CN112334819B - 含有阴离子性药剂的眼用器械 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于，提供水凝胶以及应用了该水凝胶的含有阴离子性药剂的眼用器械，其中，该水凝胶和现有技术相比，不仅是内含的阴离子性药剂的释放后，而且在阴离子性药剂的释放过程中也具有优异的形状稳定性。上述目的，通过提供含有阴离子性药剂的眼用器械来解决，该含有阴离子性药剂的眼用器械包含：(1)阴离子性药剂；以及(2)含有阳离子性单体和可以与它们共聚的单体的共聚物，所述阳离子性单体，作为构成成分，含有：包含(甲基)丙烯酸以及具有取代或者未取代的芳烷基的氨烷基季铵化合物的缩聚物或其盐。

Description

含有阴离子性药剂的眼用器械

技术领域

本发明涉及含有阴离子性药剂的眼用器械。

背景技术

作为对以青光眼、干眼症、花粉症等为代表的眼科疾病的向眼内的用药方法，可以列举出滴眼药水、眼用软膏、内服、注射等。以治疗眼科疾病为目的的注射是如玻璃体内注射那样直接对眼组织进行手术的侵袭性治疗法。为此，注射存在伴随疼痛、异物感的问题。进一步地，在向眼内用药的方法中，根据药剂的用量、用药方法，存在得不到预期效果的问题。因此，对于微创且具有治疗效果的向眼内用药的方法，进行了各种尝试。

例如，通过滴眼药水进行给药时，滴眼液中的药剂被泪液稀释而快速地从泪道排出。因此，为了维持眼内的药剂的有效浓度，必须设定高的滴眼液中的药剂浓度，或者增加滴眼药水的频率。用眼用软膏时，用了眼用软膏的患者会产生暂时的视野不良。因此，滴眼药水以及眼用软膏的给药方法对患者来说负担很大。

对隐形眼镜佩戴者通过滴眼药水进行用药时，存在所用的药剂对隐形眼镜带来变形、变质等的不良影响的可能性。此时，由于市售的多数滴眼药中添加的防腐剂会被吸收进隐形眼镜内部，存在引起使用者过敏的危险性。因此，滴眼药水的药剂治疗并不适合隐形眼镜佩戴者。

于是，为了安全并且简便地对隐形眼镜佩戴者进行治疗，存在佩戴预先含有药剂的隐形眼镜的用药方法。该用药方法利用涉及将药剂递送到眼组织、所谓的药剂递送系统(DDS)的技术。

可以作为含有药剂的隐形眼镜而应用的水凝胶中，已知的有，在含季铵盐的侧链吸附并保持阴离子性药剂的水凝胶(参考下述专利文献1，该文献的全部记载在此作为公开内容而引用)，在组分即阴离子性单体和阳离子性单体的摩尔比中设置失衡，通过离子键将阴离子性药剂保持在剩余的阳离子性单体的水凝胶(参考下述专利文献2，该文献的全部记载在此作为公开内容而引用)。

另外，作为组分即阳离子性单体，已知的有，使用具有取代或未取代的芳烷基的烷基季铵化合物以及(甲基)丙烯酸的缩合物或其盐的水凝胶(参考下述专利文献3，该文献的全部记载在此作为公开内容而引用)。该水凝胶的使用增加了药剂的内含量，并且降低了对凝胶强度以及药剂释放后的形状稳定性的不利影响。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平06-145456号公报

专利文献2：日本特开2004-307574号公报

专利文献3：国际公开第2015/159942号小册子

发明内容

发明所要解决的课题

专利文献1～3记载的水凝胶，混合有具有阳离子性基团的阳离子性单体作为水凝胶的组分。阴离子性的药剂通过离子键和该具有阳离子性基团的阳离子性单体键合。因此，为了增加水凝胶内含的药剂的量，必须增加阳离子性单体的混合量。

然而，一般的阳离子性单体具有极高的亲水性。因此，阳离子性单体的混合量的增加，会导致得到的水凝胶的含水率的上升。水凝胶的强度会伴随着含水率的上升而下降。结果是，阳离子性单体的混合量的增加，不仅会导致药剂内含量的增加，而且随着含水率的上升水凝胶的强度也会降低。此时，存在为了维持水凝胶的机械强度而阳离子性单体的添加量受限的问题。

进而，释放内含的药剂后的水凝胶容易产生形状不良。例如，专利文献1记载的水凝胶，药剂释放前，由于水凝胶基材和药剂的相互作用，其形状为稳定的。然而，药剂释放后，由于失去其相互作用，专利文献1记载的水凝胶的形状恶化。特别是阳离子性单体的混合量很大的情况下，药剂释放后的专利文献1所记载的水凝胶的形状恶化表现得很明显。

专利文献2记载的水凝胶，作为组分，除了阳离子性单体，还具有阴离子性单体。在专利文献2记载的水凝胶中，阴离子性单体和阳离子性单体通过静电相互作用而键合，并且，阴离子性单体和阳离子性单体的混合比没有大的失衡。因此，内含的药剂释放后，专利文献2记载的水凝胶的形状也没有恶化。然而，为了增加药剂的内含量，在将专利文献2所记载的水凝胶中的阴离子性单体和阳离子性单体的混合比的失衡增大的情况下，药剂释放后专利文献2所记载的水凝胶的形状有可能会恶化。为此，会限制专利文献2记载的水凝胶的阴离子性单体的混合量以及阳离子性单体的混合量。因此，专利文献2记载的水凝胶存在能够内含的药剂量有限的问题。

顺便提及，专利文献3记载的眼用器械中的水凝胶基剂，利用由具有芳烷基的烷基季铵化合物以及(甲基)丙烯酸的缩合物或其盐组成的阳离子性单体作为组分。芳烷基具有由分子内的苯环引起的疏水性效果。通过利用这种阳离子性单体，即使在增加阳离子性单体的混合量的情况下，也可抑制专利文献3所记载的眼用器械的水凝胶基材中的、含水率的上升以及因此而导致的强度的降低。其结果是，专利文献3所记载的眼用器械在药剂释放前后，表现出优异的形状稳定性。进而，专利文献3所记载的眼用器械能够内含的药剂量和专利文献2记载的水凝胶相比更多。

然而，针对专利文献3所记载的眼用器械的形状稳定性的评价，是对释放药剂前和完全释放药剂后进行比较。因此，在专利文献3中，并没有进行药剂的释放过程中的形状稳定性的评价。

一般地，隐形眼镜以及眼内镜片等的眼用镜片的佩戴中的形状不良的发生，是引起机械性的刺激所导致的眼科疾病、以及对光学特性的不良影响的原因。作为这种形状不良之一，可列举曲率半径的变化。在隐形眼镜中，曲率半径的变化会使镜片的折射率发生变化。因此，曲率半径的变化是视力不良的原因。另外，曲率半径的变化会引起吸盘效应所导致的对角膜的吸附，以及由镜片的中心部或周边部与角膜接触而产生的眼科疾病。因此，眼用镜片的佩戴中的形状稳定性不仅是药剂的释放前后，释放过程中也应该被评价。

因此，本发明者们制作了专利文献3所记载的眼用器械，对阴离子性药剂的释放中的形状稳定性进行了评价。其结果是，在阴离子性药剂的释放前后的比较中，并未发现该眼用器械的形状变化。然而，确认了在阴离子性药剂的释放过程中，该眼用器械的直径、曲率半径发生变化。

另外，迄今为止，在增加组分即阳离子性单体的混合量的情况下，表现出以下特性的、可应用到眼用镜片的眼用器械并不为人知：抑制眼用器械基材的含水率的上升；抑制由该含水率的上升所引起的基材强度的下降；在阴离子性药剂的释放前后表现出优异的稳定性；以及在阴离子性药剂的释放过程中表现出优异的形状稳定性。

因此，本发明的目的在于，提供水凝胶以及应用了该水凝胶的含有阴离子性药剂的眼用器械，其中，该水凝胶和专利文献3所记载的眼用器械相比，不仅是内含的阴离子性药剂的释放后，而且在阴离子性药剂的释放过程中也具有优异的形状稳定性。

用于解决课题的手段

本发明者们为了解决上述课题而进行锐意研究，对阳离子性单体的结构和器械基材的含水性以及形状稳定性的关系进行了探讨。其结果是，本发明者们最终注意到了具有(甲基)丙烯酸以及芳烷基和氨基的氨烷基季铵化合物的缩合物。

并且，终于，本发明者们通过以下的方法成功地制作了含有阴离子性药剂的眼用器械：将(甲基)丙烯酸、和具有芳烷基与氨烷基的季铵化合物进行酰胺缩聚而得到的缩合物作为阳离子性单体使用，来制作水凝胶；以及，使阴离子性药剂含浸在该水凝胶，来制作含有阴离子性药剂的眼用器械。并且，本发明者们发现得到的眼用器械表现出以下的特性：抑制含水率的上升；抑制专利文献3记载的眼用器械所具有的问题、即阴离子性药剂的释放过程中的眼用器械的形状变化；以及，在阴离子性药剂的释放过程以及释放后表现出优异的形状稳定性。本发明是基于这些成功例、知识而完成的发明。

因此，根据本发明，提供含有阴离子性药剂的眼用器械，其包含：(1)阴离子性药剂；以及(2)含有阳离子性单体和可以与它们共聚的单体的共聚物，并且，所述阳离子性单体，作为构成成分，包含：(甲基)丙烯酸以及具有取代或者未取代的芳烷基的氨烷基季铵化合物的缩聚物或其盐。

在本发明中，优选地，(甲基)丙烯酸以及具有取代或者未取代的芳烷基的氨烷基季铵化合物的缩聚物为下述通式(I)

[化1]

(I)

(式中，

R₁表示氢原子或者CH₃；

R₂～R₄为，其中的1～3个表示各自独立地由下述通式(II)

[化2]

(II)

(式中，x表示1～3的整数；以及，R₅～R₉表示各自独立的氢原子或者C₁～C₆的直链或支链的烃基)

所表示的官能团，并且，其中剩余的2～0个表示C₁～C₃的直链或支链的烃基；以及，

n表示1～4的整数)

所示的化合物。

在本发明中，优选地，所述(2)的共聚物作为构成成分还包含亲水性单体，并且，所述含有阴离子性药剂的眼用器械为水凝胶。

在本发明中，优选地，所述(2)的共聚物作为构成成分不包含阴离子性单体。

在本发明中，优选地，所述阳离子性单体的含量，相对于1摩尔亲水性单体，为0.5～20摩尔％。

在本发明中，优选地，所述阴离子性药剂为地塞米松磷酸钠或者色甘酸钠。

发明效果

本发明的一种方式的眼用器械，即使以高比率含有阳离子性单体、以高浓度内含阴离子性药剂，也可抑制眼用器械的含水率的增加，不仅是内含的阴离子性药剂的释放后而且在释放过程中，也可抑制眼用器械的形状变化，以及可表现出优异的形状稳定性。

因此，本发明的一种方式的眼用器械，有望有效地进行眼科疾病治疗，抑制眼用器械的佩戴中的异物感、对光学特性的不良影响。另外，本发明的一种方式的器械中，由于作为眼用器械基材的共聚物的构成成分也可以不含有阴离子性单体，因此有望构成成分内的所有的阳离子性基团都和阴离子性药剂键合。

附图说明

图1是如在后述的实施例所记载的、表示实施例(1)～(2)以及比较例(1)～(2)的阴离子性药剂的吸收量的图。

图2是如在后述的实施例所记载的、表示实施例(3)～(4)以及比较例(3)～(4)的阴离子性药剂的吸收量的图。

图3是如在后述的实施例所记载的、表示实施例(1)以及比较例(1)的阴离子性药剂释放中的直径的经时变化的实测值的图。

图4是如在后述的实施例所记载的、表示实施例(1)以及比较例(1)的阴离子性药剂释放中的直径的经时变化的变化率的图。

图5是如在后述的实施例所记载的、表示实施例(1)以及比较例(1)的阴离子性药剂释放中的曲率半径的经时变化的实测值的图。

图6是如在后述的实施例所记载的、表示实施例(1)以及比较例(1)的阴离子性药剂释放中的曲率半径的经时变化的变化率的图。

具体实施方式

以下，对本发明的一种方式的眼用器械进行详细的说明。但是，本发明的技术范围并不由以下的说明限定，只要实现其目的，本发明可使用各种方式。

本发明的一种方式的眼用器械，是能够含有以及释放阴离子性药剂并可在眼内佩戴的含有阴离子性药剂的眼用器械。本发明的一种方式的眼用器械，至少包含(1)阴离子性药剂以及(2)共聚物。上述(2)的共聚物，作为构成成分，至少包含：含有(甲基)丙烯酸以及具备取代或者未取代的芳烷基的氨烷基季铵化合物的缩聚物或其盐的阳离子性单体，和可以与它们共聚的单体。

本发明的一种方式的眼用器械，其特征在于，作为阴离子性药剂的载体，并且，成为眼用器械的基材的、共聚物的构成成分，含有：包含(甲基)丙烯酸以及具有取代或者未取代的芳烷基和氨基的氨烷基季铵化合物的缩聚物的阳离子性单体。

(甲基)丙烯酸以及具有取代或者未取代的芳烷基和氨基的氨烷基季铵化合物的缩聚物(以下，在本说明书中也会简称为“缩聚物”。)，具有亲水性。缩聚物具有的分子内的苯环的疏水性作用是，在共聚物以高比率含有缩聚物的情况下，抑制共聚物的含水率显著增加。即，本发明的技术范围不拘泥于任何理论、推测，本发明的一种方式的眼用器械，通过以高比率含有阳离子性单体作为共聚物的成分，能够实现眼用器械内含的药剂量的增加，和眼用器械的含水率的上升的抑制。其结果是，本发明的一种方式的眼用器械，可抑制眼用器械自身的强度的下降，以及抑制眼用器械内含的药剂在早期以高浓度释放。另外，本发明的一种方式的眼用器械，即使作为阳离子性单体以高比率含有缩聚物，通过缩聚物分子内的苯环以及酰胺键的作用，形状稳定性也能稳定。由此，本发明的一种方式的眼用器械，在以高浓度内含的药剂的释放过程中，抑制形状的变化，并表现出优异的形状稳定性。

在本发明的一种方式的眼用器械中使用的阳离子性单体，至少包含：(甲基)丙烯酸以及具有取代或者未取代的芳烷基和氨基的氨烷基季铵化合物的缩聚物或其盐。缩聚物只要是在构成单元即(甲基)丙烯酸的羧基和具有取代或者未取代的芳烷基和氨烷基的季铵化合物的氨烷基之间，在外形上形成酰胺缩聚的结构，并不特别限定。

制造缩聚物的方法，只要是包含将(甲基)丙烯酸和具有取代或者未取代的芳烷基的氨烷基季铵化合物进行酰胺缩聚的方法，并不特别限定。作为缩聚物或其盐的具体例，可列举3-(甲基丙烯酰胺)丙基二甲基苄基氯化铵(MAPBAC)等。MAPBAC例如可以从MRCUNITECH公司获得。

阳离子性单体可以是缩聚物或其盐和具有其他的阳离子性基团的单体的混合物。

作为缩聚物的具体方式，例如，可列举以下述通式(I)

[化3]

(I)

(式中，

R₁表示氢原子或者CH₃；

R₂～R₄为，其中的1～3个表示各自独立地由下述通式(II)

[化4]

(II)

(式中，x表示1～3的整数；以及，R₅～R₉表示各自独立的氢原子或者C₁～C₆的直链或支链的烃基)

所表示的官能团，并且，其中剩余的2～0个表示C₁～C₃的直链或支链的烃基；以及，

n表示1～4的整数)

所示的化合物等。上述通式(I)的化合物中，适合本发明使用的化合物是，例如，R₁是氢原子或者CH₃；R₂～R₄中的1个为苄基，剩下的2个为CH₃或者C₂H₅；n为1～2的整数的化合物。上述通式(I)的化合物中，更加适合本发明使用的化合物是3-((甲基)丙烯酰胺)丙基二甲基苄基氯化铵。

阳离子性单体的含量只要是器械能够维持一定的形状的量，并不特别限定。阳离子性单体的含量，例如，相对后述的第二聚合成分即亲水性单体的含量，为数摩尔％～数十摩尔％。阳离子性单体的含量的具体例，优选地，相对于1摩尔亲水性单体为不超过30摩尔％的范围，更加优选地，为0.5～20摩尔％(0.005～0.2摩尔)的范围，进一步优选地，为0.5～10摩尔％(0.005～0.1摩尔)的范围。阳离子性单体的含量不足0.5摩尔％时，能够内含的阴离子性药剂量变少，可能会无法构成具有治疗效果的含有阴离子性药剂的眼用器械。另外，阳离子性单体的含量超过30摩尔％时，由于所得的眼用器械的柔软性下降，进而无法保证作为眼用器械使用时的足够的强度，因此可能会损害佩戴感。

本发明的一种方式的眼用器械，除了阳离子性单体，通过含有作为第二聚合成分的亲水性单体，可以成为水凝胶。亲水性单体只要是分子内至少含有一个亲水性基团以及(甲基)丙烯酰基或者乙烯基的可聚合的化合物，并不特别限定。作为亲水性单体的例子，可以列举(甲基)丙烯酸羟基甲酯、(甲基)丙烯酸-2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸-2,3-二羟基丙酯以及2-聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯、2-聚丙二醇(甲基)丙烯酸酯、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮等。作为亲水性单体，可以单独使用它们中的一种，或者混合使用2种以上。

亲水性单体的含量只要是能够使得共聚所得的聚合物成为水凝胶的形状的量，并不特别限定。亲水性单体的含量，例如，相对所有聚合成分的总重量，为50～90wt％，优选为60～80wt％。亲水性单体的含量低于50wt％时，所得的眼用器械的柔软性下降，有可能会损害佩戴感。另外，亲水性单体的含量高于90wt％时，有可能无法含有足够量的阳离子性单体。

作为本发明的一种方式的眼用器械的聚合成分，能够含有疏水性单体。疏水性单体能够控制阴离子性药剂向泪液释放的速度。疏水性单体只要是对水的溶解性低，并且含有1个以上的(甲基)丙烯酰基或者乙烯基的可聚合的化合物，并不特别限定。作为疏水性单体，例如可以列举：甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸苄基酯、甲基丙烯酸乙基己酯、(甲基)丙烯酸月桂酯等的(甲基)丙烯酸类单体；硅氧烷基甲基丙烯酸酯、α-单(甲基丙烯酰氧基甲基)聚二甲基硅氧烷、α,ω-二(甲基丙烯酰氧基甲基)聚二甲基硅氧烷、α-单(3-甲基丙烯酰氧基丙基)聚二甲基硅氧烷、α,ω-二(3-甲基丙烯酰氧基丙基)聚二甲基硅氧烷、α-单(3-甲基丙烯酰氧基丁基)聚二甲基硅氧烷、α，ω-二(3-甲基丙烯酰氧基丁基)聚二甲基硅氧烷、α-单乙烯基聚二甲基硅氧烷、α，ω-二乙烯基聚二甲基硅氧烷、3-三(三甲基硅氧基)甲硅烷基甲基(甲基)丙烯酸酯、3-三(三甲基硅氧基)甲硅烷基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基二(三甲基硅氧基)甲硅烷基甲基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基二(三甲基硅氧基)甲硅烷基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-三甲基硅氧基二甲基甲硅烷基甲基(甲基)丙烯酸酯、3-三甲基硅氧基二甲基甲硅烷基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基二甲氧基甲硅烷基丙基(甲基)丙烯酸酯等的含硅单体。作为疏水性单体，可以单独使用它们中的一种，或者混合使用2种以上。

疏水性单体的含量并不特别限定。疏水性单体的含量例如，相对所有聚合成分的总重量，为0～30wt％，优选为0～20wt％。疏水性单体的含量在30wt％以上时，所得的眼用器械的柔软性下降,可能损害佩戴感。

作为本发明的一种方式的眼用器械的构成成分，除了上述成分之外，能够混合交联性单体。交联性单体能够调整水凝胶的网格结构的形成或者机械强度。交联性单体只要是分子内具有2个以上的(甲基)丙烯酸基或者乙烯基的化合物，并不特别限定。作为交联性单体，可以列举例如，乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、亚甲基二(甲基)丙烯酰胺、2-羟基-1,3-二(甲基)丙烯酰氧基丙烷、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯等。作为交联性单体，可以单独使用它们中的一种，或者混合使用2种以上。

交联性单体的含量并不特别限定。交联性单体的含量例如，相对于所有聚合成分的总摩尔数，为0.3～10摩尔％，优选为0.7～3摩尔％。交联性单体的含量超过10摩尔％时，所得的含有阴离子性药剂的眼用器械的柔软性下降，可能会损害佩戴感。

本发明的一种方式的眼用器械中的共聚物，可将阳离子性单体、亲水性单体、疏水性单体、交联性单体等的单体成分用于聚合反应而得到。在本发明的一种方式的眼用器械中，阳离子性单体和阴离子性药剂通过离子键来键合，由此离子性药剂被保持在眼用器械的内部以及表面。但是，作为共聚物的单体成分，在含有侧链具有阴离子性基团的阴离子性单体时，可能会阻碍上述离子键。因此，本发明的一种方式的眼用器械中的共聚物，优选地，作为单体成分，不含有选自：(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰氧基乙基琥珀酸、(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酸酯、(甲基)丙烯酰氧基甲基磷酸酯以及(甲基)丙烯酰氧基丙基磷酸酯的阴离子性单体，或者即使含有阴离子性单体也是以不影响本发明的课题解决的程度的含量含有阴离子性单体。

本发明的一种方式的眼用器械能够通过组合本领域技术人员所知的工序来进行制造。本发明的一种方式的眼用器械的制造方法并不特别限定。本发明的一种方式的眼用器械的制造方法例如包含下述工序：

通过对向构成成为含有阴离子性药剂的眼用器械的共聚物的单体成分的混合物添加了聚合引发剂的溶液进行搅拌以及溶解，而得到单体混合液的工序；通过将所得的单体混合液加入到所期望的成形模具来进行共聚反应，而得到共聚物的工序；使成形模具冷却以及从成形模具中脱出共聚物，根据需要对得到的共聚物进行切削和/或研磨之后,进行水合溶胀而得到水凝胶的工序；以及将所得的水凝胶浸渍在溶解有药剂的溶液中，以得到使药剂保持在水凝胶内部的含有阴离子性药剂的眼用器械的工序。

但是，作为在水凝胶内部保持药剂的方法，例如，可列举包含以下的工序的方法：

(1)包含将在单体成分的混合物中添加以及混合了药剂以及共聚引发剂而得到的单体混合液用于共聚反应后，使得到的共聚物溶胀，任意地转移到规定的溶液的工序。但是，该规定的溶液可以是含有药剂的溶液或者不含药剂的溶液。

(2)对通过得到上述的共聚物的工序所得到的共聚物，在药剂溶液中通过一道工序进行药剂的保持和溶胀，任意地转移到规定的溶液中的工序。但是，该规定的溶液可以是含有药剂的溶液或者不含药剂的溶液。

(3)对在得到上述的水凝胶的工序所得到的水凝胶，在药剂溶液中浸渍并保持药剂后，转移到不同的规定的溶液中的工序。但是，该规定的溶液可以是含有药剂的溶液或者不含药剂的溶液。

(4)适当地组合选自上述工序(1)～(3)的工序的工序。

在得到单体混合液的工序中，在单体混合液中预先溶解阴离子性药剂的情况下，在得到共聚物的工序中，得到在内部保持有阴离子性药剂的共聚物。这种情况下，通过完成得到水凝胶的工序，能够得到使药剂保持在内部的含有阴离子性药剂的眼用器械。另外，在得到水凝胶的工序中，将共聚物浸渍在溶解了阴离子性药剂的水溶液的情况下，能够同时实现共聚物的水合溶胀以及使阴离子性药剂保持在内部，其结果是可省略一道作业工序。

作为聚合引发剂，有一般的自由基聚合引发剂如：过氧化月桂酰、过氧化氢异丙苯、过氧化苯甲酰等过氧化物类聚合引发剂；偶氮双二甲基戊腈、偶氮二异丁腈等的偶氮类聚合引发剂等；能够单独使用或组合两种以上使用。聚合引发剂的添加量只要是促进单体的共聚反应的足够量，并不特别限定。共聚引发剂的含量例如优选为相对于所有聚合成分的总重量，为10～7000ppm。

得到共聚物的工序例如能够通过将单体混合液加入到金属、玻璃、塑料等的成形模具中，进行密闭；将密闭的成形模具用于利用恒温槽等阶段性地或者连续地在25～120℃的范围内升温并经过5～120小时的静置的共聚反应来实施。关于共聚反应，也可以利用紫外线、电子束、伽玛射线等。另外，也可适应在单体混合液中添加水或有机溶剂来进行的溶液聚合。

得到水凝胶的工序为，在共聚反应结束后，将成形模具冷却到室温，将共聚物从成形模具中脱出，根据需要对得到的共聚物进行切削和/或研磨之后，使其水合溶胀而形成水凝胶。作为使用的液体(溶胀液)，可列举例如水、生理盐水、等张性缓冲液等。通过将加入了共聚物的溶胀液升温至60～100℃使其浸渍一定时间的溶胀处理，能够使共聚物为溶胀状态。优选地，溶胀处理以将共聚物中所含的未聚合的单体成分去除的方式进行实施。通过在溶胀液中添加以及混合阴离子性药剂，可同时实现共聚物的水合溶胀以及阴离子性药剂向内部的保持。

得到含有阴离子性药剂的眼用器械的工序能够采用本领域技术人员所知的手段进行实施，如：预先在单体混合液中添加以及混合阴离子性药剂；在溶胀液中添加以及混合阴离子性药剂；使水凝胶在溶解了阴离子性药剂的溶液中浸渍，使药剂保持在水凝胶的内部等。

作为使阴离子性药剂在共聚物或者水凝胶的内部保持的手段，既可以单独使用上述手段的任意1种，也可以适当地组合2种以上进行使用。在得到含有阴离子性药剂的眼用器械的工序中，在将水凝胶浸渍在溶解了阴离子性药剂的溶液中，将药剂保持在内部之后，也可以将得到的眼用器械转移到生理盐水等的不同的液体。另外，在将使用使阴离子性药剂保持在共聚物或者水凝胶的内部的手段的1种或者2种以上而得到的含有阴离子性药剂的眼用器械，再次浸渍在溶解了阴离子性药剂的溶液中的情况下，有望提高保持在内部的阴离子性药剂的量。阴离子性药剂通过和依赖于水凝胶的构成成分即阳离子性单体的阳离子性基团的离子键，被保持在水凝胶内。

水凝胶能够根据常法实施灭菌处理。实施灭菌处理的水凝胶既可以是保持了药剂的水凝胶(即，眼用器械)，也可以是保持药剂前的水凝胶。浸渍实施灭菌处理的水凝胶的溶液既可以是溶解了药剂的溶液，也可以是没有溶解药剂的溶液。

阴离子性药剂只要是具有磺酸基、羧基、磷酸基团等的阴离子性基团的药剂，并不特别限定。作为具有磺酸基的药剂，优选地，可列举：薁磺酸钠、地塞米松间苯磺酸钠、硫酸软骨素钠等。作为含有羧基的药剂，优选地，可列举：色甘酸钠、色甘酸钾、溴芬酸钠、双氯芬酸钠、缬沙坦、地塞米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠、莫西沙星、氨来呫诺、普拉洛芬、诺氟沙星、氧氟沙星、透明质酸钠、硫酸软骨素钠等。作为具有磷酸基团的药剂，优选地，可列举：地塞米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠等。在本发明的一种方式的眼用器械中，能够使用这些阴离子性药剂的1种或者2种以上。作为阴离子性药剂，更加优选地塞米松磷酸钠以及色甘酸钠。

作为溶解药物的溶剂，可列举例如：水、亲水性溶剂、水和亲水性溶剂的混合溶剂等。作为亲水性溶剂，可列举例如：乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇等的醇类、二甲基亚砜、缓冲液等。

药剂溶液中所含有的药剂浓度并不特别限定。药剂溶液中所含有的药剂浓度，根据药剂的溶解度、使药效能表现治疗效果所需的最小有效浓度、最大安全浓度等，能够根据各种药剂而适当设定。

本发明的一种方式的眼用器械，通过对形状进行加工，可用于各种用途。眼用器械的具体例是具有曲率以及屈光力的隐形眼镜等的眼用镜片。另外，眼用器械的具体例是具有覆盖巩膜部分的形状的眼用镜片，通过该形状，能够有效地将药剂从巩膜表面送达到后眼部组织。此外，作为本发明的一种方式的眼用器械的进一步发展方式，是成形为片体状的、敷创伤材料、泥罨剂等的医疗用器械。

以下，通过实施例来对本发明作进一步的详细说明，但是本发明并不限定于这些实施例，只要能解决本发明的课题，本发明能够采用各种不同的方式。

[实施例]

[实施例(1)～(4)的制备]

在含有甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)和后述表1中所示的1摩尔的HEMA所对应比率(摩尔％)的3-(甲基丙烯酰胺)丙基二甲基苄基氯化铵(MAPBAC)的混合物中，加入相对于所有单体成分的总重量为0.5％(外部)的乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA)以及相对于所有单体成分的总重量为2500ppm(外部)的偶氮二异丁腈(AIBN)，搅拌混合来得到单体混合液。

将所得单体混合液加入到成形模具，使其在30～110℃的范围内经过17小时的升温来用于共聚反应。通过使从在共聚反应后恢复到常温的成形模具中取出的共聚物，在60℃的含有乙醇的磷酸缓冲液，接着在60℃的磷酸缓冲液中各浸渍1小时，之后使其在室温下在纯水中浸渍2小时以上，得到水合溶胀后的水凝胶。通过将所得水凝胶，在实施例(1)～(2)中使其在色甘酸钠(DSCG)1.0wt％水溶液中浸渍之后，在实施例(3)～(4)中使其在地塞米松磷酸钠(DSP)0.2wt％水溶液中浸渍之后，在121℃下进行30分钟的高压蒸汽灭菌，得到实施例(1)～(4)的定型器械。

[比较例(1)～(4)的制备]

除了以表1所示的比率使用专利文献3记载的2-(甲基丙烯酰氧基)乙基二甲基苄基氯化铵(MOEBAC)代替MAPBAC之外，用和实施例(1)～(4)同样的方法，得到水合溶胀后的水凝胶。通过将所得水凝胶，在比较例(1)～(2)中使其在DSCG 1.0wt％水溶液中浸渍之后，在比较例(3)～(4)中使其在DSP 0.2wt％水溶液中浸渍之后，在121℃下进行30分钟的高压蒸汽灭菌，得到比较例(1)～(4)的定型器械。

[含有阴离子性药剂的眼用器械的评价方法]

(1)含水率的测定

将高压蒸汽灭菌后的实施例(1)～(4)以及比较例(1)～(4)的定型器械从药液中取出，擦拭去多余的水分后，测定含水状态下的器械质量(W1)。之后，使各定型器械在60℃的干燥机里干燥24小时后，测定干燥状态的器械的重量(W2)，根据以下方程式由各个重量算出含水率。结果如表1所示。

含水率(重量％)＝[(W1-W2)/W1]×100

(2)8小时佩戴中的镜片的佩戴感评价

对于高压蒸汽灭菌后的实施例(1)～(2)以及比较例(1)～(2)的定型器械，以专题小组的10人作为对象，进行佩戴8小时的异物感的评价。0～2人回答在佩戴中感觉到异常的情况下的定型器械为“○”，3～5人回答感觉到异常的情况下的定型器械为“△”，6人以上回答感觉到异常的情况下的定型器械为“×”。结果如表1所示。

(3)阴离子性药剂的吸收量的测定

将高压蒸汽灭菌后的实施例(1)～(4)以及比较例(1)～(4)的定型器械在室温下浸渍于生理盐水中，使其内含的阴离子性药剂向生理盐水中释放(缓慢释放)，根据常法使用高效液相色谱法(HPLC，日本分光株式会社制造)，经时地对生理盐水中的阴离子性药剂进行定量。根据得到的值算出每单位器械的阴离子性药物吸收量(μg/g)。结果如图1以及图2所示。

(4)形状稳定性

针对测定了阴离子性药剂的吸收量后的实施例(1)～(2)以及比较例(1)～(2)的定型器械，使用Optimec分析仪(Optimec公司制造的is830)对直径(mm)以及曲率半径(mm)经时地进行测量。

另外，根据得到的测量结果，根据下式算出在t分钟间缓慢释放阴离子性药剂时的器械的直径以及曲率半径的变化率。直径的实测值的结果如表2以及图3所示，直径的变化率的结果如表2以及图4所示。另外，曲率半径的实测值的结果如表3以及图5所示，曲率半径的变化率的结果如表3以及图6所示。

变化率(％)＝[缓慢释放时间(0分)]÷[缓慢释放时间(t分)]×100

[表1]

[表2]

[表3]

表中的缩写的意思如下：

HEMA：甲基丙烯酸-2-羟基乙酯

MOEBAC：甲基丙烯酰氧基乙基二甲基苄基氯化铵

MAPBAC：3-(甲基丙烯酰胺)丙基二甲基苄基氯化铵

EDMA：乙二醇二甲基丙烯酸酯

AIBN：偶氮二异丁腈

DSCG：色甘酸钠

DSP：地塞米松磷酸钠

DIA：直径

B.C.：曲率半径

[评价结果]

图1以及图2是表示实施例(1)～(4)以及比较例(1)～(4)中阴离子性药剂的吸收量的图表。根据图1，阴离子性药剂即DSCG的吸收量，在同一摩尔比的情况下，实施例(1)～(2)和比较例(1)～(2)之间未发现差异。此外，实施例(1)～(2)使用(甲基)丙烯酸以及具有取代或者未取代的芳烷基的氨烷基季铵化合物的缩聚物即MAPBAC，与此相对，比较例(1)～(2)使用(甲基)丙烯酸以及具有取代或者未取代的芳烷基和羧基的烷基季铵化合物的缩聚物即MOEBAC。

而且，对于阴离子性药剂为DSP的情况下的吸收量，使用了MAPBAC的实施例(3)～(4)和使用了MOEBAC的比较例(3)～(4)之间未发现差异。确认了实施例(1)～(4)表现出和比较例(1)～(4)同等程度的阴离子性药剂的吸收量。

图3以及图4是分别表示实施例(1)以及比较例(1)中阴离子性药剂释放中的直径的经时的变化的实测值以及变化率的图表。根据图3以及图4，实施例(1)以及比较例(1)在药剂释放前(0分)和释放后(480分)，均几乎没有形状的变化。

然而，在药剂释放过程中，比较例(1)在药剂释放10分～180分中显著地膨胀(最大直径14.90mm/变化率106.43％)，在180分～480分之间收缩，最终接近0分时的形状。

另一方面，根据图3以及图4，实施例(1)在10分～180分之间膨胀，其后收缩了。然而，实施例(1)的形状变化的程度和比较例(1)相比很小，定型模具的形状几乎没有变化。

图5以及图6是表示实施例(1)以及(2)中阴离子性药剂释放中的曲率半径的经时变化的实测值以及变化率的图表。实施例(1)的曲率半径不管阴离子性药剂的释放时间多久，从0分时候开始几乎没有变化。但是，通过图5以及图6的图表，确认了比较例(1)的曲率半径变化很大。

另外，佩戴8小时的定型器械时的佩戴感评价如表1所示。在作为阳离子性单体使用了MAPBAC的实施例(1)以及(2)中，没有回答有异物感的人。然而，在作为阳离子性单体使用了MOEBAC的比较例(1)以及(2)中，有回答有异物感的人。

综上所述，根据本发明的一种方式的眼用器械，作为成为药剂的载体的共聚物的构成成分，通过将(甲基)丙烯酸和具有取代或者未取代的芳烷基的氨烷基季铵化合物的缩聚物或其盐作为至少一种阳离子性单体而使用，能够构成在阴离子性药剂的释放过程中形状稳定性优异的含有阴离子性药剂的眼用器械。

产业上的可利用性

本发明的一种方式的眼用器械，由于能够控制所期望的药剂吸收量，在凝胶强度和药物释放后以及药剂释放过程中具有优异的形状稳定性，因此能够为佩戴者提供安全且优异的治疗效果，能够为人类的健康和福祉做出贡献。

[相关申请的相互参照]

本申请要求2018年6月26日申请的日本发明专利申请2018-120663号的优先权，其全部记载在此作为公开内容而引用。

Claims (5)

1.含有阴离子性药剂的眼用器械，其包含：

(1)阴离子性药剂；以及

(2)含有阳离子性单体和能够与它们共聚的单体的共聚物，

并且，所述阳离子性单体为3-(甲基丙烯酰胺)丙基二甲基苄基氯化铵。

2.根据权利要求1所述的眼用器械，所述(2)的共聚物作为构成成分还包含亲水性单体，并且，所述含有阴离子性药剂的眼用器械为水凝胶。

3.根据权利要求1所述的眼用器械，所述(2)的共聚物作为构成成分不包含阴离子性单体，并且，所述含有阴离子性药剂的眼用器械为水凝胶。

4.根据权利要求2所述的眼用器械，所述阳离子性单体的含量，相对于1摩尔亲水性单体，为0.5～20摩尔％。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的眼用器械，所述阴离子性药剂为地塞米松磷酸钠或者色甘酸钠。

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