TW202000236A - 含有陰離子性藥劑之眼用器材 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的係提供一種水凝膠，其相較於習知技術，不僅在所內包之陰離子性藥劑釋放後，於陰離子性藥劑釋放過程中亦具有優異的形狀穩定性；並旨在提供應用了該水凝膠的含有陰離子性藥劑之眼用器材。上述目的可藉由一種含有陰離子性藥劑之眼用器材等解決，該含有陰離子性藥劑之眼用器材包含：(1)陰離子性藥劑；以及(2)含有陽離子性單體、及可與陽離子性單體共聚之單體的共聚物，該陽離子性單體含有(甲基)丙烯酸與具有經取代或未經取代之芳烷基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物或其鹽作為構成成分。

Description

含有陰離子性藥劑之眼用器材
本發明關於一種含有陰離子性藥劑之眼用器材。
作為針對以青光眼、乾眼症、花粉症等為代表之眼部疾病的朝眼睛內投藥的方法，可列舉滴點、眼軟膏、內服、注射等。以治療眼部疾病為目的的注射，如玻璃體內注射般係直接對眼部組織實施醫療術的侵入性治療法。因此，注射存在伴有疼痛、異物感的問題。另外，朝眼睛內投藥的方法中，取決於藥劑的量、投予方法，存在無法獲得期望之效果的問題。因此，針對低侵入且具治療效果的朝眼睛內投藥的方法已有人進行了各種嘗試。
例如，利用滴點投予藥劑時，滴眼液中的藥劑會被淚液稀釋並迅速地從淚道排出。因此，為了維持藥劑於眼睛內的有效濃度，須將滴眼液中之藥劑濃度設定為高值，或增加滴點的頻率。投予眼軟膏時，經投予眼軟膏的患者會產生暫時的視線不佳。故，利用滴點及眼軟膏的投藥方法對於患者而言有較大的負擔。
利用滴點朝隱形眼鏡配戴者投予藥劑時，所投予的藥劑可能會對隱形眼鏡造成變形、變質等不良影響。此時，許多市售滴眼液中所添加的防腐劑會進入到隱形眼鏡內部，而存在引起使用者過敏的危險性。故，利用滴點所為之藥劑治療不適合隱形眼鏡配戴者。
因此，為了使隱形眼鏡配戴者安全且簡便地得到治療，有配戴預先含有藥劑之隱形眼鏡的投藥方法。該投藥方法係利用將藥劑送達眼部組織的所謂藥物傳遞系統(DDS)相關的技術。
就可使用作為含有藥劑之隱形眼鏡的水凝膠而言，已知有：使陰離子性藥劑吸附保持在含4級銨鹽之側鏈的水凝膠(參照下列專利文獻1，該文獻之記載全部援引於此)；對構成成分之陰離子性單體與陽離子性單體之莫耳比設定偏差，將陰離子性藥劑藉由離子鍵保持在剩餘的陽離子性單體的水凝膠(參照下列專利文獻2，該文獻之記載全部援引於此)。
又，已知有使用具有經取代或未經取代之芳烷基之烷基4級銨化合物與(甲基)丙烯酸的縮合物或其鹽作為係構成成分之陽離子性單體的水凝膠(參照下列專利文獻3，該文獻之記載全部援引於此)。該水凝膠的使用會增加藥劑的內包量，而且會減小對於凝膠強度及藥劑釋放後之形狀穩定性的不良影響。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平06-145456號公報 [專利文獻2]日本特開2004-307574號公報 [專利文獻3]國際公開第2015/159942號小冊
[發明所欲解決之課題]
專利文獻1～3記載之水凝膠，係摻合具有陽離子性基之陽離子性單體作為水凝膠之構成成分。陰離子性藥劑係藉由離子鍵鍵結於該具有陽離子性基之陽離子性單體。因此，為了使內包於水凝膠的藥劑量增加，須增加陽離子性單體的摻合量。
但是，一般的陽離子性單體具有極高的親水性。因此，增加陽離子性單體的摻合量會導致獲得之水凝膠的含水率上升。水凝膠的強度會伴隨含水率的上升而降低。就結果而言，陽離子性單體摻合量的增加不僅會導致藥劑內包量增加，還會造成水凝膠的強度伴隨含水率的上升而降低。此時，存在為了維持水凝膠的機械強度，而使得陽離子性單體的添加量受限的問題。
另外，所內包之藥劑釋放後的水凝膠容易發生形狀不良。例如，專利文獻1記載之水凝膠，在藥劑釋放前藉由水凝膠基材與藥劑之交互作用，其形狀係穩定。但是，藥劑釋放後，由於該交互作用喪失，導致專利文獻1記載之水凝膠的形狀惡化。尤其陽離子性單體的摻合量大時，藥劑釋放後專利文獻1記載之水凝膠的形狀惡化會顯著展現出。
專利文獻2記載之水凝膠，就構成成分而言，除具有陽離子性單體外，還具有陰離子性單體。專利文獻2記載之水凝膠中，陰離子性單體與陽離子性單體藉由靜電交互作用而鍵結，且陰離子性單體與陽離子性單體之摻合比沒有大的偏差。故，所內包之藥劑釋放後，專利文獻2記載之水凝膠的形狀也沒有惡化。但是，為了增加藥劑的內包量，而增大專利文獻2記載之水凝膠中之陰離子性單體與陽離子性單體之摻合比的偏差時，會有藥劑釋放後專利文獻2記載之水凝膠的形狀惡化的疑慮。因此，專利文獻2記載之水凝膠的陰離子性單體之摻合量及陽離子性單體之摻合量有限制。故，專利文獻2記載之水凝膠存在可內包之藥劑量受限的問題。
專利文獻3記載之眼用器材中之水凝膠基劑，係利用由具有芳烷基之烷基4級銨化合物與(甲基)丙烯酸之縮合物或其鹽構成的陽離子性單體作為構成成分。芳烷基具有起因於分子內之苯環的疏水性效果。藉由利用如此之陽離子性單體，即使增加陽離子性單體的摻合量時，亦可抑制專利文獻3記載之眼用器材中之水凝膠基材的含水率上升、及其所致之強度降低。就結果而言，專利文獻3記載之眼用器材在藥劑釋放前後展現優異的形狀穩定性。另外，專利文獻3記載之眼用器材，其可內包之藥劑量比起專利文獻2記載之水凝膠更多。
但是，對於專利文獻3記載之眼用器材的形狀穩定性評價，係將藥劑釋放前、與藥劑完全釋放後加以比較來進行。故，專利文獻3中並未進行藥劑釋放過程中的形狀穩定性評價。
一般而言，隱形眼鏡及人工水晶體(intraocular lens)等眼用鏡片在配戴中發生形狀不良，係引起因機械刺激所致之眼部疾病、及對於光學特性之不良影響的原因。如此之形狀不良之一可列舉曲率半徑的變動。隱形眼鏡中，曲率半徑的變動會使透鏡的折射率變化。因此，曲率半徑的變動會成為視力不良的原因。又，曲率半徑的變動會導致因吸盤效果造成吸附於角膜、及透鏡之中心部或周邊部與角膜接觸而產生眼部疾病。故，不僅應在藥劑釋放前後評價眼用鏡片配戴中的形狀穩定性，還應在釋放過程中進行評價。
於是，本案發明人等製作專利文獻3記載之眼用器材，並針對陰離子性藥劑釋放過程中的形狀穩定性進行了評價。結果陰離子性藥劑釋放前後的比較中未觀察到該眼用器材的形狀變化。但是，在陰離子性藥劑的釋放過程中確認到該眼用器材的直徑、曲率半徑發生了變動。
又，到目前為止尚沒有當增加構成成分之陽離子性單體的摻合量時展現下列特性之可應用於眼用鏡片的眼用器材：眼用器材基材之含水率的上升受到抑制；因該含水率的上升所致之基材強度的降低受到抑制；陰離子性藥劑釋放前後展現優異的形狀穩定性；及陰離子性藥劑釋放過程中展現優異的形狀穩定性。
因此，本發明之目的係提供一種水凝膠，其相較於專利文獻3記載之眼用器材，不僅在所內包之陰離子性藥劑釋放後，於陰離子性藥劑釋放過程中亦具有優異的形狀穩定性；並旨在提供應用了該水凝膠的含有陰離子性藥劑之眼用器材。 [解決課題之手段]
本案發明人等為了解決上述課題而努力研究，針對陽離子性單體之結構與器材基材之含水性及形狀穩定性的關係進行了探討。其結果，本案發明人等著眼於(甲基)丙烯酸和具有芳烷基與胺基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物。
另外，本案發明人等最後成功地利用下列方法製成了含有陰離子性藥劑之眼用器材：將(甲基)丙烯酸和具有芳烷基與胺基烷基之4級銨化合物進行醯胺縮合而得之縮合物作為陽離子性單體使用，以製作水凝膠；及使陰離子性藥劑含浸於該水凝膠，而製作含有陰離子性藥劑之眼用器材。另外，本案發明人等發現獲得之眼用器材展現下列特性：含水率的上升受到抑制；專利文獻3記載之眼用器材所存在之問題即陰離子性藥劑釋放過程中的眼用器材之形狀變化受到抑制；及陰離子性藥劑釋放過程中及釋放後展現優異的形狀穩定性。本發明係基於該等成功例、發現而完成之發明。
故，根據本發明，可提供一種含有陰離子性藥劑之眼用器材，包含：(1)陰離子性藥劑；以及(2)含有陽離子性單體、及可與陽離子性單體共聚之單體的共聚物；且前述陽離子性單體含有(甲基)丙烯酸與具有經取代或未經取代之芳烷基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物或其鹽作為構成成分。
本發明中，(甲基)丙烯酸與具有經取代或未經取代之芳烷基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物宜為下列通式(I)表示之化合物。 [化1]
Figure 02_image001
(I) 式中， R1 表示氫原子或CH3 ； R2 ～R4 中的1～3個各自獨立地表示下列通式(II)所代表之官能基，且其中剩下的2～0個表示C1 ～C3 之直鏈狀或分支鏈狀烴基；及 n表示1～4之整數。 [化2]
Figure 02_image004
(II) 式中，x表示1～3之整數；及R5 ～R9 各自獨立地表示氫原子或C1 ～C6 之直鏈狀或分支鏈狀烴基。
本發明中，前述(2)之共聚物宜更含有親水性單體作為構成成分，且前述含有陰離子性藥劑之眼用器材為水凝膠較佳。
本發明中，前述(2)之共聚物之構成成分宜不含陰離子性單體。
本發明中，前述陽離子性單體之含量，相對於親水性單體1莫耳宜為0.5～20莫耳%。
本發明中，前述陰離子性藥劑宜為地塞米松磷酸酯鈉(Dexamethasone Sodium Phosphate)或色甘酸鈉(Sodium Cromoglicate)。 [發明之效果]
本發明之一態樣之眼用器材，即使以高比率含有陽離子性單體，且以高濃度內包有陰離子性藥劑，亦可抑制眼用器材之含水率增加，不僅在所內包之陰離子性藥劑釋放後，在釋放過程中亦可抑制眼用器材的形狀變化，並展現優異的形狀穩定性。
故，就本發明之一態樣之眼用器材而言，可期待有效地實施眼部疾病治療，並抑制眼用器材配戴中的異物感、對於光學特性之不良影響。又，本發明之一態樣之器材，由於亦可不含陰離子性單體作為眼用器材基材之共聚物之構成成分，故可期待構成成分內的全部陽離子性基與陰離子性藥劑鍵結。
以下，針對本發明之一態樣之眼用器材的詳細內容進行說明。但本發明之技術範圍並不限定於下列說明，只要可達成其目的，本發明可採取各種態樣。
本發明之一態樣之眼用器材係可含有及釋放陰離子性藥劑並能配戴在眼睛內的含有陰離子性藥劑之眼用器材。本發明之一態樣之眼用器材至少包含(1)陰離子性藥劑及(2)共聚物。上述(2)之共聚物至少含有陽離子性單體、及可與陽離子性單體共聚之單體，該陽離子性單體含有(甲基)丙烯酸與具有經取代或未經取代之芳烷基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物或其鹽作為構成成分。
本發明之一態樣之眼用器材，其特徵在於：就係陰離子性藥劑之載持體，且係眼用器材之基材的共聚物之構成成分而言，包含含有(甲基)丙烯酸和具有經取代或未經取代之芳烷基與胺基之胺基烷基4級銨化合物之縮合物的陽離子性單體。
(甲基)丙烯酸和具有經取代或未經取代之芳烷基與胺基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物(以下，本說明書中有時簡稱為「縮合物」。)具有親水性。當共聚物中以高比率含有縮合物時，縮合物所具有之分子內之苯環的疏水性作用會抑制共聚物之含水率顯著增加。亦即，本發明之技術範圍不拘於任何理論、推測，但根據本發明之一態樣之眼用器材，藉由以高比率含有陽離子性單體作為共聚物成分，可實現眼用器材所內包之藥劑量的增加、眼用器材之含水率上升的抑制。就其結果而言，本發明之一態樣之眼用器材可抑制眼用器材本身的強度降低，並抑制眼用器材所內包之藥劑初期以高濃度釋放出。又，本發明之一態樣之眼用器材即使以高比率含有縮合物作為陽離子性單體，藉由縮合物分子內之苯環及醯胺鍵的作用，形狀穩定性仍係穩定。藉此，本發明之一態樣之眼用器材，在以高濃度內包之藥劑的釋放過程中，也可抑制形狀的變化，展現優異的形狀穩定性。
本發明之一態樣之眼用器材中所使用的陽離子性單體，至少含有(甲基)丙烯酸和具有經取代或未經取代之芳烷基與胺基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物或其鹽。就縮合物而言，只要是在構成單元之(甲基)丙烯酸的羧基、和具有經取代或未經取代之芳烷基與胺基烷基之4級銨化合物的胺基烷基之間，外形上形成醯胺縮合而得之結構，則無特別限定。
就製造縮合物的方法而言，只要是包含使(甲基)丙烯酸、與具有經取代或未經取代之芳烷基的胺基烷基4級銨化合物進行醯胺縮合之步驟的方法，則無特別限定。縮合物或其鹽之具體例可列舉3-(甲基丙烯醯胺)丙基二甲基苄基氯化銨(MAPBAC)等。MAPBAC例如可從MRC UNITEC公司取得。
陽離子性單體亦可為縮合物或其鹽和另外的具有陽離子性基之單體的混合物。
縮合物的具體態樣例如可列舉下列通式(I)表示之化合物等。 [化3]
Figure 02_image001
(I) 式中， R1 表示氫原子或CH3 ； R2 ～R4 中的1～3個各自獨立地表示下列通式(II)所代表之官能基，且其中剩下的2～0個表示C1 ～C3 之直鏈狀或分支鏈狀烴基；及 n表示1～4之整數。 [化4]
Figure 02_image004
(II) 式中，x表示1～3之整數；及R5 ～R9 各自獨立地表示氫原子或C1 ～C6 之直鏈狀或分支鏈狀烴基。 上述通式(I)之化合物中，可理想地使用於本發明之化合物，例如為R1 為氫原子或CH3 ；R2 ～R4 中的1個為苄基，剩下的2個為CH3 或C2 H5 ；n為1～2之整數的化合物。上述通式(I)之化合物中，可更理想地使用於本發明之化合物為3-((甲基)丙烯醯胺)丙基二甲基苄基氯化銨。
陽離子性單體之含量只要是可使器材維持一定的形狀的量，則無特別限定。陽離子性單體之含量，例如相對於係後述第二聚合成分之親水性單體之含量，為數莫耳%～數十莫耳%。就陽離子性單體之含量之具體例，相對於親水性單體1莫耳宜為不超過30莫耳%之範圍，為0.5～20莫耳%(0.005～0.2莫耳)之範圍更佳，為0.5～10莫耳%(0.005～0.1莫耳)之範圍尤佳。陽離子性單體之含量未達0.5莫耳%時，可內包之陰離子性藥劑量變少，可能會無法構成具有治療效果的含有陰離子性藥劑之眼用器材。又，陽離子性單體之含量超過30莫耳%時，獲得之眼用器材的柔軟性降低，另外，作為眼用器材使用時無法保持充分強度，故可能會損及配戴感。
本發明之一態樣之眼用器材藉由除含有陽離子性單體外，還含有親水性單體作為第二聚合成分，可成為水凝膠。親水性單體只要是分子內具有至少1個親水性基及(甲基)丙烯醯基或乙烯基的可聚合之化合物，則無特別限定。親水性單體之示例可列舉：(甲基)丙烯酸羥基甲酯、(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯、(甲基)丙烯酸2,3-二羥基丙酯及2-聚乙二醇單(甲基)丙烯酸酯、2-聚丙二醇(甲基)丙烯酸酯、N,N-二甲基(甲基)丙烯醯胺、N,N-二乙基(甲基)丙烯醯胺、N-乙烯基吡咯烷酮等。親水性單體可單獨使用該等中的1種，或將2種以上混合使用。
親水性單體之含量只要是可使共聚獲得之聚合物成為水凝膠的形狀的量，則無特別限定。親水性單體之含量，例如相對於全部聚合成分之總重量為50～90wt%，宜為60～80wt%。親水性單體之含量低於50wt%時，會有獲得之眼用器材的軟質性降低、損及配戴感的可能性。又，親水性單體之含量高於90wt%時，可能無法含有充分量的陽離子性單體。
本發明之一態樣之眼用器材的聚合成分可含有疏水性單體。疏水性單體可控制陰離子性藥劑朝淚液釋放的速度。疏水性單體只要是於水之溶解性低，且具有1個以上之(甲基)丙烯醯基或乙烯基的可聚合之化合物，則無特別限定。就疏水性單體而言，例如可列舉：甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸第三丁酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸乙基己酯、(甲基)丙烯酸月桂酯等(甲基)丙烯酸系單體；甲基丙烯酸矽氧烷酯、α-單(甲基丙烯醯氧基甲基)聚二甲基矽氧烷、α,ω-二(甲基丙烯醯氧基甲基)聚二甲基矽氧烷、α-單(3-甲基丙烯醯氧基丙基)聚二甲基矽氧烷、α,ω-二(3-甲基丙烯醯氧基丙基)聚二甲基矽氧烷、α-單(3-甲基丙烯醯氧基丁基)聚二甲基矽氧烷、α,ω-二(3-甲基丙烯醯氧基丁基)聚二甲基矽氧烷、α-單乙烯基聚二甲基矽氧烷、α,ω-二乙烯基聚二甲基矽氧烷、3-參(三甲基矽氧烷基)矽基甲基(甲基)丙烯酸酯、3-參(三甲基矽氧烷基)矽基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基雙(三甲基矽氧烷基)矽基甲基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基雙(三甲基矽氧烷基)矽基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-三甲基矽氧烷基二甲基矽基甲基(甲基)丙烯酸酯、3-三甲基矽氧烷基二甲基矽基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基二甲氧基矽基丙基(甲基)丙烯酸酯等含聚矽氧之單體。疏水性單體可單獨使用該等中的1種，或將2種以上混合使用。
疏水性單體之含量並無特別限定。疏水性單體之含量，例如相對於全部聚合成分之總重量為0～30wt%，宜為0～20wt%。疏水性單體之含量高於30wt%時，會有獲得之眼用器材的軟質性降低，損及配戴感的可能性。
作為本發明之一態樣之眼用器材的構成成分，除摻合上述成分外，還可摻合交聯性單體。交聯性單體可調整水凝膠之網目結構的形成、機械強度。交聯性單體只要是分子內具有2個以上之(甲基)丙烯酸基或乙烯基的化合物，則無特別限定。就交聯性單體而言，例如可列舉：乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、亞甲基雙(甲基)丙烯醯胺、2-羥基-1,3-二(甲基)丙烯醯氧基丙烷、三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯等。交聯性單體可單獨使用該等中的1種，或將2種以上混合使用。
交聯性單體之含量並無特別限定。交聯性單體之含量，例如相對於全部聚合成分之總莫耳為0.3～10莫耳%，宜為0.7～3莫耳%。交聯性單體之含量超過10莫耳%時，會有獲得之含有陰離子性藥劑之眼用器材的軟質性降低，損及配戴感的可能性。
本發明之一態樣之眼用器材中的共聚物，可使陽離子性單體、親水性單體、疏水性單體、交聯性單體等單體成分進行聚合反應而獲得。本發明之一態樣之眼用器材中，陽離子性單體與陰離子性藥劑以離子鍵鍵結，藉此，離子性藥劑得以保持在眼用器材之內部及表面。惟，含有於側鏈具有陰離子性基之陰離子性單體作為共聚物之單體成分時，可能會阻礙上述離子鍵。因此，本發明之一態樣之眼用器材中的共聚物，單體成分宜不含選自於由(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯醯氧基乙基琥珀酸、磷酸(甲基)丙烯醯氧基乙酯、磷酸(甲基)丙烯醯氧基甲酯及磷酸(甲基)丙烯醯氧基丙酯構成之群組中之陰離子性單體，或即使含有陰離子性單體，亦以不影響本發明之課題解決之程度的含量含有陰離子性單體較佳。
本發明之一態樣之眼用器材可藉由組合本領域技術人員所熟知的步驟來製造。本發明之一態樣之眼用器材的製造方法並無特別限定。本發明之一態樣之眼用器材的製造方法，例如包含下列步驟： 於構成成為含有陰離子性藥劑之眼用器材之基材之共聚物的單體成分之混合物中添加聚合引發劑，將獲得的溶液進行攪拌及溶解，藉此得到單體混合液的步驟；將獲得之單體混合液加入至期望之成形模具並進行共聚反應，藉此得到共聚物的步驟；將成形模具冷卻，並使共聚物從成形模具剝離，將獲得之共聚物視需要進行切削及/或研磨後，使其水合膨潤而得到水凝膠的步驟；及將獲得之水凝膠浸漬於溶解有藥劑之溶液中，得到將藥劑保持在水凝膠內部的含有陰離子性藥劑之眼用器材的步驟。
惟，就將藥劑保持在水凝膠內部的方法而言，例如可列舉包含下列步驟的方法： (1)包含將於單體成分之混合物中添加及混合藥劑及聚合引發劑而獲得的單體混合液進行共聚反應，然後使獲得之共聚物膨潤，並轉移至任意預定的溶液中的步驟。惟，該預定的溶液可為含有藥劑的溶液或不含藥劑的溶液。 (2)將利用上述獲得共聚物之步驟獲得的共聚物在藥劑溶液中藉由一個步驟實施藥劑的保持與膨潤，並轉移至任意預定的溶液中的步驟。惟，該預定的溶液可為含有藥劑的溶液或不含藥劑的溶液。 (3)將利用上述獲得水凝膠之步驟獲得的水凝膠浸漬於藥劑溶液中以使藥劑保持後，轉移至不同的預定溶液中的步驟。惟，該預定的溶液可為含有藥劑的溶液或不含藥劑的溶液。 (4)將選自由上述步驟(1)～(3)構成之群組中之步驟予以適當組合的步驟。
獲得單體混合液之步驟中，預先將陰離子性藥劑溶解於單體混合液中時，在獲得共聚物之步驟中會獲得將陰離子性藥劑保持在內部的共聚物。此時，藉由完成獲得水凝膠之步驟，可得到將藥劑保持在內部的含有陰離子性藥劑之眼用器材。又，在獲得水凝膠之步驟中，將共聚物浸漬於溶解有陰離子性藥劑的水溶液中時，可同時達成共聚物的水合膨潤及將陰離子性藥劑保持在內部，就結果而言，可省略1個作業步驟。
就聚合引發劑而言，可將係一般的自由基聚合引發劑之過氧化月桂醯、異丙苯過氧化氫、過氧化苯甲醯等過氧化物系聚合引發劑；偶氮雙二甲基戊腈、偶氮雙異丁腈等偶氮系聚合引發劑等予以單獨使用或組合二種以上使用。聚合引發劑之含量只要是足以促進單體之共聚反應的量，則無特別限定。聚合引發劑之含量，例如相對於全部聚合成分之總重量宜為10～7,000ppm。
就獲得共聚物之步驟而言，例如可藉由將單體混合液加入至金屬、玻璃、塑膠等之成形模具，並予以密閉；將經密閉的成形模具以恆溫槽等階段性地或連續地在25～120℃之範圍予以升溫，靜置5～120小時並進行共聚反應來實施。關於共聚反應，可使用紫外線、電子束、γ射線等。又，可採用在單體混合液中添加水、有機溶劑所為之溶液聚合。
就獲得水凝膠之步驟而言，係在共聚反應結束後，將成形模具冷卻至室溫，並使共聚物從成形模具剝離，將獲得之共聚物視需要進行切削及/或研磨後，使其水合膨潤而製成水凝膠。所使用之液體(膨潤液)，例如可列舉水、生理鹽水、等張性緩衝液等。將加入有共聚物之膨潤液加溫至60～100℃，藉由使其浸漬一定時間的膨潤處理，可使共聚物成為膨潤狀態。宜實施膨潤處理以除去共聚物中含有的未聚合之單體成分。藉由在膨潤液中添加及混合陰離子性藥劑，可同時達成共聚物的水合膨潤及將陰離子性藥劑保持在內部。
獲得含有陰離子性藥劑之眼用器材之步驟，可採用如下本領域技術人員所熟知的方式來實施：預先在單體混合液中添加及混合陰離子性藥劑；在膨潤液中添加及混合陰離子性藥劑；使水凝膠浸漬於溶解有陰離子性藥劑的溶液中，將藥劑保持在水凝膠內部等。
作為使陰離子性藥劑保持在共聚物或水凝膠內部的方式，可單獨使用上述方式中之任1種，亦可將2種以上適當組合使用。獲得含有陰離子性藥劑之眼用器材之步驟中，使水凝膠浸漬於溶解有陰離子性藥劑的溶液中，將藥劑保持在內部後，亦可將獲得之眼用器材轉移至生理鹽水等不同的液體中。又，將採用1種或2種以上之使陰離子性藥劑保持在共聚物或水凝膠內部的方式而獲得的含有陰離子性藥劑之眼用器材，使其再次浸漬於溶解有陰離子性藥劑的溶液中時，可期待保持在內部的陰離子性藥劑的量得到改善。陰離子性藥劑係藉由和基於水凝膠之構成成分之陽離子性單體的陽離子性基的離子鍵而保持在水凝膠內。
水凝膠可依常法進行滅菌處理。進行滅菌處理的水凝膠可為保持有藥劑的水凝膠(亦即，眼用器材)，亦可為保持藥劑之前的水凝膠。將進行滅菌處理的水凝膠予以浸漬的溶液可為溶解有藥劑的溶液，亦可為未溶解有藥劑的溶液。
陰離子性藥劑只要是具有磺酸基、羧基、磷酸基等陰離子性基的藥劑，則無特別限定。就具有磺酸基之藥劑而言，可理想地列舉薁磺酸鈉(Sodium Azulene Sulfonate)、地塞米松甲磺酸苯甲酸酯鈉(Dexamethasone Metasulfobenzoate Sodium)、軟骨素硫酸酯鈉(Chondroitin Sulfate Sodium)等。就具有羧基之藥劑而言，可理想地列舉色甘酸鈉、色甘酸鉀、溴芬酸鈉(Bromfenac Sodium)、雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium)、纈沙坦(Valsartan)、地塞米松磷酸酯鈉、倍他米松磷酸酯鈉(Betamethasone Sodium Phosphate)、莫西沙星(Moxifloxacin)、氨來占諾(Amlexanox)、普拉洛芬(Pranoprofen)、諾氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、透明質酸鈉(Sodium Hyaluronate)、軟骨素硫酸酯鈉等。就具有磷酸基之藥劑而言，可理想地列舉地塞米松磷酸酯鈉、倍他米松磷酸酯鈉等。本發明之一態樣之眼用器材中，可使用該等陰離子性藥劑中之1種或2種以上。陰離子性藥劑為地塞米松磷酸酯鈉及色甘酸鈉更佳。
就使藥劑溶解之溶劑而言，例如可列舉水、親水性溶劑、水與親水性溶劑之混合溶劑等。作為親水性溶劑，例如可列舉乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇等醇類、二甲基亞碸、緩衝液等。
藥劑溶液中含有的藥劑濃度並無特別限定。藥劑溶液中含有的藥劑濃度，可根據藥劑的溶解度、藥效展現治療效果所需的最小有效濃度、最大安全濃度等來針對各藥劑適當設定。
本發明之一態樣之眼用器材可藉由對形狀進行加工而使用在各種用途。眼用器材之具體例有具曲率及屈光力之隱形眼鏡等眼用鏡片。又，眼用器材之具體例有具覆蓋鞏膜部分之形狀的眼用鏡片，藉由該形狀，能以良好效率將藥劑從鞏膜表面送達至後眼部組織。此外，本發明之一態樣之眼用器材的進一步發展的態樣係成形為片狀的創傷被覆材、濕布劑等醫療用器材。
以下，利用實施例對本發明進行更加詳細地說明，但本發明並不限定於該等實施例，只要可解決本發明之課題，本發明可採取各種態樣。 [實施例]
[實施例(1)～(4)之製備] 在含有甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、及相對於HEMA1莫耳為後述表1所示之比例(莫耳%)之3-(甲基丙烯醯胺)丙基二甲基苄基氯化銨(MAPBAC)的混合物中，加入相對於全部單體成分之總重量為0.5%(外部)的乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA)及相對於全部單體成分之總重量為2,500ppm(外部)的偶氮雙異丁腈(AIBN)，進行攪拌混合，得到單體混合液。 將獲得之單體混合液加入至成形模具，於30～110℃之範圍歷時17小時予以升溫，以進行共聚反應。將從共聚反應後恢復至室溫之成形模具取出的共聚物於60℃之含乙醇之磷酸緩衝液中浸漬1小時，然後於60℃之磷酸緩衝液中浸漬1小時，進一步，於室溫在純水中浸漬2小時以上，藉此得到經水合膨潤後的水凝膠。針對實施例(1)～(2)，使獲得之水凝膠浸漬於色甘酸鈉(DSCG)1.0wt%水溶液中，針對實施例(3)～(4)，使獲得之水凝膠浸漬於地塞米松磷酸酯鈉(DSP)0.2wt%水溶液中，然後實施121℃、30分鐘高壓蒸氣滅菌，藉此，得到實施例(1)～(4)之定型器材。
[比較例(1)～(4)之製備] 依表1所示之比例使用專利文獻3記載之2-(甲基丙烯醯氧基)乙基二甲基苄基氯化銨(MOEBAC)以替代MAPBAC，除此以外，與實施例(1)～(4)同樣進行，得到經水合膨潤後的水凝膠。針對比較例(1)～(2)，使獲得之水凝膠浸漬於DSCG 1.0wt%水溶液中，針對比較例(3)～(4)，使獲得之水凝膠浸漬於DSP 0.2wt%水溶液中，然後實施121℃、30分鐘高壓蒸氣滅菌，藉此，得到比較例(1)～(4)之定型器材。
[含有陰離子性藥劑之眼用器材的評價方法] (1)含水率的測定 將高壓蒸氣滅菌後的實施例(1)～(4)及比較例(1)～(4)之定型器材從藥液取出，拭去多餘的水分後，測定含水狀態之器材之質量(W1)。之後，將各定型器材在60℃之乾燥機中乾燥24小時後，測定乾燥狀態之器材之重量(W2)，由各重量依下式算出含水率。結果示於表1。 含水率(重量%)＝[(W1-W2)/W1]×100
(2)配戴8小時之透鏡的配戴感評價 針對高壓蒸氣滅菌後的實施例(1)～(2)及比較例(1)～(2)之定型器材，以10名品評員作為對象，實施配戴8小時時的異物感評價。有0～2人回答配戴中感覺到異常時的定型器材評價為「○」，有3～5人回答感覺到異常時的定型器材評價為「△」，有6人以上回答感覺到異常時的定型器材評價為「×」。結果示於表1。
(3)陰離子性藥劑之包入量的測定 將高壓蒸氣滅菌後的實施例(1)～(4)及比較例(1)～(4)之定型器材在室溫浸漬於生理鹽水中，使所內包之陰離子性藥劑釋放(緩慢放出)至生理鹽水中，依常法使用高速液相層析儀(HPLC，日本分光(股)公司製)隨時間經過對生理鹽水中之陰離子性藥劑進行定量。由獲得之值算出每單位器材之陰離子性藥劑之包入量(μg/g)。結果示於圖1及圖2。
(4)形狀穩定性 針對經測定陰離子性藥劑之包入量後的實施例(1)～(2)及比較例(1)～(2)之定型器材，使用Optimec Analyzer(Optimic公司製is830)隨時間經過測量直徑(mm)及曲率半徑(mm)。 又，由獲得之測量結果依下式算出經過t分鐘緩慢放出陰離子性藥劑後之器材的直徑及曲率半徑的變化率。直徑的實測值結果示於表2及圖3，直徑的變化率結果示於表2及圖4。又，曲率半徑的實測值結果示於表3及圖5，曲率半徑的變化率結果示於表3及圖6。 變化率(%)＝[緩慢放出時間(0分鐘)]÷[(緩慢放出時間(t分鐘)]×100
[表1]
Figure 02_image007
[表2]
Figure 108122104-A0304-0001
[表3]
Figure 108122104-A0304-0002
表中之簡稱的含義如下； HEMA：甲基丙烯酸2-羥基乙酯 MOEBAC：甲基丙烯醯氧基乙基二甲基苄基氯化銨 MAPBAC：3-(甲基丙烯醯胺)丙基二甲基苄基氯化銨 EDMA：乙二醇二甲基丙烯酸酯 AIBN：偶氮雙異丁腈 DSCG：色甘酸鈉 DSP：地塞米松磷酸酯鈉 DIA：直徑 B.C.：曲率半徑
[評價結果] 圖1及圖2係表示實施例(1)～(4)及比較例(1)～(4)之陰離子性藥劑之包入量的圖表。由圖1可知，就陰離子性藥劑之DSCG的包入量而言，當為相同莫耳比時，實施例(1)～(2)與比較例(1)～(2)之間未觀察到差異。此外，實施例(1)～(2)使用係(甲基)丙烯酸與具有經取代或未經取代之芳烷基之胺基烷基4級銨化合物之縮合物的MAPBAC，而比較例(1)～(2)則使用係(甲基)丙烯酸和具有經取代或未經取代之芳烷基與羧基之烷基4級銨化合物之縮合物的MOEBAC。 另外，關於當陰離子性藥劑為DSP時之包入量，使用了MAPBAC之實施例(3)～(4)和使用了MOEBAC之比較例(3)～(4)之間亦未觀察到差異。確認實施例(1)～(4)展現和比較例(1)～(4)同程度的陰離子性藥劑之包入量。
圖3及圖4係表示實施例(1)及比較例(1)之於各陰離子性藥劑釋放之直徑隨時間經過的變化之實測值及變化率的圖表。由圖3及圖4可知，在藥劑釋放前(0分鐘)與釋放後(480分鐘)，實施例(1)及比較例(1)均幾乎沒有形狀變化。
但是，在藥劑釋放過程中，比較例(1)於藥劑釋放10分鐘～180分鐘期間顯著膨脹(最大直徑14.90mm/變化率106.43%)，於180分鐘～480分鐘期間產生收縮，最終接近0分鐘時之形狀。
另一方面，由圖3及圖4可知，實施例(1)於10分鐘～180分鐘期間膨脹，之後產生收縮。但是，實施例(1)之形狀變化的程度比比較例(1)小，定型器材的形狀幾乎未變動。
圖5及圖6係表示實施例(1)及(2)之於陰離子性藥劑釋放之曲率半徑隨時間經過變化的實測值及變化率的圖表。實施例(1)之曲率半徑無關陰離子性藥劑釋放時間，從0分鐘時開始幾乎未變動。但是，由圖5及圖6之圖表確認到比較例(1)之曲率半徑大幅變動。
又，定型器材之配戴8小時時的配戴感評價示於表1。將MAPBAC作為陽離子性單體使用之實施例(1)及(2)中，沒有人回答有異物感。但是，將MOEBAC作為陽離子性單體使用之比較例(1)及(2)中，有人回答有異物感。
由上可知，根據本發明之一態樣之眼用器材，就成為藥劑之載持體之共聚物的構成成分而言，藉由使用(甲基)丙烯酸與具有經取代性或未經非取代之芳烷基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物或其鹽作為至少一種陽離子性單體，可構成在陰離子性藥劑釋放過程中形狀穩定性優異的含有陰離子性藥劑之眼用器材。 [產業上利用性]
本發明之一態樣之眼用器材可控制所期望之藥劑包入量，且凝膠強度和藥劑釋放後及藥劑釋放過程中之形狀穩定性優異，故能賦予配戴者安全且優異的治療效果，可對人類的健康與福祉做出貢獻。
本申請案主張2018年6月26日提申之日本特願2018-120663號的優先權，其記載全部援引於此。
[圖1]圖1係表示如後述實施例記載之實施例(1)～(2)及比較例(1)～(2)之陰離子性藥劑的包入量的圖。 [圖2]圖2係表示如後述實施例記載之實施例(3)～(4)及比較例(3)～(4)之陰離子性藥劑的包入量的圖。 [圖3]圖3係表示如後述實施例記載之實施例(1)及比較例(1)之於陰離子性藥劑釋放之直徑隨時間經過變化的實測值的圖。 [圖4]圖4係表示如後述實施例記載之實施例(1)及比較例(1)之於陰離子性藥劑釋放之直徑隨時間經過變化的變化率的圖。 [圖5]圖5係表示如後述實施例記載之實施例(1)及比較例(1)之於陰離子性藥劑釋放之曲率半徑隨時間經過變化的實測值的圖。 [圖6]圖6係表示如後述實施例記載之實施例(1)及比較例(1)之於陰離子性藥劑釋放之曲率半徑隨時間經過變化的變化率的圖。
Figure 108122104-A0101-11-0002-1

Claims (6)

  1. 一種含有陰離子性藥劑之眼用器材，包含： (1)陰離子性藥劑；以及 (2)含有陽離子性單體、及可與陽離子性單體共聚之單體的共聚物； 且該陽離子性單體含有(甲基)丙烯酸與具有經取代或未經取代之芳烷基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物或其鹽作為構成成分。
  2. 如申請專利範圍第1項之含有陰離子性藥劑之眼用器材，其中，該(甲基)丙烯酸與具有經取代或未經取代之芳烷基之胺基烷基4級銨化合物的縮合物，係下列通式(I)表示之化合物；
    Figure 03_image001
    (I) 式中， R1 表示氫原子或CH3 ； R2 ～R4 中的1～3個各自獨立地表示下列通式(II)所代表之官能基，且其中剩下的2～0個表示C1 ～C3 之直鏈狀或分支鏈狀烴基；及 n表示1～4之整數；
    Figure 03_image004
    (II) 式中，x表示1～3之整數；及R5 ～R9 各自獨立地表示氫原子或C1 ～C6 之直鏈狀或分支鏈狀烴基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之含有陰離子性藥劑之眼用器材，其中，該(2)之共聚物更含有親水性單體作為構成成分，且該含有陰離子性藥劑之眼用器材為水凝膠。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之含有陰離子性藥劑之眼用器材，其中，該(2)之共聚物之構成成分不含陰離子性單體，且該含有陰離子性藥劑之眼用器材為水凝膠。
  5. 如申請專利範圍第3項之含有陰離子性藥劑之眼用器材，其中，該陽離子性單體之含量，相對於親水性單體1莫耳為0.5～20莫耳%。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之含有陰離子性藥劑之眼用器材，其中，該陰離子性藥劑為地塞米松磷酸酯鈉(Dexamethasone Sodium Phosphate)或色甘酸鈉(Sodium Cromoglicate)。
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