JPH06145456A

JPH06145456A - 作用物質含有高分子ゲル

Info

Publication number: JPH06145456A
Application number: JP29336292A
Authority: JP
Inventors: Hajime Imafuku; 元今福; Eiju Iwamoto; 英壽岩本; Aizo Yamauchi; 愛造山内
Original assignee: Hoya Corp
Current assignee: Hoya Corp
Priority date: 1992-10-30
Filing date: 1992-10-30
Publication date: 1994-05-24

Abstract

(57)【要約】【目的】アニオン性官能基を有する作用物質を内部に
強く保持して、顕著な徐放性効果を奏することが可能で
あり、かつ、所望する形状に極めて容易に成形すること
が可能な作用物質含有高分子ゲルを提供する。【構成】水酸基を１以上含み、場合により鎖内エーテ
ル結合を有する炭化水素基含有（メタ）アクリレート
と、四級アンモニウム塩を側鎖に有するモノマーと、を
少なくとも含有するモノマー混合物を共重合して得られ
る共重合体ゲル中に、アニオン性置換基を有する作用物
質を吸着保持させたことを特徴とする作用物質含有高分
子ゲル。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、作用物質含有高分子ゲ
ルに関するものであり、特に薬物放出システム（ＤＤ
Ｓ）に有用な作用物質含有高分子ゲルに関する。

【０００２】

【従来の技術】三次元網目構造を有する高分子を水系の
溶媒で膨潤したハイドロゲルは、生体系と類似の弾力性
を有することから、医用材料としての応用開発がさかん
に行われてきた。その代表例は、ポリヒドロキシエチル
メタクリレート等を主材としたソフトコンタクトレンズ
であり、生体類似の弾力性のために、きわめて優れた装
用感を与える。

【０００３】一方、薬物の生体動態を考慮した上で最適
な投与量および投与方法を実現する薬物放出システム
（ＤＤＳ）の概念は１９７０年頃より出現し、近年、広
範囲な分野でより高機能なＤＤＳへの研究開発が進めら
れている。

【０００４】この種の薬物放出を制御するものとしては
特開昭５２−５６１４８号公報に記載されたものがあ
る。即ち、水溶液状または水で膨潤した状態のポリビニ
ルアルコール（以下、ＰＶＡという）あるいは予じめ調
製した架橋化ＰＶＡの含水ゲルを、塩の形のカルボキシ
ル基、塩の形のスルホン酸基、塩の形のリン酸基、第四
アンモニウム塩の基などの電解性基、又はアミノ基、カ
ルボニル基、スルホン基、ニトロ基などの極性基をもつ
ラジカル重合性単量体の存在下で活性線照射処理して、
電解性基または極性基をもつ単量体をグラフト重合した
ＰＶＡの含水ゲルを形成させたのち、これに薬物などの
作用物質を含浸させることにより、作用物質含有高分子
ゲルを得るものである。これは架橋化したＰＶＡの網目
構造中に作用物質を取り込むとともに、架橋化したＰＶ
Ａに電解性基又は極性基を導入することにより、ＰＶＡ
分子の電解性基又は極性基と作用物質中の官能基との間
で弱い結合を形成させて作用物質の放出を遅らせようと
したものである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述の
作用物質含有高分子ゲルでは、母材であるＰＶＡの架橋
のための活性線として極めて特殊なγ線が用いられてい
るが、通常の高分子ゲルの製造方法における架橋手段と
しては一般的なものではない。その上、前記作用物質含
有高分子ゲルでは、作用物質の放出速度を遅くするため
にγ線照射量を高く設定する必要があるが、それによる
架橋密度の増加及び副反応の発生等のため前記高分子ゲ
ルは材料としての機械的強度の低下が生じやすく、良好
な強度で良好な徐放性を得ることは困難であった。

【０００６】本発明は上記の問題点を解決するためにな
されたものであり、本発明の目的は、アニオン性官能基
を有する作用物質を内部に強く保持して、顕著な徐放性
効果を奏することが可能であり、かつ、所望する形状に
極めて容易に成形することが可能な作用物質含有高分子
ゲルを提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記目的を達
成するためになされたものであり、水酸基を１以上含
み、場合により鎖内エーテル結合を有する炭化水素基含
有（メタ）アクリレートと、四級アンモニウム塩を側鎖
に有するモノマーと、を少なくとも含有するモノマー混
合物を共重合して得られる共重合体ゲル中に、アニオン
性置換基を有する作用物質を吸着保持させたことを特徴
とする作用物質含有高分子ゲルである。

【０００８】以下、本発明を具体的に説明する。本発明
の作用物質含有高分子ゲルは、共重合体ゲル中に作用物
質を吸着保持させてなるものであるので、先ず、共重合
体ゲルについて説明し、次に作用物質について説明す
る。

【０００９】共重合体ゲル本発明において共重合体ゲルを構成するモノマーであ
る、水酸基を１以上含み、場合により鎖内エーテル結合
を有する炭化水素基含有（メタ）アクリレート（以下、
Ｈ（Ｍ）Ａという。）としては、例えば、２−ヒドロキ
シメチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メ
タ）アクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピル（メ
タ）アクリレート及び２−ポリエチレングリコールのモ
ノ（メタ）アクリレート等が挙げられるが、これらを２
種以上併用することもできる（なお、本明細書において
「（メタ）アクリレート」は、アクリレートとメタクリ
レートの両方を意味する）。このうち、２−ヒドロキシ
エチルメタクリレート（以下、ＨＥＭＡという。）が好
ましい。その理由は、ＨＥＭＡが加工性に優れ、かつコ
モノマーとして用いたとき得られるハイドロゲルの含水
率の調整が容易となるためである。

【００１０】本発明において共重合体ゲルを構成するも
う一つのモノマーである、四級アンモニウム塩を側鎖に
有するモノマーは、ハイドロゲル中の四級アンモニウム
イオンがイオン相互作用によりアニオン性基を有する作
用物質を強く保持して顕著な徐放効果を発現させるため
に必須である。

【００１１】本発明に用いられる四級アンモニウム塩を
側鎖に有するモノマーとしては、下記の一般式（Ｉ）で
示されるビニルベンジルトリアルキルアンモニウム塩、
又は下記の一般式（II）で示されるエチルメタクリレー
ト等が好ましい。

【００１２】

【化３】

【化４】上記一般式（Ｉ）及び（II）において、Ｒ₁はＣ₅〜Ｃ
₁₂アルキル基、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なるＣ₁〜Ｃ
₂アルキル基であるか又はＲ₁，Ｒ₂及びＲ₃は同一又
は異なるＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である。すなわち、一般
式（Ｉ）及び（II）中の３個のアルキル基のうち、１個
のアルキル基が炭素数５〜１２個の長鎖アルキル基にな
ると、残りの２個のアルキル基は炭素数は１又は２個の
極短鎖アルキル基に限定されるが、３個のアルキル基が
全て炭素数４個以下の短鎖アルキル基の場合、これらア
ルキル基の炭素数は１〜４個の範囲とすることができ
る。

【００１３】一般式（Ｉ）のビニルベンジルアルキルア
ンモニウム塩としては、例えばビニルベンジルジメチル
ペンチルアンモニウム塩（特にアンモニウムクロライ
ド）、ビニルベンジルジメチルｎ−ブチルアンモニウム
塩（特にアンモニウムクロライド）、ビニルベンジルト
リエチルアンモニウム塩（特にアンモニウムクロライ
ド）などが挙げられる。

【００１４】一般式（II）のエメルメタクリレートとし
ては、例えば２−メタクリロキシエチルトリメチルアン
モニウム塩（特にアンモニウムクロライド）、２−メタ
クリロキシエチルジメチルエチルアンモニウム塩（特に
アンモニウムクロライド）、２−メタクリロキシエチル
ジメチルｎ−ペンチルアンモニウム塩（特にアンモニウ
ムクロライド）などが挙げられる。

【００１５】前記Ｈ（Ｍ）Ａ及び前記四級アンモニウム
塩を側鎖に有するモノマーの使用量は、四級アンモニウ
ム塩を側鎖に有するモノマーのモル濃度を［Ｃ］、Ｈ
（Ｍ）Ａのモル濃度を［Ｈ］、モノマー組成比（Ｆ）＝
（［Ｃ］／（［Ｈ］＋［Ｃ］））としたとき、０．００
１≦Ｆ≦０．０５の範囲にあるのが好ましい。特に好ま
しくは、０．００５≦Ｆ≦０．０２である。０．００１
未満では、ハイドロゲル中の［Ｈ］に対する［Ｃ］が少
ないため作用物質の保持量が少なくなり、また０．０５
を超えると、機械的強度が低下する場合がある。

【００１６】本発明においては、共重合体ゲルの構成成
分として上記必須成分に加えて架橋性モノマーも使用す
ることができる。架橋性モノマーは、ハイドロゲルの網
目構造の形成およびゲルの機械的強度の向上を目的とし
て使用され、ビスメチレンアクリルアミド、エチレング
リコールジメタクリレート（以下ＥＤＭＡと略記）、２
−ヒドロキシ−１，３−ジメタクリロキシプロパン、ト
リメチロールプロパントリアクリレート等があげられ
る。架橋性モノマーの使用量は、全モノマーに対し０．
１〜１０ｍｏｌ％が好ましい。特に好ましくは、０．１
〜３ｍｏｌ％である。

【００１７】０．１ｍｏｌ％未満では架橋性モノマーの
不足により、ハイドロゲルの形状保持性の低下を生じや
すく、１０ｍｏｌ％を超えると架橋点が多くなるため脆
くなり、機械的強度の低下が起こりやすくなるので機械
加工が難しくなる場合がある。

【００１８】本発明においては、共重合体ゲルの構成成
分として、さらに任意成分として親水性モノマー及び／
又は疎水性モノマーを使用することができる。この親水
性モノマーと疎水性モノマーは、得られるハイドロゲル
の含水率調整の作用を有しており、また作用物質のハイ
ドロゲルへの吸着量の調整に寄与する場合もある。

【００１９】親水性モノマーとしては、生体適合性を有
し、かつＨ（Ｍ）Ａ及び四級アンモニウム塩を側鎖に有
するモノマーとの相溶性に優れた親水性モノマーであれ
ばいかなるものも使用可能であるが、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルア
ミド、ビニルピロリドン等が好ましい。

【００２０】疎水性モノマーとしては、生体適合性を有
し、かつＨ（Ｍ）Ａ及び四級アンモニウム塩を側鎖に有
するモノマーとの相溶性に優れた疎水性モノマーであれ
ばいかなるものも使用可能であるが、例えば、メタクリ
ル酸、メチルメタクリレート、イソブチルメタクリレー
ト、２，２，２−トリフロロエチルメタクリレート等が
好ましい。

【００２１】作用物質本発明において上記共重合体ゲル中に吸着保持される作
用物質としては、分子構造内にカルボン酸基、スルホン
酸基、フェノール性ヒドロキシ基又はこれらの塩構造を
有する置換基から選ばれるアニオン性置換基を有するも
のであれば使用することができるが、作用物質含有高分
子ゲルを眼用装着物として用いるときに、好ましい薬理
効果を発現するものとしては、例えばプレドニゾロンリ
ン酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デ
キサメタゾンメタスルホベンゾエート、デキサメタゾン
硫酸ナトリウム（副腎皮質ホルモン剤）、スルベニシリ
ンナトリウム、カルベニシリンナトリウム（抗生物
質）、グリチルリチン酸ジカリウム、グアイアズレンス
ルホン酸ナトリウム（非ステロイド系消炎剤）、クロモ
グリク酸ナトリウム（抗アレルギー剤）、グルタチオ
ン、カタリン（白内障治療剤）、Ｎ−アセチルシステイ
ン（角膜治癒促進剤）等があげられる。

【００２２】本発明の作用物質含有高分子ゲルは、上述
の眼用装着物以外の各種用途にも用いられる。このよう
な用途としては、種々の薬物放出システム（ＤＤＳ）、
殺菌シート、殺虫シート、湿布剤などが挙げられ、使用
される作用物質もそれぞれの用途に応じて適宜選択され
る。

【００２３】次に、本発明の作用物質含有高分子ゲルの
製造方法を眼用装着物を例にして説明する。本発明の眼
用装着物用ハイドロゲルを製造するに際しては、先ず上
記のモノマーの混合物に重合開始剤を添加して十分に攪
拌し、均質なモノマー混合液とする。

【００２４】ここで用いられるラジカル開始剤として
は、一般的なラジカル開始剤として知られているラウロ
イルパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、
ベンゾイルパーオキサイド等の過酸化物やアゾビスバレ
ロニトリル、アゾビスイソブチロニトリル（以下ＡＩＢ
Ｎと略記）が使用できるが、中でもＡＩＢＮが好まし
い。上記開始剤の使用量としては、モノマー総量に対し
て０．０２〜０．５ｍｏｌ％程度が好ましい。

【００２５】続いて、金属、ガラス、又はプラスチック
ス等の、所望の形状をした容器に上記混合液を入れ、密
閉し、恒温槽等により段階的あるいは連続的に２５〜１
２０℃の温度範囲で昇温し、１２〜１２０時間で重合を
完結させる。重合に際しては、紫外線や可視光線等によ
る光重合法を適用することも可能である。また、上述し
たモノマー混合液を有機溶剤に混ぜ、溶液重合によるこ
ともできる。このときの有機溶剤としては、例えばメタ
ノール、エタノール、アセトン等が好ましい。

【００２６】次に、重合終了後、室温に冷却し、得られ
た重合物を切削し、その後必要があれば研磨加工して所
望の形状とする。なお、このときの所望の形状とは、例
えば通常の略コンタクトレンズ形状、それと類似の眼装
着可能な形状、フィルム状、又はシート状等が挙げられ
る。また、例えば略コンタクトレンズ形状をした容器等
の所望の形状の容器内で予め前述した重合の操作を行う
ことにより、切削・研磨加工を行う必要がなくなる。

【００２７】次いで、所望の形状とした重合物を水和膨
潤させてハイドロゲルとする。この水和膨潤に使用され
る液体（以下、水和液という）としては、例えば、水、
生理食塩水、等張緩衝液等が挙げられる。前記水和液を
加温して温度６０℃〜１００℃、大気圧の条件下で前記
重合物を浸漬することにより、速やかに水和膨潤状態に
することができる。

【００２８】また前記水和膨潤処理により、同時に重合
物中に含まれていた残留モノマーを除去することができ
る。

【００２９】次に、予めアニオン性置換基を有する作用
物質を溶解させた作用物質溶液を用意し、その作用物質
溶液中に前記ハイドロゲルを浸漬することにより、ハイ
ドロゲル中に作用物質を含浸させ、作用物質を吸着保持
したハイドロゲルを得る。

【００３０】前記作用物質を溶解させるのに用いられる
溶媒としては、水、親水性溶媒、及び水と親水性溶媒と
の混合溶媒があり、親水性溶媒としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等が挙げら
れ、また水と親水性溶媒との混合溶媒としては、水とア
ルコールとの混合溶媒及び水とジメチルスルホキシドと
の混合溶媒等が挙げられる。

【００３１】前記作用物質溶液中に含有される作用物質
濃度は、作用物質の有する溶解度、医薬品として薬効を
発現するための最小有効濃度、最大安全濃度等により、
各々の作用物質毎に適宜決定されるものであるが、１．
０×１０^-6（ｍｏｌ／ｌ）〜１．０×１０^-2（ｍｏｌ／
ｌ）の濃度が一般的に好ましい。

【００３２】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００３３】実施例１容量５０ｍｌのアンプル管にＨＥＭＡ３２．２ｇ（０．
２４７ｍｏｌ）、クロロメチルスチレンの４級アンモニ
ウム塩（以下ＱＢｍと略記）０．５３ｇ（０．００２５
ｍｏｌ）、ＥＤＭＡ０．２５ｇ（全モノマーに対して
０．５ｍｏｌ％）、ＡＩＢＮ０．０３３ｇ（全モノマー
に対して０．０８ｍｏｌ％）を入れ、十分に窒素置換し
ながら１時間攪拌した。このときモノマー組成比は、Ｆ
＝０．０１である。攪拌終了後、混合物をポリエチレン
製の容器（径１５ｍｍ、高さ１７ｍｍ）に入れ、５０〜
１００℃で７２時間重合した。重合体を容器から取り出
し、厚さ０．５ｍｍの平円板状に切り出した後、その表
面を研磨して平滑な透明平円板を得た。その平円板を８
０℃の蒸留水中に２時間浸漬して水和膨潤させてハイド
ロゲルとするとともに、ハイドロゲル中の残留モノマー
を除去した。２０％エタノール水溶液１０ｍｌ中に薬物
のモデルとして、スルホン酸イオンを有する染料である
４−［（２−ヒドロキシ−１−ナフタリル）アゾ］−ベ
ンゼンスルホン酸ナトリウム塩［別名：アシッドオレ
ンジ７］（以下オレンジ IIと略記）を０．３５ｍｇ
（１×１０^-6ｍｏｌ）加えて混合攪拌して得られたオレ
ンジIIのエタノール溶液１０ｍｌ中に前記ハイドロゲル
を入れ、２５℃で２４時間浸漬してハイドロゲル中にオ
レンジIIを吸着させた。次いでオレンジIIの吸着したハ
イドロゲルを２５℃の蒸留水５０ｍｌ中に４８時間浸漬
することによりエタノールを蒸留水で置換するととも
に、ハイドロゲル中のカチオンと結合していない遊離の
オレンジIIを放出させた。

【００３４】［ハイドロゲルに吸着したオレンジIIの吸
着量の測定］前述したように、２５℃のオレンジIIのエ
タノール溶液（１．０×１０^-4（ｍｏｌ／ｌ））１０ｍ
ｌ中にハイドロゲルを２４時間浸漬（平衡吸着であるこ
とは確認済）後、ハイドロゲル中に吸着したオレンジII
の吸着量を測定するために、２４時間浸漬後のオレンジ
IIエタノール溶液残液（液Ａ）、及びオレンジIIの吸着
したハイドロゲルを蒸留水中４８時間浸漬後、ハイドロ
ゲル中から放出された遊離のオレンジIIを含む蒸留水
（液Ｂ）について、波長４８６．６ｎｍにおけるオレン
ジIIの吸光度を測定することにより、液Ａ及び液Ｂの各
々のオレンジII含有量を定量し、その差を計算して前記
のハイドロゲル中のカチオンと結合したオレンジIIの吸
着量を求めた。なお、分光光度計は（株）日立製作所製
のＵ−３２１０型を使用した。本例のハイドロゲル中の
オレンジII吸着量は、０．１０６×１０^-4（ｍｏｌ／
ｇ）であった。

【００３５】［オレンジIIを吸着させたハイドロゲル中
から放出されるオレンジII放出量の経時的変化］前述の
ようにオレンジII吸着量を測定したハイドロゲルを３７
℃の生理食塩水２０ｍｌ中に浸漬した後、その浸漬液を
経時的（１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５
時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間後）にサ
ンプリングし、それらについて波長４８６．８ｎｍにお
けるオレンジIIの吸光度を測定することにより、浸漬液
中のオレンジII含有量を定量し、ハイドロゲル中から放
出されるオレンジII放出総量（オレンジII累積放出量）
を求め、さらに前記オレンジII吸着量に対する百分率を
ハイドロゲル中から放出されるオレンジII放出率として
調べた。

【００３６】本例のハイドロゲル中からのオレンジII放
出率は、下記の通りであった。経過時間放出率１時間後５．１％２時間後９．３％３時間後１２．９％４時間後１６．６％５時間後１８．９％２４時間後４４．１％４８時間後６１．８％７２時間後７８．１％

【００３７】実施例２〜４実施例１と同様にして、ＨＥＭＡ、ＱＢｍおよびＥＤＭ
Ａからなるモノマー混合物中にＡＩＢＮを加えラジカル
重合し、得られた重合物を水和膨潤させることにより実
施例２〜４の各実施例のハイドロゲルを得た。モノマ
ー、架橋性モノマーおよびラジカル開始剤の量は表１に
記した。その後、得られたハイドロゲルに対して実施例
１と同様の操作を施し、各実施例のハイドロゲル中にオ
レンジIIを吸着させ、次いでハイドロゲル中のカチオン
と結合していない遊離のオレンジIIを放出させた。ハイ
ドロゲルに吸着したオレンジII吸着量の測定及びハイド
ロゲル中から放出されるオレンジII放出総量の測定は実
施例１と同様に行なった。ハイドロゲルに吸着したオレ
ンジII吸着量の測定結果を表２に示した。また、ハイド
ロゲル中から放出されるオレンジII放出率の経時的変化
を図１に示した。

【００３８】比較例１容量５０ｍｌのアンプル管に、表１に示すようにＨＥＭ
Ａ３０．２ｇ（０．２３８ｍｏｌ）、ＥＤＭＡ０．２５
ｇ（全モノマーに対して０．５ｍｏｌ％）、ＡＩＢＮ
０．０３３ｇ（全モノマーに対して０．０８ｍｏｌ％）
を入れ、十分に窒素置換しながら１時間攪拌した。攪拌
終了後実施例１と同様にして比較例１のハイドロゲルを
得た。このハイドロゲルに対して実施例１と同様の操作
を施こし、ハイドロゲル中にオレンジIIを吸着させ、次
いでハイドロゲル中のカチオンと結合していない遊離の
オレンジIIを放出させた。ハイドロゲルに吸着したオレ
ンジII吸着量の測定及びハイドロゲル中から放出される
オレンジII放出総量の測定は実施例１と同様に行なっ
た。ハイドロゲルに吸着したオレンジII吸着量の測定結
果を表２に示した。また、ハイドロゲル中から放出され
るオレンジII放出率の経時的変化の様子を図１に示し
た。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【表２】表２に示すように、比較例１に比較して、実施例１〜４
の各例のハイドロゲルはいずれも作用物質であるオレン
ジII吸着量が大きい。比較例１のハイドロゲルのオレン
ジII吸着量は０．４９２×１０^-7（ｍｏｌ／ｇ・ポリマ
ー）と極めて低く、また図１の放出率曲線に示すように
生理食塩水中において放出は全く見られなかった。これ
に対して実施例１〜４は、いずれも７２時間程度の長時
間にわたる極めて顕著な徐放性を示した。これは、ハイ
ロドゲル中に存在するアンモニウム基とオレンジIIとの
静電的な相互作用による結合が存在するために図１で示
すような顕著な徐放性が得られたものである。

【００４１】実施例５実施例１と同様にして、ＨＥＭＡ、ＱＢｍおよびＥＤＭ
Ａからなるモノマー混合物にＡＩＢＮを加えラジカル重
合し、得られた重合物を水和膨潤させることにより実施
例５のハイドロゲルを得た。モノマー、架橋性モノマー
およびラジカル開始剤の量は表３に記した。次に、蒸留
水１０ｍｌ中にグアイアズレンスルホン酸ナトリウム
（以下水溶性アズレンと略記）３．２ｍｇ（１×１０^-5
ｍｏｌ）を加え混合して得られた水溶性アズレン溶液
（１．０×１０^-3（ｍｏｌ／ｌ））１０ｍｏｌ中に前記
のハイドロゲルを２５℃、２４時間浸漬してハイドロゲ
ル中に水溶性アズレンを吸着させた。次いで、２５℃の
蒸留水５０ｍｌ中に水溶性アズレンの吸着したハイドロ
ゲルを４８時間浸漬することにより、ハイドロゲル中の
カチオンと結合していない遊離の水溶性アズレンを放出
させた。

【００４２】［ハイドロゲルに吸着した水溶性アズレン
の吸着量の測定］前述したように、２５℃の水溶性アズ
レン溶液（１．０×１０^-3（ｍｏｌ／ｌ））１０ｍｌ中
にハイドロゲルを２４時間浸漬（平衡吸着であることは
確認済）後、ハイドロゲル中に吸着した水溶性アズレン
の吸着量を測定するために、２４時間浸漬後の水溶性ア
ズレン溶液残液（液Ｃ）及び水溶性アズレンの吸着した
ハイドロゲルを蒸留水中４８時間浸漬後、ハイドロゲル
中から放出された遊離の水溶性アズレンを含む蒸留水
（液Ｄ）について、波長２９３ｎｍにおける水溶性アズ
レンの吸光度を測定することにより、液Ｃ及び液Ｄの各
々の水溶性アズレン含有量を定量し、その差を計算して
前記のハイドロゲル中のカチオンと結合した水溶液アズ
レンの吸着量を求めた。なお、分光光度計は（株）日立
製作所製のＵ−３２１０型を使用した。本例のハイドロ
ゲル中のオレンジII吸着量は、０．３４３×１０^-4（ｍ
ｏｌ／ｇ）であった。

【００４３】［水溶性アズレンを吸着させたハイドロゲ
ル中から放出される水溶性アズレン放出量の経時的変
化］前述のように水溶性アズレン吸着量を測定したハイ
ドロゲルを３７℃の生理食塩水２０ｍｌ中に浸漬した
後、その浸漬後を経時的（１時間後、２時間後、３時間
後、４時間後、５時間後、２４時間後、４８時間後及び
７２時間後）にサンプリングし、それらについて波長２
９２．８ｎｍにおける水溶性アズレンの吸光度を測定す
ることにより、浸漬液中の水溶性アズレン含有量を定量
し、ハイドロゲル中から放出される水溶性アズレン放出
総量（累積放出量）を求め、さらに前記吸着量に対する
百分率をハイドロゲル中から放出される水溶性アズレン
放出率として調べた。

【００４４】本例のハイドロゲル中からの水溶性アズレ
ン放出率は、下記の通りであった。経過時間放出率１時間後１６．３％２時間後２８．９％３時間後３８．４％４時間後４５．７％５時間後５３．１％２４時間後８２．６％４８時間後９２．６％７２時間後９５．４％

【００４５】実施例６〜８実施例１と同様にして、ＨＥＭＡ、ＱＢｍおよびＥＤＭ
Ａからなるモノマー混合物中にＡＩＢＮを加えラジカル
重合し、得られた重合物を水和膨潤させることにより実
施例６〜８の各実施例のハイドロゲルを得た。モノマ
ー、架橋性モノマーおよびラジカル開始剤の量は表３に
記した。その後、得られたハイドロゲルに対して実施例
５と同様の操作を施し、各実施例のハイドロゲル中に水
溶性アズレンを吸着させ、次いでハイドロゲル中のカチ
オンと結合していない遊離の水溶性アズレンを放出させ
た。ハイドロゲルに吸着した水溶性アズレン吸着量の測
定及びハイドロゲル中から放出される水溶性アズレン放
出総量の測定は実施例５と同様に行なった。ハイドロゲ
ルに吸着した水溶性アズレン吸着量の測定結果を表４に
示した。また、ハイドロゲル中から放出される水溶性ア
ズレン放出率の経時的変化の様子を図２に示した。

【００４６】比較例２容量５０ｍｌのアンプル管に、ＨＥＭＡ３０．２ｇ
（０．２３８ｍｏｌ）ＥＤＭＡ０．２５ｇ（全モノマー
に対して０．５ｍｏｌ％）、ＡＩＢＮ０．０３３ｇ（全
モノマーに対して０．０８７ｍｏｌ％）を入れ、十分に
窒素置換しながら１時間攪拌した。攪拌終了後実施例５
と同様にして比較例２のハイドロゲルを得た。このハイ
ドロゲルに対して実施例５と同様の操作を施し、ハイド
ロゲル中に水溶性アズレンを吸着させ、次いでハイドロ
ゲル中のカチオンと結合していない遊離の水溶性アズレ
ンを放出させた。

【００４７】ハイドロゲルに吸着した水溶性アズレン吸
着量の測定及びハイドロゲル中から放出される水溶性ア
ズレン放出総量の測定は実施例５と同様に行なった。ハ
イドロゲルに吸着した水溶性アズレン吸着量の測定結果
を表４に示した。また、ハイドロゲル中から放出される
水溶性アズレン放出率の経時的変化の様子を図２に示し
た。

【００４８】

【表３】

【００４９】

【表４】表４に示すように、比較例２に比較して、実施例５〜８
の各例のハイドロゲルはいずれも作用物質である水溶性
アズレンの吸着量が著しく大きい。比較例２のハイドロ
ゲルの水溶性アズレン吸着量は０．２１９×１０^-5（ｍ
ｏｌ／ｇ・ポリマー）と低く、また図２の放出率曲線に
示すように生理食塩水中において放出は全く見られなか
った。これに対して実施例５〜８は、いずれも７２時間
程度の長時間にわたる極めて顕著な徐放性を示した。こ
れは、ハイロドゲル中に存在するアンモニウム基とオレ
ンジIIとの静電的な相互作用による結合が存在するため
に図２で示すような顕著な徐放性が得られたものであ
る。

【００５０】

【発明の効果】本発明によれば、アニオン性官能基を有
する作用物質をハイドロゲル内部に強く保持して、顕著
な徐放性効果を奏することが可能であり、かつ所望する
形状に極めて容易に成形することが可能な作用物質含有
高分子ゲルを得ることができる。従って、本発明の作用
物質含有高分子ゲルは、種々の薬物放出システム（ＤＤ
Ｓ）、殺菌シート、殺虫シート、湿布剤がなどに好まし
く用いられるが、特に眼用装着物として好ましく用いら
れる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ハイドロゲルから放出されるオレンジII放出率
の経時変化図。

【図２】ハイドロゲルから放出される水溶性アズレン放
出率の経時変化図。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水酸基を１以上含み、場合により鎖内エ
ーテル結合を有する炭化水素基含有（メタ）アクリレー
トと、四級アンモニウム塩を側鎖に有するモノマーと、
を少なくとも含有するモノマー混合物を共重合して得ら
れる共重合体中ゲルに、アニオン性置換基を有する作用
物質を吸着保持させたことを特徴とする作用物質含有高
分子ゲル。
【請求項２】水酸基を１以上含み、場合により鎖内エ
ーテル結合を有する炭化水素基含有（メタ）アクリレー
トが、２−ヒドロキシエチルメタクリレートである、請
求項１に記載の作用物質含有高分子ゲル。
【請求項３】四級アンモニウム塩を側鎖に有するモノ
マーが、下記の一般式（Ｉ）で示されるビニルベンジル
トリアルキルアンモニウム塩である、請求項１に記載の
作用物質含有高分子ゲル。【化１】［式中、Ｒ₁はＣ₅〜Ｃ₁₂アルキル基、Ｒ₂及びＲ₃は
同一又は異なるＣ₁〜Ｃ₂アルキル基であるか又は
Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なるＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ル基である］
【請求項４】四級アンモニウム塩を側鎖に有するモノマ
ーが、下記の一般式（II）で示されるエチルメタクリレ
ートである、請求項１に記載の作用物質含有高分子ゲ
ル。【化２】［式中、Ｒ₁はＣ₅〜Ｃ₁₂アルキル基、Ｒ₂及びＲ₃は
同一又は異なるＣ₁〜Ｃ₂アルキル基であるか又は
Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なるＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ル基である］
【請求項５】アニオン性置換基を有する作用物質が、分
子内にカルボン酸基、スルホン酸基、フェノール性ヒド
ロキシ基、及びこれらの塩構造を有する置換基なる群よ
り選択される少なくとも１種のアニオン性置換基を有す
る有機化合物である、請求項１に記載の作用物質含有高
分子ゲル。
【請求項６】前記モノマー混合物が、さらに少なくとも
１種の架橋性モノマーを含有する、請求項１に記載の作
用物質含有高分子ゲル。
【請求項７】眼用装着物として用いられる、請求項１〜
６のいずれか一項に記載の作用物質含有高分子ゲル。