TWI812881B - 濕包裝軟性水凝膠眼睛插入物 - Google Patents
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Abstract
本發明總體上關於一種軟性水凝膠眼睛插入物，其由至少一種處於完全水合狀態的水凝膠材料組成並且可以舒適地佩戴。該水凝膠材料包括衍生自至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和至少一種黏膜黏附性聚合物的聚合物鏈，以及用於使該等黏膜黏附性聚合物鏈和含芳基二羥硼基的親水性共聚物鏈交聯以形成三維聚合物網路的環狀硼酸酯交聯鍵。該等環狀硼酸酯交聯鍵可以在患者的眼淚中緩慢水解，導致三維聚合物網路崩散（溶解），並從而以受控的方式提供黏膜黏附性聚合物，及視需要浸漬在水凝膠眼睛插入物中之藥物。
Description
本揭露總體上關於聚合物眼睛插入物技術，並且更具體地關於軟性水凝膠眼睛插入物，該軟性水凝膠眼睛插入物可以濕包裝以易於使用，並且可以以可控的方式溶解在眼睛中以在長持續時間內(與局部滴劑劑型相比)將潤滑劑和藥物釋放到眼睛(包括但不限於前段和後段)中。
近年來，已經進行了各種研究來開發可用作治療各種眼睛疾的劑型的眼睛插入物(參見Bonferoni等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.[歐洲藥學和生物藥學雜誌]57：465-472(2004)；Friedrich等人，J.Ocul.Pharmacol.Ther.[眼科藥理學與治療學雜誌]12：5-18(1996)；LaMotte等人，J.Am.Optom.Assoc.[眼科藥理學與治療學雜誌]56：298-302(1985)；Gelatt等人，Am J Vet Res[美國獸醫研究雜誌]40：702-704(1979)；Mahe等人，Br J Clin Pharmacol[英國臨床藥理學雜誌]59：200-226(2005)；Baeyens等人，J Control Release[控制釋放雜誌]85：163-168(2002)；Sultana等人，Acta Pharma[藥學學報]55：305-314(2005)；Baeyens等人，J Control Release[控制釋放雜誌]52：215-220(1998)；Dicolo等人，Int J Pharm[國際藥學雜誌]215：101-111(2001)；GurtleR等人，Pharm Res[藥學研究]12：1791-1795(1995)；Hosaka等人，Biomaterials[生物材料]4：243-248(1983)；Gurtler和Gurny,
Drug Dev Ind Pharm[藥物開發與藥學]21：1-18(1995)；Pescina等人，Drug Dev Ind Pharm[藥物開發與藥學]；7：1-8(2017)；Karthikeyan,MB等人，Asian J.Pharmacol[亞洲藥理學雜誌]；192-200(2008)；Luchs,J等人，Cornea[角膜]，29：1417-1427(2010)；KofflerB等人，Eye Contact Lens[眼睛用隱形眼睛鏡]；36：170-176(2010)；McDonald M等人，Trans Am Ophthalmol.Soc.[美國眼科學會學報]，107：214-221(2009)；Wander A,and Koffler B,Ocul Surf.[眼表]7(3)：154-62(2009)；以及其中引用的參考)。眼睛插入物通常由包含藥物的聚合物載體組成，具有設計用於眼科應用的尺寸和形狀，並且主要用於局部治療。該等插入物通常放置在下穹窿結膜中，並且不經常放置在上穹窿結膜或角膜上。眼睛插入物可以是用於有效治療眼睛部障礙的長效藥物釋放系統。
已經進行了許多嘗試來構造用於在長時間段內遞送藥物的眼睛插入物，該時間通常是數小時或數天甚至是數月(美國專利號3961628、4281654、4402695、4910015、5556633、5607696、5609885和5707643；以及美國專利申請公開號2004/0247681、2006/0166879、2008/0171072、20012/0136322、2012/0213840、2012/0215184、2013/0090612、2015/0133878、2016/0243219、2016/0296532、2017/0056242、2017/0165112、20170281408、2018/0161390、2018/0318239、2019/0046434、2019/0105198和2019/0142842)。眼睛插入物可分為兩大類：不可腐蝕的和可腐蝕的。
不可腐蝕的眼睛插入物通常由非可降解的或水溶性的基質聚合物製成。它們可以採取幾種形式，包括例如，由半透膜包圍的藥物(液體、固體或糊劑)中央儲器組成的儲器系統；由固體物質組成的不可溶脹的基質系統，
該固體物質包括分散或溶解在其中的液體或固體藥物；或由藥物分散或溶解在其中的水溶脹性聚合物材料製成的水凝膠系統等。對於不可腐蝕的眼睛插入物，藥物釋放動力學主要取決於聚合物與藥物之間的相互作用，而不是眼睛的生理條件，因此可以藉由操縱該等相互作用容易地改變動力學。但是，不可腐蝕的眼睛插入物的缺點在於使用後必須將其取出。
可腐蝕的眼睛插入物通常由基質聚合物製成，該基質聚合物藉由水解或眼淚中的酶而降解，或者僅是水溶性的(可被眼淚溶解)。可腐蝕的眼睛插入物的明顯優點係在功能期後無需將其取出。然而，降解的速度取決於淚液的產生和排出速率或酶的濃度，這對於每個患者係不同的。因此，可腐蝕的眼睛插入物比不溶性的眼睛插入物更容易受到藥物釋放動力學變化的影響。
LACRISERT®插入物係可用於治療乾眼症的可商購的可腐蝕的眼睛插入物。LACRISERT®插入物係無菌的、半透明的實心棒，其測量直徑為1.27mm並且長度為3.5mm，並且由羥丙基纖維素製成。由患者或執業醫師將其放置在瞼板底部下方的眼睛下穹隆來施用。一旦插入，羥丙基纖維素會在數小時至一天的時間內緩慢溶解在眼睛中。在乾眼症治療的情況下，羥丙基纖維素藉由增加眼淚黏度來緩解與乾眼症相關之症狀，從而有助於眼淚保留。然而，使用該等類型的插入物也存在挑戰。例如，由於LACRISERT®插入物係硬的且無彈性，往往會緩慢溶解，並且可能甚至在15-20小時後仍保留在眼睛中。由於棒狀設計的原因，棒硬且無彈性，帶有邊緣，存在與使用LACRISERT®插入物相關的副作用，包括視力模糊、異物感和/或不適、眼睛部刺激或充血、超敏反應、畏光、眼睛瞼浮腫和睫毛上黏性材料結塊或乾燥。
儘管藥物遞送植入物具有巨大的潛在優勢，但眼睛插入物尚未廣泛用於將藥物施用到眼睛前部，仍以滴眼睛液為主。
因此，仍然需要軟性眼睛插入物，其可以濕包裝以易於使用，並且在眼睛中具有可控制的長時間藥物釋放。
在一個方面，本發明提供了一種包含水凝膠材料的軟性水凝膠眼睛插入物，其中該水凝膠材料係交聯的聚合物材料，其係以下的交聯產物：至少一種含芳基二羥硼基(arylborono)的親水性共聚物，該至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包括各自具有芳基二羥硼基的含芳基二羥硼基的重複單元，以及以及至少一種黏膜黏附性(mucoadhesive)聚合物，該至少一種黏膜黏附性聚合物包括各自具有選自由以下各項組成之群組的部分的重複單元：1,2-二醇部分、1,3-二醇部分、α-羥基羧酸部分和β-羥基羧酸部分，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性聚合物在交聯的聚合物材料中藉由各自形成在所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一個芳基二羥硼基與所述至少一種黏膜黏附性聚合物的一個1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸部分之間的交聯鍵而交聯。
在另一個方面，本發明提供了一種用於生產本發明之軟性水凝膠眼睛插入物(如上所述)之方法，該方法包括以下步驟：在模具中固化反應性組成物以形成水凝膠，所述水凝膠係水凝膠眼睛插入物形式或加工成水凝膠眼睛插入物形式，其中該反應性組成物包含所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物以及所述至少一種黏膜黏附性聚合物，二者均溶解在水基溶劑中。
在另外的方面，本發明提供了一種使用本發明之軟性水凝膠眼睛插入物(如上所述)治療受試者的眼睛疾病或障礙之方法，該方法包括將水凝膠眼睛插入物施用到眼睛中。
除非另外定義，否則在此使用的所有技術和科學術語具有與由本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同含義。總體上，在此使用的命名法和實驗室程序係本領域眾所周知的且常用的。常規方法用於該等程序，如本領域和各種一般參考文獻中提供的那些。當以單數提供術語時，諸位發明人也考慮了所述術語的複數。在此使用的命名法和以下描述的實驗室程序係本領域中眾所周知的且常用的那些。
如在此使用的「約」意指被稱為「約」的數字包括所敘述的數加上或減去那個所敘述的數字的1%-10%。
「視需要的」或「視需要」意指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，並且意指所述描述包括其中該事件或情況發生的情形以及其中其不發生的情形。
如在本申請中使用的，術語「眼睛插入物」係指無菌的、薄的固體或半固體(凝膠)製品，當被患者使用時，該製品被放置在眼睛的穹隆或結膜囊中，並且視需要用藥物浸漬。
如在本申請中使用的，術語「水凝膠眼睛插入物」係指基本上由一種或多種水凝膠材料製成的眼睛插入物。
如在本申請中使用的，術語「水凝膠」或「水凝膠材料」係指不溶於pH大於7.4的水溶液的，但當在該水溶液中完全水合時能夠在其三維聚合物網路(即，聚合物基質)中容納至少10重量百分比的水之交聯聚合物材料。
「乙烯基共聚物」係指至少兩種不同的乙烯類單體之共聚物。
「乙烯類單體」係指具有一個唯一的烯鍵式不飽和基團之化合物。
關於化合物或材料在溶劑中的術語「可溶」意指化合物或材料在室溫(即，從約20℃至約30℃)下可溶於溶劑中以得到具有按重量計至少約0.1%的濃度之溶液。
關於化合物或材料在溶劑中的術語「不溶」意指化合物或材料在室溫(如上文所定義)下可溶於溶劑中以得到具有按重量計小於0.005%的濃度之溶液。
術語「烯鍵式不飽和基團」在此在廣義上使用並且旨在涵蓋含有至少一個>C=C<基團的任何基團。示例性烯鍵式不飽和基團包括但不限於，(甲
基)丙烯醯基(
和/或
)、烯丙基、乙烯基(-CH=CH2)、1-
甲基乙烯基(
)、苯乙烯基、或諸如此類。
術語「(甲基)丙烯醯胺」係指甲基丙烯醯胺和/或丙烯醯胺。
術語「(甲基)丙烯酸酯」係指甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯。
如在此使用的，「親水性乙烯類單體」係指能夠聚合以形成水溶性的或者可以吸收至少10重量百分比水的均聚物的乙烯類單體。
「疏水性乙烯類單體」係指能夠聚合以形成不溶於水的並且可以吸收小於10重量百分比的水的均聚物的乙烯類單體。
「丙烯酸類單體」係指具有一個唯一的(甲基)丙烯醯基的乙烯類單體。
如本申請使用的，術語「乙烯類交聯劑」係指具有至少兩個烯鍵式不飽和基團的化合物。「乙烯類交聯劑」係指具有約700道耳頓或更小的分子量的乙烯類交聯劑。
如在本申請中使用的，術語「聚合物」意指藉由將一種或多種單體或大分子單體或預聚物聚合/交聯形成的材料。
如在本申請中使用的，聚合物材料(包括單體材料或大分子單體材料)的術語「分子量」係指重量平均分子量，除非另外確切地指出或除非測試條件另外指明。
術語「烷基」係指藉由從直鏈或支鏈烷烴化合物中去除氫原子獲得的一價基團。烷基(基團)與在有機化合物中的一個其他基團形成一個鍵。
術語「伸烷基二價基團」或「伸烷基二基」或「烷基二基」可互換地指藉由從烷基中去除一個氫原子而獲得的二價基團。伸烷基二價基團與有機化合物中的其他基團形成兩個鍵。
術語「烷基三基」係指藉由從烷基中去除兩個氫原子獲得的三價基團。烷基三基與有機化合物中的其他基團形成三個鍵。
術語「烷氧基(alkoxy或alkoxyl)」係指藉由從直鏈或支鏈烷基醇的羥基中去除氫原子獲得的一價基團。烷氧基(基團)與有機化合物中的一個其他基團形成一個鍵。
在本申請中，關於烷基二基或烷基的術語「取代」意指該烷基二基或該烷基包括至少一個取代基，該至少一個取代基替代該烷基二基或該烷基的一個氫原子，並且選自由以下各項組成之群組：羥基(-OH)、羧基(-COOH)、-NH2、巰基(-SH)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基(烷基硫化物)、C1-C4醯基胺基、C1-C4烷基胺基、二-C1-C4烷基胺基、鹵素原子(Br或Cl)、及其組合。
在本申請中，「含芳基二羥硼基的乙烯類單體」係指以下乙烯類單體，其包含與其唯一的烯鍵式不飽和基團藉由一個鍵聯連接的一個唯一的芳基二羥硼基。
在本申請中，「芳基二羥硼基」基團係指
的一價基團，其中R1係一價基團(較佳的是H、NO2、F、Cl、Br、CF3、CH2OH、或CH2NRoRo’，其中Ro和Ro’彼此獨立地是H或C1-C4烷基)。可以理解，當R1係CH2OH或CH2NRoRo’時，它位於硼酸的鄰位，並且可以形成分子內的B-O或B-N配位以降低硼酸的pKa。
如本申請中使用的，術語「磷醯膽鹼」係指一價兩性離子基團
，其中t1係1至5的整數，並且R2、R2’和R2”彼此獨立地是C1-C8烷基或C1-C8羥基烷基。
「引發劑」係指能夠引發自由基交聯/聚合反應的化學品。
關於接觸鏡片或材料的術語「模量」或「彈性模量」意指作為接觸鏡片或材料的剛度量度的拉伸模量或楊氏模量。該模量可以使用根據ANSI Z80.20標準之方法測量。熟悉該項技術者熟知如何確定矽酮水凝膠材料或接觸鏡片的彈性模量。例如，所有的商業接觸鏡片具有報告的彈性模量值。
如熟悉該項技術者已知的，「黏膜黏附性聚合物」係指能夠結合至黏附於上皮表面(例如，胃腸道、肺、眼睛等)的黏液或黏膜的聚合物。應當指出，黏膜黏附性聚合物已經在文獻中廣泛描述。參見例如，題為「Mucoadhesive Drug Delivery System：A Review[黏膜黏附性藥物遞送系統：綜述A]」，Dharmendra等人，在Int.J.Pharm.Biol.Arch.[國際藥劑學生物雜誌檔案]2012,3(6)：1287-1291中的文章，以及題為「Polymers in Mucoadhesive Drug-Delivery Systes：A Brief Note[黏膜黏附性藥物遞送系統中的聚合物：簡要說明]」，Roy等人發表在Designed Monomers and Polymers[設計的單體和聚合物]2009,12(6)：483-495中的文章。
在本申請中，「6員乙縮醛環」係指
部分，該部分能夠在
1,3-二醇部分(
)與
或
(其中R3係一價基團，並且R4係H或甲基或乙基，並且R4’係甲基或乙基，*表示有機基團)的反應性乙縮醛之間的酸催化反應中形成。
在本申請中，「半乳甘露聚糖聚合物」係指瓜爾膠或化學改性的瓜爾膠。「化學改性的瓜爾膠」係指瓜爾膠與反應性化合物的反應產物。化學改性的瓜爾膠的實例包括但不限於羥乙基瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠(HP-瓜爾膠)、甲基瓜爾膠、乙基瓜爾膠、丙基瓜爾膠、羧甲基瓜爾膠、羧甲基羥丙基瓜爾膠、羥丙基三甲基銨氯化物瓜爾膠等。
總體上，本發明關於適用於製造濕包裝的水凝膠眼睛插入物之水凝膠材料。本發明之此類水凝膠材料包含衍生自至少一種含芳基二羥硼基的親水性聚合物和至少一種黏膜黏附性聚合物的聚合物鏈以及使聚合物鏈交聯以形成三維聚合物網路的環狀硼酸酯交聯鍵。那些環狀硼酸酯交聯的水解穩定性取決於形成那些環狀硼酸酯交聯的芳基二羥硼基的pKa和眼睛插入物浸入的介質
(例如，水性包裝溶液或眼淚)的pH。當眼睛插入物浸入的介質(例如，水性包裝溶液或眼淚)之pH值低於形成那些環硼酸酯交聯鍵的芳基二羥硼基的pKa時，環硼酸酯交聯鍵易水解。那些環狀硼酸酯交聯鍵可以藉由眼淚(具有中性pH)水解，並且視需要以受控的方式被眼淚中的葡萄糖破壞，從而以受控的方式提供黏膜黏附性聚合物和視需要浸漬在眼睛插入物中的藥物。
本發明部分地基於以下發現：這種水凝膠眼睛插入物可以由包含芳基二羥硼基的親水性共聚物，該親水性共聚物包括各自具有芳基二羥硼基(具有特定的pKa)的含芳基二羥硼基的重複單元；以及黏膜黏附性聚合物，該黏膜黏附性聚合物包括各自具有選自由以下各項組成之群組的部分的重複單元：1,2-二醇部分、1,3-二醇部分、α-羥基羧酸部分和β-羥基羧酸部分進行製備(方案I所示)。藉由基於所需的pKa選擇含芳基二羥硼基的親水性共聚物的芳基二羥硼基，所形成的環狀硼酸酯鍵(即交聯鍵)的水解穩定性可被調節為在高壓釜條件下在包裝溶液中穩定，該包裝溶液具有眼科相容的pH(例如，從約7.5至約9.0)，從而水凝膠眼睛插入物在包裝水溶液中穩定地處於完全水合狀態，並且是軟性的，以向患者提供佩戴舒適性。進一步發現，藉由改變各自具有芳基二羥硼基的重複單元的含量(即，改變環狀硼酸酯交聯鍵的密度)和/或藉由選擇性地引入具有所需的pKa的芳基二羥硼基，從而在淚液的中性pH附近對1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的部分具有所需的親和力(即，交聯鍵的水解穩定性)，可以控制眼睛中眼睛插入物的水解速率。
在一個方面，本發明提供了一種包含水凝膠材料的水凝膠眼睛插入物，其中該水凝膠材料係交聯的聚合物材料，其係以下的交聯產物：至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物，該至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包括各自具有芳基二羥硼基的含芳基二羥硼基的重複單元，以及以及至少一種黏膜黏附性聚合物，該至少一種黏膜黏附性聚合物包括各自具有選自由以下各項組成之群組的部分的重複單元：1,2-二醇部分、1,3-二醇部分、α-羥基羧酸部分和β-羥基羧酸部分，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性聚合物在交聯的聚合物材料中藉由各自形成在所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一個芳基二羥硼基與所述至少一種黏膜黏附性聚合物的一個1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸部分之間的交聯鍵而交聯。
根據本發明，含芳基二羥硼基的親水性共聚物可以是直鏈或支鏈的聚合物，只要它可以溶解在水中。它可以是芳基二羥硼基改性的親水性聚合物，或者較佳的是含芳基二羥硼基的乙烯類單體和至少一種親水性乙烯類單體的含芳基二羥硼基的乙烯基共聚物。
「芳基二羥硼基改性的親水性共聚物」係指藉由使具有第一反應性官能基的苯基硼酸化合物與具有各自具有第二反應性官能基的重複單元的預製的親水性聚合物反應而獲得的共聚物，該第二反應性官能基可以根據任何已知的偶合反應機制，在存在或不存在偶合劑的情況下與一個第一反應性官能基反應以形成共價鍵，其中該第一和第二反應性官能基彼此獨立地選自由以下各
項組成之群組：羥基(-OH)、羧基(-COOH)，醯鹵基、-NH2、C1-C4烷基胺基、環氧基、醛基、異氰酸酯基、吖內酯(azlactone)基、氮雜環丙烷基和硫醇基。
熟悉該項技術者熟知在熟悉該項技術者熟知的各種反應條件下(例如像氧化還原條件、脫水縮合條件、加成條件、取代(或置換)條件、逆狄耳士-阿德爾(Diels-Alder)反應條件、陽離子交聯條件、開環條件、環氧樹脂硬化條件及其組合)，在存在或不存在偶合劑的情況下進行兩個反應性官能基之間的偶合反應，以形成共價鍵或鍵。
為了說明的目的，下面給出在各種反應條件下在一對匹配的共反應性官能基之間的偶合反應的非限制性實例，該共反應性官能基選自較佳的是由以下各項組成之群組：胺基(-NHRo，其中Ro為H或C1-C4烷基)、羥基、羧基、醯鹵基(-COX、X=Cl、Br或I)、酸酐基、醛基、吖內酯基團、異氰酸酯基團、環氧基團、氮雜環丙烷基團和硫醇基。胺基與縮醛基團(例如乙醛或乙醯基)反應以形成席夫鹼，其可以進一步還原；胺基-NHRo與醯基氯或溴基團或與酸酐基團反應以形成醯胺鍵(-CO-NRo-)；胺基-NHRo與N-羥基琥珀醯亞胺酯基團反應以形成醯胺鍵；胺基-NHRo在偶合劑-碳二亞胺(例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-環己基-3-(2-
啉代乙基)碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或它們的混合物)的存在下與羧酸基團和N-羥基琥珀醯亞胺反應以形成醯胺鍵；胺基-NHRo與吖內酯基團反應(開環)以形成伸烷基-二醯胺基鍵(-C(O)NH-伸烷基-C(O)NRo-，其中Ro如以上所定義)；胺基-NHRo與異氰酸酯基團反應以形成脲鍵(-NRo-C(O)-NH-，其中Ro如以上所定義)；胺基-NHRo與環氧基團或氮雜環丙烷基團反應以形成胺鍵(-C-NRo-，其中Ro如以上所定義)；羥基與異氰酸酯反
應以形成胺基甲酸酯鍵；羥基與環氧基團或氮雜環丙烷反應以形成醚鍵(-O-)；羥基與醯基氯或溴基團或與酸酐基團反應以形成酯鍵；羥基與吖內酯基團在催化劑存在下反應以形成胺基伸烷基羧基鍵(-C(O)NH-伸烷基-C(O)-O-)；羧基與環氧基團反應以形成酯鍵；硫醇基(-SH)與異氰酸酯反應以形成硫代胺基甲酸酯鍵(-N-C(O)-S-)；硫醇基團與環氧基團或氮雜環丙烷反應以形成硫醚鍵(-S-)；硫醇基團與醯基氯或溴基團或與酸酐基團反應以形成硫酯鍵；硫醇基團與吖內酯基團在催化劑存在下反應以形成鍵(-C(O)NH-C(3R4R)-(CH2)p-C(O)-S-)；並且硫醇基團與乙烯基基於硫醇-烯(thiol-ene)反應在硫醇-烯反應條件下反應以形成硫醚鍵(-S-)。
同樣應當理解的是，具有兩個反應性官能基的偶合劑可以用於偶合反應中。具有兩個反應性官能基的偶合劑可以是二異氰酸酯、二-醯基鹵、二-羧酸化合物、二-醯基鹵化合物、二-吖內酯化合物、二-環氧化合物、二胺、或二醇。熟悉該項技術者熟知選擇偶合反應(例如，在本申請中上述的任何一種)及其條件來製備一種或多種烯鍵式不飽和基團封端的聚矽氧烷。例如在兩個羥基、兩個胺基、兩個羧基、兩個環氧基團或其組合的偶合中可以使用二異氰酸酯、二醯鹵、二羧酸、二吖環丙烷或二環氧化合物；在兩個異氰酸酯、環氧、氮雜環丙烷、羧酸、醯鹵或吖內酯基團或其組合的偶合中可使用二胺或二羥基化合物。
任何苯基硼酸化合物均可用於製備芳基二羥硼基改性的親水性聚合物，只要它們各自具有選自由以下各項組成之群組的反應性官能基：羥基(-OH)、羧基(-COOH)，醯鹵基、-NH2、C1-C4烷基胺基、環氧基、醛基、異氰酸酯基、吖內酯基、氮雜環丙烷基和硫醇基。這種苯基硼酸化合物可以從商業來源(例如，西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)，東京化學工業株式
會社(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)等)獲得，或者根據已知方法(例如，參見Boronic Acids：Preparation and Applications in Organic Synthesis,Medicine and Materials[硼酸的製備及在有機合成、醫藥和材料中的應用]，第二版，由Dennis G.Hall編輯，由威利-VCH出版社有限公司及兩合公司(2011)出版)來製備。
任何預製的親水性聚合物均可用於製備芳基二羥硼基改性的親水性聚合物，只要它們各自包含各自具有反應性官能基的重複單體單元，該反應性官能基選自由以下各項組成之群組：羥基(-OH)、羧基(-COOH)，醯鹵基、-NH2、C1-C4烷基胺基、環氧基、醛基、異氰酸酯基、吖內酯基、氮雜環丙烷基和硫醇基。較佳的是，親水性聚合物係選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體的均聚物或共聚物：C2-C4-羥基烷基(甲基)丙烯酸酯，C2-C4-羥基烷基(甲基)丙烯醯胺，烯丙醇，烯丙胺，乙烯胺，(甲基)丙烯酸胺基-C2-C4-羥烷基酯，胺基-C2-C4-羥烷基(甲基)丙烯醯胺，C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯酸酯，C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯醯胺，(甲基)丙烯酸甘油酯，N-(2,3-二羥基丙基)(甲基)丙烯醯胺，N,N-雙(2-羥基乙基)(甲基)丙烯醯胺，N-三(羥基甲基)甲基(甲基)丙烯醯胺，(甲基)丙烯酸鹵化物(氯化物、溴化物或碘化物)，(甲基)丙烯酸酐，馬來酸酐，丙烯酸和C1-C4烷基丙烯酸(例如，甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、丙基丙烯酸、丁基丙烯酸)，2-丙烯醯胺基乙醇酸，3-丙烯醯胺基丙酸，4-丙烯醯胺基丁酸，5-丙烯醯胺基戊酸，3-丙烯醯氧基丙酸，4-丙烯醯氧基丁酸，5-丙烯醯氧基戊酸，含環氧基的乙烯類單體(例如縮水甘油基(甲基)丙烯醯胺、羥基乙基(甲基)丙烯醯胺縮水甘油醚、3-羥基丙基(甲基)丙烯醯胺縮水甘油醚、4-羥基丁基(甲基)丙烯醯胺縮水甘油醚，(甲基)丙烯酸縮水甘油酯、(甲基)丙烯酸羥基乙酯縮水甘油醚、(甲基)丙烯酸3-羥基丙酯縮水甘油醚、(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯縮水甘油醚)，
C2-C6異氰酸基烷基(甲基)丙烯酸酯，含氮雜環丙烷的乙烯類單體(例如，(甲基)丙烯酸3-(1-吖環丙烷基)丙酯、(甲基)丙烯酸4-(1-吖環丙烷基)丁酯、(甲基)丙烯酸6-(1-吖環丙烷基)己酯和(甲基)丙烯酸8-(1-吖環丙烷基)辛酯)，含吖內酯的乙烯類單體(例如，2-乙烯基-4,4-二甲基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4,4-二甲基-1,3-
唑啉-5-酮、2-乙烯基-4-甲基-4-乙基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4-甲基-4-丁基-1,3-
唑啉-5-酮，2-乙烯基-4,4-二丁基-1,3-
唑啉-5-酮，2-異丙烯基-4-甲基-4-十二烷基-1,3-
唑啉-5-酮，2-異丙烯基-4,4-二苯基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4,4-五亞甲基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4,4-四亞甲基-1,3-
唑啉-5-酮、2-乙烯基-4,4-二乙基-1,3-
唑啉-5-酮、2-乙烯基-4-甲基-4-壬基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4-甲基-4-苯基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4-甲基-4-苄基-1,3-
唑啉-5-酮、2-乙烯基-4,4-五亞甲基-1,3-
唑啉-5-酮和2-乙烯基-4,4-二甲基-1,3-
唑啉-6-酮)，具有醛或C1-C4烷基羰基的乙烯類單體(例如，丙烯醛、甲基丙烯醛、巴豆醛、丙烯醛二甲基乙縮醛、丙烯醛二乙基乙縮醛、甲基丙烯醛二甲基乙縮醛、甲基丙烯醛二乙基乙縮醛、甲基乙烯基酮、3-甲基-3-丁烯-2-酮，3-戊烯-2-酮、乙基乙烯基酮、丙基乙烯基酮、異丙基乙烯基酮、乙烯基丁基酮、三級丁基乙烯基酮、異丁基乙烯基酮、甲基烯丙基酮)。
含芳基二羥硼基的乙烯類單體和至少一種親水性乙烯類單體的含芳基二羥硼基的乙烯基共聚物係包含(a)至少一種含芳基二羥硼基的乙烯類單體和(b)至少一種親水性乙烯類單體的可聚合組成物的共聚產物。根據該較佳的實施方式，含芳基二羥硼基的乙烯類單體由式(II)表示
其中：R1係一價基團(較佳的是H、NO2、F、Cl、Br、CF3、CH2OH、或CH2NRoRo’，其中Ro和Ro’彼此獨立地是H或C1-C4烷基)；Q係
、
、
、
、
、
、
、或
的一價基團；L係直接鍵，C1-C4伸烷基二價基團，
、
、
、
、
、
、
或
的二價基團，其中Y1係CH(OH)或C1-C4伸烷基二價基團，Y2係C1-C4伸烷基二價基團，p1係0至3的整數，並且Ro係H或C1-C4烷基。
較佳的具有式(II)的含芳基二羥硼基的乙烯類單體的實例包括但不限於3-乙烯基苯基硼酸、4-乙烯基苯基硼酸(pKa約8.8)、3-(甲基)丙烯醯胺基苯基硼酸(pKa約8.2)、4-(甲基)丙烯醯胺基苯基硼酸、4-(1,6-二側氧基-2,5-二氮雜-7-胺基乙二醯)苯基硼酸(pKa約7.8)、2-二甲胺基甲基-5-乙烯基苯基硼酸(pKa<7.8)、4-(N-烯丙基胺磺醯基)苯基硼酸(pKa約7.4)、4-(3-丁烯磺醯基)苯基硼酸(pKa約7.1)、3-(甲基)丙烯醯胺基-5-硝基苯基-硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-5-硝基苯基硼酸，4-(甲基)丙烯醯胺基-3-硝基苯基硼酸，3-[(甲基)丙烯醯胺基-C2-C5-烷基胺基羰基]-5-硝基苯基-硼酸、3-[(甲基)丙烯醯氧基-C2-C5-烷基胺基羰基]-5-硝基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基-6-羥甲基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基-6-二甲基胺基甲基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-6-羥基甲基苯基-硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-6-二甲基胺基甲基苯基-硼酸、含胺基的苯基硼酸衍生物與(甲基)丙烯酸鹵化物的反應產物、含胺基的苯基硼酸衍生物與含羧基的乙烯類單體在碳二亞胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-環己基-3-(2-
啉代乙基)碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、或其混合物)和N-羥基琥珀醯亞胺的存在下的反應產物、含羧基的苯基硼酸衍生物與含胺基的乙烯類單體在碳二亞胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、N,N’-二環
己基碳二亞胺(DCC)、1-環己基-3-(2-
啉代乙基)碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、或其混合物)和N-羥基琥珀醯亞胺的存在下的反應產物、及其組合。
較佳的含羧基的苯基硼酸衍生物的實例包括但不限於3-羧基苯基硼酸、4-羧基苯基硼酸、3-二羥硼基苯基乙酸、4-二羥硼基苯基乙酸、2-(4-二羥硼基苯基)-2-甲基丙酸、3-(4-二羥硼基苯基)丙酸、3-(3-二羥硼基苯基)丙酸、5-(3-二羥硼基苯基)戊酸、5-(4-二羥硼基苯基)戊酸、4-(2-羧基乙基)-3-硝基苯基硼酸、3-羧基-5-硝基苯基硼酸、4-羧基-3-氯苯基-硼酸，3-羧基-4-氟苯基硼酸、3-(3-羧基丙醯基胺基)苯基-硼酸、3-胺基-3-(4-二羥硼基苯基)丙酸、及其組合。
較佳的含胺基的苯基硼酸衍生物的實例包括但不限於3-胺基苯基硼酸、4-胺基苯基硼酸、4-胺基-3-硝基苯基硼酸、3-胺基-6-羥甲基苯基硼酸、3-胺基-6-(二甲胺基甲基)苯基硼酸、4-胺基-2-羥甲基苯基硼酸、4-胺基-2-(二甲胺基甲基)苯基硼酸、3-胺基-4-氟苯硼酸、4-(胺基甲基)-5-硝基苯基硼酸、3-(胺基甲基)-苯基硼酸、3-胺基-5-硝基苯基硼酸、3-胺基-3-(4-二羥硼基苯基)丙酸、及其組合。
較佳的含乙縮醛的苯基硼酸衍生物的實例包括但不限於2-乙醯氧基苯基硼酸、3-乙醯氧基苯基硼酸、4-乙醯氧基苯基硼酸、2-甲醯基苯基硼酸、3-甲醯基苯基硼酸、4-甲醯基苯基硼酸、5-甲醯基-2-甲氧基苯基硼酸、3-氟-4-甲醯基苯基硼酸、4-氟-3-甲醯基苯基硼酸、及其組合。
較佳的含溴化物的苯基硼酸衍生物的實例包括但不限於2-(溴甲基)-苯基硼酸、3-(溴甲基)-苯基硼酸、4-(溴甲基)-苯基硼酸，及其組合。
較佳的含羥基的苯基硼酸衍生物的實例包括但不限於3-氯-4-羥基苯基硼酸、3-氟-5-羥基苯基硼酸、2-羥基苯基硼酸、3-羥基苯基硼酸、4-羥基
苯基硼酸、2-(羥甲基)苯基硼酸、3-(羥甲基)苯基硼酸、4-(羥甲基)苯基硼酸、3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基硼酸、及其組合。
較佳的含硫醇的苯基硼酸衍生物的實例包括但不限於3-巰基苯基硼酸、4-巰基苯基硼酸、及其組合。
較佳的含羧基的乙烯類單體的實例包括但不限於2-丙烯醯胺基乙醇酸、3-丙烯醯胺基丙酸、4-丙烯醯胺基丁酸、5-丙烯醯胺基戊酸、3-丙烯醯氧基丙酸、4-丙烯醯氧基丁酸、5-丙烯醯氧基戊酸、及其組合。
較佳的含胺基的乙烯類單體的實例包括但不限於胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯酸酯、C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯酸酯、胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯醯胺、C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯醯胺、乙烯基胺、烯丙基胺、及其組合。
任何合適的親水性乙烯類單體均可用於製備親水性聚合物和含芳基二羥硼基的乙烯類單體與至少一種親水性乙烯類單體的共聚物。合適的親水性乙烯類單體的實例包括但不限於含羧基的乙烯類單體、含一級胺的乙烯類單體、含二級胺的乙烯類單體、非反應性親水性乙烯類單體、含磷醯膽鹼的乙烯類單體、及其組合。
較佳的親水性乙烯類單體的實例係烷基(甲基)丙烯醯胺(如下所述)、含羥基的丙烯酸類單體(如下所述)、含胺基的丙烯酸類單體(如下所述)、含羧基的丙烯酸類單體(如下所述)、N-乙烯基醯胺單體(如下所述)、含亞甲基的吡咯啶酮單體(即，各自具有在3位或5位處與吡咯啶酮環連接的亞甲基的吡咯啶酮衍生物)(如下所述)、具有C1-C4烷氧基乙氧基的丙烯酸類單體(如下所述)、乙烯基醚單體(如下所述)、烯丙基醚單體(如下所述)、
含磷醯膽鹼的乙烯類單體(如下所述)、N-2-羥基乙基乙烯基胺基甲酸酯、N-羧基乙烯基-β-丙胺酸(VINAL)、N-羧基乙烯基-α-丙胺酸、及其組合。
烷基(甲基)丙烯醯胺的實例包括但不限於(甲基)丙烯醯胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯醯胺、N-乙基(甲基)丙烯醯胺、N,N-二乙基(甲基)丙烯醯胺、N-丙基(甲基)丙烯醯胺、N-異丙基(甲基)丙烯醯胺、N-3-甲氧基丙基(甲基)丙烯醯胺、以及其組合。
含羥基的丙烯酸類單體的實例包括但不限於N-2-羥基乙基(甲基)丙烯醯胺、N,N-雙(羥基乙基)(甲基)丙烯醯胺、N-3-羥基丙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-羥基丙基(甲基)丙烯醯胺、(甲基)丙烯酸2-羥基乙基酯、(甲基)丙烯酸3-羥基丙基酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙基酯、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的數目平均分子量的聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的數目平均分子量的聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯醯胺、及其組合。
含胺基的丙烯酸類單體的實例包括但不限於N-2-胺基乙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-甲基胺基乙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-乙基胺基乙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-二甲基胺基乙基(甲基)丙烯醯胺、N-3-胺基丙基(甲基)丙烯醯胺、N-3-甲基胺基丙基(甲基)丙烯醯胺、N-3-二甲基胺基丙基(甲基)丙烯醯胺、(甲基)丙烯酸2-胺基乙基酯、(甲基)丙烯酸2-甲基胺基乙基酯、(甲基)丙烯酸2-乙基胺基乙基酯、(甲基)丙烯酸3-胺基丙基酯、(甲基)丙烯酸3-甲基胺基丙基酯、(甲基)丙烯酸3-乙基胺基丙基酯、(甲基)丙烯酸3-胺基-2-羥基丙基酯、2-羥基丙基(甲基)丙烯酸三甲基銨鹽酸鹽(trimethylammonium 2-hydroxy propyl(meth)acrylate hydrochloride)、(甲基)丙烯酸二甲基胺基乙酯、以及其組合。
含羧基的丙烯酸類單體的實例包括但不限於2-(甲基)丙烯醯胺基乙醇酸、(甲基)丙烯酸、乙基丙烯酸、丙基丙烯酸、3-(甲基)丙烯醯胺基丙酸、4-(甲基)丙烯醯胺基丁酸、5-(甲基)丙烯醯胺基戊酸、3-(甲基)丙烯醯氧基丙酸、4-(甲基)丙烯醯氧基丁酸、5-(甲基)丙烯醯氧基戊酸、及其組合。
較佳的N-乙烯基醯胺單體的實例包括但不限於N-乙烯基吡咯啶酮(亦稱，N-乙烯基-2-吡咯啶酮)、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-6-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-5,5-二甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-3,3,5-三甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基哌啶酮(亦稱，N-乙烯基-2-哌啶酮)、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-5-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4,4-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基己內醯胺(亦稱，N-乙烯基-2-己內醯胺)、N-乙烯基-3-甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-4-甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-7-甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己內醯胺、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-4,6-二甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-3,5,7-三甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、N-乙烯基甲醯胺、N-乙烯基乙醯胺、N-乙烯基異丙基醯胺、N-乙烯基-N-乙基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基甲醯胺、以及其混合物。較佳的是，該N-乙烯基醯胺單體係N-乙烯基吡咯啶酮、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、或其組合。
較佳的含亞甲基(=CH2)的吡咯啶酮單體的實例包括但不限於1-甲基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-乙基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-甲基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-乙基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、5-甲基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、5-乙基
-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-正丙基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-正丙基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-異丙基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-異丙基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-正丁基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-三級丁基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、以及其組合。
較佳的具有C1-C4烷氧基乙氧基的丙烯酸類單體的實例包括但不限於乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的重量平均分子量的C1-C4-烷氧基聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的數目平均分子量的甲氧基-聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯醯胺、以及其組合。
較佳的乙烯基醚單體的實例包括但不限於乙二醇單乙烯基醚、二(乙二醇)單乙烯基醚、三(乙二醇)單乙烯基醚、四(乙二醇)單乙烯基醚、聚(乙二醇)單乙烯基醚、乙二醇甲基乙烯基醚、二(乙二醇)甲基乙烯基醚、三(乙二醇)甲基乙烯基醚、四(乙二醇)甲基乙烯基醚、聚(乙二醇)甲基乙烯基醚、以及其組合。
較佳的烯丙基醚單體的實例包括但不限於烯丙基醇、乙二醇單烯丙基醚、二(乙二醇)單烯丙基醚、三(乙二醇)單烯丙基醚、四(乙二醇)單烯丙基醚、聚(乙二醇)單烯丙基醚、乙二醇甲基烯丙基醚、二(乙二醇)甲基烯丙基醚、三(乙二醇)甲基烯丙基醚、四(乙二醇)甲基烯丙基醚、聚(乙二醇)甲基烯丙基醚、及其組合。
較佳的含磷醯膽鹼的乙烯類單體的實例包括但不限於(甲基)丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(亦稱，MPC)、或2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、(甲基)丙烯醯氧基丙基磷醯膽鹼(亦稱，3-((甲基)丙烯醯氧基)丙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯)、4-((甲基)丙烯醯氧基)丁基
-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-[(甲基)丙烯醯胺基]-乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、3-[(甲基)丙烯醯胺基]丙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、4-[(甲基)丙烯醯胺基]丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、6-((甲基)丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三乙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丁基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)丙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)-丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基胺基)-乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(丁烯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、及其組合。
較佳的具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的實例包括但不限於C1-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、羥基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、羧基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、NH2-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、二甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、乙基胺基-取代的C2-C10烷基(甲基)丙烯酸酯、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基(甲基)丙烯酸酯、C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、羥基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、羧基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、NH2-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、二甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、乙基
胺基-取代的C2-C10烷基(甲基)丙烯醯胺、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基(甲基)丙烯醯胺、乙二醇(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、及其組合。
在較佳的實施方式中，該含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)從按莫耳計約0.1%至按莫耳計約25%(較佳的是按莫耳計從約1%至約20%、更較佳的是按莫耳計從約2%至約20%、甚至更較佳的是從按莫耳計約3%至約18%)的各自具有芳基二羥硼基的含芳基二羥硼基的重複單元和(b)從按莫耳計約75%至按莫耳計約99.9%(較佳的是按莫耳計從約80%至約99%、更較佳的是按莫耳計從約80%至約98%、甚至更較佳的是按莫耳計從約82%至約97%)的至少一種親水性乙烯類單體的重複單元，其前提係組分(a)和(b)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。在較佳的實施方式中，芳基二羥硼基的pKa為從約6.8至9.2、較佳的是從約7.0至約9.0、更較佳的是從約7.2至約8.8、甚至更較佳的是從約7.4至約8.6。
在另一個較佳的實施方式中，親水性共聚物包含(a)按莫耳計從約0.1%至約25%(較佳的是按莫耳計從約1%至約20%、更較佳的是按莫耳計從約2%至約18%)的各自具有芳基二羥硼基的含芳基二羥硼基的重複單元、(b)按莫耳計從約55%至約98.9%(較佳的是按莫耳計從約60%至約97%、更較佳的是按莫耳計從約70%至約95%)的至少一種含磷醯膽鹼的乙烯類單體的重複單元、和(c)從按莫耳計約1%至按莫耳計約20%(較佳的是按莫耳計從約2%至約20%、更較佳的是按莫耳計從約3%至約15%)的至少一種具有3至16個(較佳的是3至14、更較佳的是3至12、甚至更較佳的是3至10個)碳原子的
丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，其前提係組分(a)、(b)和(c)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。在較佳的實施方式中，芳基二羥硼基的pKa為從約6.8至9.2、較佳的是從約7.0至約9.0、更較佳的是從約7.2至約8.8、甚至更較佳的是從約7.4至約8.6。
根據本發明，含芳基二羥硼基的親水性共聚物的每種類型的重複單元(即，單體單元)的莫耳百分比可以基於在用於形成預製親水性聚合物或含芳基二羥硼基的乙烯基共聚物的可聚合的組成物中，衍生此種類型的重複單元的乙烯類單體的莫耳百分比來確定。
根據本發明，本發明之含芳基二羥硼基的親水性共聚物的數目平均分子量為從約5,000至約500,000、較佳的是從約5,000至約400,000、更較佳的是從約5,000至約250,000道耳頓。
根據本發明，任何直鏈或支鏈的黏膜黏附性聚合物可用於本發明，只要其具有選自由以下各項組成之群組的反應性部分：1,2-二醇部分、1,3-二醇部分、α-羥基羧酸部分、β-羥基羧酸部分、及其組合。
較佳的黏膜黏附性聚合物的實例包括但不限於右旋糖酐、甘露聚糖、透明質酸、半乳甘露聚糖聚合物、聚乙烯醇、及其組合。
如在本申請中使用的，半乳甘露聚糖聚合物係指半乳甘露聚糖(例如瓜爾膠)和/或化學改性的半乳甘露聚糖。
如熟悉該項技術者已知的，半乳甘露聚糖係由具有半乳糖側基(更具體地，(1-4)-連接的β-D-哌喃甘露糖骨架，其6位分支點與α-D-半乳糖相連，(即1-6-連接的α-D-哌喃半乳糖))的甘露糖骨架組成的多糖。半乳甘露聚糖中D-半乳糖與D-甘露糖的比例可以變化，但通常將為從約1：2至1：4。半乳
甘露聚糖具有D-半乳糖：約1：2的D-甘露糖比率係最較佳的。較佳的半乳甘露聚糖係瓜爾膠。
半乳甘露聚糖可以從許多來源獲得。此類來源包括瓜爾膠、刺槐豆膠和他拉膠，如以下進一步描述的。
瓜爾膠係瓜爾豆(Cyamopisis tetragonolobus(L.)Taub)的研磨胚乳。水溶性級分(85%)被稱為「瓜拉納(guaran)」(分子量為220,000)，其由藉由(1-6)連接鍵附接的(1-4)-β-D-哌喃甘露糖基單元與α-D-哌喃半乳糖基單元的直鏈組成。瓜拉納中的D-半乳糖與D-甘露糖的比率係約1：2。數個世紀以來已經在亞洲栽培了樹膠並且由於其增稠特性主要用於食品和個人護理產品。它具有澱粉增稠能力的五至八倍。瓜爾膠可以例如從Rhone-Polulenc公司(克蘭伯裡，新澤西州)、Hercules有限公司(威明頓市，德拉瓦州)和TIC膠有限公司(TIC Gum,Inc.)(貝爾坎普，馬里蘭州)獲得。
刺槐豆膠或角豆膠係角豆樹(長角豆(ceratonia siliqua))的種子的精製胚乳。對於這種類型的膠，半乳糖與甘露糖的比率係約1：4。角豆樹的栽培係古老的並且是本領域眾所周知的。這種類型的膠係可商購的並且可以從TIC膠有限公司(貝爾坎普，馬里蘭州)和Rhone-Polulenc公司(克蘭伯裡，新澤西州)獲得的。
他拉膠衍生自他拉樹的精製種子膠。半乳糖與甘露糖的比率係約1：3。在美國不商業上生產他拉膠，但該膠可以從除了美國之外的各種來源獲得。
化學改性的半乳甘露聚糖係半乳甘露聚糖的衍生物，其中羥基的一些(但不是全部)氫原子被有機基團取代。較佳的化學修飾的半乳甘露聚糖的實例包括但不限於羥乙基取代的半乳甘露聚糖(例如羥乙基瓜爾膠)，羥丙
基半乳甘露聚糖(例如羥丙基瓜爾膠)，C1-C3烷基半乳甘露聚糖(例如甲基瓜爾膠、乙基瓜爾膠、丙基瓜爾膠)，羧甲基半乳甘露聚糖(例如，羧甲基瓜爾膠)，羧甲基羥丙基半乳甘露聚糖(例如，羧甲基羥丙基瓜爾膠)，羥丙基三甲基銨氯化物半乳甘露聚糖(例如，羥丙基三甲基銨氯化物瓜爾膠)及其組合。較佳的化學修飾的半乳甘露聚糖係羥丙基瓜爾膠。
羥乙基瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、甲基瓜爾膠、乙基瓜爾膠、丙基瓜爾膠、羧甲基瓜爾膠、羧甲基羥丙基瓜爾膠和羥丙基三甲基銨氯化物瓜爾膠係熟知的並且可商購的。例如，具有各種取代度的改性的半乳甘露聚糖係從Rhone-Polulenc公司(克蘭伯裡，新澤西州)可商購的。
在一些實施方式中，一種或多種黏膜黏附性聚合物以按眼睛插入物的乾重計從約50%至約99% w/w、約60%至約99% w/w、約70%至約98% w/w或約80%至約98% w/w的量存在。在特定的實施方式中，黏膜黏附性聚合物以按眼睛插入物的乾重計約75%、約80%、約85%、約90%或約95%w/w的量存在。眼睛插入物的總乾重或質量可以在約1至約10mg、或約2至約8mg的範圍內，並且在特定的實施方式中，可以為從約2.5至約5mg。
在一些實施方式中，眼睛插入物在完全水合後可以具有按重量計(w/w)從約10%至約70%(較佳的是從約20%至約65%，更較佳的是從約25%至約60%，甚至更較佳的是從約30%至約55%)的水含量。
眼睛插入物可以具有適合施用於眼睛的任何大小或形狀。示例性形狀包括膜、棒、球形、橢圓形、環形、正方形、矩形、三角形，或具有在5-6mm的任何單維度上的最大尺寸(具有在任何單個維度上的最大尺寸為5-6毫米)的不規則形狀。
在一些實施方式中，眼睛插入物具有約50-400μm、約60-300μm、或約60-250μm的厚度。
在特定的實施方式中，眼睛插入物具有約60-250μm的厚度，以及20%至55% w/w的水含量。
在一些實施方式中，本發明之眼睛插入物可以具有至少3小時、較佳的是至少4小時、更較佳的是從約4至24小時的眼上溶解時間。可以藉由確定眼睛插入物在熟悉該項技術者已知的人工淚液(ATF)中的溶解時間來確定眼上溶解時間。本發明之眼睛插入物的溶解時間可以藉由選擇用於形成眼睛插入物的含芳基二羥硼基的親水性共聚物的芳基二羥硼基的所需的pKa(即，環狀硼酸酯交聯鍵的水解穩定性)，以及含芳基二羥硼基的親水性共聚物的含芳基二羥硼基的重複單元的含量(即，環狀硼酸酯交聯鍵的密度)來微調。
在一些實施方式中，眼睛插入物具有層狀結構並且包括夾在兩個第二水凝膠層之間的第一水凝膠層，其中該第一水凝膠層具有第一交聯密度的第一交聯鍵並且該第二水凝膠層具有第二交聯密度的第二交聯鍵，其中該第一交聯密度大於該第二交聯密度和/或該第一交聯鍵比該第二交聯鍵更穩定(即，在眼淚中比該第二交聯鍵水解更慢)。利用這種層狀結構，本發明之眼睛插入物可以對每層具有良好控制的崩散動力學，即外層水凝膠層可以首先崩散(溶解)，而內層可以隨後崩散(溶解)。這種眼睛插入物可以提供更大的靈活性來調節所選層的性質，以獲得所需的總溶解特性。
在本揭露之一些實施方式中，眼睛插入物不包括額外的藥物活性劑。由於眼睛插入物的水凝膠體的緩慢崩散，構成眼睛插入物的黏膜黏附性聚合物可以在眼睛中緩慢釋放，從而減輕了與乾眼相關的症狀。
在其他實施方式中，聚合物眼睛插入物可以包括一種或多種額外的藥物活性劑。在一些實施方式中，一種或多種藥物活性劑可以選自由以下各項組成之群組：眼部潤滑劑，抗發紅劑(如酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)、
四氫唑啉(tetrahydrozoline)、萘甲唑啉(naphazoline))，冷卻劑(如薄荷醇)，用於緩解眼疼痛和炎症的類固醇和非類固醇抗炎藥，抗生素，抗組織胺藥(如奧洛他定(olopatadine))，抗病毒藥，用於傳染性結膜炎的抗生素和抗菌劑，用於近視治療的抗毒蕈鹼劑(muscarinic)(如阿托品(atropine)及其衍生物)，以及青光眼藥物遞送物(如前列腺素(prostaglandin)和前列腺素類似物(如曲伏前列素(travoprost)))，或其治療上合適的組合。
在一些實施方式中，將本發明之眼睛插入物儲存在密封且滅菌包裝中的包裝水溶液中。
該包裝水溶液具有從約7.5至約9.0的pH。該包裝水溶液含有足以保持該包裝水溶液的pH在所需的範圍內的量之緩衝劑。可使用任何已知的生理上相容的緩衝劑。較佳的是，緩衝劑係磷酸鹽緩衝劑。每一種緩衝劑在包裝水溶液中的量較佳的是按重量計從0.001%至2%，較佳的是從0.01%至1%；最較佳的是從約0.05%至約0.30%。
該包裝水溶液具有從約200至約450毫滲莫耳(mOsm)、較佳的是從約250至約350mOsm的張力。包裝水溶液的張力可藉由添加影響張力的有機或無機物質進行調節。合適的眼睛可接受的張力劑包括但不限於氯化鈉、氯化鉀及其混合物。
包裝(或容器)係熟悉該項技術者熟知用於高壓滅菌並且儲存眼睛插入物的。在本發明中可以使用任何包裝。
在較佳的實施方式中，包裝水溶液含有至少一種緩衝劑和一種或多種熟悉該項技術者已知的其他成分。其他成分的實例包括但不限於張力劑、表面活性劑、抗菌劑、防腐劑和潤滑劑(例如纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮)。
可以藉由固化反應性組成物以形成水凝膠來製備根據本揭露之實施方式的眼睛插入物，其中水基反應性組成物包含至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物(如上所述)和至少一種黏膜黏附性聚合物(如上所述)，二者均溶解在溶劑(水、有機溶劑或其混合物)中。
可以藉由在模具中混合至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一種第一溶液與至少一種黏膜黏附性親水性聚合物的一種第二溶液來進行固化，以獲得具有一定pH的反應性組成物，在該pH下所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物與所述至少一種黏膜黏附性聚合物藉由各自在該含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一個芳基二羥硼基與該黏膜黏附性聚合物的一個1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸部分之間形成的交聯鍵而交聯。
可替代地，可以藉由在模具中將包含至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和至少一種黏膜黏著性親水性聚合物的混合物的溶液的pH提高到一定pH來進行固化，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性聚合物藉由各自在該含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一個芳基二羥硼基與所述黏膜黏附性聚合物的一個1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸部分之間的交聯鍵而交聯。較佳的是，藉由添加pH為約10.0或更高的鹼溶液來提高pH。
在本發明中可以使用熟悉該項技術者已知的任何模具。較佳的模具的實例包括但不限於用於膜或薄片澆鑄或用於棒材澆鑄的扁平模具，具有最終的眼睛插入物的三維形狀的反應性注射模具。澆鑄成型的膜、片或棒可以被加工以形成最終的三維形狀的眼睛插入物。
根據本發明，可以提取形成的水凝膠眼睛插入物以除去未反應的組分，並用水或水溶液水合以代替任何有機溶劑並用水平衡。較佳的是，水溶
液具有用於穩定水凝膠並使水凝膠充分水合的pH。所形成的眼睛插入物可以根據熟悉該項技術者已知的任何技術來滅菌。
在另一個方面，本發明提供了一種用於生產用於治療受試者的眼睛疾病或障礙的水凝膠眼睛插入物之方法，該方法包括以下步驟：(1)固化反應性組成物以形成呈眼睛插入物形式或加工成眼睛插入物形式的水凝膠，其中該反應性組成物包含所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性聚合物，二者均溶於溶劑中，其中所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含各自具有芳基二羥硼的重複單元，其中所述至少一種黏膜黏附性聚合物包括各自具有選自由以下各項組成之群組的部分的重複單元：1,2-二醇部分、1,3-二醇部分、α-羥基羧酸部分和β-羥基羧酸部分，其中所述水凝膠係至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性聚合物的交聯產物，並且包括各自在所述含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一個芳基二羥硼基與所述黏膜黏附性聚合物的一個1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸部分之間形成的交聯鍵。(2)將水凝膠與水溶液接觸，該水溶液具有用於穩定水凝膠並使水凝膠充分水合的pH；以及(3)對該水凝膠進行滅菌。
在另一個實施方式中，本發明之方法進一步包括以下步驟：將浸入水溶液中的水凝膠眼睛插入物密封在包裝中，並且在從約115℃至約125℃的溫度下將密封包裝高壓滅菌持續大約20-90分鐘。
在另外的方面，本發明提供了一種使用本發明之水凝膠眼睛插入物(如上所述)治療受試者的眼睛疾病或障礙之方法，該包括將水凝膠眼睛插入物施用到眼睛中。
儘管已經使用特定的術語、裝置和方法描述了本發明之各個實施方式，但此類描述僅用於說明目的。所使用的詞語係描述性而不是限制性的詞
語。應當理解，可以由熟悉該項技術者作出改變和變化而不背離在以下申請專利範圍中闡述的本發明之精神或範圍。此外，應理解，各個實施方式的多個方面可以整體地或部分地互換或者可以按照任何方式組合和/或一起使用，如下文所說明的：
1.一種水凝膠眼睛插入物，其包含水凝膠材料，
其中，該水凝膠材料係交聯的聚合物材料，其係以下的交聯產物：至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物，該至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包括各自具有芳基二羥硼基的含芳基二羥硼基的重複單元，以及至少一種黏膜黏附性聚合物，該至少一種黏膜黏附性聚合物包括各自具有選自由以下各項組成之群組的部分的重複單元：1,2-二醇部分、1,3-二醇部分、α-羥基羧酸部分和β-羥基羧酸部分，
其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性聚合物在該交聯的聚合物材料中藉由各自在所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一個芳基二羥硼基與所述至少一種黏膜黏附性聚合物的一個1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸部分之間形成的交聯鍵而交聯。
2.如實施方式1所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包括芳基二羥硼基改性的親水性聚合物。
3.如實施方式2所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該芳基二羥硼基改性的親水性聚合物係苯基硼酸化合物與預製的親水性聚合物的偶合反應產物，其中，該苯基硼酸化合物具有第一反應性官能基，其中，該預製親水性聚合物包括各自具有第二反應性官能基的重複單體單元，該第二反應性官能基在存在或不存在偶合劑的情況下與第一反應性官能基發生共反應以形成共價鍵，其中，該第一和第二反應性官能基彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：
羥基(-OH)、羧基(-COOH)、醯鹵基、-NH2、C1-C4烷基胺基、環氧基、醛基、異氰酸酯基團、吖內酯基團、氮雜環丙烷基團和硫醇基組成。
4.如實施方式3所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該預製的親水性聚合物係選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體的均聚物或共聚物：C2-C4-羥基烷基(甲基)丙烯酸酯，C2-C4-羥基烷基(甲基)丙烯醯胺，烯丙醇，烯丙胺，乙烯胺，胺基-C2-C4-羥烷基(甲基)丙烯酸酯，胺基-C2-C4-羥烷基(甲基)丙烯醯胺，C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯酸酯，C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯醯胺，(甲基)丙烯酸甘油酯，N-(2,3-二羥基丙基)(甲基)丙烯醯胺，N,N-雙(2-羥基乙基)(甲基)丙烯醯胺，N-三(羥基甲基)甲基(甲基)丙烯醯胺，(甲基)丙烯酸鹵化物(氯化物、溴化物或碘化物)，(甲基)丙烯酸酐，馬來酸酐，丙烯酸和C1-C4烷基丙烯酸(例如，甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、丙基丙烯酸、丁基丙烯酸)，2-丙烯醯胺基乙醇酸，3-丙烯醯胺基丙酸，4-丙烯醯胺基丁酸，5-丙烯醯胺基戊酸，3-丙烯醯氧基丙酸，4-丙烯醯氧基丁酸，5-丙烯醯氧基戊酸，含環氧基的乙烯類單體(例如縮水甘油基(甲基)丙烯醯胺、羥基乙基(甲基)丙烯醯胺縮水甘油醚、3-羥基丙基(甲基)丙烯醯胺縮水甘油醚、4-羥基丁基(甲基)丙烯醯胺縮水甘油醚，(甲基)丙烯酸縮水甘油酯、(甲基)丙烯酸羥基乙酯縮水甘油醚、(甲基)丙烯酸3-羥基丙酯縮水甘油醚、(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯縮水甘油醚)，(甲基)丙烯酸C2-C6異氰酸基烷基酯，含氮雜環丙烷的乙烯類單體(例如，(甲基)丙烯酸3-(1-吖環丙烷基)丙酯、(甲基)丙烯酸4-(1-吖環丙烷基)丁酯、(甲基)丙烯酸6-(1-吖環丙烷基)己酯和(甲基)丙烯酸8-(1-吖環丙烷基)辛酯)，含吖內酯的乙烯類單體(例如，2-乙烯基-4,4-二甲基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4,4-二甲基-1,3-
唑啉-5-酮、2-乙烯基-4-甲基-4-乙基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4-甲基-4-丁基-1,3-
唑啉-5-酮，2-
乙烯基-4,4-二丁基-1,3-
唑啉-5-酮，2-異丙烯基-4-甲基-4-十二烷基-1,3-
唑啉-5-酮，2-異丙烯基-4,4-二苯基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4,4-五亞甲基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4,4-四亞甲基-1,3-
唑啉-5-酮、2-乙烯基-4,4-二乙基-1,3-
唑啉-5-酮、2-乙烯基-4-甲基-4-壬基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4-甲基-4-苯基-1,3-
唑啉-5-酮、2-異丙烯基-4-甲基-4-苄基-1,3-
唑啉-5-酮、2-乙烯基-4,4-五亞甲基-1,3-
唑啉-5-酮和2-乙烯基-4,4-二甲基-1,3-
唑啉-6-酮)，具有醛或C1-C4烷基羰基的乙烯類單體(例如，丙烯醛、甲基丙烯醛、巴豆醛、丙烯醛二甲基乙縮醛、丙烯醛二乙基乙縮醛、甲基丙烯醛二甲基乙縮醛、甲基丙烯醛二乙基乙縮醛、甲基乙烯基酮、3-甲基-3-丁烯-2-酮，3-戊烯-2-酮、乙基乙烯基酮、丙基乙烯基酮、異丙基乙烯基酮、乙烯基丁基酮、三級丁基乙烯基酮、異丁基乙烯基酮、甲基烯丙基酮)。
5.如實施方式1至4中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包括含芳基二羥硼基的乙烯基共聚物，該乙烯基共聚物包含(a)至少一種含芳基二羥硼基的乙烯類單體的含芳基二羥硼基的重複單元，和(b)至少一種親水性乙烯類單體的親水性重複單元。
6.如實施方式5所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的乙烯類單體由式(II)表示
其中：R1係一價基團；Q係
、
、
、
、
、
、
或
的一價基團；
L係直接鍵，C1-C4伸烷基二價基團，
、
、
、
、
、
、
或
的二價基團，其中Y1係CH(OH)
或C1-C4伸烷基二價基團，Y2係C1-C4伸烷基二價基團，p1係0至3的整數，並且R0係H或C1-C4烷基。
7.如實施方式6所述之水凝膠眼睛插入物，其中在式(II)中，R1係H、NO2、F、Cl、Br、CF3、CH2OH、或CH2NRoRo’，其中Ro和Ro’彼此獨立地是H或C1-C4烷基。
8.如實施方式5至7中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：3-乙烯基苯基硼酸、4-乙烯基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基-5-硝基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-5-硝基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-3-硝基苯基硼酸、3-[(甲基)丙烯醯胺基-C2-C5-烷基胺基羰基]-5-硝基苯基硼酸、3-[(甲基)丙烯醯氧基-C2-C5-烷基胺基羰基]-5-硝基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基-6-羥基甲基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基-6-二甲基胺基甲基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-6-羥基甲基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-6-二甲基胺基甲基苯基硼酸、4-(1,6-二側氧基-2,5-二氮雜-7-胺基乙二醯)苯基硼酸、4-(N-烯丙基胺磺醯基)苯基硼酸、4-(3-丁烯基磺醯基)苯基硼酸、及其組合。
9.如實施方式5至7中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：含胺基的苯基硼酸衍生物與(甲基)丙烯酸鹵化物的反應產物、含胺基的苯基硼酸衍生物與含羧基的乙烯類單體在碳二亞胺和N-羥基琥珀醯亞胺存在下的反應產物、含羧基的苯基硼酸衍生物與含胺基的乙烯類單體在碳二亞胺和N-羥基琥珀醯亞胺存在下的反應產物、及其組合。
10.如實施方式9所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該含羧基的苯基硼酸衍生物選自由以下各項組成之群組：3-羧基苯基硼酸、4-羧基苯基硼酸、3-二羥硼基苯基乙酸、4-二羥硼基苯基乙酸、2-(4-二羥硼基苯基)-2-甲基丙酸、3-(4-二羥硼基苯基)丙酸、3-(3-二羥硼基苯基)丙酸、5-(3-二羥硼基苯基)戊酸、5-(4-二羥硼基苯基)戊酸、4-(2-羧基乙基)-3-硝基苯基硼酸、3-羧基-5-硝基苯基硼酸、4-羧基-3-氯苯基硼酸、3-羧基-4-氟苯基硼酸、3-(3-羧基丙醯基胺基)苯基硼酸、3-胺基-3-(4-二羥硼基苯基)丙酸、及其組合，其中，該含胺基的苯基硼酸衍生物選自由以下各項組成之群組：3-胺基苯基硼酸、4-胺基苯基硼酸、4-胺基-3-硝基苯基硼酸、3-胺基-6-羥基甲基苯基硼酸、3-胺基-6-(二甲基胺基甲基)苯基硼酸、4-胺基-2-羥基甲基苯基硼酸、4-胺基-2-(二甲基胺基甲基)苯基硼酸、3-胺基-4-氟苯基硼酸、4-(胺基甲基)-5-硝基苯基硼酸、3-(胺基甲基)-苯基硼酸、3-胺基-5-硝基苯基硼酸、3-胺基-3-(4-二羥硼基苯基)丙酸、及其組合，其中，該含羧基的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：2-丙烯醯胺基乙醇酸、3-丙烯醯胺基丙酸、4-丙烯醯胺基丁酸、5-丙烯醯胺基戊酸、3-丙烯醯氧基丙酸、4-丙烯醯氧基丁酸、5-丙烯醯氧基戊酸、及其組合，其中，該含胺基的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯酸酯、C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯酸酯、胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯醯胺、C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯醯胺、乙烯基胺、烯丙基胺、及其組合。
11.如實施方式5至10中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括含磷醯膽鹼的乙烯類單體。
12.如實施方式5至11中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體：(甲基)丙烯醯胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯醯胺、N-乙基(甲基)丙烯醯胺、N,N-二乙基(甲基)丙烯醯胺、N-丙基(甲基)丙烯醯胺、N-異丙基(甲基)丙烯醯胺、N-3-甲氧基丙基(甲基)丙烯醯胺、及其組合。
13.如實施方式5至12中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體：N-2-羥基乙基(甲基)丙烯醯胺、N,N-雙(羥基乙基)(甲基)丙烯醯胺、N-3-羥基丙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-羥基丙基(甲基)丙烯醯胺、(甲基)丙烯酸2-羥基乙基酯、(甲基)丙烯酸3-羥基丙基酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙基酯、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的數目平均分子量的聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的數目平均分子量的聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯醯胺、及其組合。
14.如實施方式5至13中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體：N-2-胺基乙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-甲基胺基乙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-乙基胺基乙基(甲基)丙烯醯胺、N-2-二甲基胺基乙基(甲基)丙烯醯胺、N-3-胺基丙基(甲基)丙烯醯胺、N-3-甲基胺基丙基(甲基)丙烯醯胺、N-3-二甲基胺基丙基(甲基)丙烯醯胺、(甲基)丙烯酸2-胺基乙基酯、(甲基)丙烯酸2-甲基胺基乙基酯、(甲基)丙烯酸2-乙基胺基乙基酯、(甲基)丙烯酸3-胺基丙基酯、(甲基)丙烯酸3-甲基胺基丙基酯、(甲基)丙烯酸3-乙基
胺基丙基酯、(甲基)丙烯酸3-胺基-2-羥基丙基酯、2-羥基丙基(甲基)丙烯酸三甲基銨鹽酸鹽、(甲基)丙烯酸二甲基胺基乙酯、及其組合。
15.如實施方式5至14中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體：2-(甲基)丙烯醯胺基乙醇酸、(甲基)丙烯酸、乙基丙烯酸、丙基丙烯酸、3-(甲基)丙烯醯胺基丙酸、4-(甲基)丙烯醯胺基丁酸、5-(甲基)丙烯醯胺基戊酸、3-(甲基)丙烯醯氧基丙酸、4-(甲基)丙烯醯氧基丁酸、5-(甲基)丙烯醯氧基戊酸、及其組合。
16.如實施方式5至15中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體：N-乙烯基吡咯啶酮(亦稱，N-乙烯基-2-吡咯啶酮)、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-6-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-5,5-二甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-3,3,5-三甲基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基哌啶酮(亦稱，N-乙烯基-2-哌啶酮)、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-5-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4,4-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基己內醯胺(亦稱，N-乙烯基-2-己內醯胺)、N-乙烯基-3-甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-4-甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-7-甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己內醯胺、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-4,6-二甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-3,5,7-三甲基-2-己內醯胺、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、N-乙烯基甲醯胺、N-乙烯基乙醯胺、N-乙烯基異丙基醯胺、N-乙烯
基-N-乙基乙醯胺、N-乙烯基-N-乙基甲醯胺、及其混合物。較佳的是，該N-乙烯基醯胺單體係N-乙烯基吡咯啶酮、N-乙烯基-N-甲基乙醯胺、或其組合。
17.如實施方式5至16中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體：1-甲基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-乙基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-甲基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-乙基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、5-甲基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、5-乙基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-正丙基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-正丙基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-異丙基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-異丙基-5-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-正丁基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、1-三級丁基-3-亞甲基-2-吡咯啶酮、及其組合。
18.如實施方式5至17中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體：乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的重量平均分子量的C1-C4-烷氧基聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、具有最高達1500的數目平均分子量的甲氧基-聚(乙二醇)乙基(甲基)丙烯醯胺、及其組合。
19.如實施方式5至18中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體：乙二醇單乙烯基醚、二(乙二醇)單乙烯基醚、三(乙二醇)單乙烯基醚、四(乙二醇)單乙烯基醚、聚(乙二醇)單乙烯基醚、乙二醇甲基乙烯基醚、二(乙二醇)甲基乙烯基醚、三(乙二醇)甲基乙烯基醚、四(乙二醇)甲基乙烯基醚、聚(乙二醇)甲基乙烯基醚、及其組合。
20.如實施方式5至19中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種親水性乙烯類單體包括選自由以下各項組成之群組的乙烯類單體：烯丙基醇、乙二醇單烯丙基醚、二(乙二醇)單烯丙基醚、三(乙二醇)單烯丙基醚、四(乙二醇)單烯丙基醚、聚(乙二醇)單烯丙基醚、乙二醇甲基烯丙基醚、二(乙二醇)甲基烯丙基醚、三(乙二醇)甲基烯丙基醚、四(乙二醇)甲基烯丙基醚、聚(乙二醇)甲基烯丙基醚、及其組合。
21.如實施方式1至11中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)按莫耳計從約0.1%至約25%的該含芳基二羥硼基的重複單元、(b)按莫耳計從約55%至約98.9%的至少一種含磷醯膽鹼的乙烯類單體的重複單元、以及(c)從按莫耳計約1%至按莫耳計約20%的至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，其前提係組分(a)、(b)和(c)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
22.如實施方式1至11中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)按莫耳計從約1%至約20%的該含芳基二羥硼基的重複單元、(b)按莫耳計從約60%至約97%的至少一種含磷醯膽鹼的乙烯類單體的重複單元、以及(c)按莫耳計從約2%至約20%的至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，其前提係組分(a)、(b)和(c)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
23.如實施方式1至11中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)按莫耳計從約2%至約18%的該含芳基二羥硼基的重複單元、(b)按莫耳計從約70%至約95%的至少一種含磷醯膽鹼的乙烯類單體的重複單元、以及(c)按莫耳計從約3%至約15%
的至少一種具有3至16個碳原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，其前提係組分(a)、(b)和(c)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
24.如實施方式21至23中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種丙烯酸類單體具有3至14個碳原子。
25.如實施方式21至23中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種丙烯酸類單體具有3至12個碳原子。
26.如實施方式21至23中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種丙烯酸類單體具有3至10個碳原子。
27.如實施方式21至23中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種丙烯酸類單體選自由以下各項組成之群組：C1-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、羥基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、羧基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、NH2-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、二甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、(乙基胺基-取代的C2-C10烷基甲基)丙烯酸酯、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基(甲基)丙烯酸酯、C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、羥基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、羧基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、NH2-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、二甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、乙基胺基-取代的C2-C10烷基(甲基)丙烯醯胺、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基(甲基)丙烯醯胺、乙二醇(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、及其組合。
28.如實施方式21至23中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種丙烯酸類單體係(甲基)丙烯酸正丁酯和/或二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯。
29.如實施方式11和21至28中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該含磷醯膽鹼的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：(甲基)丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼、(甲基)丙烯醯氧基丙基磷醯膽鹼、4-((甲基)丙烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-[(甲基)丙烯醯基胺基]乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、3-[(甲基)丙烯醯基胺基]丙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、4-[(甲基)丙烯醯基胺基]丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、6-((甲基)丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三乙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)-乙基-2'-(三丙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丁基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)丙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)-己基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(丁烯醯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、及其組合。
30.如實施方式1至20中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)從按莫耳計約0.1%至按莫耳計
約25%的該含芳基二羥硼基的重複單元和(b)從按莫耳計約75%至按莫耳計約99.9%的至少一種親水性乙烯類單體的重複單元，其前提係組分(a)和(b)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
31.如實施方式1至20中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)按莫耳計從約0.1%至按莫耳計約25%的該含芳基二羥硼基的重複單元和(b)按莫耳計從約80%至按莫耳計約99%的該至少一種親水性乙烯類單體的重複單元，其前提係組分(a)和(b)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
32.如實施方式1至20中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)按莫耳計從約0.1%至按莫耳計約25%的該含芳基二羥硼基的重複單元和(b)按莫耳計從約80%至按莫耳計約98%的該至少一種親水性乙烯類單體的重複單元，其前提係組分(a)和(b)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
33.如實施方式1至20中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中該含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)按莫耳計從約0.1%至按莫耳計約25%的該含芳基二羥硼基的重複單元和(b)按莫耳計從約82%至按莫耳計約97%的該至少一種親水性乙烯類單體的重複單元，其前提係組分(a)和(b)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
34.如實施方式1至33中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該芳基二羥硼基彼此獨立地具有從約6.8至約9.2的pKa。
35.如實施方式1至33中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該芳基二羥硼基彼此獨立地具有從約7.0至約9.0的pKa。
36.如實施方式1至33中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該芳基二羥硼基彼此獨立地具有從約7.2至約8.8的pKa。
37.如實施方式1至33中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該芳基二羥硼基彼此獨立地具有從約7.4至8.6的pKa。
38.如實施方式1至37中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物具有從約5,000道耳頓至500,000道耳頓的數目平均分子量。
39.如實施方式1至37中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物具有從約5,000道耳頓至約400,000道耳頓的數目平均分子量。
40.如實施方式1至37中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物具有從約5,000道耳頓至約250,000道耳頓的數目平均分子量。
41.如實施方式1至40中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種黏膜黏附性聚合物包括半乳甘露聚糖聚合物。
42.如實施方式41所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該半乳甘露聚糖聚合物係半乳甘露聚糖。
43.如實施方式42所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該半乳甘露聚糖具有的D-半乳糖與D-甘露糖的比率為從約1：2至1：4。
44.如實施方式41至43中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該半乳甘露聚糖聚合物係瓜耳膠。
45.如實施方式1至44中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種黏膜黏附性聚合物包含化學改性的半乳甘露聚糖。
46.如實施方式45所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該化學改性的半乳甘露聚糖選自由以下各項組成之群組：羥乙基瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、甲基瓜爾膠、乙基瓜爾膠、丙基瓜爾膠、羧甲基瓜爾膠、羧甲基羥丙基瓜爾膠、羥丙基三甲基銨氯化物瓜爾膠、及其組合。
47.如實施方式45所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該化學改性的半乳甘露聚糖係羥丙基瓜爾膠。
48.如實施方式1至47中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種黏膜黏附性聚合物包含右旋糖酐。
49.如實施方式1至48中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種黏膜黏附性聚合物包含甘露聚糖。
50.如實施方式1至49中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種黏膜黏附性聚合物包含透明質酸。
51.如實施方式1至50中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述至少一種黏膜黏附性聚合物包含聚乙烯醇。
52.如實施方式1至51中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，相對於該水凝膠眼睛插入物的乾重，所述至少一種黏膜黏附性聚合物以按重量計從約50%至約99%的量存在。
53.如實施方式1至51中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，相對於該水凝膠眼睛插入物的乾重，所述至少一種黏膜黏附性聚合物以按重量計從約60%至約99%的量存在。
54.如實施方式1至51中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，相對於該水凝膠眼睛插入物的乾重，所述至少一種黏膜黏附性聚合物以按重量計從約70%至約98%的量存在。
55.如實施方式1至51中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，相對於該水凝膠眼睛插入物的乾重，所述至少一種黏膜黏附性聚合物以按重量計從約80%至約98%的量存在。
56.如實施方式1至55中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物在pH為從約7.5至9.5的水溶液中是水解穩定的並且當完全水合時，具有按重量計從約10%至約70%的平衡水含量(在室溫下，約22℃至28℃)。
57.如實施方式1至55中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物在pH為從約7.5至9.5的水溶液中是水解穩定的並且當完全水合時，具有按重量計從約20%至約65%的平衡水含量(在室溫下，約22℃至28℃)。
58.如實施方式1至55中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物在pH為從約7.5至9.5的水溶液中是水解穩定的並且當完全水合時，具有按重量計從約25%至約60%的平衡水含量(在室溫下，約22℃至28℃)。
59.如實施方式1至55中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物在pH為從約7.5至9.5的水溶液中是水解穩定的並且當完全水合時，具有按重量計從約30%至約55%的平衡水含量(在室溫下，約22℃至28℃)。
60.如實施方式1至59中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物具有在5-6mm的任何單一維度上具有最大尺寸(具有在任何單個維度上的最大尺寸為5-6毫米)的形狀。
61.如實施方式60所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物具有棒、球形、橢圓形、環形、正方形、矩形、三角形或不規則形狀的形狀。
62.如實施方式1至61中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物具有約50至約400μm的厚度。
63.如實施方式1至61中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物具有約60至約300μm的厚度。
64.如實施方式1至61中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物具有約60至約250μm的厚度。
65.如實施方式1至64中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物的眼上溶解時間為至少3小時。
66.如實施方式1至64中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物的眼上溶解時間為至少4小時。
67.如實施方式1至64中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物的眼上溶解時間為從約4至24小時。
68.如實施方式1至67中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物具有層狀結構並且包括夾在兩個第二水凝膠層之間的第一水凝膠層，其中該第一水凝膠層具有第一交聯密度的第一交聯鍵並且該第二水凝膠層具有第二交聯密度的第二交聯鍵，其中該第一交聯密度大於該第二交聯密度和/或該第一交聯鍵比該第二交聯鍵更穩定(即，在眼淚中比該第二交聯鍵水解更慢)。
69.如實施方式1至68中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物包含一種或多種額外的藥物活性劑。
70.如實施方式69所述之水凝膠眼睛插入物，其中，所述一種或多種額外的藥物活性劑選自由以下各項組成之群組：眼部潤滑劑，抗發紅劑(如酒石酸溴莫尼定、四氫唑啉、萘甲唑啉)，冷卻劑(如薄荷醇)，用於緩解眼疼痛和炎症的類固醇和非類固醇抗炎藥，抗生素，抗組織胺藥(如奧洛他定)，抗病毒藥，用於傳染性結膜炎的抗生素和抗菌劑，用於近視治療的抗毒蕈鹼劑(如阿托品及其衍生物)，以及青光眼藥物遞送物(如前列腺素和前列腺素類似物(如曲伏前列素))，以及其治療上合適的組合。
71.如實施方式1至70中任一項所述之水凝膠眼睛插入物，其中，將該水凝膠眼睛插入物儲存在密封且滅菌包裝中的包裝水溶液中。
72.如實施方式71所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該包裝水溶液具有從約7.5至約9.0的pH以及從約200至約450毫滲透克分子(mOsm)的張力。
73.如實施方式71或72所述之水凝膠眼睛插入物，其中，該包裝水溶液包含表面活性劑，抗菌劑，防腐劑，潤滑劑(例如，纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮)，或其組合。
74.一種用於生產如實施方式1至73中任一項所述之水凝膠眼睛插入物之方法，該方法包括以下步驟：固化反應性組成物以形成呈眼睛插入物形式或加工成眼睛插入物形式的水凝膠，其中該反應性組成物包含所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性聚合物，二者均溶於溶劑中。
75.如實施方式74所述之方法，其中，該溶劑係水或水與一種或多種可與水混溶的有機溶劑的混合物。
76.如實施方式74所述之方法，其中，該溶劑係有機溶劑或兩種或更多種有機溶劑的混合物。
77.如實施方式74至76中任一項所述之方法，其中，固化步驟係藉由將所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一種第一溶液與所述至少一種黏膜黏附性親水性聚合物的一種第二溶液在模具中混合，以獲得具有一定pH的反應性組成物，在所述pH下，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性聚合物藉由各自在所述含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一個芳基二羥硼基與所述黏膜黏附性聚合物的一個1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸部分之間的形成交聯鍵而交聯。
78.如實施方式74至76中任一項所述之方法，其中，固化步驟係藉由在模具中將含有所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性親水性聚合物的混合物的第三溶液的pH提高到一定的pH來進行的，在所述pH下，所述至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和所述至少一種黏膜黏附性聚合物藉由各自在所述含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一個芳基二羥硼基與所述黏膜黏附性聚合物的一個1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸部分之間形成的交聯鍵而交聯。
79.如實施方式78所述之方法，其中，藉由添加pH為約10.0或更高的鹼溶液來提高pH。
80.如實施方式74至79中任一項所述之方法，其中，該固化步驟根據反應性注射模製技術進行。
81.如實施方式74至80中任一項所述之方法，該方法進一步包括以下步驟：使該水凝膠與具有用於穩定該水凝膠並使該水凝膠充分水合的pH的水溶液接觸；並對該水凝膠進行滅菌。
82.如實施方式74至81中任一項所述之方法，該方法進一步包括以下步驟：將該水凝膠插入物置於包裝中的包裝水溶液中；將該包裝密封；以及對該密封包裝進行滅菌，其中水凝膠眼睛插入物浸入其中的包裝水溶液中。
83.一種將如實施方式1至73中任一項所述之水凝膠眼睛插入物用於治療受試者的眼睛疾病或障礙之方法，該方法包括將該水凝膠眼睛插入物施用到眼睛中。
上述揭露內容應使熟悉該項技術者能夠實踐本發明。可以對在此描述的各個實施方式作出各種修改、變化和組合。為了使讀者能夠更好地理解其具體實施方式及優點，建議參考以下實例。所旨在的是本說明書和實例被認為是示例性的。
以下縮寫用於以下實例中：NVP表示N-乙烯基吡咯啶酮；VPBA表示4-乙烯基苯基硼酸；PVA表示聚乙烯醇；PVP表示聚乙烯吡咯啶酮；HA表示透明質酸；HP-瓜爾膠表示羥丙基瓜爾膠；MPC表示2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼；PBS表示磷酸鹽緩衝鹽水，其在25℃下具有7.2±0.2的pH，並且含有約0.044wt.% NaH2PO4．H2O、約0.388wt.% Na2HPO4．2H2O以及約0.79wt.% NaCl，並且wt.%表示重量百分比；TAA表示三級戊基醇；PrOH表示1-丙醇；IPA表示異丙醇；PEG200MA表示具有200道耳頓的數目平均分子量Mn的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯；PEG300MA表示具有300道耳頓的數目平均分子量Mn的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯；PEG950MA表示具有950道耳頓的數目平均分子量Mn的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯；DMA表示N,N-二甲基丙烯醯胺；BMA表示甲基丙烯酸正丁基酯；AAPH表示2,2'-偶氮雙-(2-脒基丙烷二鹽酸鹽)；DI
水表示去離子水；βME表示β-巰基乙醇；HPMC表示羥丙基甲基纖維素；PEG400表示數目平均分子量為400道耳頓的聚乙二醇；VAZO 64表示2,2'-二甲基-2,2'-偶氮二苄氧基丙睛。
該實例說明了如何藉由使包含以下的可聚合組成物共聚來製備含芳基二羥硼基的親水性共聚物：(a)含芳基二羥硼基的乙烯類單體(VPBA)和(b)親水性乙烯類單體(NVP或PEG200MA)。所得含芳基二羥硼基的親水性共聚物的分子量藉由GPC/RI方法確定，其中Pullulan標準物(Ready Cal-Kit Pullulan high(180-1.22M MP)：產品型號PSS-Pulkitrih)用於確定VPB共聚物的分子量(GPC柱：Waters Ultra-Hydrogel Linear 300 X 7.8mm柱；柱箱溫度：30℃；RI-檢測器：室溫；洗脫液：0.2M硝酸鈉和0.02w/w%疊氮化鈉的水溶液；流速：0.5mL/min；樣本濃度：3g/L；注射體積：100μl)。
在100ml圓底燒瓶中，添加1-苯基乙烯基硼酸0.32g、NVP 4.47g以及0.047g Vazo 64。將氮氣入口和水冷凝器連接到該燒瓶。將燒瓶置於磁力攪拌下的油浴中，並且在75℃下加熱持續5小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，將其轉移至20ml玻璃小瓶中。將氮氣經由針吹到液體中過夜並且獲得琥珀色的非常黏的液體。獲得的產物(按重量計2%)的水溶液係完全透明的。水相GPC測試示出了367K Da的數目平均分子量以及2.6的多分散性。
將約1.133g的VPBA溶解在25.0g PrOH中以獲得VPBA溶液，將該VPBA溶液通過配備有5μm尼龍過濾器的注射器引入配備有N2入口、頂置式攪拌器、熱電偶、冷凝器、和起泡器的500mL反應器。將約18.88g的
PEG200MA溶解在20.0g DI水中，倒入反應器中並且用另外的2×20.0g DI水沖洗。將約00693g的AAPH溶解在5.0g DI水中，倒入反應器中並且用另外的2×5.0DI水沖洗，隨後用15.0g DI水和65.0g PrOH沖洗。用微量移液管添加約3.65mL的巰基乙醇(βME)溶液(0.274g βME在100mL的DI水中)。
在20℃下用氮氣(200mL/分鐘)吹掃反應溶液持續30分鐘，同時在150rpm下攪拌。將氮氣流減少至覆蓋層(blanket)，並且根據以下時間表加熱共聚溶液：耗費兩小時達到61℃；在61℃下保持約8小時；並且耗費2小時冷卻至20℃。
該實例說明了如何藉由使包含以下的可聚合組成物共聚來製備含芳基二羥硼基的親水性共聚物：(a)含芳基二羥硼基的乙烯類單體(VPBA)和(b)兩種親水性乙烯類單體(MPC或PEG200MA)。如實例1中所述藉由GPC/RI方法確定所得含芳基二羥硼基的親水性共聚物的分子量。
將約1.011g的VPBA溶解在25.0g PrOH中以獲得VPBA溶液，將該VPBA溶液通過配備有5μm尼龍過濾器的注射器引入配備有N2入口、頂置式攪拌器、熱電偶、冷凝器、和起泡器的500mL反應器。將約12.278g的PEG200MA溶解在20.0g DI水中，倒入反應器中並且用另外的15.0g DI水沖洗。將約6.714g的MPC溶解在20.0g DI水中，倒入反應器中並且用另外的15.0g DI水沖洗。將約00693g的AAPH溶解在5.0g去離子水中，倒入反應器中並且用另外的2×5.0g去離子水沖洗，隨後用5.0g去離子水和65.0g正丙醇沖洗。用微量移液管添加約3.65mL的巰基乙醇(βME)溶液(0.274g βME在100mL的DI水中)。
在20℃下用氮氣(200mL/分鐘)吹掃反應溶液持續30分鐘，同時在150rpm下攪拌。將氮氣流減少至覆蓋層(blanket)，並且根據以下時間表加熱共聚溶液：耗費兩小時達到61℃；在61℃下保持約8小時；並且耗費2小時冷卻至20℃。
根據以上描述的程序製備各種共聚物(二元或三元)，除了如表1中所示的不同量和不同類型的乙烯類單體。
*共聚物中硼酸(BA)基團的濃度(毫當量)藉由滴定確定
該實例說明了如何藉由使包含以下的可聚合組成物共聚來製備含芳基二羥硼基的親水性共聚物：(a)含芳基二羥硼基的乙烯類單體(VPBA)，(b)一種或兩種親水性乙烯類單體，以及(c)視需要親水性乙烯類單體。如實例1中所述藉由GPC/RI方法確定所得含芳基二羥硼基的親水性共聚物的分子量。
在20ml小瓶中，添加2.66g(9mmol)的MPC和0.148g(1mmol)的VPBA和10ml乙醇，添加vazo 64 1.64mg(0.01mmol)。將氮氣輕輕地鼓泡到溶液中持續5min，以清除氧氣並且然後將該小瓶密封。在60℃下進行聚合持續6小時。將小瓶冷卻之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按體積
計8/2)的混合物中以清除任何剩餘的單體並且使聚合物沈澱。使用玻璃過濾器將該沈澱濾出，並且在真空中乾燥。
在20ml小瓶中，添加1.18g(4mmol)的MPC、0.556g(5mmol)的NVP和0.148g(1mmol)的VPBA和10ml乙醇，添加vazo 64 1.64mg(0.01mmol)。將氮氣輕輕地鼓泡到溶液中持續5min，以清除氧氣並且然後將該小瓶密封。在60℃下進行聚合持續6小時。將小瓶冷卻之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按體積計8/2)的混合物中以清除任何剩餘的單體並且使聚合物沈澱。使用玻璃過濾器將該沈澱濾出，並且在真空中乾燥。
在20ml小瓶中，添加1.77g(6mmol)的MPC、0.426g(3mmol)的BMA和0.148g(1mmol)的VPBA和10ml乙醇，添加vazo 64 1.64mg(0.01mmol)。將氮氣輕輕地鼓泡到溶液中持續5min，以清除氧氣並且然後將該小瓶密封。在60℃下進行聚合持續6小時。將小瓶冷卻之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按體積計8/2)的混合物中以清除任何剩餘的單體並且使聚合物沈澱。使用玻璃過濾器將該沈澱濾出，並且在真空中乾燥。確定獲得的共聚物具有150KDa的重量平均分子量Mw。
在20ml小瓶中，添加2.36g(8mmol)的MPC、0.142g(1mmol)的BMA和0.148g(1mmol)的VPBA和10ml乙醇，添加vazo 64 1.64mg(0.01mmol)。將氮氣輕輕地鼓泡到溶液中持續5min，以清除氧氣並且然後將該小瓶密封。在60℃下進行聚合持續6小時。將小瓶冷卻之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按體積計8/2)的混合物中以清除任何剩餘的單體並且使聚合物
沈澱。使用玻璃過濾器將該沈澱濾出，並且在真空中乾燥。藉由GPC/RI方法確定獲得的共聚物具有160KDa的重量平均分子量Mw。
在40ml小瓶中，添加4.72g(16mmol)的MPC、0.285g(2mmol)的BMA和0.296g(2mmol)的VPBA和20ml乙醇，添加vazo64 3.2mg(0.02mmol)。將氮氣輕輕地鼓泡到溶液中持續5min，以清除氧氣並且然後將該小瓶密封。在60℃下進行聚合持續6小時。將小瓶冷卻之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按體積計8/2)的混合物中以清除任何剩餘的單體並且使聚合物沈澱。使用玻璃過濾器將該沈澱濾出，並且在真空中乾燥。確定獲得的共聚物具有286KDa的重量平均分子量Mw。
在40ml小瓶中，添加4.72g(16mmol)的MPC、0.285g(2mmol)的BMA和0.296g(2mmol)的VPBA和20ml乙醇，添加vazo64 1.3mg(0.01mmol)。將氮氣輕輕地鼓泡到溶液中持續5min，以清除氧氣並且然後將該小瓶密封。在60℃下進行聚合持續6小時。將小瓶冷卻之後，將內容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按體積計8/2)的混合物中以清除任何剩餘的單體並且使聚合物沈澱。使用玻璃過濾器將該沈澱濾出，並且在真空中乾燥。確定獲得的共聚物具有386KDa的重量平均分子量Mw。
在40ml小瓶中，添加4.72g(16mmol)的MPC、0.285g(2mmol)的BMA和0.296g(2mmol)的VPBA和10ml乙醇，添加vazo64 3.2mg(0.02mmol)。將氮氣輕輕地鼓泡到溶液中持續5min，以清除氧氣並且然後將該小瓶密封。在60℃下進行聚合持續6小時。將小瓶冷卻之後，將內容物倒入大量
的二乙醚和氯仿(按體積計8/2)的混合物中以清除任何剩餘的單體並且使聚合物沈澱。使用玻璃過濾器將該沈澱濾出，並且在真空中乾燥。確定獲得的共聚物具有688KDa的重量平均分子量Mw。
該實例說明了如何藉由使包含以下的可聚合組成物共聚來製備含芳基二羥硼基的親水性共聚物：(a)含芳基二羥硼基的乙烯類單體(VPBA)，(b)一種或兩種親水性乙烯類單體，以及(c)視需要親水性乙烯類單體。如實例1中所述藉由GPC/RI方法確定所得含芳基二羥硼基的親水性共聚物的分子量。
將2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)(Mw=295.27)、4-乙烯基苯基硼酸(VPBA，Mw=147.97)、以及視需要第三單體(甲基丙烯酸正丁酯(BMA，Mw=142.20)或二(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(DGMEMA，Mw=188.22)、乙醇、和DI水以表2中示出的量添加到1L夾套反應器中。以250mL/min的氮氣流速將溶液脫氣持續30分鐘。將Vazo-56溶解到20至30g的DI水中。在加料漏斗中以約50mL/min的氮氣流速將引發劑溶液脫氣持續30分鐘。在反應器中將溶液加熱至49℃。添加引發劑溶液並且保持溶液溫度持續16小時。
用DI水將反應後的溶液稀釋至約10%固體。通過過程-多孔(course-fritted)過濾器過濾來自合成步驟的溶液。將溶液稀釋至7.5%-5.0%固體，用於藉由使用具有30kDa截留分子量的聚醚碸膜超濾進行的純化。使用8至10床體積的水來除去殘餘的單體和溶劑。
藉由在甘露醇的存在下進行酸鹼滴定來確定共聚物的硼酸含量。結果報告在表2中。
使用具有RI檢測器和PEG標準物的GPC確定共聚物的重量平均分子量。結果報告在表2中。
該實例說明了如何藉由使包含以下的可聚合組成物共聚來製備含芳基二羥硼基的親水性共聚物：(a)含芳基二羥硼基的乙烯類單體(VPBA)，(b)一種或兩種親水性乙烯類單體，以及(c)視需要親水性乙烯類單體。如實例1中所述藉由GPC/RI方法確定所得含芳基二羥硼基的親水性共聚物的分子量。
根據實例4中描述的程序，由表3中示出的反應性組成合成二元和三元共聚物，除了聚合反應在52℃下進行之外。根據實例4中描述的程序對所得的共聚物進行純化和表徵。結果報告在表3中。
[表3]
在該實例中使用實例3中製備的聚(MPC0.8-共-BMA0.1-共-VPBA0.1)(Mw 160KDa)。
藉由將透明質酸(HA)、羥丙基瓜爾膠(HP-瓜爾膠)和聚乙烯吡咯啶酮(PVP，40K)溶解在去離子(DI)水中(在室溫下攪拌16小時)，並添加設計量的VPBA共聚物水溶液(即，「聚(MPC0.8-共-BMA0.1-共-VPBA0.1)」)(攪拌10min)(以具有表4所示的組成)，製備用於製備眼睛插入物的總固體含量為5mg/ml的組成物(製劑A-E)。
藉由將45重量單位份的HA、45重量單位份的HP-瓜爾膠和10重量單位份的PVP(40K)溶解在去離子(DI)水中(室溫下攪拌16小時)，並加入2重量單位份的CaCl2，製備用於製備眼睛插入物的總固體含量為5mg/ml的組成物(製劑F)。
然後將製備的組成物各自倒入玻璃皿中，在70℃的烘箱中用氣流乾燥約20小時以形成膜。所有膜皆為透明到半透明的，厚度為40-50μm，並且衝壓成6mm晶圓形式的眼睛插入物。測試獲得的眼睛插入物在兩種不同液體介質中的溶解時間：DI水(pH約4，相當於在DI水中的HA/HP-瓜爾膠溶液)或在37℃水浴中的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，pH約7.2)。表4中報告了由製劑
A-E製成的眼睛插入物的溶解測試結果。對於由製劑F製成的眼睛插入物，它們在DI水(pH約4，相當於在DI水中的HA/HP-瓜爾膠溶液)中的溶解時間為95-100分鐘，或在PBS(pH約7.2)中的溶解時間為約4小時。
已經發現，對於由含有或不含有芳含基二羥硼基的親水性共聚物的所有製劑製成的眼睛插入物，眼睛插入物在去離子水(pH約4)中的溶解時間非常相似，為50-65分鐘，該含芳基二羥硼基的親水性共聚物將起到交聯劑的作用，用於藉由環狀硼酸酯交聯鍵(每個在一個苯基硼酸基團與一個1,2-或2,3-二醇之間形成)那些黏膜黏附性聚合物鏈交聯以形成三維聚合物網路。還發現眼睛插入物在PBS(pH約7.2)中的溶解時間更長，為2-6小時。進一步發現，眼睛插入物在人工淚液(pH約7.2)中的溶解時間與在PBS(pH約7.2)中發現的溶解時間相似。當含芳基二羥硼基的親水性共聚物在用於製備眼睛插入物的製劑中的濃度從0.5重量單位份增加到5.0重量單位份時，與由製劑A製成的眼睛插入物(對照)相比，眼睛插入物在PBS(pH約7.2)中的溶解時間顯著增加，從3.2-4.5小時增加到5-6小時。
考慮到4-乙烯基苯基硼酸的pka為約8.8(Vancoillie & Hoogenboom,Polym.Chem.[聚合物化學]2016,7：5484-5495)，據信，環狀硼酸酯交聯鍵在pH約4時(即在DI水中)水解太快，使得構成眼睛插入物的聚合
物鏈實際上完全藉由非共價鍵(例如氫鍵等)結合在一起，而在pH約7.2時(即在PBS中)，環狀硼酸酯交聯鍵的水解速度要慢得多，因此構成眼睛插入物的聚合物鏈藉由共價鍵(環狀硼酸酯交聯鍵)和非共價鍵(例如氫鍵等)結合在一起。
在不同的實驗中，將由製劑E製備的眼睛插入物放置在pH已增加至約10的PBS中。已經發現該等眼睛插入物被完全水合並在PBS(pH 10)中保持穩定。
以上已經在本申請中在本文引用的所有公開物、專利和專利申請公開藉由引用以其全文結合在此。
Claims (24)
- 一種水凝膠眼睛插入物，當被患者使用時，該水凝膠眼睛插入物被放置在眼睛的穹隆或結膜囊中，且基本上由水凝膠材料製成，其中該水凝膠眼睛插入物係儲存在密封且滅菌包裝中的包裝水溶液中，其中該包裝水溶液具有從7.5至9.0的pH，其中該水凝膠眼睛插入物具有從4至24小時的眼上溶解時間，其中，該水凝膠材料係交聯的聚合物材料，其係以下的交聯產物：至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物，該至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包括各自具有芳基二羥硼基的含芳基二羥硼基的重複單元，以及至少一種直鏈或支鏈黏膜黏附性聚合物，該至少一種直鏈或支鏈黏膜黏附性聚合物包括各自具有選自由以下各項組成之群組的部分的重複單元：1,2-二醇部分、1,3-二醇部分、α-羥基羧酸部分和β-羥基羧酸部分，其中，該至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和該至少一種直鏈或支鏈黏膜黏附性聚合物在該交聯的聚合物材料中藉由各自在該至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物的一個芳基二羥硼基與該至少一種直鏈或支鏈黏膜黏附性聚合物的一個1,2-二醇、1,3-二醇、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸部分之間形成的交聯鍵而交聯。
- 如請求項1之水凝膠眼睛插入物，其中，該至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包括含芳基二羥硼基的乙烯基共聚物，該乙烯基共聚物包含(a)至少一種含芳基二羥硼基的乙烯類單體的含芳基二羥硼基的重複單元和(b)至少一種親水性乙烯類單體的親水性重複單元。
- 如請求項2之水凝膠眼睛插入物，其中，該至少一種含芳基二羥硼基的乙烯類單體由式(II)表示
、
、
、
、
、
、
、或
的一價基團；L係直接鍵，C1-C4伸烷基二價基團，
、
、
、
、
、
、
或
的二價基團，其中Y1係CH(OH)或C1-C4伸烷基二價基團，Y2係C1-C4伸烷基二價基團，p1係0至3的整數，且Ro係H或C1-C4烷基。
- 如請求項3之水凝膠眼睛插入物，其中，該至少一種含芳基二羥硼基的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：3-乙烯基苯基硼酸、4-乙烯基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基-5-硝基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-5-硝基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-3-硝基苯基-硼酸、3-[(甲基)丙烯醯胺基-C2-C5-烷基胺基羰基]-5-硝基苯基硼酸、3-[(甲基)丙烯醯氧基-C2-C5-烷基胺基羰基]-5-硝基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基-6-羥基甲基苯基硼酸、3-(甲基)丙烯醯胺基-6-二甲基胺基甲基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-6-羥基甲基苯基-硼酸、4-(甲基)丙烯醯胺基-6-二甲基胺基甲基苯基-硼酸、4-(1,6-二側氧基-2,5-二氮雜-7-胺基乙二醯)苯基硼酸、4-(N-烯丙基胺磺醯基)苯基硼酸、4-(3-丁烯基磺醯基)苯基硼酸、含胺基的苯基硼酸衍生物與(甲基)丙烯酸鹵化物的反應產物、含胺基的苯基硼酸衍生物與含羧基的乙烯類單體在碳二亞胺和N-羥基琥珀醯亞胺的存在下的反應產物、含羧基的苯基硼酸衍生物與含胺基的乙烯類單體在碳二亞胺和N-羥基琥珀醯亞胺的存在下的反應產物、及其組合，其中該含羧基的苯基硼酸衍生物選自由以下各項組成之群組：3-羧基苯基硼酸、4-羧基苯基硼酸、3-二羥硼 基苯基乙酸、4-二羥硼基苯基乙酸、2-(4-二羥硼基苯基)-2-甲基丙酸、3-(4-二羥硼基苯基)丙酸、3-(3-二羥硼基苯基)丙酸、5-(3-二羥硼基苯基)戊酸、5-(4-二羥硼基苯基)戊酸、4-(2-羧基乙基)-3-硝基苯基-硼酸、3-羧基-5-硝基苯基硼酸、4-羧基-3-氯苯基硼酸、3-羧基-4-氟苯基硼酸、3-(3-羧基丙炔基胺基)苯基硼酸、3-胺基-3-(4-二羥硼基苯基)丙酸、及其組合，其中，該含胺基的苯基硼酸衍生物選自由以下各項組成之群組：3-胺基苯基硼酸、4-胺基苯基硼酸、4-胺基-3-硝基苯基硼酸、3-胺基-6-羥基甲基苯基硼酸、3-胺基-6-(二甲基胺基甲基)苯基硼酸、4-胺基-2-羥基甲基苯基硼酸、4-胺基-2-(二甲基胺基甲基)苯基硼酸、3-胺基-4-氟苯基-硼酸、4-(胺基甲基)-5-硝基苯基硼酸、3-(胺基甲基)-苯基-硼酸、3-胺基-5-硝基苯基硼酸、3-胺基-3-(4-二羥硼基苯基)丙酸、及其組合，其中，該含羧基的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：2-丙烯醯胺基乙醇酸、3-丙烯醯胺基丙酸、4-丙烯醯胺基丁酸、5-丙烯醯胺基戊酸、3-丙烯醯氧基丙酸、4-丙烯醯氧基丁酸、5-丙烯醯氧基戊酸、及其組合，其中，該含胺基的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯酸酯、C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯酸酯、胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯醯胺、C1-C3烷基胺基-C2-C4烷基(甲基)丙烯醯胺、乙烯基胺、烯丙基胺、及其組合。
- 如請求項1之水凝膠眼睛插入物，其中，該至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)按莫耳計從0.1%至25%的該含芳基二羥硼基的重複單元、(b)按莫耳計從55%至98.9%的至少一種含磷醯膽鹼的乙烯類單體的重複單元、以及(c)從按莫耳計1%至按莫耳計20%的至少一種具有3至16個碳 原子的丙烯酸類單體的丙烯酸類單體單元，前提是組分(a)、(b)和(c)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
- 如請求項5之水凝膠眼睛插入物，其中，該至少一種丙烯酸類單體選自由以下各項組成之群組：C1-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、羥基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、羧基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、NH2-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、二甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯酸酯、乙基胺基-取代的C2-C10烷基(甲基)丙烯酸酯、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基(甲基)丙烯酸酯、C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、羥基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、羧基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、NH2-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、二甲基胺基-取代的C2-C12烷基(甲基)丙烯醯胺、乙基胺基-取代的C2-C10烷基(甲基)丙烯醯胺、二乙基胺基-取代的C2-C8烷基(甲基)丙烯醯胺、乙二醇(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、及其組合。
- 如請求項6之水凝膠眼睛插入物，其中，該含磷醯膽鹼的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：(甲基)丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼、(甲基)丙烯醯氧基丙基磷醯膽鹼、4-((甲基)丙烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-[(甲基)丙烯醯基胺基]乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、3-[(甲基)丙烯醯基胺基]丙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、4-[(甲基)丙烯醯基胺基]丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基 磷酸酯、6-((甲基)丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三乙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丁基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)丙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(丁烯醯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、及其組合。
- 如請求項5之水凝膠眼睛插入物，其中，該至少一種丙烯酸類單體係(甲基)丙烯酸正丁酯和/或二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯。
- 如請求項8之水凝膠眼睛插入物，其中，該含磷醯膽鹼的乙烯類單體選自由以下各項組成之群組：(甲基)丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼、(甲基)丙烯醯氧基丙基磷醯膽鹼、4-((甲基)丙烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-[(甲基)丙烯醯基胺基]乙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、3-[(甲基)丙烯醯基胺基]丙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、4-[(甲基)丙烯醯基胺基]丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、6-((甲基)丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三乙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丙基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)乙基-2'-(三丁基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)丙基-2'-(三甲基銨基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙 烯醯氧基)丁基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)戊基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯醯氧基)己基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基胺基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、2-(丁烯醯基氧基)乙基-2'-(三甲基銨基)乙基磷酸酯、及其組合。
- 如請求項1之水凝膠眼睛插入物，其中，該含芳基二羥硼基的親水性共聚物包含(a)從按莫耳計0.1%至按莫耳計25%的該含芳基二羥硼基的重複單元和(b)從按莫耳計75%至按莫耳計99.9%的該至少一種親水性乙烯類單體的重複單元，其前提係組分(a)和(b)以及以上未列出的其他組分的莫耳百分比之和係100%。
- 如請求項1之水凝膠眼睛插入物，其中，該芳基二羥硼基彼此獨立地具有從7.2至9.0的pKa，其中，至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物具有從5,000道耳頓至500,000道耳頓的數目平均分子量。
- 如請求項1至11中任一項之水凝膠眼睛插入物，其中，該至少一種直鏈或支鏈黏膜黏附性聚合物包括半乳甘露聚糖聚合物、右旋糖酐、甘露聚糖、透明質酸、聚乙烯醇。
- 如請求項12之水凝膠眼睛插入物，其中，該至少一種直鏈或支鏈黏膜黏附性聚合物包括選自由以下各項組成之群組的瓜爾膠和/或化學改性的半乳甘露聚糖：羥乙基瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、甲基瓜爾膠、乙基瓜爾膠、丙基瓜爾膠、羧甲基瓜爾膠、羧甲基羥丙基瓜爾膠、羥丙基三甲基銨氯化物瓜爾膠、及其組合。
- 如請求項13之水凝膠眼睛插入物，其中，相對於該水凝膠眼睛插入物的乾重，該至少一種直鏈或支鏈黏膜黏附性聚合物以按重量計從50%至99%的量存在。
- 如請求項14之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物在pH為從7.5至9.5的水溶液中是水解穩定的並且當完全水合時，在22℃至28℃下具有按重量計從10%至70%的平衡水含量。
- 如請求項15之水凝膠眼睛插入物，其中該水凝膠眼睛插入物具有在任何單個維度上的最大尺寸為5-6毫米的棒、球形、橢圓形、環形、正方形、矩形、三角形或不規則形狀的形狀，其中該水凝膠眼睛插入物具有50至400μm的厚度。
- 如請求項16之水凝膠眼睛插入物，其中該包裝水溶液具有從200至450毫滲透克分子(mOsm)的張力。
- 如請求項1至11中任一項之水凝膠眼睛插入物，其中，相對於該水凝膠眼睛插入物的乾重，該至少一種直鏈或支鏈黏膜黏附性聚合物以按重量計從50%至99%的量存在。
- 如請求項1至11中任一項之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物在pH為從7.5至9.5的水溶液中是水解穩定的並且當完全水合時，在22℃至28℃下具有按重量計從10%至70%的平衡水含量。
- 如請求項1至11中任一項之水凝膠眼睛插入物，其中該水凝膠眼睛插入物具有在任何單個維度上的最大尺寸為5-6毫米的棒、球形、橢圓形、環形、正方形、矩形、三角形或不規則形狀的形狀，其中該水凝膠眼睛插入物具有50至400μm的厚度。
- 如請求項1至11中任一項之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物具有層狀結構並且包括夾在兩個第二水凝膠層之間的第一水凝膠層，其中該第一水凝膠層具有第一交聯密度的第一交聯鍵並且該第二水凝膠層具有第二交聯密度的第二交聯鍵，其中該第一交聯密度大於該第二交聯密度和/或該第一交聯鍵在眼淚中比該第二交聯鍵水解得慢。
- 如請求項1至11中任一項之水凝膠眼睛插入物，其中，該水凝膠眼睛插入物包含一種或多種額外的藥物活性劑。
- 如請求項22之水凝膠眼睛插入物，其中，該一種或多種額外的藥物活性劑選自由以下各項組成之群組：眼部潤滑劑，抗發紅劑，冷卻劑，用於緩解眼疼痛和炎症的類固醇和非類固醇抗炎藥，抗生素，抗組織胺藥，抗病毒藥，用於傳染性結膜炎的抗生素和抗菌劑，用於近視治療的抗毒蕈鹼劑，以及青光眼藥物遞送物，以及其治療上合適的組合。
- 一種用於生產如請求項1至11中任一項之水凝膠眼睛插入物之方法，該方法包括以下步驟：固化反應性組成物以形成呈眼睛插入物形式或加工成眼睛插入物形式的水凝膠，其中該反應性組成物包含該至少一種含芳基二羥硼基的親水性共聚物和該至少一種直鏈或支鏈黏膜黏附性聚合物，二者均溶於溶劑中。
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