量又は比を上げることでその感温性を急速に失ってしまう。即ち、ランダムコポリマーにpH感受性を授けるのに十分な割合の感pH性成分を採用することにより、かかる割合は感温成分の組込みにより期待される温度感受性を破壊してしまう。更に、かかるランダムコポリマーを架橋してヒドロゲルを形成することはこの問題の解決とならない。例えば、アクリル酸（「AAc」）とNIP AAmとのランダムコポリマーの架橋化ヒドロゲルは、薬剤デリバリーのためのビヒクルとして使用したとき、ランダムコポリマーのAAc成分を増やすごとに薬剤をより急速に放出してしまう(Dong and Hoffman ，J.Controlled Release 15：141-152，1991)。同様に、眼系薬剤デリバリーのための感温性及び感pH性ポリマーの混合物を含む水性溶液の利用の試みがなされてきた。しかしながら、かかる混合物もわずかな限られた成功しか収めていない。例えば、米国特許第5,252,318号は感温性及び感pH性可逆ゲル化ポリマーの水性混合物に関する。生理学的な温度及び緩衝食塩水の中では、薬剤デリバリーとして使用したとき、感温性ポリマーが沈殿し、そして感pH性ポリマーが溶解するために分離する傾向にある。従って、かかるポリマー混合物は眼からの排出を介する薬剤の損失に基づき非常に非効率的なものである。局所眼系薬剤デリバリーのためのビヒクルとしてのゲル形成用ポリマーの利用に関する利点にもかかわらず、その用途の制約が存続する。上記の通り、これらの製剤は溶液としてデリバリーされ、そしてそれ故ゲル形成が起こる前に眼から排出され易い。従って、処置領域からの急速排出に悩まされることなくコントロールされた放出態様で治療的に有効な量の薬剤のデリバリーを供する簡単で投与量依存型の局所投与用組成物が当業界に必要である。更に、局所薬剤デリバリーのためのかかる組成物の利用に関連する方法についてのニーズが当業界にある。本発明はこれらのニーズを満足せしめ、そして更なる関連の利点を供する。発明の概要要約すると、環境に感受性であるブロック及びグラフトコポリマーを開示する。かかるコポリマーは治療薬のコントロールされた放出のためのビヒクルとして極めて有用である。この態様において、本発明は懸垂感温性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感pH性ポリマー成分、又は懸垂感pH性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感温性ポリマー成分を含んで成るグラフトコポリマーに関する。いづれのケースでも、このグラフトコポリマーは生理学的なpHにおいて20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度（「LCST」）を有する。関連の態様にといて、連結されて感pH性ポリマー成分及び感温性ポリマー成分を含んで成るブロックコポリマーを開示する。グラフトコポリマーと同様に、本発明のブロックコポリマーも生理学的pHにおいて20℃〜40℃に範囲するLCSTを有する。このブロック及びグラフトコポリマーの感pH性ポリマー成分は好ましくは重合性カルボン酸（例えばアクリル酸及びメタクリル酸）に由来するカルボン酸含有ポリマー成分を含んで成り、そして好ましくは一定量のコモノマーしか含まないホモポリマー又はコポリマーである。この感応性ポリマー成分は生理学的pHにおいて20℃〜40℃に範囲するLCSTを有し、そしてホモポリマー又はランダムもしくはブロックコポリマーであってよい。この感pH性又は感温性ポリマー成分は軽く架橋していてもよく、架橋型のブロック及びグラフトコポリマーヒドロゲルをもたらしていてもよい。別の態様において、本発明はコポリマー−薬剤混合物を形成するようなブロック又はグラフトコポリマーと薬理学的に許容される薬剤との生理学的混合物に関する。処置領域への局所塗布のため、このコポリマー薬剤混合物を、薬理学的に許容される担体中に懸濁された固形粒子として塗布する。他方、このコポリマーを薬理学的に許容される担体の中に薬理学的に許容される薬剤と一緒に溶解し、そして液体コポリマー−薬剤混合物として塗布してよい。処置領域との接触により、このコポリマー−薬剤混合物のコポリマーはゲルを形成する。即ち、本発明は、薬理学的に許容される担体の中に懸濁されたコポリマー−薬剤混合物の粒子を含む組成物、並びに薬理学的に許容される担体と組合さったコポリマー及び薬剤を含む組成物も開示する。更なる態様において、かかる組成物を処置領域に投与することによってその処置領域に薬剤を局所的にデリバリーする方法を開示する。更なる態様において、ブロック又はグラフトコポリマーは軽く架橋されてヒドロゲルを形成していてよい。適当なヒドロゲルは、懸垂感温性成分のグラフトされた主鎖感pH性ポリマー成分、又は懸垂感pH性成分のグラフトされた主鎖感温性ポリマー成分を含んで成る。更に、感温性ポリマー成分に連結された感pH性ポリマー成分を含んで成るブロックコポリマーヒドロゲルも開示する。かかるヒドロゲルは、例えば溶解又は分散状態で、１又は複数種の薬理学的に許容される薬剤を含みうる。本発明の更なる観点は、例えば潤滑剤、湿潤剤、バルクフォーマー及び／又は吸着剤としての利用を含む一般工業的用途のためのブロック又はグラフトコポリマー（そのヒドロゲルを含む）を含む。本明細書のこの関連において、このブロック及びグラフトコポリマーは幅広いpH及び温度域にわたって使用されうる。本発明の別の観点は添付図面及び以下の詳細な説明の参照により一層明らかとなるであろう。図面の簡単な説明図１は、水性リン酸緩衝食塩水溶液（pH7.4）の中の、様々な割合のポリ(Ｎ−イソプロピルアクリレート)(「NIP AAm」)及びポリアクリル酸（「AAc」）を有するポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）及びポリアクリル酸の４種のブロックコポリマー（「NIP AAm-b-AAc」）の0.2重量％溶液の感温性挙動を示している。図２は34℃でリン酸緩衝食塩水中での、ホモポリAAc−薬剤粒子と対比させた、NIP AAm-b-AAcコポリマー−薬剤粒子からの薬剤（即ち、チモモール）の放出を示す。図３は、水性リン酸緩衝食塩水溶液（pH7.4）中の様々な割合のNIP AAm／AAc を有するNIP AAm-g-AAcの４種のグラフトコポリマーの0.2重量％溶液並びにその 50／50の物理混合物の感温性挙動を示す。図４は、34℃でリン酸緩衝食塩水中での、NIP AAm及びAAcのランダムコポリマーと対比させた、NIP AAm-g-AAcのグラフトコポリマーのコポリマー−薬剤粒子からのチモモールの放出を示す。図５は、37℃でリン酸緩衝食塩水中での、NIP AAm及びAAcのランダムコポリマーと対比させた、グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAcのコポリマー−薬剤粒子からのチモモールの放出を示す。図６は、34℃でリン酸緩衝食塩水（pH7.4）中での、NIP AAm-g-AAcの様々なグラフトコポリマー（51個の懸垂鎖／主鎖を有する分子量2,000のオリゴマー；31 個の懸垂鎖／主鎖を有する分子量3,300のオリゴマー；18個のグラフト鎖／主鎖を有する分子量5,800のオリゴマー；分子量250,000のポリAAc主鎖）のコポリマー−薬剤混合物のキャストフィルムからのチモモールの放出を示す。図７は、34℃でリン酸緩衝食塩水（pH7.4）中でのキャストフィルム（31個の懸垂鎖／主鎖を有する分子量3,300のオリゴマー分子；分子量250,000のポリAAc 主鎖）からのチモモール放出及びグラフトコポリマー−チモモール混合物溶解の双方の速度を示す。図８は、34℃でリン酸緩衝食塩水（pH7.4）中での、ポリマー−薬剤混合物、即ち、30％のNIP AAmを有するランダムコポリマー；30％のNIP AAmを有するグラフトコポリマー（ここでNIP AAmは3,300の分子量を有する）；NIP AAm(分子量3, 300)とホモポリAAc(分子量250,000)との物理混合物（30：70）；及び分子量250, 000のホモポリAAcのキャストフィルムからのチモモールの放出を示す。図９は蒸留水中のコオリゴNIP AAm-BMA及びオリゴNIP AAmの0.2重量％溶液の感温性挙動を示す。図10は、リン酸緩衝食塩水（pH7.4）中でのコオリゴNIP AAm-BMA及びオリゴNI P AAmの0.2重量％溶液の感温性挙動を示す。図11は、リン酸緩衝食塩水（pH7.4）中でのグラフトコポリマー(NIP AAm-BMA) -g-AAc、コオリゴNIP AAm-BMA及びホモポリAAcの0.2重量％溶液の感温性挙動を示す。図12は、34℃でリン酸緩衝食塩水（pH7.4）中でのグラフトコポリマー(NIP AA m-BMA)-g-AAcのコポリマー−薬剤粒子からのチモモールの放出を示す。図13は、34℃でリン酸緩衝食塩水（pH7.4）中での、NIPAA-BMAコ−オリゴマーの様々な組成物についての(NIP AAm-BMA)-g-AAcの様々なグラフトコポリマーに関するコポリマー−薬剤混合物のキャストフィルムからのチモモールの放出を示す。図14は本発明の代表的なグラフトコポリマーヒドロゲルの合成を示す。図15は代表的なグラフトコポリマーヒドロゲルについてのグラフト度を示す。図16は代表的なグラフトコポリマーヒドロゲルについての膨潤率を示す（白丸：0.5重量％の架橋剤、58.97％のグラフト度；黒四角：2.0重量％の架橋剤、48. 41％のグラフト度；白四角：2.0重量％の架橋剤、65.27％のグラフト度）。図17は、34℃でリン酸緩衝食塩水（pH7.4）中での、(NIP AAm-BMA)-g-AAcのいくつかのグラフトコポリマーヒドロゲルについてのコポリマー−薬剤混合物のキャストフィルムからのチモモールの放出の速度を示す。図18はpH4.0及びpH7.4でのNIP AAm及びAAc(89モル％のNIP AAm)のランダムコポリマーの0.2重量％溶液の感温性挙動を示す。図19は、エチレンオキシド及びプロピレンオキシド（「EO／PO／EO」）の市販のブロックコポリマーの0.5重量％溶液の感温性挙動を示す。図20は、AAcのホモポリマー主鎖にグラフトされた図19のEO／PO／EOブロックコポリマーのグラフトコポリマー（即ち、EO／PO／EO-g-AAc）の2.5重量％溶液の感温性挙動を示す。図21は、AAcに対する様々な割合のEO／PO／EO（即ち、10：90、20：80及び30 ：70）でのEO／PO／EO-g-AAcのグラフトコポリマーからの薬剤放出（チモモールマレエート）を示す。比較目的のため、AAcのホモポリマー及びAAcホモポリマーとEO／PO／EOブロックコポリマーとの物理混合物からの薬剤放出も示す。図22は10：90〜50：50に範囲するEO／PO／EO、対、AAcの割合での、AAcのホモポリマー主鎖にグラフトされたEO／PO／EOブロックコポリマーL-122のグラフトコポリマーからの薬剤放出を示す。図23は、30：70のEO／PO／EO、対、AAcの割合での、AAcのホモポリマー主鎖にグラフトされた様々なEO／PO／EOブロックコポリマー（即ち、L-61，L-92及びL- 122）のグラフトコポリマーからの薬剤放出を示す。発明の詳細な説明本発明は一般に環境に感受性であるブロック及びグラフトコポリマーに関する。かかるコポリマーは治療的薬剤デリバリーに、そして更により詳しくは、治療薬の持続式及びコントロール式放出において極めて有効である。この態様において、本発明の環境的に感受性であるブロック及びグラフトコポリマーは１又は複数種の治療薬と物理的に混合してコポリマー−薬剤混合物を形成できうる。この混合物は固形粒子として（以降、「コポリマー−薬剤粒子」という）局所塗布により処置領域に投与できうる。他方、この環境に感受性であるブロック及びグラフトコポリマーは液状で投与してよく、それは処置領域との接触により、ゲルを形成する。本明細書で用いている「処置領域」なる語は、局所塗布に適する動物身体の任意の表層、例えば（限定することなく）、眼、開放創又は火傷、及び粘膜組織（例えば気管及び食道、並びに膣）であって接触により粒子を水和する又はゲル化するのに十分な水／イオン含有量を含む部分を意味する。より詳しくは、本発明のコポリマー−薬剤混合物は、コポリマー−薬剤混合物が薬理学的に許容される担体内に固形粒子として懸濁されている組成物中で処置領域に投与できうる。本発明の薬理学的に許容される担体は、中に懸濁されたコポリマー−薬剤粒子の有意義な溶解又は薬剤放出を引き起こすものであってはならない。一の態様において、このコポリマー−薬剤粒子は揮発性担体、例えばフルオロカーボン噴射剤の中に懸濁されていてよい。処置領域、例えば眼との接触により、揮発性噴射剤は蒸発し、眼の表層上に粒子を残す。次いでこの粒子は水和し、膨潤し、そしてそれが膨潤及び溶解するにつれてコポリマー−薬剤粒子から薬剤を徐放する。別の態様において、このコポリマー−薬剤粒子は不揮発性担体、例えば蒸留水又は滅菌水の中に懸濁してよい。上記の通り、処置領域との接触により、これらの粒子は水和し、膨潤し、そして粒子が膨潤及び溶解する間に薬剤は放出される。他方、このコポリマーは薬剤と組合せて薬理学的に許容される担体の中に溶解させ、そして液体コポリマー−薬剤混合物の形態で投与してよく、そのコポリマー成分は処置領域との接触によりゲルを形成する。処置領域との接触により起こる物理変化を以下に詳しく説明する。本発明に関連して用いている語「薬剤」には、21C.F.R.§201(g)(1)「人及び動物用途のための薬剤に関する連邦食品、薬剤及び化粧品法令要件」（“Federa l Food，Drug and Cosmetic Act Requirements relating to Drugs for Human a nd Animal Use”（引用することで本明細書に組入れる）に記載の定義が含まれる。この定義のもとでは、薬剤は（ａ）米国薬局方、米国ホメオパシー薬局方もしくは国内処方又は任意のその付録において決定された製品；及び（ｂ）人間又はその他の動物の疾病の診断、治療、緩和、処置又は予防の用途を意図する製品；及び（ｃ）人間又はその他の動物の身体の構造又は任意の機能に影響を及ぼすことを意図する製品（食品を除く）；及び（ｄ）上記の条項（ａ），（ｂ）又は（ｃ）において特定される任意の製品の成分としての用途を意図する製品；を意味する。製剤又はその成分、要素又は補助品は含まれない。水は本明細書において用いている語「薬剤」の定義の中に含まれることを特に意図している。「化粧組成物」なる語には、スキンケア、ヘアーケア、爪のケア、並びにトワレ、香水及びフラグランスについての組成物が含まれる。「超吸収体」なる語は、乾燥材料から出発して、それ自体の約20倍の水性流体を吸収するであろうヒドロゲルを意味する(J.Gross，Absorbent Polymer Technology，L.Brannon-Peppas and R.H arland編、Elsevier，New York，New York，1990，９頁)(引用することで本明細書に組入れる)。上記の通り、本発明の一態様の実施において、ブロック及びグラフトコポリマーは１又は複数種の薬剤のデリバリーのためのビヒクルとして利用される。このグラフト及びブロックコポリマーは、このコポリマーの成分要素の物理特性を介してコポリマー−薬剤混合物からのコントロール及び持続式薬剤放出を達成せしめる。特に、本発明のブロック及びグラフトコポリマーは２種類のコポリマー成分、即ち、感温性ポリマー成分及び感pH性ポリマー成分を含んで成る。処置領域との接触により、このグラフト及びブロックコポリマー又はヒドロゲルの感pH性ポリマー成分は水和して膨潤するか又は崩壊し、これによりコポリマー−薬剤混合物からの薬剤放出が起こる。感pH性ポリマー成分の水和及び膨潤は処置領域からの水及びイオンの双方の取り込みに基づく。例えば、感pH性ポリマー成分がカルボン酸含有ポリマー(例えばポリAAc)のとき、カルボン酸（「COOH」）は処置領域からの陽イオン（例えばNa⁺又はＫ⁺）の取り込みによりイオン化して中和型のカルボン酸成分（即ちCOO^-Na⁺）をもたらす。カルボン酸基のイオン化には、水の取り込みが伴い、引き続いてコポリマー−薬剤混合物の膨潤及びゲル化がもたらされる。更に、かかる水和及び膨潤は処置領域の組織に感pH性ポリマー成分が付着するようにする（即ち、生体接着性となる）。感pH性ポリマー成分とは異なり、感温性ポリマー成分はコポリマー−薬剤混合物の水和及び膨潤に耐え、それ故コポリマー−薬剤混合物からの薬剤の持続式及びコントロール式放出をもたらしめる。本明細書で利用している本発明の「ブロックコポリマー」は、少なくとも１種の感pH性ポリマー成分に末端連結（即ち、先端、対、先端連結）した少なくとも１種の感温性ポリマー成分を有する。同様に、本発明の「グラフトコポリマー」は主鎖ポリマーとしての感pH性ポリマー成分及び懸垂ポリマーとしての少なくとも１種の感温性ポリマー成分を有するか、又は主鎖ポリマーとしての感温性ポリマー成分及び懸垂ポリマーとしての少なくとも１種の感pH性成分を有する。わかりやすくするのに、ポリマー命名法の簡単な復習が本発明の理解に役立つであろう。一般に、ポリマーはモノマー単位の重合に由来する巨大分子（即ち、分子鎖）である。分子鎖の連結がモノマー単位である。例えば、ポリアクリル酸 (ポリAAc)はモノマーアクリル酸(AAc)に由来するポリマーである。より詳しくは、ポリAAcは「ホモポリマー」であり、単独種の反復単位、即ちAAcより成るポリマーである。それに反して、本発明のポリマーは「コポリマー」である。コポリマーは２種（又はそれより多くの種類の）のモノマー単位を含むポリマーである。コポリマーは一般に様々な方法で合成されうる。例えば、コポリマーは２種のモノマーの共重合により調製されうる。かかる工程は、一般に「コモノマー」と呼ばれる２種類のモノマーがポリマー鎖全体にわたってランダムに分散したコポリマーを生み出す。これらのコポリマーは「ランダムコポリマー」として知られる。他方、コポリマーは２種類のホモポリマーを共有結合又は連結させることにより調製できうる。例えば、一のホモポリマーを第２の別のホモポリマーの末端に共有結合させると「ブロックコポリマー」が得られる。ホモポリマーＡ及びホモポリマーＢを含むブロックコポリマーは以下の式により模式的に表せる： (A)_x−Ｌ−(B)_y （ここで(A)_xはｘ個のＡモノマーのホモポリマーであり、(B)_yはｙ個のＢモノマーのホモポリマーであり、そしてＬは適当な共有結合である）。ホモポリマー成分の化学的性質に応じて、更なるタイプのコポリマーも調製できうる。例えば、上記の通り、ポリAAcはAAc成分のホモポリマーである。その結果、ポリAAcポリマー鎖は懸垂カルボン酸基で置換されている。１又は複数のこれらの懸垂カルボン酸基への第２の別のホモポリマーの共有結合は「グラフトコポリマー」を供する。本質的に、この第２ポリマーは第１のものにグラフトされている。従って、グラフトコポリマーは１又は複数個の「懸垂」ポリマーが共有結合した「主鎖」ポリマーを有する。グラフトコポリマーの種類は、主鎖ポリマー上への懸垂ポリマーの置換度に応じてかなり変わりうる。懸垂ホモポリマーＢの付加された主鎖ホモポリマーＡを有するグラフトコポリマーは以下の式により模式的に表わすことができる：（ここで「...AAAAA...」はモノマーＡのホモポリマーであり、(B)_yはｙ個のＢモノマーのホモポリマーであり、そしてＬは適当な共有結合である）。上記のブロック及びグラフトコポリマーはホモポリマーＡ及びＢを含み、それらは本発明の感温性ポリマー成分及び感pH性ポリマー成分を表わしている。更に、本発明のブロック及びグラフトコポリマーはホモポリマー以外のポリマーにも由来しうる。例えば、主鎖ホモポリマーＡに懸垂ホモポリマーＢがグラフトされているのではなく、コポリマーCDをホモポリマー主鎖Ａにグラフトして、懸垂ポリマー自体がコポリマーとなっているグラフトコポリマーをもたらしていてよい。このケースにおいては、ホモポリマーＡが感pH性ポリマー成分に該当し、そしてコポリマーCDはコモノマーＣ及びＤのランダムコポリマー又はブロックコポリマーであり、且つ感温性コポリマー成分に該当する。他方、この主鎖ポリマーは、懸垂ポリマーがホモポリマーＡ（これは感pH性ポリマー成分を表わす）となっているコポリマーCD（これは感温性ポリマー成分を表わす）であってよい。これはブロックコポリマーにも当てはまる。即ち、コポリマーCD（これは感温性ポリマー成分を表わす）をホモポリマーＡ（これは感pH性ポリマー成分を表わす）と組合せて使用してよい。感 pH性ポリマー成分を一般に上記においてホモポリマーと呼んでいるが、感pH性ポリマー成分自体が一定の制約を条件としてコポリマーであってよく、それは以下に詳しく説明する。薬剤デリバリーに関する本発明の実施において、グラフト及びブロックコポリマーは室温から生理学的温度より少し高い温度に範囲する温度において溶液からゲルに至る相転移を受けることが重要である。この溶液−ゲル又は沈殿相転移（本明細書では「低めの臨界溶液温度」又は「LCST」と呼ぶ）は、温度の関数としての特定の波長(例えば500nm)での溶液中のブロック及びグラフトコポリマーの光学密度を測定することによって吸収スペクトルにより決定できうる（Chanら、Biomaterials 11：625-36，1990）。そのLCSTまで暖めることにより、ブロック及びグラフトコポリマーは凝集し始め、そして光の透過率は低下する。コポリマー溶液の曇り点は、溶液がその最大の一定な不透明度の値（例えば50％）に達したときの温度と定義する（本発明のいくつかの代表的なブロック及びグラフトコポリマー溶液のLCSTの決定をそれぞれ図１、実施例１Ｂ及び図３、実施例２Ｂに示す）。他方、相転移温度は温度の関数としての粘度変化を測定することにより決定できうる。LCSTにまで暖めることにより、ブロック又はグラフトコポリマー溶液の粘度は、液からゲルに至る相転移を受けるため、有意に上昇する。この相転移は、溶液がその最大粘度の一定の割合（例えば25％）に達する温度として定義されうる。かかる粘度測定は、コポリマー溶液の不透明度が、液からゲルに至る相転移温度に達したときに有意に変化しない場合に好ましい。相転移のその他の指標には、ブロック又はグラフトコポリマーの膨潤又は崩壊を測定することを含む。一の態様において、本発明のブロック及びグラフトコポリマーは20℃〜40℃の域、好ましくは26℃〜34℃の域、そしてより好ましくは28℃〜32℃の域における LCST（pH4.0〜8.0の間で）を有する。好ましくは、このブロック及びグラフトコポリマーは、6.0〜8.0の域、より好ましくは7.0〜7.8の域、そして最も好ましくは生理学的pH7.4におけるpHにおいて上記のLCSTを有する。本発明の関連において、ブロック及びグラフトコポリマーのLCSTは一般に10重量％未満の水性溶液濃度において測定する。上記のpH域内でのLCSTの決定は、高め又は低めのpHを示しうる生理学的条件でのブロック及びグラフトコポリマーの利用を排除しない。例えば、非常に低いpH（pH１）が胃の中で遭遇され、そして本発明のブロック及びグラフトコポリマーはその中への経口投与に適する。薬剤デリバリーの関連において、20℃〜40℃の範囲外のLCSTを有するブロック及びグラフトコポリマーは一般に本発明の実施における使用にとって適切でない。20℃を下まわるLCSTを有するコポリマーは、投与するのが難しいことに加えて、極端に溶解しにくく、それ故薬剤デリバリーにおいて効果的でない。40℃を超えるLCSTを有するコポリマーは生理学的温度及びpHにおいて急速、且つ完全に溶解し、それ故処置領域での短い滞在期間の結果として薬剤デリバリーの遅延の効果がない。（この本発明の観点は本発明のブロック及びグラフトコポリマーの生体接着特性に関連して以下に詳細する。）前述の如く、本発明のブロック及びグラフトコポリマーの感温性ポリマー成分はホモポリマー又はコポリマーに由来しうる。いづれのケースにおいても、この感温性ポリマー成分は本発明のブロック及びグラフトコポリマーのそれと同域のLCSTを有する（即ち、薬剤デリバリービヒクルとしての利用のため、上記の特定pH域において、20℃〜40℃の域、好ましくは26℃〜34℃の域、そしてより好ましくは28℃〜32℃の域）。即ち、薬剤デリバリー用途のためには、本発明の適当な感温性ポリマーは20℃〜40℃に域するLCSTを有し、そしてその対応のブロック及びグラフトコポリマーに基づいて同一の域のLCSTを授ける。本発明の関連において、感温性ポリマーのLCSTは１重量％未満、好ましくは0.01〜0.5 重量％、そしてより好ましくは0.1〜0.3重量％の水性溶液濃度で測定する。本発明の感温性ポリマーはエステル、エーテル、アミド、アルコール及び酸基を含みうる。これらのポリマーはビニルモノマー、例えばアクリルアミドもしくはＮ−イソプロピルアクリルアミド（これはそれぞれポリアクリルアミド及びポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を供する）、又はアクリル酸もしくはメタクリル酸のエステル、例えばブチルアクリレートもしくはブチルメタクリレート（これはそれぞれポリ（ブチルアクリレート）もしくはポリ（ブチルメタクリレート）を供する）の重合により合成できうる。同様に、環式エーテルモノマー、例えばエチレンオキシドの重合はポリエーテルを供し、そして酢酸ビニルの重合は加水分解を経てポリアルコールを供する。適当なエステルにはアクリル酸及びその様々な誘導体、例えばメタクリル酸が含まれる。適当なエーテルにはエチレンオキシド、プロピレンオキシド及びビニルメチレンエーテルが含まれる。適当なアルコールにはヒドロキシプロピルアクリレート及びビニルアルコールが含まれる。適当なアミドにはＮ−置換化アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルプロピオンアミド、Ｎ−ビニルブチラミド及びエチレンオキサゾリンが含まれる。即ち、本発明のブロック及びグラフトコポリマーはポリエステル、ポリエーテル、ポリアルコール及びポリアミドを含有する感温性ポリマーを含む。好ましくは、この感温性ポリマー成分はポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンオキシドとプロピルオキシドとのランダムコポリマー、ポリビニルメチルエーテル、ポリヒドロキシプロピルアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリ（Ｎ−置換化）アクリルアミド、ポリ（Ｎ −ビニルピロリドン）及びポリエチルオキサゾリンから選ばれる。好適な感温性ポリマーにはポリ（Ｎ−置換化アクリルアミド）及びポリ（Ｎ−置換化メタクリルアミド）が含まれる。これらのポリアクリルアミドは未置換又はモノ−もしくはジ−Ｎ−置換化アクリルアミドのいづれかに由来しうる。これらのアクリルアミドのＮ−置換基はアルキル（Ｃ１−Ｃ10）；シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）；又はアルコキシアルキル（Ｃ２−Ｃ10）でありうる。ジ置換化アクリルアミドはシクロアミド、例えばシクロペンチル及びシクロヘキシルアミド誘導体、又はラクタム、例えばカプロラクタムでありうる。好適な態様において、この感温性ポリマー成分はポリ（Ｎ−アルキル置換化）アクリルアミドである（代表的な感温性ホモポリマー、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド(NIP AAm)の合成及び特性は実施例1A1に詳細してある）。他方、この感温性ポリマーは天然ポリマー（即ちセルロース及びその誘導体）であってよく、それは本発明の実施に必要な感温性挙動を有する誘導体を供するように化学修飾されていてよい。適当な天然ポリマーにはセルロース及びその誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。一の態様において、この感温性ポリマー成分は上記のモノマーのいづれかの重合により作られたホモポリマーである。他方、この感温性ポリマー成分はランダム又はブロックコポリマーである。適当な感温性コポリマーには（限定することなく）、ヒドロキシプロピルアクリレートとアクリルアミド又はヒドロキシエチルアクリレートとの；ヒドロキシエチルアクリレートとジアセトンアクリルアミド又はＮ−イソプロピルアクリルアミドとの；Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとメタクリルアミド又はメタクリレートとの；ビニルアルコールとビニルアセテートもしくはビニルブチレートとの；及びビニルアセテートとビニルピロリドンとの；重合に由来する。ホモポリマー及びコポリマーの感温性ポリマー成分の双方にとって、そのLCSTは20℃〜40℃であってよく、そして得られるブロック及びグラフトコポリマーに同域内のLCSTを授けうる。（代表的な感温性コポリマー、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ブチルメタクリレート(NIP AAm-BMA) の合成は実施例3A1に詳細してある。）好適な態様において、この感温性ポリマー成分はポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである。かかるブロックコポリマーはBASF-Wyandotte Corp.(Wyandotte，Mich igan)より商品名Pluronics(登録商標)で市販され、そして一般式HO(CH₂CH₂O)_a (CH₂CH(CH₃)O)_b (CH₂CH₂O)_aHを有する（ここでｂは少なくとも15であり、そして(CH₂CH₂O)_2aは20〜90重量％で変動する）。（ポリAAcに様々なPluronics(登録商標)がグラフトされている代表的なコポリマーの合成及び特性を実施例６に詳細する。）上記の如く、本発明のグラフト及びブロックコポリマーの感温性ポリマー成分は溶解及び生体接着特性を誘引し、そしてある状況においては、ブロック及びグラフトコポリマーに薬剤結合特性を授ける。本明細書で用いる語「生体接着性」は、コポリマー−薬剤混合物がその水和が膨潤に基づいて処置領域の組織に付着する能力を意味する。例えば、処置領域が眼であるとき、コポリマー−薬剤混合物と眼の表層との接着はコポリマー及び眼の表層の化学官能基間での吸引相互作用に基づく。感pH性ポリマー成分のイオン的性質は眼の表層との接着相互作用を供し、それ故眼の表層上でのコポリマー −薬剤混合物の滞在時間を延期せしめる。一の態様において、この感pH性ポリマー成分はカルボン酸含有ポリマーであり、そして重合性カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、 β−メチルアクリル酸、cis−α−メチルクロトン酸、trans−α−メチルクロトン酸、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸、クマリン酸及びウンベリン酸(umbellic acid)に由来しうる。カルボキシメチルセルロースも適当なカルボン酸含有ポリマーでありうる。好適な態様において、カルボン酸含有ポリマーはポリAAcである。別の態様において、この感pH性ポリマー成分はアミン含有、スルフェート含有もしくはスルホネート含有ポリマー成分、又はその混合物である。好適な態様において、この感pH性ポリマー成分はアミン含有又はホスフェート含有ポリマー成分である。上記の如く、この感pH性ポリマー成分は本発明のブロック及びグラフトコポリマーに生体接着性を授ける。カルボン酸含有ポリマー成分の場合、処置領域、例えば眼又はその他の粘膜組織との接触に基づき、カルボン酸成分はイオン化し、そしてカルボン酸塩、例えばカルボン酸ナトリウム又はカルボン酸カリウムとなる。処置領域との接触によるカルボン酸からカルボン酸塩への転移はコポリマー −薬剤混合物の水和をもたらす。この混合物の生体接着特性は水和により授かる。このカルボン酸は水和の前に生体接着性であってもよい。カルボン酸塩へのイオン化はゲルを膨潤させ、そして「粘着性」となって作用させるが、それが更に水和するとその粘着性を失いうる。同様に、アミン−、ホスフェート−、スルフェート−及びスルホネート−含有ポリマー成分も処置領域との接触によりイオン化できる。詳しくは、処置領域の中に存在するイオンはこのような感pH性ポリマー成分により取り込まれ、そのイオン化性成分を中和せしめる。換言すればイオン化は水の取り込みに伴い、これは感pH性ポリマー成分、それ故コポリマー−薬剤混合物を膨潤させ、そして生体接着性にする。好適な態様において、この感pH性ポリマー成分はホモポリマー（例えばポリAA c）である。更なる態様において、この感pH性ポリマー成分は、２種類の感pH性モノマー（例えばアクリル酸及びメタクリル酸）の、又は感pH性モノマーと非感 pH性モノマーとの共重合に由来するコポリマーであってよい。いづれのケースにおいても、コモノマー（即ち、非感pH性モノマー又は別の感pH性モノマー）の含有量は感pH性ポリマー成分の生体接着性を失わせるほど高くあってはならない。換言すれば、この感pH性ポリマー成分は本質的に単独種の反復モノマー単位より成るべきであり、その他のモノマー単位は感pH性ポリマー成分の生体接着特性を有意に損わない程度で存在しているべきである。一般に、単独種の感pH性ポリマー成分は90％より多くの、好ましくは95％より多くの、そしてより好ましくは99 ％より多くの上記感pH性モノマーを含んで成るであろう。ブロック及びグラフトコポリマーに生体接着性を授けることに加えて、感pH性ポリマー成分の水和はブロック及びグラフトコポリマーを膨潤させる。これはコポリマー−薬剤混合物の究極的な溶解を招く。膨潤及び溶解はその後薬剤放出を招く。本発明のブロック及びグラフトコポリマーのため、その膨潤及び溶解速度又は浸触速度は、感pH性ポリマー成分のイオン化に誘引される膨潤に対する感温性ポリマー成分の耐性によりコントロールされる。本発明のブロック及びグラフトコポリマーの感pH性ポリマー成分は任意的にイオン相互作用を介して治療薬に任意的に結合もしうる。例えば、陽イオン性（即ち、正に帯電）である治療薬に関しては、陰イオン的性質の感pH性ポリマー成分（例えばカルボン酸含有ポリマー成分）は陽イオン性薬剤にイオン的に結合する。（かかる相互作用は、実施例１Ｃにおいて、チモモール−水素マレエート、陽イオン性薬剤、及びブロックコポリマーNIP AAc-b-AAcの陰イオン性ポリマー成分ポリAAcに関して記載してある。）本発明のコポリマー−薬剤混合物は、ブロック又はグラフトコポリマーの中に薬剤を物理的捕捉させることにより及び／又はブロックもしくはグラフトコポリマーの感pH性ポリマー成分との相互作用により組み入れることにより調製できうる。これはブロック又はグラフトコポリマーを薬剤含有溶液の中に溶かし、次いでこのコポリマー−薬剤溶液をコポリマー及び薬剤にとっての非溶媒の中で沈殿させ、これによりコポリマー−薬剤粒子を得ることによ成し遂げられうる。（例えば、薬剤チモモール−水素マレエートとコポリマーNIP AAm-b-AAcの粒子の形成は実施例１Ｃに記載してある。）他方、このブロック又はグラフトコポリマーを薬剤含有溶液に溶解するか、又は溶液に溶解し、次いで薬剤を加え、液状のコポリマー−薬剤混合物を得ることができうる。かかる溶液を更に濃縮、又は乾燥させて例えば固形フィルムにしてよい。適当な溶液には水性及び非水性溶媒の双方が含まれる。一の態様において、この溶液は少なくとも10重量％の非水性溶媒を含んでよく、そして更なる態様においては、少なくとも99重量％の非水性溶媒を含んでよい。ブロック及びグラフトコポリマーの合成と同様、かかるポリマーは一般に適当な反応性感温性ポリマー成分を適当な反応性感pH性ポリマー成分に共有結合させることにより合成できうる。２種類のポリマー成分間の共有結合は塗布投与を経て遭遇する条件下での分解に耐えるべきである。従って、適当な共有結合にはアミド、エステル、エーテル、チオエステル、チオエーテル、尿素、ウレタン及びアミン結合が含まれる。かかる結合は適当な反応性感温性ポリマー成分を相補的な感pH性ポリマー成分にカップリングすることにより得られる。例えば、アミド結合はアミノ末端型感温性ポリマー成分をカルボン酸修飾型感pH性ポリマー成分とカップリングすることにより、又はアミノ末端型感pH性ポリマー成分をカルボン酸末端型感温性ポリマー成分とカップリングすることにより調製できうる。その他の結合は標準の技術により同様に調製できうる。例えば、アミノ末端型感pH 性ポリマー(ポリAAc)とカルボン酸修飾型感温性ポリマー(NIP AAm)の代表的な合成法をそれぞれ実施例1A1及び1A2に詳細する。アミド結合型ブロックコポリマーを供するためのこれらの物質のカップリングは実施例1A3に記載してある。代表的な、アミノ末端型感温性ポリマー成分の合成及びカルボン酸修飾型感pH性ポリマー成分にそれを共有結合させてアミド結合型グラフトコポリマーを得ることは実施例2A2に記載してある。他方、本発明のグラフトコポリマーは適当な感pH性モノマーを感温性マクロモノマーと共重合することにより合成できうる。かかるグラフトコポリマーの代表的な合成を実施例2A1に詳細する。一の態様において、本発明のコポリマーはブロックコポリマーである。ブロックコポリマーは感pH性ポリマー成分の末端を感温性ポリマー成分の末端に共有結合させることにより合成できうる。共有結合は上記の結合のいづれかであってよく、そして好適な態様においては、この結合はアミド結合である。このブロックコポリマーは、２種類のホモポリマー（例えば感pH性ホモポリマーと感温性ホモポリマー）のカップリング、ホモポリマーとコポリマーとのカップリング（例えば感pH性ホモポリマーと感温性コポリマー、又は感pH性コポリマーと感温性ホモポリマー）、又は２種類のコポリマー（例えば感pH性コポリマーと感温性コポリマー）のカップリングにより調製できうる。２種類のホモポリマーのカップリングに由来するブロックコポリマーの代表例を実施例１に記載した。薬剤デリバリーとの関連において、本発明の適当なブロックコポリマーは20℃ 〜40℃のLCSTを示し、そして20℃〜40℃のLCSTを有する感温性ポリマー成分に由来する。本発明のブロックコポリマーは好ましくは5,000〜100,000(そして500,0 00に至るほどの大きさでもよい)に範囲する平均分子量を有し、そして感温性ポリマー成分はブロックコポリマーの少なくとも10〜20重量％を構成するのが好ましい。別の態様において、本発明のコポリマーはグラフトコポリマーである。グラフトコポリマーは適当な反応性ポリマー、即ち、感pH性ポリマー成分又は感温性ポリマー成分のいづれかを、主鎖ポリマー、即ち感温性ポリマー成分又は感pH性ポリマー成分のいづれかの懸垂基に共有結合させることにより合成する。この共有結合は上記の結合のいづれかであってよく、そして好適な態様においてはアミド結合である。このグラフトコポリマーは、２種類のホモポリマー（例えば感pH性ホモポリマーと感温性ホモポリマー）のカップリング、ホモポリマーとコポリマー（例えば感pH性ホモポリマーと感温性コポリマー、又は感pH性コポリマーと感温性ホモポリマー）とのカップリング、又は２種類のコポリマー（例えば、感pH 性コポリマーと感温性コポリマー）のカップリングにより調製できうる。前述の如く、本発明のグラフトコポリマーの感温性ポリマー成分はブロック又はランダムコポリマーであってよく、ただし薬剤デリバリーとの関連において、このコポリマーは適切なLCSTを有することを条件とする。同様に、この感pH性ポリマー成分は好ましくはホモポリマーであるが、ただしブロック又はランダムコポリマーを利用して、有意に損われていない感pH性ポリマー成分の生体接着性を供することができうる。好適な態様において、このグラフトコポリマーは懸垂感温性ポリマー成分を有する感pH性ホモポリマー主鎖を有する。２種類のホモポリマーのカップリングに由来するグラフトコポリマーの代表的な合成法は実施例２に記載してあり、そして感pH性ホモポリマー主鎖への懸垂感温性コポリマーのカップリングに由来するグラフトコポリマーの代表的な合成を実施例３に示す。好適な態様において、実施例６に開示の通り、このグラフトコポリマーは懸垂感温性Pluron ics(登録商標)(即ち、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー)のグラフトされたポリAAcの感pH性ホモポリマー主鎖を有する。本発明のグラフトコポリマーは、１もしくは複数の懸垂感温性ポリマー成分を有する感pH性ポリマー主鎖を有するか、又は１もしくは複数の懸垂感pH性ポリマー成分を有する感温性ポリマー主鎖を有する。主鎖ポリマー上の懸垂ポリマー成分の置換度は化学カップリング反応によりコントロールされうる。例えば、主鎖ポリマーと反応させる懸垂基の割合を調製することにより、グラフトコポリマー生成物の特性はコントロール且つ最適化できうる。高い割合の感温性ポリマー成分を有するグラフトコポリマーは比較的遅めの溶解速度を有するであろう。従って、感pH性と感温性ポリマー成分とのバランスは、溶解及び薬剤放出の双方、並びに投与に基づく延期された滞在時間を供する好適な生体接着性を有する好適な感温性挙動を示す最適コポリマーを供しうる。本発明のグラフトコポリマーは好ましくは100,000〜600,000に域する、そしてより好ましくは250,000〜500,000に域する平均分子量を有する。別の態様において、本発明のグラフトコポリマーは50,000〜1,000,000に域する平均分子量を有しうる。更に、感温性ポリマー成分は好ましくはグラフトコポリマーの少なくとも５〜10重量％を構成する。本発明の更なる態様において、このブロック及びグラフトコポリマーは軽く架橋していてよい。このようなブロック及びグラフトコポリマーを「ヒドロゲル」と呼ぶ。一の態様において、この主鎖ポリマー成分は１又は複数種の懸垂感温性ポリマー成分を有する架橋型感pH性ポリマー成分である。好適な態様において、このヒドロゲルは架橋型感pH性ポリマー主鎖に由来する。他方、ブロックコポリマーの感pH性ポリマー成分が軽く架橋されていてよい。適当な架橋剤はよく知られており、そして（限定することなく）比較的「短い」架橋剤、例えばメチレン −ビス−アクリルアミド及びエチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)、並びに比較的「長い」架橋剤、例えばポリエチレングリコールジメタクリレート（ PEGDMA）が含まれる。このブロック及びグラフトコポリマーの架橋型ヒドロゲルはコポリマーの急速溶解を効果的に妨げ、しかもコポリマーのゲル化は妨げない。ある態様においては、架橋密度はヒドロゲルが可溶性又は浸蝕性となるほどに十分に低いことが好ましいことがある。その他の態様においては、架橋密度はゲルが永久性三次元ポリマーネットワークを有する永久性「化学ゲル」（これはその構造を保ち、且つ可溶性又は浸蝕性でない）であるのに十分なほど大きいことが好ましいことがある。ヒドロゲルにおける架橋レベルは一般に、溶液中の架橋剤のモル数、対、モノマーのモル数の比の報告により推定される。しかしながら、実際の架橋は架橋剤分子が２種類のポリマー鎖と結合したときにのみ形成されるため、実際の架橋の数はゲルネットワークの中にある架橋剤モノマーのごく一部にすぎないことがある。本発明のヒドロゲルは軽く架橋されており、そして好ましくは0.001〜10重量％を含むことが好ましい。このような架橋剤分子に由来する実際の架橋レベルは、0.0001〜２重量％の実際の架橋であると信じられている。重合反応における架橋剤の適当な濃度は、全架橋モノマーに基づき0. 05〜１重量％に範囲し、そして0.10〜0.50重量％が好ましい。グラフトコポリマーヒドロゲルの合成を実施例４に記載した。上記のブロック及びグラフトコポリマーと同様に、本発明のヒドロゲルは治療薬のデリバリーのための有効なビヒクルである。ヒドロゲルコポリマー−薬剤混合物はヒドロゲルを薬剤含有溶液の中で膨潤させることにより調製できうる。ヒドロゲルには、溶媒が水であるゲル及び溶媒が明らかに非水性であるゲルが含まれる。一の態様において、この溶液は少なくとも10重量％の非水性溶媒を含んでよく、そして更なる態様においては、少なくとも99重量％の非水性溶媒を含んでよい。本発明のヒドロゲルは、得られるヒドロゲルのLCSTとは独立した、感pH性及び感温性成分を含む任意のグラフト又はブロックコポリマーを含む。本発明の一の態様において、このヒドロゲルは生理学的pHにおいて20℃〜40℃に範囲するLCSTを有する。本発明のコポリマー−薬剤粒子は薬理学的に許容される固形粒子の懸濁物として局所投与のために処方してよく、そして当業者は公知の技術及び方法を利用して容易に適当な製剤を調製できる。かかる製剤には、限定することなく、溶液、クリーム及びゲルが含まれる。このコポリマー−薬剤粒子は一般にこれらの製剤の中に全懸濁物の0.1〜20重量％、そして好ましくは全懸濁物の１〜10重量％の範囲で存在していてよい。本発明の実施において、このコポリマー−薬剤粒子は平均して、直径約50μｍ未満、そして好ましくは直径約30μｍの粒子サイズを有する。直径50 μｍより大きい粒子は機械的ミリング又はグラインディングにより適当な粒子サイズへと小さくしてよい。上記の如く、このコポリマー−薬剤粒子は薬理学的に許容される担体の中に懸濁してよい。一の態様において、この薬理学的に許容される担体は揮発性担体であってよい。揮発性担体はコポリマー−薬剤粒子の固形粒子を処置領域へと運び、そしてその処置領域との接触後直ちに蒸発し、その粒子を処置領域上に有効に沈着させることを担う。適当な揮発性担体にはフルオロカーボン噴射剤（例えばトリクロロジフルオロメタン及びジクロロジフルオロメタン）が含まれ、そしてかかる噴射剤は一般にコポリマー−薬剤粒子の量の５〜20倍にわたる範囲で存在しうる。揮発性担体中のコポリマー−薬剤粒子の懸濁物は懸濁物の有効なデリバリーに適する任意の器具により処置領域に投与されうる。この懸濁物の有効なデリバリーは、好ましくはコポリマー−薬剤粒子の正確、且つ再現性のある投与を含み、そして計量ネブライザー及び懸濁物を液滴としてデリバリーする器具（例えばアイ・ドロッパー）を含む。別の態様において、本発明のコポリマー−薬剤粒子は蒸留水又は滅菌水を含む水性担体中の粒子の懸濁物として投与してよい。眼投与のためには、これらの水性組成物の浸透圧は好ましくは身体的な快適性のために生理学的浸透圧に調整する。かかる水性組成物は約50〜約400mOsM、好ましくは約100〜300mOsM、そしてより好ましくは約150mOsMの浸透圧を有しうる。適当な浸透圧は糖又はその他の非イオン性化合物の如くの生理学的に許容される物質の添加により成し遂げられうる。更なる態様において、本発明のコポリマーは、１又は複数種のコポリマーを薬理学的に許容される担体の中に溶解させることにより、液状形態での投与のために処方されうる。一の態様において、このコポリマーはこのような製剤の中でその製剤が処置領域と接触したらゲル化するであろうほどに十分に高濃度で存在している。一般に、これらの製剤の中のコポリマーの適切な濃度はこの製剤の0.1 〜20重量％、そして好ましくはこの製剤の0.5〜10重量％の範囲である。このような製剤中で、この薬理学的に許容される薬剤は可溶性もしくは懸濁形態で、又は担体に結合して存在していてよい。この製剤が処置領域と接触してゲル化したら、この製剤の中に存在している薬剤の少なくとも一部はゲル内に捕捉される。更なる態様において、本発明のコポリマー−薬剤混合物は溶液、クリーム、ゲル、オイントメント、錠剤、カプセル又は座薬として処方されうる。これに関連して、座薬製剤はコポリマー−薬剤混合物の直腸投与に極めて適し、一方錠剤及びカプセル形態は胃を含む食道管への投与に適する。溶液、クリーム、ゲル及びオイントメントは例えば局所皮膚適用にとって好適である。このコポリマー−薬剤混合物は公知の技術により経鼻又は経口投与のためにも処方されうる。汎用の全身デリバリーのための製剤も本発明の範囲に属し、そして公知の技術により容易に調製できうる。本発明のブロック及びグラフトコポリマーと、１又は複数種のポリマー、例えばホモポリマー（例えばAAcのホモポリマー）及びコポリマー（例えばEO／PO／E Oのランダム又はブロックコポリマー）との物理混合物は本発明の範囲に属する。上記の如く、薬剤投与との関連において、本発明のブロック及びグラフトコポリマーは好ましくは20℃〜40℃の範囲のLCSTを有する。しかしながら、このグラフト及びブロックコポリマー（及びそのヒドロゲル）は、この要件を満たしているブロック及びグラフトコポリマーに限られない。例えば、化粧組成物、創傷ドレッシング、イオン導入具、モニター用電極、接着剤、日焼ローション、クリーム、フォーム、座薬、錠剤及びデリバリーゲルは上記の域外のLCSTを有する本発明のブロック及びグラフトコポリマーを含みうる。更に、経鼻、経膣、経口、経眼、経直腸、経皮又は経耳デリバリー、並びに緩下薬がその利用により同様に有利でありうる。経膣デリバリーに関し、このブロック又はグラフトコポリマー（又は水和ゲル）は殺精子薬、殺卵子薬、抗菌剤、抗真菌剤、プロスタグランジン、ステロイド系又は非ステロイド系受胎能薬と組合せてよい。このブロック及びグラフトコポリマー（及びそのヒドロゲル）は化学反応、溶液成分の分離、イオン物質の分離又は化学機械作業のコントロール、並びに粘性又は流動性のコントロールにも利用されうる。かかるコポリマー（及びヒドロゲル）は井戸の枠（ウェルケーシング）とそのまわりの岩層（ロック・フォーメーション）との間の水又は気体不透過性バリヤーを形成するのに利用できうる。かかる工業的な設備において、本発明のブロック及びグラフトコポリマー（及びヒドロゲル）は広い温度域（−20℃〜250℃）にわたって利用されうる。同様に、工業及び薬剤デリバリー用途の双方において、これらは広いpH域（pH０〜16）にわたっても利用されうる。本発明のブロック及びグラフトコポリマー、特にそのヒドロゲルは、ヒドロゲルを溶媒又は溶液に曝露することにより吸収剤、そして好ましくは超吸収剤としても利用されうる。これとの関連での適当な溶媒又は溶液には（限定することなく）尿、糞、水、血液、食塩水、及びイオン水溶液が含まれる。即ち、このヒドロゲルはおむつの吸収成分として利用でき、そして好ましくは15以上の膨潤率を有する。このブロック及びグラフトコポリマー並びにそのヒドロゲルは、処置領域に水分を与える、水分を保持する、又はヒドロさせるのにも利用されうる。上記の開示内容は感pH性及び感温性成分を含んで成るブロック及びグラフトコポリマーに一般に関連しているが、その他の環境誘引因子に対して感受性であるポリマー成分も利用できうることをを認識すべきである。即ち、本発明との関連において利用している環境に感受性であるポリマーは環境条件、例えば温度、pH 、溶媒又は溶媒濃度、イオン又はイオン濃度、光又は圧力の変化に応答して主に親水性から主に疎水性へと可逆的に変化するポリマーである。このような変化を示す材料及びゲルは当業界に公知である。Tanaka，Physical Review Letters 4 0 （12）：820-823，1978；TanakaらPhysical Review Letters 38（14）：771-7 74，1978；TanakaらPhysical Review Letters 545：1636，1980；Ilavsky，Mac romolecules 15：782，1982；HrouzらEurop.Polymer J.，17：361，1981；Ohmi neらJ.Chem.Phys. 8：6379，1984；TanakaらScience 218：462，1982；Ilavsk yらPolymer Bull．7：107，1082；Gehrke，Responsive Gels ：Volume Transitio ns II ；編K.Dusek，Springer-Verlag，New York，pp.81-114，1993；LiらAnn.Re v.Mat.Sci. 22：243-277，1992；GalaevらEnzyme Microb.Technol. 15：354-3 66，1993及びTaylorらJ.Polymer Sci. 13：2551-2570，1975(これらの全て引用することで本明細書に組入れる)。親水性から疎水性へのこの変化は、透光性の低下（曇り点）、粘性もしくは膨潤の変化、又は崩壊により明示されうる。上記の如く、環境に感受性であるポリマーが温度変化に応答して変化すると、それは感温性ポリマーであり、そしてpHの変化に応答して変化すると、それは感pH性ポリマーである。従って、本発明の別の態様において、様々な誘引因子に対して応答性である環境に感受性であるポリマー成分を含むブロック及びグラフトコポリマーを開示する。例えば、２種類の感pH性ポリマー成分又は２種の感温性ポリマー成分を含むブロック及びグラフトコポリマーを利用してよい。他方、本発明のブロック及びグラフトコポリマーは例えば感光性ポリマー成分を、感温性もしくは感pH性ポリマーのいづれかとの組合せで、又は別の感光性ポリマーとの組合せで、又はその他の誘引因子に感受性であるポリマー成分との組合せで含みうる。以下の実施例は例示の目的で提供し、限定を目的としない。実施例実施例１感温性及び感pH性ホモポリマー成分を含んで成る環境的に感受性であるブロックコポリマー本例においては、感温性ポリマー成分及び感pH性ポリマー成分を含んで成るブロックコポリマーの合成及び特性決定、感温性挙動、並びに薬剤装填及び放出特性を説明する。Ａ．ブロックコポリマーNIP AAm-b-AAcの合成及び特性決定感温性ポリマー成分(NIP AAm)及び感pH性ポリマー成分(AAc)を含んで成るブロックコポリマー(NIP AAm-b-AAc)をNIP AAm及びAAcから合成した。このブロックコポリマーはアミノ末端型AAcオリゴマーを活性エステルカルボニル末端型NIP A Amオリゴマーに共有結合させてアミド結合型ブロックコポリマーにすることにより調製した（以下３参照）。本法において、アミノ基はAAcオリゴマーの一端に導入し（以下１参照）、そして活性エステル基（Ｎ−ヒドロキシスクシニミド基）はNIP AAmオリゴマーの一端に導入した（以下２参照）。１．アミノ末端型オリゴAAcの合成アミノ末端型オリゴAAcは開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）、そして連鎖移動剤として２−アミノエタンチオール塩酸塩(AET-HCl)を利用して、アクリル酸(AAc)のラジカル重合により合成した。重合は溶媒としてメタノールを用いて60℃で実施した。重合の後、ポリマーをジエチルエーテルへの沈殿化により集め、ジメチルホルムアミド(DMF)に再溶解し、トリエチルアミンと混合して塩を除き、そしてジエチルエーテルの中で再沈殿させた。モノマー、対、連鎖移動剤の比を変えることにより、アミノ末端型オリゴAAcは様々な分子量で得られうる。AAcのアミノ末端型オリゴマーの合成は以下に図解する。オリゴマーの分子量はHazraら、Analytical Biochemistry 137：437-43（198 4）に開示の通り、末端基分析により決定した。この方法においては、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）をアミノ末端基と反応させ、そしてその組成物の420nmでの吸収を測定した。以下の様々な炭素数を有する３種類のアミンを用いて検量曲線を作成した：H₂N(CH₂)₂COOH，H₂N(CH₂)₃COOH及びH₂N(CH₂ )₅COOH。表１は合成条件及びAAcの重合結果をまとめる。オリゴマーの分子量はモノマー、対、連鎖移動剤の比を変えることによりコントロールし、1,200〜15,200に範囲する分子量が得られる。上記に示した表のデーターより、この系にとっての連鎖移動剤はCs＝0.62と計算できた。これらのオリゴマーはNIP AAm-b-AAcのブロックコポリマーの更なる合成のために用いた。２．NHS −活性化オリゴNIP AAmの合成 NHS−活性化オリゴNIP AAmを２工程で調製した。第１に、カルボキシ−末端型オリゴNIP AAmを開始剤としてのAIBN及び連鎖移動剤としての２−メルカプトプロピオン酸を用いラジカル重合により調製した。重合は溶媒としてのtert−ブタノールを用いて60℃で行い、そしてポリマーはジエチルエーテルの中で沈殿させることにより集めた。次に、オリゴNIP AAmの末端にあるカルボキシル基を塩化メチレンの中に０〜20℃で24時間にわたり、活性化剤ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下でＮ−ヒドロキシスクシニミド(NHS)により活性化した。活性化後、ポリマーをジエチルエーテルの中で沈殿させることにより回収した（Ch en and Hoffman，Bioc onjugate Chem 4：509-14，1993を参照）。NIP AAmのNHS−活性化オリゴマーの合成を以下に図解する。３．ブロックコポリマーNIP AAm-b-AAcの合成 NIP AAm-b-AAcのブロックコポリマーはオリゴAAcのアミノ末端基をオリゴNIP AAmのNHS活性化カルボキシル基と、DMFの中での60℃で一夜の反応によりカップリングさせることにより合成した。NIP AAm-b-AAcのブロックコポリマーの合成を以下に図解する。反応混合物を酢酸エチルの中に注いでブロックコポリマー生成物及び未反応のオリゴAAcを沈殿させた。未反応のオリゴNIP AAmは可溶液であり、そして溶液に残った。ブロックコポリマー生成物を含む沈渣及び未反応のオリゴAAcを濾過により集め、そしてpH7.4のリン酸緩衝液に溶かした。飽和水性硫酸アンモニウム溶液の添加はブロックコポリマーを沈殿させ、これを濾過により集め、そして希塩酸で洗って残留硫酸アンモニウムを除去した。ブロックコポリマーを真空オーブンで一夜乾燥させた。表２はブロックコポリマー合成の結果を示す。４種類の組成を有するNIP AAm-b-AAcのブロックコポリマーを合成した。これらのブロックコポリマーの感温特性を以下に記載する。Ｂ．NIP AAm-b-AAc のブロックコポリマーの感温性挙動ブロックコポリマーの相転移挙動は局所薬剤デリバリーにとって重要な特性である。コポリマーの相転移挙動を調べるため、500nmでのコポリマー溶液の透光率（又は吸収）を一定の温度上昇率の際の時間の関数として決定するのにスペクトル法を利用した。相転移温度（LCST又は曇り点としても知られる）より低いと、透光率は100％である。しかしながら、相転移温度に達すると、ポリマーは凝集し始め、そして溶液の透光率は低下し、吸収が高まる。図１に示す通り、上記の通りに調製した全てのブロックコポリマーが32℃付近（眼の温度より２℃低い）で曇り点（LCST）を示した。しかしながら、最も高い NIP AAm含有量のブロックコポリマー（76重量％）のみが比較的シャープな相転移を示した。種々のブロックコポリマーについての共通の曇り点は、オリゴNIP AAm成分の感温性は、その他の親水性ポリマーに末端連結されると非常にわずかに変化することを示した。Ｃ．NIP AAm-b-AAc のブロックコポリマーの薬剤装填及び放出１．薬剤装填一般に、本法において、ブロックコポリマーNIP AAm-b-AAc及び薬剤チモモール−水素マレエート塩（チモモール）を溶媒（メタノール）に溶かしてブロックコポリマー及び薬剤の溶液を得た。このブロックコポリマー−薬剤粒子を非溶媒（ジエチルエーテル）に沈殿させることにより回収した。例えば、20重量％のNI P AAm及び19,000の総分子量（オリゴNIP AAmについては4,000、そしてオリゴAAc については15,000）を有するブロックコポリマーを典型的なブロックコポリマー−薬剤粒子を調製するのに用いた。８mlのメタノール中の0.6 ｇのコポリマー及び6.0mgの薬剤の溶液を調製した。この溶液を800mlのエーテルの中に沈殿させた。沈殿したブロックコポリマー−薬剤粒子を濾過により回収し、エーテルで３回洗い、そして室温で真空乾燥した。回収率は65％であり、薬剤含有量は1.1重量％であった。コントロール実験において、ホモポリマー(ポリAA c)−薬剤粒子を上記と同じ手順で調製したが、ただしブロックコポリマーNIP AA m-b-AAcの代わりに250,000の分子量を有するホモポリAAcを使用した。この実験においては、％回収率は93％であり、薬剤含有量は１％であった。これらの材料を、以下の薬剤放出試験のため、小さな粒子（約20〜40μ）へと粉砕した。２．薬剤放出上記の通りに調製した1.1重量％の薬剤を有する10mgのブロックコポリマー及び１％の薬剤を有するポリAAcの15mlのPBSバッファー（pH7.4）溶液を調製した。この溶液を薬剤放出プロセスの間よく撹拌した。ポリマーからの薬剤放出量は、バッファーを吸光光度計へと循環させ、そこで薬剤溶液の294nmでの吸光を時間の関数として測定することにより決定した。薬剤放出結果を図２に示す。ホモポリAAcの高分子量にもかかわらず（分子量15,000）、ブロックコポリマーNIP AAm-b-AAc(分子量4,000)からの薬剤放出は著しく遅かった。上記の図２を参照すると、ブロックコポリマーからの80％の薬剤放出には12分かかるが、一方、同程度の薬剤放出がホモポリAAcでは５分で起きた。比較目的のため、グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAc及びランダムコポリマーNIP AAm-AAcについての放出データーを図５に示す。80％の薬剤放出は、グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAc( 20重量％のNIP AAm)については８分で達成され、そしてランダムコポリマーNIP AAm-AAc(30重量％のNIP AAm)については３分で達成されることに注目すべきである。ブロックコポリマーからのゆっくりとした放出速度はその感温性成分NIP AAm に起因しうる。34℃では、NIP AAm成分は凝集し、そして疎水性であり、ブロックコポリマー−薬剤混合物のゲル化の傾向をもたらし、溶解速度及び薬剤放出速度の双方の遅延化を招いている。事実、ブロックコポリマーはPBSバッファー（p H7.4）の中では34℃で、ほとんど溶解せず、ただ膨潤することがわかった。図２は薬剤放出速度の低下が、たった19,000の総分子量及びたった20重量％の NIP AAm成分を有するブロックコポリマーでさえも、マトリックスとしてブロックコポリマーを用いることにより、ホモポリAAcに比べて得られることを示す。実施例２感温性及び感pH性ホモポリマー成分を含んで成る環境的に感受性であるグラフトコポリマー本例においては、感温性ホモポリマー成分及び感pH性ホモポリマー成分を含んで成るグラフトコポリマーの合成及び特性決定、感温性挙動、並びに薬剤装填及び薬剤放出特性を記載する。グラフトコポリマーの性質により、２通りの一般的な態様が可能である。グラフトコポリマーは１又は複数の懸垂感温性ポリマー成分を有する感pH性ポリマー主鎖を有しうる。他方、このグラフトコポリマーは１又は複数の懸垂感pH性ポリマー成分を有する感温性ポリマー主鎖を有しうる。本例は懸垂感温性ホモポリマー成分を有する感pH性ホモポリマー主鎖をもつグラフトコポリマーに関する。Ａ．グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAcの合成及び特性決定感温性ホモポリマー成分(NIP AAm)及び感温性ホモポリマー成分(AAc)を含んで成るグラフトコポリマー(NIP AAm-g-AAc)を２通りの方法により合成した。グラフトコポリマーはAAcのNIP AAmマクロモノマーとの共重合及びオリゴマーNIP AAmのポリAAcへのコンジュゲーションにより合成した。１．マクロモノマー共重合法アクリル酸と適当なNIP AAmマクロモノマーとの共重合は、懸垂オリゴNIP AAm 側鎖を有するポリAAc主鎖をもつくし様グラフトコポリマーの形成をもたらす。アクリル酸との共重合に適するNIP AAmのマクロモノマーは以下の通り、アミノ末端型オリゴNIP AAmから調製する。ａ．アミノ末端型オリゴNIP AAm及びその対応のマクロモノマーの合成オリゴNIP AAmはAIBN及びAET-HClをそれぞれ開始剤及び連鎖移動剤として用い、メタノール溶液(2.5ＭのNIP AAm)中でのNIP AAmのフリーラジカル重合により合成した。重合は60℃で22時間行った。２つの代表的な合成結果を以下の表３に示す。 NIP AAmのマクロモノマーはアミノ末端型オリゴNIP AAmとビニルアズラクトンとの反応により調製できうる。代表的な合成において、5.0ｇ（2.27mmol）のアミノ末端型オリゴNIP AAm（MW 2200）及び0.94ｇ（6.79mmol）のビニルアズラクトンの120mlのテトラヒドロフラン溶液を40℃で16時間撹拌した。この反応混合物を1000mlのジエチルエーテルの中に沈殿させ、そして得られる沈殿物を濾過により回収した。この生成物は82％の収率で単離させた。NIP AAmのマクロモノマーの合成を以下に図解する。ｂ．共重合反応グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAcはAAcを上記の通りに調製したNIP AAmのマクロモノマーに共重合させることにより調製した。代表的な重合においては、モノマー濃度をメタノール中で12重量／容量％とし、開始剤をAIBNとした。重合は 60℃で1.5時間行う。コポリマー生成物をメチルエチルケトンの中への沈殿により集め、そしてテトラヒドロフランへの再沈殿により更に精製した。２通りの代表的な合成の結果を以下の表４に示す。共重合法によるグラフトコポリマーNIP AAm-g-AAcの合成は以下に図解する。２．コンジュゲーション法 NIP AAm-g-AAcのグラフトコポリマーを、アミノ末端型オリゴNIP AAmのアミノ基とポリAAc主鎖上のカルボキシル基との反応により合成した。代表的な反応において、アミド結合形成はポリAAc(MW250,000)及びアミノ末端型オリゴNIP AAm( MW 3,300)のジシクロヘキシルカルボジイミドによる、メタノール中で室温にて2 4時間にわたる処理により成し遂げた。グラフトコポリマー生成物をメチルエチルケトンの中への沈殿により単離し、そして更にテトラヒドロフランの中への再沈殿により精製した。コンジュゲーションの結果を以下の表５に示す。グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAcのコンジュゲーション法による合成を以下に図解する。Ｂ．グラフトコポリマーの感温性挙動共重合及びコンジュゲーションにより調製したグラフトコポリマーの熱感受性は類似の感温性を示した。20％〜50％のNIP AAmとの直接コンジュゲーションにより調製したグラフトコポリマーは30℃〜35℃の間で相分離を示し、従って薬剤デリバリーのビヒクルとして最適である。グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAcの感温性挙動を図３に示す。グラフトコポリマー組成物は32℃前後で相分離し始め、そして温度に対するその応答は主鎖COO^-Na⁺成分の影響によりやや広い。Ｃ．グラフトコポリマーの薬剤装填及び放出１．薬剤装填グラフトコポリマー薬剤装填は実施例1C1に一般的に記載の通りに実施した。0 .5ｇのグラフトコポリマー及び5.0mgのチモモールマレエートの８mlのメタノール溶液を800mlのジエチルエーテルの中で沈殿させた。平均直径２〜３mmのグラフトコポリマーの白色球状粒子が得られた。パーセント回収率は92％であり、１重量％の薬剤が装填された。この材料を薬剤放出実験のために約20〜40μの粒子に粉砕した。２．薬剤放出 40mlのPBSバッファー中の40mgのグラフトコポリマーNIP AAm-g-AAc／チモモール混合物の懸濁物を調製した。実施例1C2に上記した通り、この複合体から放出された薬剤の量は溶液の吸収を決定することにより時間の関数として決定した。 34℃及び37℃での薬剤放出の結果をそれぞれ図４及び５に示す。図４に示す通り、グラフトコポリマーからの薬剤放出は34℃で、類似の組成を有するランダムコポリマーの粒子からの放出よりも遅かった。放出媒体の温度を 37℃に高めると（図５）、グラフトコポリマーからの放出速度は遅くなるが、ランダムコポリマーからの放出速度は遅くならなかった。これらの結果は、グラフト鎖の高められた疎水性が薬剤のゆっくりとした放出に寄与することを示した。他方、コポリマー溶解及び薬剤放出はコポリマー−薬剤混合物をガラスディスクの上に流延することにより同時に決定できうる。この方法においては、コポリマー−薬剤混合物をガラスディスクの上に流延し、フィルムを形成する。コーティングを施したガラスディスクを次に適当な媒体、例えばリン酸緩衝食塩水（pH7.4）又は蒸留水の中に吊るす。媒体に放出される薬剤の温度も、溶解及び薬剤放出に対する温度の影響を調べるためにコントロールしてよい。この方法は上記の通りに経時的な媒体の吸収の測定による放出された薬剤の決定を助長し、そして同時に吊したガラスディスク上でのフィルムキャストの重量を測定することによる溶解したコポリマー−薬剤混合物の量の決定を可能にする。ガラスディスク法に基づくフィルムキャストにより決定したグラフトコポリマー−チモモール混合物についての薬剤放出及び溶解の結果を図６及び７に示す。図６は上記の通りに調製したグラフトコポリマーにおいて用いたオリゴNIP AAm のMWの薬剤放出に及ぼす影響を示す。図７はグラフトコポリマーNIP AAm-g-AAc( 30重量％のNIP AAm)についての放出及び溶解速度の相違を示す。図８は様々なポリマー−薬剤キャストフィルムからのチモモールの放出速度に対するポリマー構造の影響を比較している。ホモポリAAc(分子量250,000)からのチモモールの放出速度を、それぞれ30重量％のNIP AAmを含む種々のポリマー− 薬剤混合物（即ち、ランダムコポリマー、グラフトコポリマー、及びホモポリNI P AAmとホモポリAAcとの物理混合物）と比較する。これらの結果は、ランダムコポリマーからの放出が本質的に約５分以内で完了し、一方グラフトコポリマーからの放出が最も長くなり、ほぼ完全な放出に約20分かかることを示している。ホモポリNIAPPa及びポリポリAAcの物理混合物からの薬剤放出はホモポリAAcからの放出速度に匹敵し、感温性及び感pH性ホモポリマーの物理混合物は、感pH性ホモポリマー単独の利用では効果が高まらず、そして対応のグラフトコポリマーよりも有意に効果が低くなることを示す。実施例３感温性コポリマー及び感pH性ホモポリマー成分を含んで成る環境に感受性であるグラフトコポリマー本例において、感温性コポリマー成分及び感pH性ホモポリマー成分を含んで成るグラフトコポリマーの合成及び特性決定、感温性挙動、並びに薬剤装填及び薬剤放出特性を述べる。２通りの一般的な態様が可能である。このグラフトコポリマーは１又は複数の懸垂感温性ポリマー成分を有する感pH性ポリマー主鎖を有しうる。他方、このグラフトコポリマーは１又は複数の懸垂感pH性ポリマー成分を有する感温性ポリマー主鎖を有しうる。本例は懸垂感温性ポリマー成分を有する感pH性ホモポリマー主鎖をもつグラフトコポリマーに関する。Ａ．グラフトコポリマーNIP AAm-BMA-g-AAcの合成及び特性決定感温性コポリマー成分(NIP AAm-BMA)及び感pH性ホモポリマー成分(AAc)を含んで成るグラフトコポリマー(NIP AAm-BMA-g-AAc)をNIP AAm-BMA及びAAcのオリゴマーから合成した。このグラフトコポリマーはアミノ末端型NIP AAm-BMAオリゴマー（以下の１．参照）をポリAAc主鎖上の１又は複数のカルボキシル基に共有結合させることにより合成した（以下の３．参照）。１．アミノ−末端型コ−オリゴ(NIP AAm-BMA)の合成 NIP AAmと一層疎水性であるモノマーとの共重合は、ホモポリマーポリNIP AAm より低いLCST（曇り点）を有するコポリマーを生成する。低めのLCSTを有するコ −オリゴマーはNIP AAmと一層疎水性であるコモノマー、ブチルメタクリレート( BMA)とを連鎖移動剤２−アミノエタンチオール塩酸塩(AET-HCl)の存在下で共重合させてアミノ末端型コ−オリゴマーNIP AAm-BMAを得ることにより合成した。次いでこのコ−オリゴマーをポリAAcにグラフトさせる。代表的な合成において、３モル％のBMA及び97モル％のNIP AAmを、100：１：５のモノマー、対、開始剤（AIBN）、対、連鎖移動剤(AET-HCl)のモル比で添加した。40mlのDMFを溶媒として用い、そして重合を60℃で１時間行った。このようにして形成したコ−オリゴマーをエーテルへの沈殿により回収した。その収率は45％であり、そして蒸気圧浸透圧測定法(VPO)により決定したコ−オリゴマーの数平均分子量は3,100であった。コ−オリゴマー中のBMA組成は¹H-NMRにより４モル％と決定された。コ−オリゴマーNIP AAm-BMAの合成を以下に図解する。２．コ−オリゴマーNIP AAm-BMAのLCSTの決定コ−オリゴマーのLCSTは、上記の実施例１Ｂに記載の通り、純水又はPBSバッファー、pH7.4のいづれかの中の0.2％のポリマー溶液を用い、500nmで光学測定した。その結果をそれぞれ図９及び10に示す。図９及び10を参照すると、コ−オリゴマーは30℃での純水の中で、オリゴNIP AAmより約４℃低い相転移を示し、しかも同じシャープな応答を保っていた。PBS バッファー中では、コ−オリゴマーは24℃で、オリゴNIP AAmより約５℃低い更に低い相転移を示した。オリゴNIP AAmへのBMAコモノマー単位の導入は、オリゴ NIP AAmより低いLCST（曇り点）を有するコ−オリゴマーNIP AAm-BMAを供する。オリゴマーNIP AAmと比べてのコ−オリゴマーNIP AAm-BMAのLCSTにおける４℃〜５℃の差は、本発明のグラフトコポリマーの感温性ポリマー成分における高められた通気性を供する。３．コ−オリゴNIP AAm-BMA-g-AAcのグラフトコポリマーの合成コ−オリゴ〔NIP AAm-BMA〕-g-AAcのグラフトコポリマーを、アミノ末端型コ −オリゴマーNIP AAm-BMAのアミノ基と、ポリAAc主鎖上のカルボキシル基との反応により合成した。アミド結合形成はジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下で室温で24時間かけて成し遂げた。この反応に利用したポリAAc、対、コ −オリゴマーの重量比は１、即ち、50／50（wt／wt）とし、50／50から95／5（w t／wt）へと変えた。グラフトコポリマーをテトラヒドロフラン(THF)への沈殿により75％〜90％で回収した。グラフトコポリマー(NIP AAm-BMA)-g-AAcの合成を以下に図解する。Ｂ．グラフトコポリマーの感温性挙動グラフトコポリマーNIP AAm-BMA-g-AAcの相転移挙動を実施例１Ｂに記載の通りに決定した。グラフトコポリマー(NIP AAm-BMA)-g-AAc、コ−オリゴマーNIP A Am-BMA及びホモポリAAcの相転移データーを図11に示す。図11を参照すると、グラフトコポリマーはPBSの中ではその相転移を28℃で開始し、そして34℃でその相転移はほぼ完了する。上記のグラフトコポリマーについての熱誘発式相転移温度は、オリゴマーNIP AAmへの疎水性コモノマー単位(BMA)の導入により有意に低まる。眼の温度（34℃）では、グラフトコ−オリゴマー鎖の薬剤放出速度を有意に低めるのに十分に疎水性となり始める。Ｃ．グラフトコポリマーの薬剤装填及び放出１．薬剤装填グラフトコポリマー薬剤装填は実施例1C1に一般的に記載の通りに実施した。８mlのメタノール中の0.5ｇのグラフトコポリマー及び5.0mgのチモモール−マレエートの溶液を800mlのジエチルエーテルの中へと沈殿させた。平均２〜３mmの直径を有するグラフトコポリマーの球状粒子が得られた。％回収率は92％であり、薬剤装填量は１重量％であった。この材料を薬剤放出実験のために約10〜20μ の粒子に粉砕した。２．薬剤放出 40mlのPBSバッファー中の40mgのグラフトコポリマー(NIP AAm-BMA)-g-AAc／薬剤混合物の懸濁物を調製した。実施例1C2に上記した通り、この混合物から放出された薬剤の量は溶液の吸収を決定することにより時間の関数として決定した。薬剤放出の結果を図12に示す。比較のため、グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAc 及びランダムコポリマーNIP AAm-AAcについての薬剤放出データーを図５に示す。図５〜12を参照すると、グラフトコポリマーポリ（〔NIP AAm-BMA〕-g-AAc）からの薬剤の放出には80〜90分かかり、一方グラフトコポリマーからの完全な放出にはたった約20分しかかからなかった。従って、一層疎水性であるグラフト化オリゴマーは一層遅い放出速度を供する。グラフトコポリマーの疎水性を高めることにより、薬剤放出速度はポリAAcと比べて有意に低下する。20重量％未満のコポリマーを有するグラフトコポリマーは浸蝕性であり、そして遅い薬剤放出速度を示した。20重量％より高いコ−オリゴマーを有するグラフトコポリマーは薬剤放出速度を遅めたが、これらのコポリマーは浸蝕性ではなかった。ガラスディスク上のコポリマー薬剤混合物からの薬剤放出を図13に示す。図13 は、ホモポリAAcを有する様々なコオリゴマーNIP AAm-BMA含有量のグラフトコポリマー〔NIP AAm-BMA〕-g-AAcの薬剤複合体のキャストフィルムからのチモモールの放出速度を比較している。示しているデーターは、分子量250,000を有するホモポリAAc及び分子量3,100を有するコオリゴマーNIP AAm-BMAに由来するコポリマーについての34℃でのリン酸緩衝食塩水（pH7.4）への薬剤放出を比較する。このホモポリAAc対照は250,000の分子量を有する。疎水性成分単位BMAのオリゴNIP AAmへの導入は熱誘導式相転移温度を下げる。図13に示す通り、生理学的温度及びpHにおいて、コオリゴマー鎖NIP AAm-BMAはグラフトコポリマーに、ホモポリAAcと比べて薬剤放出速度を有意に低めるのに十分な疎水性を授ける。しかしながら、20％以上のコオリゴマーNIP AAm-BMAを含むグラフトコポリマーは疎水性でありすぎてしまい、それ故上記の薬剤放出条件下では浸蝕性ではない。20％未満のコオリゴマーNIP AAm-BMA(即ち、５％及び 10％のコオリゴマー)を含むグラフトコポリマーは浸蝕し、そしてホモポリAAcと比べて長い時間にわたる薬剤放出を供する。更に、低含有量の懸垂感温性ポリマー成分を有するこのようなグラフトコポリマーは、このようなグラフトコポリマーを薬剤放出に関して有効にするのみならず、処置領域での長い滞在時間に関しても有効にするのに十分な生体接着特性を保つ。従って、５％〜20％のコオリゴマーNIP AAm-BMA含有量を有するグラフトコポリマー〔NIP AAm-BMA〕-g-AAcは持放式薬剤デリバリーに適し、そして10％〜15％のコオリゴマー含有量を有するグラフトコポリマーが好ましい。実施例４感温性及び感pH性ホモポリマー成分を含んで成る環境に感受性である水和ゲル本例において、カルボン酸含有ポリマー主鎖及び懸垂感温性ポリマー成分を含んで成る軽く架橋したグラフトコポリマーの合成及び特性決定、膨潤、並びに薬剤装填及び放出特性を述べる。この架橋化カルボン酸含有ポリマーは感温性ポリマーのグラフトを経て調製した。Ａ．架橋化ヒドロゲルNIP AAm-g-AAcの合成及び特性決定一連のヒドロゲルを、一定量の開始剤、過硫酸アンモニウム、及び様々な量の架橋剤、エチレングリコールジメチルアクリレート(EGDMA)により、蒸留水の中でAAcモノマー溶液（40重量％のAAcモノマー）から調製した。EGDMAの濃度は全A Acモノマーに基づいて0.3，0.5，1.0、から2.0重量％まで変えた。代表的な合成において、この溶液を窒素で脱気し、そして２枚のガラスプレートの間の1.5mm の空間に注入した。重合を60℃で17時間続けた。得られるヒドロゲルシートを、そのシートをエタノールバスの中で48時間懸濁することにより洗った。ディスク型水和ゲルはゲルシートをコルク穴開け器（直径15mm）により切断し、続いて空気中で48時間及び真空で24時間乾燥させることにより得た。感温性ポリマー成分を感pH性架橋化ヒドロゲルにグラフトさせるため、上記の通りに調製した乾燥ゲルを分子量3,300ｇ／molの様々な量のアミノ末端型NIP AA mを含むメタノール溶液（0.65ｇ／Ｌ〜32.89ｇ／Ｌの溶液濃度）の中で膨潤させた。膨潤は室温で48時間行った。ゲルによるアミノ末端型NIP AAmの取り込みはゲルの平衡膨潤容量から計算した。このヒドロゲル吸着アミノ末端型NIP AAmを次にポリA Ac主鎖に、そのヒドロゲルを３倍過剰量（アミノ末端型NIP AAmに対して）のカップリング剤ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を含むメタノール溶液の中に浸すことにより、グラフト（共有結合）させた。得られるグラフトヒドロゲルをメタノールで洗い、そして空気中で48時間及び真空で24時間乾燥させた。グラフトコポリマーヒドロゲルの合成を図14に図解する。グラフト度は純粋なポリAA cヒドロゲルと生成グラフトヒドロゲルの乾燥重量を比較することにより決定した。グラフト度は図15にグラフで示す。一般に、グラフト％は、溶液中のアミノ−末端型NIP AAmの濃度と共に直線状に上昇し、グラフトの初期反応速度は架橋密度が低いほど高まった。グラフトレベルのプラトーは全てのサンプルに関して達せられた。Ｂ．グラフト化ヒドロゲルの膨潤上記の通りに調製したグラフト化ヒドロゲルの膨潤特性を決定するため、グラフト化ヒドロゲルディスクを0.15Ｍの塩化ナトリウムを含む0.05Ｍのリン酸バッファー溶液pH7.4の中で34℃でインキュベートした。Lab-Lineウォーター・シェーカー・バスを温度コントロールのために利用した。代表的な決定において、グラフト化ヒドロゲルの溶液を150rpmで振騰し、そしてヒドロゲルの膨潤重量をそのサンプルを様々な時間にて秤量することにより測定した。重量はゲルをバッファーから取り除き、そして秤量用紙で吸着水を吸い取ることにより測定した。膨潤率は膨潤重量／乾燥重量（Wt／Wo）として決定し、そして図16に示す。高い架橋密度では、ポリAAcに対するグラフトNIP AAmの量が高いと、初期膨潤速度は遅くなる。遅い速度はおそらくはNIP AAm懸垂鎖によりグラフトヒドロゲルに付与された高められた疎水性に基づく。低い架橋密度では、取り込み速度は一層速くなり、そしてこれらの速度に対するグラフトの影響の重要性が低まる。Ｃ．グラフト化ヒドロゲルの薬剤装填及び放出１．薬剤装填チモモール水素マレエートをグラフトコポリマーヒドロゲルに、そのヒドロゲルを室温で24時間薬剤−メタノール溶液の中で膨潤させることにより、装填した。この薬剤−装填ヒドロゲルを空気中で24時間及び真空で24時間乾燥させた。薬剤装填量は乾燥コポリマーヒドロゲルの２重量％と決定された。２．薬剤放出グラフトコポリマーヒドロゲル薬剤放出は一般に実施例1C2に記載の通りに決定した。初期薬剤放出速度はグラフトのレベル及びグラフト鎖の長さに依存する。グラフトレベルが高いほど及び／又はグラフト鎖の長さが短いほど、ヒドロゲルからの薬剤放出は遅まる。グラフトコポリマーヒドロゲルからの薬剤の放出を図17に示す。図17に示す通り、グラフト度が高いほど又は懸垂オリゴNIP AAmの分子量が小さいほど、ヒドロゲルからの薬剤放出速度は遅い。実施例５ NIP AAm 及びAAcの共重合に由来するランダムコポリマー本発明の環境に感受性であるブロック及びグラフトコポリマーに対する比較の目的のため、本例はＮ−イソプロピルアクリルアミド(NIP AAm)とアクリル酸(AA c)との重合に由来するランダムコポリマーの合成、特性決定、感温性挙動、並びに薬剤装填及び放出特性を述べる。Ａ．NIP AAm 及びAAcのランダムコポリマーの合成及び特性決定ランダムコポリマーはＮ−イソプロピルアクリルアミド及びアクリル酸の、標準のラジカル重合手順による共重合によって合成した。様々なランダムコポリマーを、重合反応においてNIP AAmモノマーのモル％を変えることにより調製した。ランダムコポリマーの合成を以下に図解する。ランダムコポリマーの合成結果及び感温性挙動を表７にまとめた。Ｂ．ランダムコポリマーの感温性挙動上記の通りに調製したランダムコポリマーの感温性挙動を実施例１Ｂに一般的に記載の通りにして調べた。ランダムコポリマーについてのLCSTを表７にまとめ、そして89モル％のNIP AAmを含んで成るランダムコポリマーについての感温性挙動を図18に示す。この結果は、約10％より高いAAcモル％を有するNIP AAmとAAcとのランダムコポリマーが生理学的pH（pH7.4）又は生理学的温度（34℃）で熱的相分離しないことを示す。図18に示している通り、ランダムコポリマーはpH4.0で31℃にて、そしてpH7 .4で64℃にてシャープに相転移する。上記の通りランダムコポリマーは本発明の実施において有効でなく、その理由は必須の感温性を達成せしめるためにランダムコポリマーの中に存在しているAA cのモル％が、コポリマーの生体接着力を持続式の薬剤放出にとって有効なそれより低くするからである。更に、相転移するランダムコポリマーにとって、相転移に必要な温度又はpHは生理学的条件をかなり外れている。Ｃ．ランダムコポリマーの薬剤装填及び放出１．薬剤装填一般に、ランダムコポリマー−薬剤複合物を実施例1C1に記載の通りに調製した。ランダムコポリマー−薬剤粒子は、0.5ｇのポリマー及び５mgのチモモール（仕込み率は１重量％）を10mlのメタノールに溶かし、次いで500mlのジエチルエーテルに沈殿させることにより調製した。この沈殿物を真空で一夜乾燥させた。粒子中の薬剤含有量は、粒子を溶解して溶液を作り、そして溶液中の薬剤の294n mでの吸収を光学的に測定することにより決定した。上記の通りに調製したランダムコポリマー及び実施例３に記載の通りにして調製したグラフトコポリマーについての薬剤装填の結果を表８に示す。２．薬剤放出一般に、ランダムコポリマー−薬剤粒子から放出された薬剤の測定値を実施例 1C2に記載の通りにして決定した。様々なランダムコポリマーについての薬剤放出結果を、図４及び図５のそれぞれにおいて、34℃及び37℃での同様の組成のグラフトコポリマーと比較した。この結果は、34℃でランダムコポリマーから放出された薬剤がグラフトコポリマーからの放出よりも約２倍速いことを示す。ランダムコポリマーに関して、薬剤は10分以内で完全に放出された。37℃での結果は 34℃でのそれと定性的に類似であったが、薬剤の完全な放出には約24分かかった。実施例６感温性コポリマー及び感pH性ホモポリマー成分を含んで成る環境に感受性であるグラフトコポリマー本例において、感温性コポリマー及び感pH性ホモポリマー成分を含んで成るグラフトコポリマーの合成及び特性決定、感温性挙動、並びに薬剤装填及び薬剤放出特性を述べる。詳しくは、この感温性コポリマー成分はエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー（「EO／PO／EO」）であり、そして感pH性ホモポリマー成分はアクリル酸のホモポリマー(AAc)であるAAcホモポリマーをグラフトコポリマーの主鎖として用いた。Ａ．EO ／PO／EO-g-AAcのグラフトコポリマーの合成及び特性決定１．EO ／PO／EOのアミノ末端ブロックコポリマーの合成 EO／PO／EOのブロックコポリマーは、BASF-Wyandotte Corp.(Wyandotte，Mich igan)より界面活性剤として市販され、そして商標Pluronic（登録商標）で販売されている。かかるEO／PO／EOのブロックコポリマーは以下の一般式を有する： Pluronic（登録商標）のLCSTを温度の関数として吸収を測定することにより評価した。詳しくは、0.5重量％のL-122（PBSバッファー、pH7.4）を調製し、そして光の吸収(500nm)を15℃〜30℃の範囲の温度で測定した。L-122溶液のLCSTは26 ℃であることが認められ、そしてこの実験の結果を図19に示す。 EO／PO／EOの上記のブロックコポリマーを次に２段反応により誘導化し、反応性アミノ末端を得た。まず、20ｇのL-122(４mmole)を1.0ｇ(５mmole)の４−ニトロフェニルクロロホルメートと、塩化メチルの中で、トリエチルアミンの存在下で室温で４時間反応させて４−ニトロフェニルホルメート化誘導化中間体を得た。この中間体を石油エーテルを利用する３回の抽出により回収し、72重量％の収率で14ｇの生成物を得た。第２工程において、10ｇ(２mmole)の中間体を0.36ｇ(６mmole)のジアミノエチレンと、塩化メチレンの中で室温で一夜反応させた。このアミノ末端型L-122誘導体を石油エーテルによる３回の抽出により回収し、3500のMWカットオフ値を有する膜を用いて蒸留水に対して３日間透析し、そして水を蒸発させて生成物を得た(8.8ｇ、88 重量％の収率)。アミノ末端型誘導体の価数は滴定により0.91±0.1と決定された。 EO／PO／EOのその他のブロックコポリマーを、以下に示す反応式により誘導化して反応性アミノ末端を得た。２．EO ／PO／EO-g-AAcのグラフトコポリマーの合成 EO／PO／EO-g-AAcのグラフトコポリマーを、EO／PO／EOの誘導化ブロックコポリマーの反応性アミノ末端をAAcのホモポリマー主鎖の上にカップリングすることにより調製した。詳しくは、アミノ末端型EO／PO／EO誘導体のアミノ基とAAcのカルボキシル基との、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下での反応は、アミド結合の形成をもたらした。反応はメタノール(100ml)の中で室温で24時間行い、EO／PO／EOのブロックコポリマー、対、DCCのモル比を２：１とした。EO／PO／EO-g-AAcのグラフトコポリマーの合成を以下に図解する：得られるグラフトコポリマーをTHF又はジエチルエーテルへの沈殿によりこの反応溶液から回収した。グラフトコポリマーの特性決定は、Waters 500Å，10³ Å及び10⁴ÅUltrastryrene（登録商標）カラム移動相としてのDMF、40℃及び0.7 ml／minの溶出速度によるGPCを利用して行った。グラフトコポリマーは表10に示す様々な成分比及び様々なEO／PO／EOのブロックコポリマーを用いて調製した。Ｂ．EO ／PO／EO-g-AAcのグラフトコポリマーの感温性挙動本例のEO／PO／EOのグラフトコポリマーは約32℃で半透明ゲルを形成する。従って、LCSTについての吸収測定を利用するよりも、溶液からゲルに至る相転移温度を以下の手順により温度の関数として粘度を測定することにより決定した。スターバーを含むシンチレーションバイアルを秤量し、そして0.76％のNaCl及び1.25％のNaOHを含む水性溶液2.8ｇをそれに加えた。次に、0.125ｇのL-122-30 ／70（重量％）のグラフトコポリマーを加え、次いで1.2ｇの0.76％のNaCl溶液を加えた。L-122-30／70（重量％）のグラフトコポリマーは、溶液を氷浴の中で約２時間撹拌し、次いでそのシンチレーションバイアルを冷蔵庫に一夜保つことにより溶解した。十分な量の１ＮのNaOHをこの溶液に加えて7.2のpHとした。これに0.05ｇの8.5％のNaClを加え、そして十分な水を加えて溶液を5.0ｇにした。得られる溶液は2.5重量％のL-122- 30／70（重量％）のグラフトコポリマーを含み、そして7.2のpHを有していた。次いで溶液の粘度を、CP-52スピンドルの付いたBrookfield DVIII RV粘度計を用い、25℃〜40℃に範囲する様々な温度で測定した。温度は粘度計のカップのジャケットを介して、恒温湯浴由来の循環水によりコントロールした。約0.6mlの溶液を粘度計カップに入れた。粘度測定は一定温度で３分間、0.1rpm（剪断速度 0.2／秒）で行った。３分の終了時での粘度値を記録し、そしてこれらの測定値の結果を図20に示す。この技術による決定に従い、L-122-30／70（重量％）グラフトコポリマーのLCSTは最大粘度の25％において32℃であることが認められる。Ｃ．EO ／PO／EO-g-AAcのグラフトコポリマーの薬剤装填及び放出コポリマー−薬剤混合物の薬剤装填及び放出は、実施例1C2に開示の通り、ガラスディスク上にコポリマー−薬剤混合物（５重量％のチモモールマレエートを含む）のフィルムを流延することにより決定した。これらの実験において、フィルムの厚みは約150μ、直径は約0.54〜0.58mm、そして各フィルムの重量は約５m gとした。コーティングしたガラスディスクをPBSバッファー（pH7.4）の中に34 ℃で吊るし、そして薬剤放出量を時間の関数として測定した。この実験の結果を図21，22及び23に示す。詳しくは、図21はEO／PO／EO、対、AAcの様々な比(即ち、30％のL-61のグラフトされた70％のAAc、20％のL-61のグラフトされた80％のAAc、及び10％のL-61のグラフトされた90％のAAc)でのEO／PO／EO-g-AAcのグラフトコポリマーからの薬剤放出を示す。比較の目的のため、AAcのホモポリマー(即ち、100％のAAc)並びに80％のホモポリマーAAcと20％のL-61との物理混合物からの薬剤放出も図21に示す。本例において、EO／PO／EO及びAAcのグラフトコポリマーは、AAcホモポリマー単独又はそれとL-61との物理混合物と比べ、有意に遅まった薬剤放出を示した。更に、AAcと比べ、完全な薬剤放出がL-61の含有量が2 0％（又はそれより高い）であるときに１時間以上遅れた。図22はEO／PO／EOのブロックコポリマーとしてL-122を利用するグラフトコポリマーからの薬剤放出を示す。本実験において、90％のAAc／10％のL-122から50 ％のAAc／50％のL-122へと高める比のL-122-g-AAcのグラフトコポリマーを利用した。AAcに30％の(又はそれより多くの)L-122がグラフトされていると、完全な薬剤放出時間は４時間より長かった。最後に、図23はEO／PO／EOの様々なブロックコポリマー、即ち、L-61，L-92及びL-122の利用に関する薬剤放出特性を示す。70％のAAc及び30％のL-61，L-92又はL-122のブロックコポリマーを試験した。ブロックコポリマーL-122は、AAc主鎖にグラフトしたとき、４時間以上の延長薬剤時間をもたらした。更に、本発明のコポリマー−薬剤混合物を伴う感温性ポリマーの物理混合物（例えばPluronic (登録商標)L-122）は、一定の状況において、薬剤放出を延期せしめることがあり、そして本発明の範囲に属する。以上より、本発明を例示の目的に特定の態様で説明してきたが、本発明の範囲を逸脱することなく様々な改良を本発明に施すことができる。従って、本発明は請求の範囲によってのみ限定される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年５月８日【補正内容】明細書オリゴマーの分子量はHazraら、Analytical Biochemistry 137：437-43（198 4）に開示の通り、末端基分析により決定した。この方法においては、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）をアミノ末端基と反応させ、そしてその組成物の420nmでの吸収を測定した。以下の様々な炭素数を有する３種類のアミンを用いて検量曲線を作成した：H₂N(CH₂)₂COOH，H₂N(CH₂)₃COOH及びH₂N(CH₂ )₅COOH。表１は合成条件及びAAcの重合結果をまとめる。オリゴマーの分子量はモノマー、対、連鎖移動剤の比を変えることによりコントロールし、1,200〜15,200に範囲する分子量が得られる。上記に示した表のデーターより、この系にとっての連鎖移動剤はCs＝0.62と計算できた。これらのオリゴマーはNIP AAm-b-AAcのブロックコポリマーの更なる合成のために用いた。Ｃ．NIP AAm-b-AAc のブロックコポリマーの薬剤装填及び放出１．薬剤装填一般に、本法において、ブロックコポリマーNIP AAm-b-AAc及び薬剤チモモール−水素マレエート塩（チモモール）を溶媒（メタノール）に溶かしてブロックコポリマー及び薬剤の溶液を得た。このブロックコポリマー−薬剤粒子を非溶媒（ジエチルエーテル）に沈殿させることにより回収した。例えば、20重量％のNI P AAm及び19,000の総分子量（オリゴNIP AAmについては4,000、そしてオリゴAAc については15,000）を有するブロックコポリマーを典型的なブロックコポリマー −薬剤粒子を調製するのに用いた。８mlのメタノール中の0.6ｇのコポリマー及び6.0mgの薬剤の溶液を調製した。この溶液を800mlのエーテルの中に沈殿させた。沈殿したブロックコポリマー−薬剤粒子を濾過により回収し、エーテルで３回洗い、そして室温で真空乾燥した。回収率は65％であり、薬剤含有量は1.1重量％であった。コントロール実験において、ホモポリマー(ポリAAc)−薬剤粒子を上記と同じ手順で調製したが、ただしブロックコポリマーNIP AAm-b-AAcの代わりに250,000の分子量を有するホモポリAAcを使用した。この実験においては、％回収率は93％であり、薬剤含有量は１％であった。これらの材料を、以下の薬剤放出試験のため、小さな粒子（約20〜40μ）へと粉砕した。２．薬剤放出上記の通りに調製した1.1重量％の薬剤を有する10mgのブロックコポリマー及び１％の薬剤を有するポリAAcの15mlのPBSバッファー（pH7.4）溶液を調製した。この溶液を薬剤放出プロセスの間よく撹拌した。ポリマーからの薬剤放出量は、バッファーを吸光光度計へと循環させ、そこで薬剤溶液の294nmでの吸光を時間の関数として測定することにより決定した。薬剤放出結果を図２に示す。ホモポリAAcの高分子量にもかかわらず(分子量250,000)、ブロックコポリマー NIP AAm-b-AAc(分子量19,000)からの薬剤放出は著しく遅かった。上記の図２を参照すると、ブロックコポリマーからの80％の薬剤放出には12分かかるが、一方、同程度の薬剤放出がホモポリAAcでは５分で起きた。比較目的のため、グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAc及びランダムコポリマーNIP AAm-AAcについての放出データーを図５に示す。80％の薬剤放出は、グラフトコポリマーNIP AAm-g-AAc( 20重量％のNIP AAm)については８分で達成され、そしてランダムコポリマーNIP AAm-AAc(30重量％のNIP AAm)については３分で達成されることに注目すべきである。ブロックコポリマーからのゆっくりとした放出速度はその感温性成分NIP AAm に起因しうる。34℃では、NIP AAm成分は凝集し、そして疎水性であり、ブロックコポリマー−薬剤混合物のゲル化の傾向をもたらし、溶解速度及び薬剤放出速度の双方の遅延化を招いている。事実、ブロックコポリマーはPBSバッファー（p H7.4）の中では34℃で、ほとんど溶解せず、ただ膨潤することがわかった。図２は薬剤放出速度の低下が、たった19,000の総分子量及びたった20重量％の NIP AAm成分を有するブロックコポリマーでさえも、マトリックスとしてブロックコポリマーを用いることにより、ホモポリAAcに比べて得られることを示す。請求の範囲１．懸垂感温性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感pH性ポリマー成分を含んで成る架橋されていないグラフトコポリマーであって、6.0〜8.0のpHで測定して 20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、前記グラフトコポリマー。２．懸垂感pH性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感温性ポリマー成分を含んで成る架橋されていないグラフトコポリマーであって、6.0〜8.0のpHで測定して 20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、前記グラフトコポリマー。３．連結された感pH性ポリマー成分及び感温性ポリマー成分を含んで成る架橋されていないブロックコポリマーであって、6.0〜8.0のpHで測定して20℃〜40℃ に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、前記グラフトコポリマー。４．前記低めの臨界溶液温度を7.0〜7.8のpHで決定する、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。５．前記低めの溶液臨界温度が26℃〜34℃に範囲する、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。６．前記低めの溶液臨界温度が28℃〜32℃に範囲する、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。７．前記感pH性ポリマー成分がカルボン酸含有ポリマーを含んで成る、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。８．前記カルボン酸含有ポリマーが、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸、cis−α−メチルアクリル酸、trans− α−メチルクロトン酸、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α− ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸、クマリン酸及びウンベリン酸より成る群から選ばれる重合性カルボン酸に由来する、請求項７記載のグラフト又はブロックコポリマー。９．前記カルボン酸含有ポリマーがカルボキシメチルセルロースである、請求項７記載のグラフト又はブロックコポリマー。 10．前記感pH性ポリマー成分がホモポリマーより本質的に成る、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。 11．前記感pH性ポリマー成分がホモポリマーである、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。 12．前記ホモポリマーがポリアクリル酸である、請求項11記載のグラフト又はブロックコポリマー。 13．前記感pH性ポリマー成分がランダム又はブロックコポリマーである、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。 14．前記感温性ポリマー成分がホモポリマーである、請求項２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。 15．前記ホモポリマーがポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）である、請求項14記載のグラフト又はブロックコポリマー。 16．前記感温性ポリマー成分がランダム又はブロックコポリマーである、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。 17．前記感温性ポリマー成分がＮ−イソプロピルアクリルアミド及びブチルメタクリレートのランダムコポリマーである、請求項16 記載のグラフト又はブロックコポリマー。 18．前記感温性ポリマー成分がエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、請求項16記載のグラフト又はブロックコポリマー。 19．前記感pH性ポリマー成分がホモポリマーであり、そして前記感温性ポリマー成分がランダム又はブロックコポリマーである、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のグラフト又はブロックコポリマー。 22．薬剤及びグラフトコポリマーを含んで成るグラフトコポリマー−薬剤混合物であって、前記グラフトコポリマーが架橋されておらず、且つ懸垂感温性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感pH性ポリマー成分を含んで成り、そして4.0〜8 .0のpHで測定して20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、グラフトコポリマー−薬剤混合物。 23．薬剤及びグラフトコポリマーを含んで成るグラフトコポリマー−薬剤混合物であって、前記グラフトコポリマーが架橋されておらず、且つ懸垂感pH性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感温性ポリマー成分を含んで成り、そして4.0〜8 .0のpHで測定して20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、グラフトコポリマー−薬剤混合物。 24．薬剤及びブロックコポリマーを含んで成るブロックコポリマー−薬剤混合物であって、前記ブロックコポリマーが架橋されておらず、且つ連結された感pH 性ポリマー成分及び感温性ポリマー成分を含んで成り、そして4.0〜8.0のpHで測定して20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、ブロックコポリマー −薬剤混合物。 25．前記コポリマーが6.0〜8.0のpHで測定して20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、請求項22，23又は24のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物。 26．前記混合物が固形粒子の形態である、請求項22，23又は24のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物。 27．前記固形粒子が薬理学的に許容される担体の中に懸濁されている、請求項 26記載のコポリマー−薬剤混合物。 28．前記混合物が液体、ゲル又はオイントメントとして処方されている、請求項22，23又は24のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物。 29．前記混合物が、処置領域への投与によりゲル化する液体として処方されている、請求項28記載のコポリマー−薬剤混合物。 30．処置領域に薬剤を投与するための方法であって、請求項22，23又は24のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物をその処置領域に塗布することを含んで成る方法。 31．前記コポリマー−薬剤混合物を固形粒子の形態で塗布する、請求項30記載の方法。 32．前記固形粒子を薬理学的に許容される担体内の懸濁物として塗布する、請求項31記載の方法。 33．前記混合物を液体、ゲル又はオイントメントとして塗布する、請求項30記載の方法。 34．前記混合物を、処置領域への投与によりゲル化する液体として塗布する、請求項30記載の方法。 35．環境に感受性である第２懸垂ポリマー成分のグラフトされた環境に感受性である第１主鎖ポリマー成分を含んで成る共有架橋型グラフトコポリマーヒドロゲルであって、ここで第１及び第２ポリマー成分はそれぞれ異なる誘引因子に対して応答性であり、そして主鎖ポリマーはポリアルキレンオキシドの反応生成物でないヒドロゲル。 36．連結された環境に感受性である第１ポリマー成分及び環境に感受性である第２ポリマー成分を含んで成る共有架橋型ブロックコポリマーであって、前記第１及び第２ポリマー成分がそれぞれ異なる誘引因子に対して応答性であり、そして主鎖ポリマーはポリアルキレンオキシドの反応生成物でないヒドロゲル。 37．熱的誘引因子に応答性である少なくとも１種のポリマー成分及びpH誘引因子に応答性である少なくとも１種のポリマー成分を含んで成る、請求項35又は36 のいづれか１項記載のヒドロゲル。 38．熱的誘引因子に応答性であり、且つ異なる転移温度を有する少なくとも２種類のポリマー成分を含んで成る、請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲル。 39．pH誘引因子に応答性であり、且つ異なるpH転移域を有する少なくとも２種類のポリマー成分を含んで成る請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲル。 40．溶媒を更に含んで成る、請求項１，２，３，22，23，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 41．前記溶媒が少なくとも10重量％の非水性液体を含んで成る、請求項40記載のコポリマー又はヒドロゲル。 42．前記溶媒が少なくとも99重量％の非水性液体を含んで成る、請求項40記載のコポリマー又はヒドロゲル。 43．溶媒又は溶液を吸収するための方法であって、請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲルをこの溶媒又は溶液に曝露し、ヒドロゲルを水和させることを含んで成る方法。 44．前記溶媒又は溶液が尿、糞、水、血液、食塩水及びイオン水溶液より成る群から選ばれる材料を含んで成る、請求項43記載の方法。 45．前記ヒドロゲルの膨潤率が15以上である、請求項43記載の方法。 46．おむつであって、その超吸収成分が請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲルを含んで成る、おむつ。 47．前記コポリマー又はヒドロゲルが処置領域に水分を供給する、請求項１，２，３，22，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 48．前記コポリマー又はヒドロゲルが処置領域の水分を保持する、請求項１，２，３，22，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 49．前記コポリマー又はヒドロゲルが処置領域に水和を供する、請求項１，２，３，22，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 50．前記ポリマー成分の少なくとも１種が生体接着剤を含んで成る、請求項１，２，３，22，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 51．請求項１，２，３，22，23，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲルを含んで成る、薬剤、イオン導入薬剤、モニター用電極、接着剤、クリーム、フォーム、座薬、錠剤、デリバリーゲル、経鼻、経膣、経口、経眼、経直腸、経皮もしくは経耳用器具、又は緩下薬を構成する化粧組成物、創傷ドレッシング、薬理組成物。 52．前記薬剤が殺精子剤、殺卵子剤、抗菌剤、抗真菌剤、プロスタグランジン及びステロイド系又は非ステロイド系受胎能薬より選ばれる、請求項51記載の薬剤の経膣デリバリー用器具。 53．前記薬剤が少なくとも１の表層領域を有する三次元構造の形態の医学的に不活性なマトリックスの中に含まれている、請求項51 記載の薬剤デリバリー用器具。 54．前記三次元構造がカプセル状であり、そして約１ナノメーター〜約5000ミクロンの最大寸法を有する、請求項53記載の器具。 55．請求項１，２，３，22，23，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲルを含んで成る、化学反応、溶液成分の分離、イオン性物質の分離のコントロール、又は化学機械作業のコントロールのためのシステム。 56．請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲルを含んで成る粘性又は流動性のコントロールのためのシステム。 57．ホモポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーから選ばれるポリマーと混合された、請求項１，２，３，22，23，24， 35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 58．前記ポリマーがアクリル酸のホモポリマーである、請求項57記載のコポリマー又はヒドロゲル。 59．前記ポリマーがエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、請求項57記載のコポリマー又はヒドロゲル。 60．処置領域への薬剤の投与のための薬理製剤であって、請求項22，23又は24 のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物を含んで成り、処置領域への投与によりゲル化する液体の形態である、薬理製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０８Ｆ 285/00 7537−4ＪＣ０８Ｆ 287/00 287/00 7537−4ＪＣ０８Ｌ 51/00 Ｃ０８Ｌ 51/00 9164−4ＣＡ６１Ｆ 13/18 ３０７Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホフマン，アランエス. アメリカ合衆国，ワシントン 98105，シアトル，ウエストローレルドライブノースイースト 4528 (72)発明者チェン，グーファアメリカ合衆国，ワシントン 98105，シアトル，フィフティーンスアベニュノースイースト 5263，アパートメント＃203 (72)発明者ヨーク，ビリーエム. アメリカ合衆国，テキサス 76132，フォートワース，キャッスルパインズ 6532

Claims

【特許請求の範囲】１．懸垂感温性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感pH性ポリマー成分を含んで成るグラフトコポリマーであって、6.0〜8.0のpHで測定して20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、前記グラフトコポリマー。２．懸垂感pH性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感温性ポリマー成分を含んで成るグラフトコポリマーであって、6.0〜8.0のpHで測定して20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、前記グラフトコポリマー。３．連結された感pH性ポリマー成分及び感温性ポリマー成分を含んで成るブロックコポリマーであって、6.0〜8.0のpHで測定して20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、前記グラフトコポリマー。４．前記低めの臨界溶液温度を7.0〜7.8のpHで決定する、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。５．前記低めの溶液臨界温度が26℃〜34℃に範囲する、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。６．前記低めの溶液臨界温度が28℃〜32℃に範囲する、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。７．前記感pH性ポリマー成分がカルボン酸含有ポリマーを含んで成る、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。８．前記カルボン酸含有ポリマーが、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸、cis−α−メチルアクリル酸、trans−α−メチルクロトン酸、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンキシルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸、クマリン酸及びウンベリン酸より成る群から選ばれる重合性カルボン酸に由来する、請求項７記載のコポリマー。９．前記カルボン酸含有ポリマーがカルボキシメチルセルロースである、請求項78記載のコポリマー。 10．前記感pH性ポリマー成分がホモポリマーより本質的に成る、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。 11．前記感pH性ポリマー成分がホモポリマーである、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。 12．前記ホモポリマーがポリアクリル酸である、請求項11記載のコポリマー。 13．前記感pH性ポリマー成分がランダム又はブロックコポリマーである、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。 14．前記感温性ポリマー成分がホモポリマーである、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。 15．前記ホモポリマーがポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）である、請求項1415記載のコポリマー。 16．前記感温性ポリマー成分がランダム又はブロックコポリマーである、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。 17．前記感温性ポリマー成分がＮ−イソプロピルアクリルアミド及びブチルメタクリレートのランダムコポリマーである、請求項16記載のコポリマー。 18．前記感温性ポリマー成分がエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、請求項16記載のコポリマー。 19．前記感pH性ポリマー成分がホモポリマーであり、そして前記感温性ポリマー成分がランダム又はブロックコポリマーである、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。 20．前記感pH性ポリマー成分が軽く架橋されている、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。 21．前記感温性ポリマー成分が軽く架橋されている、請求項１，２又は３のいづれか１項記載のコポリマー。 22．薬剤及びグラフトコポリマーを含んで成るグラフトコポリマー−薬剤混合物であって、前記グラフトコポリマーが懸垂感温性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感pH性ポリマー成分を含んで成る、グラフトコポリマー−薬剤混合物。 23．薬剤及びグラフトコポリマーを含んで成るグラフトコポリマー−薬剤混合物であって、前記グラフトコポリマーが懸垂感pH性ポリマー成分のグラフトされた主鎖感温性ポリマー成分を含んで成る、グラフトコポリマー−薬剤混合物。 24．薬剤及びブロックコポリマーを含んで成るブロックコポリマー−薬剤混合物であって、前記ブロックコポリマーが連結された感pH性ポリマー成分及び感温性ポリマー成分を含んで成る、ブロックコポリマー−薬剤混合物。 25．前記コポリマーが4.0〜8.0のpHで測定して20℃〜40℃に範囲する低めの溶液臨界温度を有する、請求項22，23又は24のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物。 26．前記混合物が固形粒子の形態である、請求項22，23又は24のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物。 27．前記固形粒子が薬理学的に許容される担体の中に懸濁されている、請求項 26記載のコポリマー−薬剤混合物。 28．前記混合物が液体、ゲル又はオイントメントとして処方されている、請求項22，23又は24のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物。 29．前記混合物が、処置領域への投与によりゲル化する液体として処方されている、請求項28記載のコポリマー−薬剤混合物。 30．処置領域に薬剤を投与するための方法であって、請求項22，23又は24のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物をその処置領域に塗布することを含んで成る方法。 31．前記コポリマー−薬剤混合物を固形粒子の形態で塗布する、請求項30記載の方法。 32．前記固形粒子を薬理学的に許容される担体内の懸濁物として塗布する、請求項31記載の方法。 33．前記混合物を液体、ゲル又はオイントメントとして塗布する、請求項30記載の方法。 34．前記混合物を、処置領域への投与によりゲル化する液体として塗布する、請求項30記載の方法。 35．環境に感受性である第２懸垂ポリマー成分のグラフトされた環境に感受性である第１主鎖ポリマー成分を含んで成るグラフトコポリマーヒドロゲルであって、ここで第１及び第２ポリマー成分はそれぞれ異なる誘引因子に対して応答性である、ヒドロゲル。 36．連結された環境に感受性である第１ポリマー成分及び環境に感受性である第２ポリマー成分を含んで成るブロックコポリマーであって、前記第１及び第２ポリマー成分がそれぞれ異なる誘引因子に対して応答性である、ヒドロゲル。 37．熱的誘引因子に応答性である少なくとも１種のポリマー成分及びpH誘引因子に応答性である少なくとも１種のポリマー成分を含んで成る、請求項35又は36 のいづれか１項記載のヒドロゲル。 38．熱的誘引因子に応答性であり、且つ異なる転移温度を有する少なくとも２種類のポリマー成分を含んで成る、請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲル。 39．pH誘引因子に応答性であり、且つ異なるpH転移域を有する少なくとも２種類のポリマー成分を含んで成る請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲル。 40．溶媒を更に含んで成る、請求項１，２，３，22，23，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 41．前記溶媒が少なくとも10重量％の非水性液体を含んで成る、請求項40記載のコポリマー又はヒドロゲル。 42．前記溶媒が少なくとも99重量％の非水性液体を含んで成る、請求項40記載のコポリマー又はヒドロゲル。 43．溶媒又は溶液を吸収するための方法であって、請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲルをこの溶媒又は溶液に曝露し、ヒドロゲルを水和させることを含んで成る方法。 44．前記溶媒又は溶液が尿、糞、水、血液、食塩水及びイオン水溶液より成る群から選ばれる材料を含んで成る、請求項43記載の方法。 45．前記ヒドロゲルの膨潤率が15以上である、請求項43記載の方法。 46．おむつであって、その超吸収成分が請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲルを含んで成る、おむつ。 47．前記コポリマー又はヒドロゲルが処置領域に水分を供給する、請求項１，２，３，22，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 48．前記コポリマー又はヒドロゲルが処置領域の水分を保持する、請求項１，２，３，22，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 49．前記コポリマー又はヒドロゲルが処置領域に水和を供する、請求項１，２，３，22，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 50．前記ポリマー成分の少なくとも１種が生体接着剤を含んで成る、請求項１，２，３，22，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 51．請求項１，２，３，22，23，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲルを含んで成る、薬剤、イオン導入薬剤、モニター用電極、接着剤、クリーム、フォーム、座薬、錠剤、デリバリーゲル、経鼻、経膣、経口、経眼、経直腸、経皮もしくは経耳用器具、又は緩下薬を構成する化粧組成物、創傷ドレッシング、薬理組成物。 52．前記薬剤が殺精子剤、殺卵子剤、抗菌剤、抗真菌剤、プロスタグランジン及びステロイド系又は非ステロイド系受胎能薬より選ばれる、請求項51記載の薬剤の経膣デリバリー用器具。 53．前記薬剤が少なくとも１の表層領域を有する三次元構造の形態の医学的に不活性なマトリックスの中に含まれている、請求項51記載の薬剤デリバリー用器具。 54．前記三次元構造がカプセル状であり、そして約１ナノメーター〜約5000ミクロンの最大寸法を有する、請求項53記載の器具。 55．請求項１，２，３，22，23，24，35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲルを含んで成る、化学反応、溶液成分の分離、イオン性物質の分離のコントロール、又は化学機械作業のコントロールのためのシステム。 56．請求項35又は36のいづれか１項記載のヒドロゲルを含んで成る粘性又は流動性のコントロールのためのシステム。 57．ホモポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーから選ばれるポリマーと混合された、請求項１，２，３，22，23，24， 35又は36のいづれか１項記載のコポリマー又はヒドロゲル。 58．前記ポリマーがアクリル酸のホモポリマーである、請求項57記載のコポリマー又はヒドロゲル。 59．前記ポリマーがエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、請求項57記載のコポリマー又はヒドロゲル。 60．処置領域への薬剤の投与のための薬理製剤であって、請求項22，23又は24 のいづれか１項記載のコポリマー−薬剤混合物を含んで成り、処置領域への投与によりゲル化する液体の形態である、薬理製剤。