JP4975920B2 - 親水性生体医学組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、生体医学的な用途で使用するのに適当な親水性エチレン状不飽和マクロモノマーに関する。
【０００２】
発明の背景
最近ではポリマーの人工器官及び生体医学的な器具が、ますます使用されるようになってきている。そのような器具は、コンタクトレンズ又は特定の眼科的な用途で使用することができる。例えばこれらは、眼内レンズ及び眼帯のために使用することができる。またこれらは、外科的な器具、例えば心臓弁及び人工動脈のために使用することもできる。他の用途としては、外傷の手当用品、生体医学的な接着剤、及び組織足場材料を挙げることができる。更なる用途としては、薬剤投与での使用がある。
【０００３】
眼の水晶体材料の疾患としては、白内障を挙げることができる。白内障の理想的な手術方法は、水晶体嚢胞の小さな開口を通して白内障の水晶体材料を除去して水晶体嚢胞を維持することであると考えられている。残った水晶体上皮細胞は、化学的に及び／又は超音波若しくはレーザーによって除去する。光学的な透明性、屈折率及び機械的性質が適当な生体適合性の材料を嚢胞に導入して、結晶水晶体の質を快復させる。
【０００４】
眼内レンズを導入する方法は最近進歩している。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｌｏｖｉｓｉｏｎ社の米国特許第５，７７２，６６７号明細書は、新しい眼内レンズ導入装置を開示している。この装置は、レンズをきつくらせん状に丸めることによって、眼内レンズを圧縮している。この装置は、水晶体超音波吸引術による長さ約２〜３ｍｍの眼の比較的小さい注入箇所を通して、圧縮されたレンズを注入する。この眼内レンズは、圧縮されていない状態で注入装置の受け取り路に挿入し、筒状の経路に進ませる。眼内レンズが筒状の経路を進むときに、レンズは自ら丸まって、筒状経路の範囲内できつく丸められたらせん状になる。挿入ロッドを筒状経路の開放されている端部に挿入し、圧縮されたレンズが経路を進むようにする。レンズが経路から出て眼の中に入ると、レンズは拡がって圧縮されていない元の状態に戻る。
【０００５】
そのような導入装置が必要ないようにするためには、眼内レンズを、液体の流動可能な状態で水晶体嚢胞に注入した後で、その場（原位置）で眼内レンズを形成することが提案されている。注入箇所が比較的小さくてよいので、この考えは魅力的であるが、更なる重合反応が起こることが必要とされ、またこれらが患者にとって有害ではないことが必要とされる点で更なる困難が伴う。また反応は、穏やかな反応条件において比較的短時間で起こることが必要とされる。更なる要求は、酸素によっては容易に反応が抑制されないことである。また更なる要求は、浸出性で患者に好ましくない生体的な影響を与えることがある副生成物又は残留物がもたらされないことである。眼下的な用途のためのポリマー組成物は、本来の生体の水晶体材料の屈折率である１．４１に近い屈折率を有することが望ましい。
【０００６】
ＡＧ Ｃｉｂａ−ＧｅｉｇｙのＰＣＴ／ＥＰ９６／０２４６号特許出願は、溶液中で架橋して形成された組成物を作れる水溶性架橋性ポリマーを開示している。これらの組成物は、コンタクトレンズを特に意図している。これらのポリマーは、ポリビニルアルコールの誘導体である。ヒドロキシル基の一部は好ましくは２−ビニル−４，４−ジメチルアズラクトンと反応して、エチレン状不飽和マクロモノマーを作る。
【０００７】
発明の概略
本発明の１つの態様では、下記の構造単位を有する親水性エチレン状不飽和マクロモノマーを提供する：
次の式Ｉによって表されるエチレン状不飽和単位を含む親水性モノマー：
【化１】

（式中、ｍは１以上の整数であり、
ｎは１以上の整数であり、
ｒは１以上の整数であり、
Ａは、エチレン状不飽和モノマーの付加重合によって得られる非反応性部分であり、
Ｂは、ヒドロキシブチルアクリレート及び／又はＮ−ヒドロキシエチルアクリルアミドの付加重合によって得られる部分であり、且つ
Ｃは、ヒドロキシブチルアクリレート及び／又はＮ−ヒドロキシエチルアクリルアミドのヒドロキシル基と、２−ビニル−４，４−ジメチルアズラクトン、塩化メタクリロイル、イソシアナトエチルメタクリレート、メタクリレート無水物、アクリレート無水物、アクリレート又はメタクリレートの活性エステルとの反応から誘導されている）。
【０００８】
これは、複数の異なるエチレン状不飽和モノマーを使用して得られた部分の混合を含むことができる。この部分は「非反応性」である。本明細書の記載において、この「非反応性」という用語は、適当な側鎖をコポリマー主鎖に導入する反応条件において、これらの「非反応性」側鎖が他の基と供有結合を作らないことを意味している。従ってこの定義によって、特定の化学基が「非反応性」であるということによって包含される。Ａ部分は「非反応性」でよく、すなわち反応条件において、側鎖が共有結合を作らない。しかしながら、側鎖の当量数によって、Ａ部分が「非反応性であってもよい。すなわち、側鎖の当量数がＡ及びＢの当量よりも小さいことによって、Ａ及びＢ部分が同じで且つＡ部分が未反応で残されてもよい。例えばＡがヒドロキシブチルアクリレートを有し、Ｂもヒドロキシブチルアクリレートを有することができる。
【０００９】
付加コポリマー主鎖の残部、すなわちＡ及びＢ部分からなる組成物の部分は、ランダム又はブロックコポリマーであってよい。
【００１０】
Ｗの例は、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、環状種及びヘテロ環種、例えばフェニル環若しくはピペリジン、又は末端基の制御を可能にする方法、例えば連鎖移動化学によって調製された親水性若しくは疎水性ポリマーの混合物、並びにそれらの置換体である。
【００１１】
Ｃは、エチレン状不飽和重合性基ではない特定の随意の基でよい。
【００１２】
好ましくはＣは、２−ビニル−４，４−ジメチルアズラクトン、塩化アクリロイル若しくはメタクリロイル、又はコポリマー主鎖に共役ヒドロキシル又はアミノ基を有する関連する化合物の適当な反応によって作る。他の方法としては、イソシアナトエチルメタクリレート、メタクリレート無水物、アクリレート無水物、アクリレート又はメタクリレートの活性エステルの適当な反応を挙げることができる。これらは、ポリマーとの反応の前に調製すること、又はその場で調製して従来のカップリング化学によってコポリマーに結合させること、例えばカルボジイミド化学を使用して主鎖コポリマーのアルコール基にアクリル酸をカップリングさせることができる。
【００１３】
マクロモノマーは親水性である。本明細書の記載において親水性とは、１００ｍｌの測定シリンダーを通して見たときにマクロモノマーの視覚的な透明性に影響を与えずに、マクロモノマーを水で１０％ｗ／ｗに希釈できることを意味している。
【００１４】
本発明の他の態様では、角膜の切り口を通して水晶体嚢胞から患者の水晶体を取り出し、水晶体嚢胞に式Ｉのマクロモノマーを注入し、そしてマクロモノマーを重合させて、弾性率が０．０１〜１００ｋＰａ、好ましくは０．１〜１０ｋＰａ、より好ましくは０．５〜５ｋＰａのポリマーを得ることによって、老眼の治療をする方法を提供する。ここで、マクロモノマーの分子量は１０，０００〜３００，０００であり、エチレン状不飽和基は、アクリルアミド（メタクリルアミド）、アクリレート（メタクリレート）及びスチレンの部分によって提供する。
【００１５】
本発明の更に他の態様では、式Ｉの単位を有するエチレン状不飽和マクロモノマーを提供する。ここではマクロモノマー又はマクロモノマー溶液の粘度は２５℃で、１，０００〜２０，０００ｃＳｔ、より好ましくは１，０００〜１０，０００ｃＳｔであり、重合の後で弾性率が０．０１〜１００ｋＰａ、好ましくは０．１〜１０ｋＰａ、より好ましくは０．５〜５ｋＰａの生体適合性ポリマーを作る。
【００１６】
本発明の更に他の態様では、式Ｉの流動性マクロモノマー組成物を注入することによって、その場で眼内レンズを調製する方法を提供する。ここで、マクロモノマー組成物の粘度は２５℃で、１，０００〜２０，０００ｃＳｔ、より好ましくは１，０００〜１０，０００ｃＳｔであり、重合の後で弾性率が好ましくは０．１〜１０ｋＰａ、より好ましくは０．５〜５ｋＰａのポリマーを作る。
【００１７】
好ましくはマクロモノマー中のヒドロキシルモノマーのモル分率は、０．５〜５％、より好ましくは１．０〜３．０％である。
【００１８】
発明の詳細な説明
反応の好ましい機構を下記に示す：
【化５】

【００１９】
アクリルアミド誘導体は架橋の間の組成物の酸素抑制が比較的少ないので、好ましい重合性基である。好ましい組成物を注入可能眼内組成物として使用する場合に、必要とされるその場での架橋のためにこのことは特に重要である。
【００２０】
様々な機械的性質を有する架橋したゲルは、アクリルアミド官能化の程度及びマクロモノマー配合物の水含有率に依存して、マクロモノマーに放射することによって作ることができる。水含有率は好ましくは１０〜７０％ｗ／ｗ、より好ましくは２０〜６０％ｗ／ｗである。硬化したマクロモノマーの弾性は、弾性率によって測定したときに、０．０１〜１００ｋＰａ、好ましくは０．１〜１０ｋＰａ、より好ましくは０．５〜５ｋＰａである。弾性率は一般に、Ｂｏｈｌｉｎ制御応力レオメーターのような装置によって測定する。
【００２１】
この架橋は、迅速で且つ酸素による抑制に対して比較的非感受性であるという利点を有する。
【００２２】
従って架橋プロセスは好ましくは、本質的に架橋基を有する水溶性ポリマーの水溶液が、望ましくない成分、特に水溶性架橋性ポリマーの調製のために使用したモノマー、オリゴマー又はポリマーの開始化合物、又は水溶性架橋性ポリマーの調製の間に作られた副生成物を含まない又は本質的に含まないようにし、及び／又はコモノマーを加えずに溶液を使用して行う。
【００２３】
光架橋の場合、遊離ラジカル架橋を開始することができ且つ容易に水に溶解する開始剤を加えることが適当である。その例は、当業者に既知であり、特に言及することができる適当な光開始剤としては、ベンゾイン類、例えばベンゾイン、ベンゾインエーテル類、例えばベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、及びベンゾインフェニルエーテル、及びベンゾインアセテート；アセトフェノン類、例えばアセトフェノン、２，２−ジメトキシアセトフェノン及び１，１−ジクロロアセトフェノン；カンホロキノン；ベンジル、ベンジルケタール類、例えばベンジルジメチルケタール及びベンジルジエチルケタール、アントラキノン類、例えば２−メチルアントラキノン、２−エチルアントラキノン、２−ｔ−ブチルアントラキノン、１−クロロアントラキノン、及び２−アミルアントラキノン；更にトリフェニルホスフィン、ベンゾイルホスフィンオキシド類、例えば２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、ベンゾフェノン類、例えばベンゾフェノン及び４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンゾフェノン；チオキサントン類及びキサントン類；アクリジン誘導体類；フェナジン誘導体類；キノキサリン誘導体類及び１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−Ｏ−ベンゾイルオキシム；１−アミノフェニルケトン類及び１−ヒドロキシフェニルケトン類、例えば１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、フェニル１−ヒドロキシイソプロピルケトン、４−イソプロピルフェニル１−ヒドロキシイソプロピル１−ヒドロキシイソプロピルケトン、２−ヒドロキシ−１−［４−２−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン、１−フェニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン、及び２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタノンを挙げることができる。これら全ての化合物が既知である。
【００２４】
光源としてＵＶランプを通常使用する場合の特に適当な光開始剤は、アセトフェノン類、例えば２，２’−ジアルコキシベンゾフェノン類、及びヒドロキシフェニルケトン類、特に商標名ＩＲＧＡＣＵＲＥ（商標）２９５９及びＤＡＲＯＣＵＲＥ（商標）１１７３で知られる開始剤である。
【００２５】
アルゴンイオンレーザーを使用する場合の他の通常使用される光開始剤の分類は、ベンジルケタール類、例えばベンジルジメチルケタールである。
【００２６】
光開始剤は、効果的な量、特に水溶性架橋性ポリマーの全重量に基づいて、約０．３〜約２．０重量％、特に０．３〜０．５重量％で加える。
【００２７】
本発明で適当な水溶性架橋性ポリマーは、イオン化又は化学放射、例えば電子ビーム、Ｘ線又は可視光で照射すること、すなわち約２８０〜６５０ｎｍの波長の粒子照射又は電磁照射によって架橋させることができる。また、倍数周波数を有するＵＶランプ、Ｈｅ／Ｄｃ、アルゴンイオン又は窒素又は金属蒸気又はＮｄＹＡＧレーザービームも適当である。当業者は、それぞれの選択された光源が、適当な光開始剤の選択及び必要に応じて感受性化を必要とすることを認識している。多くの場合に、水溶性架橋性ポリマーへの照射の透過深さ及び硬化速度は、光開始剤の濃度及び吸収係数に直接に関連していることが認識されている。
【００２８】
所望であれば、適当な熱遊離ラジカル開始剤で熱的に又は当業者に既知のレドックスプロセスによって、硬化を開始させることもできる。本発明では架橋を非常に短時間、例えば５分未満、好ましくは１分未満、特に３０秒までで、特に好ましくは例で説明するように行えることが強調される。
【００２９】
一般的に、親水性コポリマーは好ましくは、ジオキサン中でジメチルアクリルアミドと、活性水素コモノマー、ヒドロキシブチルアクリレート又はＮ−ヒドロキシエチルアクリルアミドの標準の遊離ラジカル重合によって調製して、白色の粉末状ポリマーを得ることができる。モノマーの供給比を変更して、コポリマー中のヒドロキシルモノマーの含有量が異なる様々なコポリマーを得ることができる。
【００３０】
コポリマーは、マクロモノマーのペンダントヒドロキシ官能基を有する２−ビニル−４，４−ジメチルアズラクトンのジオキサン中での１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）触媒縮合によって活性化させることができる。得られるアクリルアミド活性マクロモノマーを沈降によって分離し、減圧中において４０℃で４時間にわたって乾燥させる。アクリルアミド官能化ポリマーは、過剰な水に溶解させ（約５０ｗｔ％）、０．３ｗｔ％の光開始剤ＩＲＧＡＣＵＲＥ（商標）２９５９を加え、そして水溶液を蒸発させて、適当な水含有率にした。
【００３１】
以下の例で挙げる好ましい態様を参照して、本発明を更に説明する。
【００３２】
例１
この例は、本発明の組成物の調製及び試験を説明する。
【００３３】
２．００１３ｇの４−ヒドロキシブチルアクリレートモノマー（ＡｌｄｒｉｃｈカタログＮｏ．２７，５５７−３）及び６．０７５５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドモノマー（ＡｌｄｒｉｃｈカタログＮｏ．２７，４１３−５）を、撹拌棒を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ中の１２０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させることによって、親水性ポリ（ＨＢＡ−コ−ＤＭＡ）コポリマーを合成した。０．１２３ｇ（１ｍｏｌ％）のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）開始剤を加え、このモノマー溶液に凍結溶解脱ガス処理を４回行った。１６時間にわたって７０℃で反応させた後で、ヘキサン中での沈降によってコポリマーを分離し、４時間にわたって４０℃で減圧中において乾燥させ、６．２５ｇの白色で粉末状のポリマーを得た。
【００３４】
１．８８ｇのポリマーを、撹拌棒及び窒素パージを備えた５０ｍｌ丸底フラスコ中の２０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させた。７０ｍｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（ＡｌｄｒｉｃｈカタログＮｏ．１３，９００−９）を加え、その後で０．４８０１ｇの２−ビニル−４，４−ジメチルアズラクトンを加えた。反応混合物を、１７時間にわたって７０℃で加熱し、反応混合物を過剰なヘキサン中に注ぐことによってポリマーを分離した。その後、４時間にわたって４０℃で減圧中においてポリマーを乾燥させた。アクリルアミド官能化ポリマーを水に溶解して、３０ｗｔ％の溶液を得て、そして０．３ｗｔ％の光開始剤ＩＲＧＡＣＵＲＥ（商標）２９５９を加えた。このポリマー溶液をポリプロピレンの型内（直径２０．７ｍｍ及び深さ１．０ｍｍの平らなポリマーディスクを得るように設計されている）に入れ、３６５ｎｍのＵＶランプからの放射を行いながら、１０分間にわたって重合させた。重合が完了した後で、透明でゴム状のポリマーディスクを型から取り出した。このポリマーの剪断弾性率は、Ｂｏｈｌｉｎ制御応力レオメーター（ＣＳ−１０）で測定した。この結果は表１に示している。
【００３５】
【表１】

^１ヒドロキシルブチルアクリレート
^２Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミド
【００３６】
例２及び３
これらの例は、本発明の２つの更なる組成物の調製及び試験を示している。
【００３７】
固体含有率を２５％（例２）及び２０％（例３）に減少させたことを除いて、例１を繰り返した。これらの結果は下記の表２で示している。
【００３８】
【表２】

Claims (12)

1. 次の式Ｉによって表されるエチレン状不飽和単位を含む親水性モノマー：
   

   

   （式中、ｍは１以上の整数であり、
   ｎは１以上の整数であり、
   ｒは１以上の整数であり、
   Ａは、エチレン状不飽和モノマーの付加重合によって得られる非反応性部分であり、
   Ｂは、ヒドロキシブチルアクリレート及び／又はＮ−ヒドロキシエチルアクリルアミドの付加重合によって得られる部分であり、
   Ｃは、ヒドロキシブチルアクリレート及び／又はＮ−ヒドロキシエチルアクリルアミドのヒドロキシル基と、２−ビニル−４，４−ジメチルアズラクトン、塩化メタクリロイル、イソシアナトエチルメタクリレート、メタクリレート無水物、アクリレート無水物、アクリレート又はメタクリレートの活性エステルとの反応から誘導されている）。
2. Ａが、アクリルアミド誘導体の付加重合によって得られる非反応性部分である、請求項１に記載の親水性モノマー。
3. Ａが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドの付加重合によって得られる非反応性部分である、請求項２に記載の親水性モノマー。
4. Ａが、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、及びスチレン部分のいずれかの付加重合によって得られる非反応性部分である、請求項１に記載の親水性モノマー。
5. ヒドロキシルモノマーＢのモル分率が、０．５〜５％の範囲にある、請求項１〜４のいずれかに記載の親水性モノマー。
6. 分子量が１０，０００〜３００，０００の範囲にある、請求項１〜５のいずれかに記載の親水性モノマー。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の親水性モノマー及び水を含有する、親水性モノマー配合物であって、２５℃で１，０００〜２０，０００ｃＳｔの粘度を有し、重合後に、Ｂｏｈｌｉｎ制御応力レオメーターによって測定される弾性率が０．０１〜１００ｋＰａの生体適合性のポリマーを形成する、親水性モノマー配合物。
8. 前記粘度が１，０００〜１０，０００ｃＳｔの範囲にある、請求項７に記載の親水性モノマー配合物。
9. 重合後に生成される前記生体適合性ポリマーの弾性率が、Ｂｏｈｌｉｎ制御応力レオメーターによって測定したときに、０．１〜１０ｋＰａである、請求項７又は８に記載の親水性モノマー配合物。
10. 重合後に形成される前記生体適合性ポリマーの弾性率が、Ｂｏｈｌｉｎ制御応力レオメーターによって測定したときに、０．５〜５ｋＰａである、請求項７〜９のいずれかに記載の親水性モノマー配合物。
11. 患者の水晶体嚢胞での眼内レンズ調製用の、請求項７〜１０のいずれかに記載の親水性モノマー配合物。
12. 調製された眼内レンズが１．３９〜１．４５の範囲の屈折率を有する、請求項１１のいずれかに記載の親水性モノマー配合物。