JP6205364B2 - 薬物徐放性眼用レンズ及びその製造方法 - Google Patents
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Description
重合物(レンズ材料)の分配係数(LogP)
=(M1 の分配係数)×m1 +(M2 の分配係数)×m2 +・・・・・・
+(Mnの分配係数)×mn ・・・(1)
LogP=Log(CO /CW ) ・・・(2)
[但し、CO :1−オクタノール相中の被験物質の濃度
CW :リン酸緩衝液相中の被験物質の濃度]
以下の実験例において用いられる各種のモノマー及び薬物について、JIS Z 7260−107:2000「分配係数(1−オクタノール/水)の測定−フラスコ振とう法」に準拠して、それぞれの分配係数(LogP)を測定した。即ち、被験物質であるモノマー又は薬物を、100ppmの濃度となるように、1−オクタノール或いはpH=7.4に調整したリン酸緩衝液に溶解した後、1−オクタノールとリン酸緩衝液とが1:1(容積比)となる割合において良く混合せしめて分配平衡を達成せしめ、そして、1−オクタノール相とリン酸緩衝液相のそれぞれの相における被験物質の濃度を、高速液体クロマトグラフィにて定量して、先の式(2)に基づいて、各被験物質の分配係数(LogP)を算出した。そして、その結果を、下記表1に示す。
下記表2及び表3に示されるモノマーの組み合わせと使用量(モル分率)において、通常の塊状重合法に従って重合せしめることにより、レンズ1乃至レンズ10を与える10種のレンズ材料を、それぞれ製造した。そして、その得られたレンズ材料の分配係数(LogP)を、前記表1に示される各モノマーの使用量(モル分率)と分配係数とに基づいて、式(1)に従って算出し、その結果を、下記表2及び表3に併せ示した。
前記表2及び表3に示される各種分配係数を有するレンズ材料から得られたコンタクトレンズであるレンズ1〜レンズ10について、それぞれ、ケトチフェンの放出開始から4時間経過後に至るまでの放出量を測定し、その4時間放出率を求めて、それぞれのレンズの徐放性評価を行ない、それらの結果を、下記表4及び表5に示した。
分配係数が0.82であるレンズ材料からなるレンズ1と、分配係数が0.34であるレンズ材料からなるレンズ9について、先の実験と同様にして、約10μgのケトチフェンフマル酸塩を担持せしめた後、生理食塩水中において、その放出率を経時的に測定し、その結果を、図1に示した。
先の表2及び表3に示されるレンズ1、5及び9に対して、先の実験と同様にして、ケトチフェンフマル酸塩を約10μg担持せしめてなる薬物保持レンズを用い、それらを家兎眼に装用せしめた。即ち、瞬膜を切除した日本白色家兎(雄)眼にそれぞれの薬物保持レンズを装用せしめ、その12時間後にレンズを外し、更に12時間後に、10%ヒスタミン溶液50μLを点眼して、結膜炎症状を惹起させた。更にその30分後、結膜炎症状(充血、腫脹)を観察し、スコア化した。また、比較のために、薬物含有溶液を点眼投与した後、24時間後において同様な処置を施し、そして同様にして結膜炎症状を観察し、スコア化した。なお、結膜の状態の評価は、Draize法に準じて、発赤を0〜2の3段階、浮腫を0〜4の5段階、分泌物を0〜3の4段階のトータルスコア9においてスコア化し、その結果を、図2に示した。
先の表2及び表3に示されるレンズ材料からなるレンズ1、レンズ5及びレンズ9に対して、それぞれ、オロパタジン塩酸塩(分配係数=0.35)、クロルフェニラミンマレイン酸塩(分配係数=1.31)又はペミロラストカリウム(分配係数=−0.55)を、薬物として、先の表4及び表5の場合と同様にして、10μgの担持量となるように保持せしめた。そして、それぞれの薬物担持レンズについて、生理食塩水に浸漬してから4時間経過するまでの薬物放出量を測定して、それぞれ、4時間放出率を算出し、その結果を、徐放性評価と共に、下記表6、表7及び表8に示した。なお、表6は、オロパタジン塩酸塩の4時間放出率を示し、また表7は、クロルフェニラミンマレイン酸塩の4時間放出率を示し、更に表8は、ペミロラストカリウムの4時間放出率を示している。
薬物としてケトチフェンフマル酸塩(分配係数=2.19)を、先の表4及び表5の場合の如く、約10μg担持せしめてなる、レンズ1、レンズ5及びレンズ9を用いて、眼内環境とは異なる、蒸留水中でのケトチフェンフマル酸塩の4時間放出率を、先の表4及び表5の場合と同様にして求め、その結果を、下記表9に示した。
分配係数が0.82であるレンズ材料からなるレンズ1に対して、薬物としてのケトチフェンフマル酸塩をレンズ1枚当たり1μg、10μg、20μg、50μg又は100μgの担持量となるように保持せしめて、それぞれのレンズについて、以下の如き細胞毒性試験を実施し、コロニー形成率を求めて、その結果を、図4に示した。
細胞培養液(5容量%牛胎仔血清添加MEM培地)に約50個のV79細胞(チャイニーズハムスター肺由来繊維芽細胞)を播種して、炭酸ガスインキュベータ内で4時間培養することにより、培養液を準備した。次いで、かかる得られた培養液に対して、先の薬物担持量の異なるレンズ1を、それぞれ沈めて、炭酸ガスインキュベータ内で1週間の培養を行なった後、その培養液に形成された細胞のコロニー数をカウントして、下式により、コロニー形成率を算出した。なお、対照として、レンズ1を浸漬することなく、培養液のみで1週間培養した場合におけるコロニー形成数も求めて、下式における分母として用いた。
コロニー形成率(%)
=(試験レンズを浸漬した培養液中で形成したコロニー数)
/(培養液のみで形成したコロニー数)×100
下記表10に示される、溶液組成の異なる各種の包装溶液1〜6に対して、分配係数が0.82であるレンズ材料からなるレンズ1をそれぞれ浸漬せしめ、48時間保持した後における薬物(ケトチフェンフマル酸塩)の担持率を求め、その結果を、下記表10に併せ示した。なお、薬物の担持率は、レンズ1の浸漬前の包装溶液中のケトチフェンフマル酸塩量と、レンズ1の48時間浸漬後における包装溶液中に残存するケトチフェンフマル酸塩量とを測定することにより、算出されたものである。
Claims (8)
- 2−ヒドロキシエチル(メタ)アクリレートと共に、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート及び不飽和カルボン酸のうちの少なくとも1種を含む複数のモノマーの、所定のモル分率における重合物からなり、且つ各モノマー成分の分配係数とモル分率の積の総和にて表わされる該重合物の分配係数が0.43〜0.82である水膨潤性のレンズ材料にて構成されてなる眼用レンズに対して、分配係数が1.3〜2.2である薬物を1〜50μgの割合で担持せしめて、かかる担持された薬物が、該眼用レンズの使用中において漸次放出せしめられるように構成したことを特徴とする薬物徐放性眼用レンズ。
- 前記レンズ材料が、親水性であって、0.6〜1.1MPaの引張弾性率を有している請求項1に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
- 前記重合物を与える複数のモノマーのうちの一つとして、2−ヒドロキシエチルメタクリレートが用いられ、且つそのモル分率が0.5〜0.95とされている請求項1又は請求項2に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
- 前記薬物が、1〜30μgの割合で担持されている請求項1乃至請求項3の何れか1項に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
- 前記薬物が、抗アレルギー薬である請求項1乃至請求項4の何れか1項に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
- 前記薬物が、ケトチフェン、クロルフェニラミン、レボカバスチン、及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選ばれた少なくとも1種の化合物である請求項1乃至請求項5の何れか1項に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
- 前記重合物を与える複数のモノマーが、メチル(メタ)アクリレート及び/又はエチル(メタ)アクリレートを含んでいる請求項3乃至請求項6の何れか1項に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
- 前記エチル(メタ)アクリレートのモル分率が0.01〜0.45とされている請求項7に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
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