WO2014038004A1

WO2014038004A1 - 薬物徐放性眼用レンズ及びその製造方法

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Publication number: WO2014038004A1
Application number: PCT/JP2012/072543
Authority: WO
Inventors: 濱口　真一; 晋小川; 義正福田; 理新居田; 伸太郎島川
Original assignee: 株式会社メニコン
Priority date: 2012-09-05
Filing date: 2012-09-05
Publication date: 2014-03-13
Also published as: JP6205364B2; JPWO2014038004A1

Abstract

　新規な構成からなる薬物徐放性眼用レンズと、その有利な製造方法を提供すること、また、レンズ材料と担持されるべき薬物とを巧みに組み合わせることにより、薬物の持続的な放出を有利に向上せしめ、更には、少ない薬物担持量にて、その薬効を効果的に発揮せしめることの出来る薬物徐放性眼用レンズと、その製造方法を提供する。　複数のモノマーの所定のモル分率における重合物であって各モノマー成分の分配係数とモル分率の積の総和にて表わされる分配係数が０．３５以上であるレンズ材料にて構成されてなる眼用レンズに対して、分配係数が０．００又はそれよりも大なる薬物を１～５０μｇの割合で担持せしめて、かかる担持された薬物が、眼用レンズの使用中において漸次放出せしめられるように構成した。

Description

薬物徐放性眼用レンズ及びその製造方法

　本発明は、薬物徐放性眼用レンズ及びその製造方法に係り、特に、担持した薬物を経時的に徐々に放出することの出来るコンタクトレンズと、それを有利に製造する方法に関するものである。

　近年、コンタクトレンズや眼内レンズの如き眼用レンズの一つとして、所定の薬物を高分子ゲルからなるレンズ材料に吸着乃至は担持（保持）させて、眼用レンズとしての使用中において、かかる薬物が経時的に少しずつ放出せしめられるようにすることにより、そのような薬物の薬効が長時間に亘って発揮され得るようにした薬物徐放性レンズが注目され、各種のものが提案されている。

　例えば、特許第４３７９７７８号公報においては、水酸基を有する親水性モノマーとリン酸基を有するメタクリレートと側鎖に窒素原子を有するモノマーとを必須の構成成分として含んで構成される共重合体を、レンズ材料として用いた薬物徐放性眼用レンズが、明らかにされており、そのようなレンズ材料を構成する共重合体の内部に、カチオン性置換基を有する薬物が含有、保持せしめられるようになっている。要するに、そこでは、共重合体中のリン酸基にて、カチオン性置換基を有する薬物をイオン結合により強く保持し、更に、共重合体中の窒素原子と薬物分子内の窒素原子との比較的弱い分子間相互作用により、安定した薬物包括様式の形成を可能ならしめて、薬物を効果的に保持して、徐放することが出来るようにしているのである。

　また、ＷＯ２０１０／０９５４７８に開示の薬物徐放性ハイドロゲルコンタクトレンズにあっても、少なくともカチオン性モノマーとアニオン性モノマーとをイオン性モノマーとして共重合して得られるハイドロゲルを、レンズ材料として用いて、これに、アニオン性薬剤をイオン結合させて保持せしめるようになっている。そして、そのようなレンズ材料中のカチオン性基とイオン的相互作用を形成しているアニオン性薬剤が、涙液中のマイナスイオン成分とイオン交換反応することにより遊離して、持続的に放出されるようにすることにより、かかる薬剤の投薬効果が有利に発揮され得るとされている。

　しかしながら、それら特許文献に開示の薬物徐放性レンズにあっては、レンズ材料を構成する共重合体を与えるモノマーとして、特許第４３７９７７８号公報に開示されているような、リン酸基を有する特定構造のメタクリレートの如き、一般的でないモノマー種を必須成分としていたり、レンズ材料に保持される薬物がカチオン性或いはアニオン性であることが必要とされているために、適用可能な薬物やレンズ材料が限定されることとなって、汎用性に欠けることが問題視されている。

　一方、ＷＯ２００８／０４２４５４においては、眼のアレルギー性結膜炎の症状を軽減させるべく、市販のコンタクトレンズに対して、ケトチフェンの如き、抗アレルギー性薬剤を保持せしめることが、明らかにされており、その実施例では、コンタクトレンズを装用してから６０分で８０％以上の薬物が放出され、そして１２０分が経過すると、レンズに保持されている薬物の９０％或いはそれ以上が放出されてしまうことが、示されている（図１参照）。而して、そのようなレンズからの保持薬物の早期の放出は、終日装用されるコンタクトレンズから薬物を持続的に放出せしめる目的に合致するとは言い難いものである。このため、そこでは、レンズを２５μｇ／ｍｌ（ｐｐｍ）のケトチフェン溶液に浸漬して、ケトチフェンを充分に保持させることで、アレルギー症状の抑制を達成するようにしており、これに対して、ケトチフェンの１０μｇ／ｍｌの溶液に浸すだけでは、その抑制効果はやや不充分であることが、明らかにされているのである。また、そこでは、３ｍｌの浸漬液が使用されているために、実際、ケトチフェンが含有される量としては、レンズ１枚当たり７５μｇとなる量において、ケトチフェンが含有せしめられるようになっているのである。

　ところで、薬物徐放性眼用レンズにおいて、それから放出される薬物の薬理効果をより高めるべく、そのような薬物の保持量を多くしたりすると、その多量の薬物による副作用が惹起される恐れがあり、問題となるところから、かかる薬物徐放性眼用レンズには、なるべく少量の薬物を保持して長時間に亘って薬効が持続する特性、例えば、一日使い捨て用のコンタクトレンズにあっては、終日に亘って薬効が持続する特性が付与されることが、望まれている。なお、そのような要請に応えるために、レンズ材料を与えるポリマーの架橋密度を高くすることで、薬物保持性を高めようとすると、レンズ材料の引張弾性率の上昇を惹起し、それによって、レンズの硬化や含水率低下による表面接触角の上昇等の問題が惹起されるようになるのであり、以て、レンズの装用に際して、使用者に不快感を与える等の問題を惹起するようになるのである。

　かかる状況下、本発明者らは、薬物徐放性眼用レンズにおける薬物徐放機構について、種々検討した結果、そのような眼用レンズに保持せしめられる薬物とレンズ材料のそれぞれの分配係数（ＬｏｇＰ）に着目して、かかる薬物が疎水性（ＬｏｇＰ＞０）であれば、眼用レンズ材料の分配係数（ＬｏｇＰ）の数値が大きい程、その眼用レンズは薬物を保持する能力が高いという知見を得、そしてこの知見に基づいて、更に検討を進めて、特定の分配係数のレンズ材料にて構成される眼用レンズが、特定の分配係数の薬物を有利に担持し、そしてレンズとしての使用中においては、その薬物を長時間に亘って持続的に放出することが出来ることを見出し、本発明を完成するに至ったのである。しかも、そのような薬物徐放性眼用レンズにあっては、レンズへの薬物の担持量を最適化することにより、従来から採用されている薬物担持量よりも少ない割合において担持せしめても、かかる薬物の薬理効果を有利に発揮させることが出来ることが、明らかとなったのである。

　従って、本発明の課題とするところは、新規な構成からなる薬物徐放性眼用レンズと、その有利な製造方法を提供することにあり、また他の課題とするところは、レンズ材料と担持されるべき薬物とを巧みに組み合わせることにより、薬物の持続的な放出を有利に向上せしめ、更には少ない薬物担持量にて、その薬効を効果的に発揮せしめることの出来る薬物徐放性眼用レンズと、その製造方法を提供することにある。

　そして、本発明にあっては、上記した課題を解決するために、複数のモノマーの所定のモル分率における重合物からなり、且つ各モノマー成分の分配係数とモル分率の積の総和にて表わされる該重合物の分配係数が０．３５以上である水膨潤性のレンズ材料にて構成されてなる眼用レンズに対して、分配係数が０．００又はそれよりも大なる薬物を１～５０μｇの割合で担持せしめて、かかる担持された薬物が、該眼用レンズの使用中において漸次放出せしめられるように構成したことを特徴とする薬物徐放性眼用レンズを、その要旨とするものである。

　なお、本発明に従う薬物徐放性眼用レンズの望ましい態様の一つによれば、前記レンズ材料は親水性であって、１．５ＭＰａ以下の引張弾性率を有している。

　また、本発明に従う薬物徐放性眼用レンズの望ましい態様の他の一つによれば、前記重合物を与える複数のモノマーのうちの一つとして、２－ヒドロキシエチルメタクリレートが用いられ、且つそのモル分率が０．５以上となるように構成されることとなる。更に、本発明にあっては、有利には、かかる２－ヒドロキシエチルメタクリレートと共に、メチル（メタ）アクリレート及び／又はエチル（メタ）アクリレートが組み合わされて、用いられるのである。

　さらに、本発明に従う薬物徐放性眼用レンズの望ましい態様の他の一つによれば、前記薬物は、１～３０μｇの割合で担持されることとなる。

　更にまた、本発明において眼用レンズに担持される薬物としては、一般に、抗アレルギー薬が用いられ、有利には、ケトチフェン、クロルフェニラミン、オロパタジン、レボカバスチン、及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選ばれた少なくとも１種の化合物が用いられる。

　そして、かくの如き本発明に従う薬物徐放性眼用レンズを製造するに際しては、複数のモノマーの所定のモル分率における重合物からなり、且つ各モノマー成分の分配係数とモル分率の積の総和にて表わされる該重合物の分配係数が０．３５以上である水膨潤性のレンズ材料にて構成されてなる眼用レンズを、分配係数が０．００又はそれよりも大なる薬物の溶液に浸漬せしめることにより、該眼用レンズに対して、かかる薬物を１～５０μｇの割合で担持させることを特徴とする薬物徐放性眼用レンズの製造方法が有利に採用されることとなるのである。

　このような本発明に従う薬物徐放性眼用レンズにあっては、分配係数が０．３５以上の水膨潤性のレンズ材料を用いて、これに、分配係数が０．００又はそれよりも大なる薬物を担持せしめるものであるところから、かかる薬物を保持し得る能力が有利に高められ得ているのであり、これによって、眼用レンズに担持された薬物を、そのようなレンズの使用中において、持続的に且つ長時間に亘って効果的に漸次放出せしめることが、可能となったのである。

　また、そのような本発明に従う薬物徐放性眼用レンズの高い薬物保持能力によって、より少ない薬物担持量において、かかる薬物を長時間に亘って持続的に放出せしめて、その薬理効果を持続的に発揮することが出来るという特徴も有しているのである。

　そして、そのような特徴を有する薬物徐放性眼用レンズは、単に、所定の薬物の溶液に浸漬せしめるだけで得られるものであるところから、かかる眼用レンズの包装溶液にそのような薬物を溶解、含有せしめて、眼用レンズを浸漬し、そのユーザーに対して提供するようにすれば、目的とする薬物が効果的に担持された眼用レンズを、ユーザーに対して有利に提供することが可能となるのである。

実施例において求められた、ケトチフェン含有レンズからの経時的なケトチフェン放出率を示すグラフである。実施例において求められた、ケトチフェン含有レンズの２４時間後における薬効の評価結果を示すグラフである。実施例において求められた、担持量の異なるケトチフェン含有レンズの２４時間後の薬効の評価結果を示すグラフである。実施例において求められた、薬物担持量の異なるレンズと細胞毒性の関係の結果を示すグラフである。

　ここにおいて、本発明に従う薬物徐放性眼用レンズは、複数のモノマーを所定のモル分率にて重合せしめて得られる重合物からなる、分配係数が０．３５以上の水膨潤性のレンズ材料から構成されるものであって、そのようなレンズ材料は、一般に、水酸基含有モノマーを主体として、これに、レンズ材料を与えるモノマーとして通常用いられている公知のモノマーを組み合わせ、それらモノマーを共重合せしめることによって、眼用レンズにふさわしい特性を付与せしめ得るように構成された、好ましくは親水性の材料である。なお、ここにおいて、「モノマー」とは、重合性の不飽和結合を有する化合物を意味するものである。

　そして、そのような特性のレンズ材料の主体となる水酸基含有モノマーとしては、公知の各種のものが適宜に選択され、例えば、２－ヒドロキシメチル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２，３－ジヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート等を挙げることが出来る。また、それらモノマーの中でも、後述する分配係数が０．３５以上であるレンズ材料を有利に得る上において用いられる水酸基含有モノマーも、その分配係数が０．３５以上であることが望ましく、更にその中でも、２－ヒドロキシエチルメタクリレートが有利に用いられることとなる。また、そのような水酸基含有モノマーは、モノマー全体において、モル分率が０．５以上となるような割合において用いられることとなる。なお、本明細書において、「・・・（メタ）アクリレート」なる表記は、「・・・アクリレート」及び「・・・メタクリレート」を含む総称であり、また、「（メタ）アクリル酸」なる表記は、「アクリル酸」及び「メタクリル酸」を含む総称であることが、理解されるべきである。

　また、かくの如き水酸基含有モノマーに組み合わされて共重合せしめられる他のモノマーとしては、公知の各種のレンズ材料形成モノマーの中から、適宜に選択され得るところであって、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレートや（メタ）アクリル酸、イタコン酸、クロトン酸等の不飽和カルボン酸、更にはポリシロキサンマクロモノマー、シリコン含有アルキル（メタ）アクリレート、シリコン含有スチレン誘導体の如きシリコンモノマー等を挙げることが出来るが、本発明の目的とする薬物徐放特性の向上の観点から、分配係数が０．３５以上であるモノマーが有利に選択されることとなる。そして、その中でも、本発明にあっては、メチル（メタ）アクリレート及びエチル（メタ）アクリレートのうちの少なくとも１種が、上記した水酸基含有モノマーである２－ヒドロキシエチルメタクリレートと共に、有利に用いられることとなる。なお、そのようなメチル（メタ）アクリレート及び／又はエチル（メタ）アクリレートは、一般に、モル分率が０．０１以上となる割合において、好ましくは０．１以上、更に好ましくは０．２以上となる割合において、用いられることとなる。

　さらに、本発明の対象とする眼用レンズを与えるレンズ材料は、従来のレンズ材料と同様に架橋されていることが望ましく、そのために、上記した水酸基含有モノマーに共重合せしめられる他のレンズ材料構成モノマーの一つとして、架橋性モノマーも有利に用いられることとなる。具体的には、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等のポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート；プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート等のポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート；ヘキサメチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ビニル（メタ）アクリレート、アリル（メタ）アクリレート等の、従来から架橋剤として用いられている多官能モノマーを挙げることが出来、その中でも、特に、分配係数が０．３５以上である多官能モノマーが、有利に用いられることとなる。なお、そのような架橋性の多官能モノマーは、従来から公知の範囲内において用いられ得るものであって、例えば、モル分率が０．００１～０．０４程度となる割合において、用いられることとなる。

　そして、かくの如き複数のモノマーが組み合わされて、重合せしめられることによって得られる重合物にて構成されるレンズ材料の分配係数は、そのような重合物を構成する各モノマー成分の分配係数とモル分率の積の総和にて表わされるものであって、この分配係数が０．３５以上となるように、該重合物が構成されるのである。具体的には、Ｍ₁、Ｍ₂・・・Ｍ_nのｎ個のモノマーを重合して得られる重合物の分配係数（ＬｏｇＰ）は、それらモノマーＭ₁、Ｍ₂・・・Ｍ_nのそれぞれのモル分率をｍ₁、ｍ₂・・・ｍ_nとすると、下式（１）にて表わされるものである。
　　重合物（レンズ材料）の分配係数（ＬｏｇＰ）
　　　＝（Ｍ₁の分配係数）×ｍ₁＋（Ｍ₂の分配係数）×ｍ₂＋・・・・・・
＋（Ｍ_nの分配係数）×ｍ_n　　　　　・・・（１）

　このように、本発明においては、目的とする眼用レンズを構成するレンズ材料の分配係数が０．３５以上となるように、公知の複数のモノマーを組み合わせて、共重合せしめるものであり、そしてそれによって、長時間に亘る持続的な薬物徐放性を実現するものであるところから、何等特別な構造のモノマー成分を用いる必要がなく、そのために、汎用性に欠ける等の問題を惹起することがないのであり、またレンズ材料の製造も、容易となっているのである。

　さらに、かくの如き複数のモノマーを所定のモル分率にて重合せしめて得られた重合物からなる水膨潤性のレンズ材料は、望ましくは、その引張弾性率が１．５ＭＰａ以下となるように、また親水性となるように、特にその表面の水に対する接触角が６０°以下、中でも３０°以下となるように、構成されることとなる。そのような引張弾性率や接触角をレンズ材料に付与することにより、装用性に優れたコンタクトレンズを有利に得ることが出来るのである。

　なお、上述の如き複数のモノマーを重合せしめて、目的とするレンズ材料（重合物）を得るには、従来から公知の各種の重合方法を採用することが、可能である。例えば、特開２００２－３１１３９５号公報や特開２００３－３４４８１２号公報等に明らかにされている如く、所定のモノマー混合物に重合開始剤を添加した後、段階的に加熱、昇温して、重合せしめ、最終的に約１２０℃の温度で重合を完結させる方法（熱重合法）や、増感剤を添加した後、適当な光線を照射して重合を行なう方法（光重合法）、又はそれら熱重合法と光重合法とを組み合わせて重合を行なう方法等が、挙げられる。また、重合形式としては、一般に、塊状重合法が採用されることとなるが、必要に応じて、溶液重合法が採用されても何等差支えない。

　また、そのようにして得られるレンズ材料から、目的とする眼用レンズ、例えば、コンタクトレンズや眼内レンズ等を成形する方法にあっても、特に限定されるものではなく、従来から公知の各種の成形手法を採用することが可能である。なお、そのような成形方法としては、例えば、特開２００２－３０８９５４号公報等に明らかにされている如く、切削加工法や鋳型（モールド）法等を例示することが出来る。具体的には、切削加工法は、重合を適当な型内又は容器内で行ない、棒状、ブロック状、板状等の素材（重合物）を得た後、切削加工、研磨加工等の機械的加工によって、所望の眼用レンズ形状に成形する方法であり、一方、鋳型法は、所望とする眼用レンズ形状の成形キャビティを有する型を用意し、この成形キャビティ内で前記したモノマー成分の重合を行なって、目的とする成形物を得、更に必要に応じて機械的に仕上げ加工を施す方法である。

　そして、本発明にあっては、かくの如くして得られるコンタクトレンズや眼内レンズの如き眼用レンズに対して、分配係数が０．００又はそれよりも大なる薬物を担持せしめるようにしたものであって、これにより、かかる薬物の担持を効果的に行なわしめ、以て眼用レンズからの薬物の長時間に亘る持続的な放出を、効果的に実現せしめ得たのである。また、そのような特定の分配係数を有する薬物を、より分配係数の高いレンズ材料からなる眼用レンズに保持させるようにしたことにより、薬物保持性がより向上せしめられ得ることとなり、これによって、薬物のレンズへの担持量を有利に低減させても、長時間に亘って持続的に薬効を発揮せしめ得ることとなったのであり、以て薬物の副作用の問題も有利に回避され得ることとなったのである。

　また、本発明において、そのような所定の分配係数を有する薬物としては、公知の各種のものの中から適宜に選定されることとなるが、有利には、抗アレルギー薬が選択され、その中でも、ケトチフェン、クロルフェニラミン、オロパタジン、レボカバスチン、トラニラストや、それらの薬学的に許容され得る塩等を挙げることが出来る。そして、それらからなる群より選ばれた少なくとも１種の化合物が、担持せしめられるのである。また、それらの薬物の眼用レンズ１枚当たりの担持量（保持量）としては、一般に、１～５０μｇ、好ましくは、１～３０μｇ、より好ましくは、１～２０μｇの少ない割合とされ、これによって、薬物による副作用が可及的に回避され得るようになっている。

　ところで、上述の如く、本発明において重要な意義を有するモノマーの分配係数や薬物の分配係数は、それぞれ、ＪＩＳ　Ｚ　７２６０－１０７：２０００にて規定される「分配係数（１－オクタノール／水）の測定－フラスコ振とう法」に準拠して、１－オクタノールとリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の二相に対する、被験物質（モノマー又は薬物）の平衡濃度を測定して、下式（２）にて求めたものである。
　　ＬｏｇＰ＝Ｌｏｇ（Ｃ_O／Ｃ_W）　　　　　・・・（２）
　　［但し、Ｃ_O：１－オクタノール相中の被験物質の濃度
　　　　　　Ｃ_W：リン酸緩衝液相中の被験物質の濃度］

　また、本発明に従って、分配係数が０．３５以上であるレンズ材料からなる眼用レンズに対して、分配係数が０．００又はそれよりも大なる薬物を担持させる際には、そのような眼用レンズを、かかる薬物の溶液、一般には、水性溶液に浸漬せしめることにより、薬物は、眼用レンズの組織内に容易に浸透して、担持されるようになるのである。また、その際、目的とする薬物の担持量が１～５０μｇとなるように、浸漬溶液量や浸漬溶液中の薬物の濃度が適宜に設定されることとなる。

　このように、目的とする薬物の眼用レンズへの担持が、単に、かかる薬物の溶液中に浸漬するだけで実現され得るところから、そのような眼用レンズの包装溶液や保存液に、かかる薬物を溶解、含有せしめた状態において、本発明に従う眼用レンズを浸漬するようにすれば、そのような眼用レンズがユーザーに提供された段階において、眼用レンズには、既に目的とする薬物が担持されているところから、直ちに、当該眼用レンズをユーザーが使用しても、かかる薬物の効果的な徐放特性を有利に発揮させることが可能となるのである。

　以下に、本発明の実施例を含む幾つかの実験例を示し、本発明を更に具体的に明らかにすることとするが、本発明が、そのような実験例の記載によって、何等の制約をも受けるものでないことは、言うまでもないところである。また、本発明には、以下の実施例の他にも、更には、上記した具体的記述以外にも、本発明の趣旨を逸脱しない限りにおいて、当業者の知識に基づいて、種々なる変更、修正、改良等を加え得るものであることが、理解されるべきである。

－分配係数の測定－
　以下の実験例において用いられる各種のモノマー及び薬物について、ＪＩＳ　Ｚ　７２６０－１０７：２０００「分配係数（１－オクタノール／水）の測定－フラスコ振とう法」に準拠して、それぞれの分配係数（ＬｏｇＰ）を測定した。即ち、被験物質であるモノマー又は薬物を、１００ｐｐｍの濃度となるように、１－オクタノール或いはｐＨ＝７．４に調整したリン酸緩衝液に溶解した後、１－オクタノールとリン酸緩衝液とが１：１（容積比）となる割合において良く混合せしめて分配平衡を達成せしめ、そして、１－オクタノール相とリン酸緩衝液相のそれぞれの相における被験物質の濃度を、高速液体クロマトグラフィにて定量して、先の式（２）に基づいて、各被験物質の分配係数（ＬｏｇＰ）を算出した。そして、その結果を、下記表１に示す。

－レンズ材料の調製－
　下記表２及び表３に示されるモノマーの組み合わせと使用量（モル分率）において、通常の塊状重合法に従って重合せしめることにより、レンズ１乃至レンズ１０を与える１０種のレンズ材料を、それぞれ製造した。そして、その得られたレンズ材料の分配係数（ＬｏｇＰ）を、前記表１に示される各モノマーの使用量（モル分率）と分配係数とに基づいて、式（１）に従って算出し、その結果を、下記表２及び表３に併せ示した。

　また、それら１０種のレンズ材料のヤング率と接触角についても調べ、その結果を、下記表２及び表３に示した。なお、接触角の測定は、測定対象のレンズ材料からなるプレート上に水滴を載せ、それら水滴とレンズとの接触角（°）を測定する手法（sessile drop法）により、実施した。

－ケトチフェンの放出率－
　前記表２及び表３に示される各種分配係数を有するレンズ材料から得られたコンタクトレンズであるレンズ１～レンズ１０について、それぞれ、ケトチフェンの放出開始から４時間経過後に至るまでの放出量を測定し、その４時間放出率を求めて、それぞれのレンズの徐放性評価を行ない、それらの結果を、下記表４及び表５に示した。

　なお、ケトチフェンの放出率の測定には、先ず、各レンズを、ケトチフェンフマル酸塩（分配係数＝２．１９）の５ｐｐｍ水溶液の２ｍＬに、それぞれ浸漬せしめて、１８時間放置することにより、ケトチフェンフマル酸塩が約１０μｇ担持された、各種の薬物保持レンズを得た。なお、この薬物保持レンズ中のケトチフェンフマル酸塩の担持量は、それぞれのレンズを浸漬した液中に残存するケトチフェンフマル酸塩量を、高速クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて定量して得られた結果から、算出された。

　次いで、かかる薬物担持レンズのそれぞれを、生理食塩水の１０ｍＬに浸漬し、そしてその浸漬開始から４時間経過した後の生理食塩水中のケトチフェンフマル酸塩の存在量を、ＨＰＬＣにて測定することにより、それぞれの薬物担持レンズからの４時間浸漬中のケトチフェン放出量を求め、そしてその放出量から、ケトチフェンフマル酸塩の放出率を算出した。

　かかる表４及び表５の結果から明らかなように、分配係数が０．３５以上のレンズ材料からなるレンズ１～レンズ７にあっては、生理食塩水への浸漬開始から４時間経過した後においても、ケトチフェンフマル酸塩は、レンズ中に約４０～６０％程度も残存していることが認められたのに対して、分配係数が０．３５よりも小さなレンズ材料からなるレンズ８～レンズ１０にあっては、何れも、ケトチフェンフマル酸塩の４時間放出率が８０％～９０％以上にもなり、徐放性において充分でないことが認められた。

－ケトチフェンの経時的放出率－
　分配係数が０．８２であるレンズ材料からなるレンズ１と、分配係数が０．３４であるレンズ材料からなるレンズ９について、先の実験と同様にして、約１０μｇのケトチフェンフマル酸塩を担持せしめた後、生理食塩水中において、その放出率を経時的に測定し、その結果を、図１に示した。

　かかる図１には、レンズ９よりも分配係数の大きなレンズ１の方が、浸漬してから数時間の間における放出率が低く抑えられていると共に、その放出率は経時的に増大していることが認められ、これによって、徐放性に優れたものであることが理解される。

－家兎眼装用による薬効確認試験－
　先の表２及び表３に示されるレンズ１、５及び９に対して、先の実験と同様にして、ケトチフェンフマル酸塩を約１０μｇ担持せしめてなる薬物保持レンズを用い、それらを家兎眼に装用せしめた。即ち、瞬膜を切除した日本白色家兎（雄）眼にそれぞれの薬物保持レンズを装用せしめ、その１２時間後にレンズを外し、更に１２時間後に、１０％ヒスタミン溶液５０μＬを点眼して、結膜炎症状を惹起させた。更にその３０分後、結膜炎症状（充血、腫脹）を観察し、スコア化した。また、比較のために、薬物含有溶液を点眼投与した後、２４時間後において同様な処置を施し、そして同様にして結膜炎症状を観察し、スコア化した。なお、結膜の状態の評価は、Ｄｒａｉｚｅ法に準じて、発赤を０～２の３段階、浮腫を０～４の５段階、分泌物を０～３の４段階のトータルスコア９においてスコア化し、その結果を、図２に示した。

　また、同様な薬効評価試験を、レンズ１について、ケトチフェンフマル酸塩の担持量を０．１μｇ、１μｇ又は１０μｇの割合とした形態において、処置後２４時間後の薬効について、上記と同様に調べ、また点眼投与した場合と比較して、その結果を、図３に示した。

　それら図２及び図３の結果から明らかなように、分配係数が０．３５以上であるレンズ材料からなるレンズ１やレンズ５においては、２４時間後においても優れた薬効が認められ、また薬物の担持量がレンズ当たり１μｇ以上となることにより、２４時間後においても、優れた薬効が発揮され得ることが、認められるのである。

－各種薬物の４時間放出率－
　先の表２及び表３に示されるレンズ材料からなるレンズ１、レンズ５及びレンズ９に対して、それぞれ、オロパタジン塩酸塩（分配係数＝０．３５）、クロルフェニラミンマレイン酸塩（分配係数＝１．３１）又はペミロラストカリウム（分配係数＝－０．５５）を、薬物として、先の表４及び表５の場合と同様にして、１０μｇの担持量となるように保持せしめた。そして、それぞれの薬物担持レンズについて、生理食塩水に浸漬してから４時間経過するまでの薬物放出量を測定して、それぞれ、４時間放出率を算出し、その結果を、徐放性評価と共に、下記表６、表７及び表８に示した。なお、表６は、オロパタジン塩酸塩の４時間放出率を示し、また表７は、クロルフェニラミンマレイン酸塩の４時間放出率を示し、更に表８は、ペミロラストカリウムの４時間放出率を示している。

　上記表６及び表７から明らかな如く、本発明に従うレンズ材料からなるレンズ１及びレンズ５にあっては、分配係数が０よりも大きな薬物である、オロパタジン塩酸塩やクロルフェニラミンマレイン酸塩に対して、高い薬物保持性を発揮し、薬物徐放性において優れていることを認めたが、分配係数の小さなレンズ材料からなるレンズ９にあっては、何れの薬物にあっても、生理食塩水中に４時間浸漬されることによって、殆どの薬物が放出されてしまうことが明らかとなった。

　また、表８の結果より明らかな如く、分配係数が０よりも小さな薬物であるペミロラストカリウムに対しては、レンズ材料の分配係数に関係なく、レンズ１、レンズ５及びレンズ９の何れのレンズにおいても、生理食塩水中に４時間浸漬されることにより、担持された薬物の殆どが放出されてしまうことが認められた。

－蒸留水中における薬物放出特性の評価－
　薬物としてケトチフェンフマル酸塩（分配係数＝２．１９）を、先の表４及び表５の場合の如く、約１０μｇ担持せしめてなる、レンズ１、レンズ５及びレンズ９を用いて、眼内環境とは異なる、蒸留水中でのケトチフェンフマル酸塩の４時間放出率を、先の表４及び表５の場合と同様にして求め、その結果を、下記表９に示した。

　かかる表９の結果から明らかなように、眼内環境に相当する生理食塩水中とは異なり、レンズ１やレンズ５に担持されたケトチフェンフマル酸塩は、蒸留水中に全く放出されなかったのに対して、レンズ９においては、担持されたケトチフェンフマル酸塩の大部分が蒸留水中に放出されてしまっていることが認められるのである。

－安全性確認試験－
　分配係数が０．８２であるレンズ材料からなるレンズ１に対して、薬物としてのケトチフェンフマル酸塩をレンズ１枚当たり１μｇ、１０μｇ、２０μｇ、５０μｇ又は１００μｇの担持量となるように保持せしめて、それぞれのレンズについて、以下の如き細胞毒性試験を実施し、コロニー形成率を求めて、その結果を、図４に示した。

（細胞毒性試験）
　細胞培養液（５容量％牛胎仔血清添加ＭＥＭ培地）に約５０個のＶ７９細胞（チャイニーズハムスター肺由来繊維芽細胞）を播種して、炭酸ガスインキュベータ内で４時間培養することにより、培養液を準備した。次いで、かかる得られた培養液に対して、先の薬物担持量の異なるレンズ１を、それぞれ沈めて、炭酸ガスインキュベータ内で１週間の培養を行なった後、その培養液に形成された細胞のコロニー数をカウントして、下式により、コロニー形成率を算出した。なお、対照として、レンズ１を浸漬することなく、培養液のみで１週間培養した場合におけるコロニー形成数も求めて、下式における分母として用いた。
　　コロニー形成率（％）
＝（試験レンズを浸漬した培養液中で形成したコロニー数）
／（培養液のみで形成したコロニー数）×１００

　そして、図４の結果より明らかな如く、レンズ内への薬物（ケトチフェンフマル酸塩）の担持量が増加するに従って、コロニー形成率が低下し、５０μｇを超えるようになるとコロニー形成率が著しく低くなり、細胞毒性が顕著となることが認められる。

－包装溶液組成に対する薬物担持率の評価－
　下記表１０に示される、溶液組成の異なる各種の包装溶液１～６に対して、分配係数が０．８２であるレンズ材料からなるレンズ１をそれぞれ浸漬せしめ、４８時間保持した後における薬物（ケトチフェンフマル酸塩）の担持率を求め、その結果を、下記表１０に併せ示した。なお、薬物の担持率は、レンズ１の浸漬前の包装溶液中のケトチフェンフマル酸塩量と、レンズ１の４８時間浸漬後における包装溶液中に残存するケトチフェンフマル酸塩量とを測定することにより、算出されたものである。

　かかる表１０に示される如く、各種の包装溶液中に含有せしめられたケトチフェンフマル酸塩（薬物）は、何れも、レンズ１に対して、高い割合において取り込まれて担持されることとなるところから、本発明に従う薬物を包装溶液中に存在せしめて、本発明に従う眼用レンズを浸漬させ、そして包装して、ユーザーに提供するようにすれば、ユーザーに提供されるまでの間に、眼用レンズ内に包装溶液中の薬物が取り込まれることとなり、以て目的とする薬物徐放性眼用レンズとして、ユーザーに対して有利に提供され得ることとなることが認められる。

Claims

　複数のモノマーの所定のモル分率における重合物からなり、且つ各モノマー成分の分配係数とモル分率の積の総和にて表わされる該重合物の分配係数が０．３５以上である水膨潤性のレンズ材料にて構成されてなる眼用レンズに対して、分配係数が０．００又はそれよりも大なる薬物を１～５０μｇの割合で担持せしめて、かかる担持された薬物が、該眼用レンズの使用中において漸次放出せしめられるように構成したことを特徴とする薬物徐放性眼用レンズ。
　前記レンズ材料が、親水性であって、１．５ＭＰａ以下の引張弾性率を有している請求項１に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
　前記重合物を与える複数のモノマーのうちの一つとして、２－ヒドロキシエチルメタクリレートが用いられ、且つそのモル分率が０．５以上とされている請求項１又は請求項２に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
　前記薬物が、１～３０μｇの割合で担持されている請求項１乃至請求項３の何れか１項に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
　前記薬物が、抗アレルギー薬である請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
　前記薬物が、ケトチフェン、クロルフェニラミン、オロパタジン、レボカバスチン、及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選ばれた少なくとも１種の化合物である請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
　前記重合物を与える複数のモノマーが、２－ヒドロキシエチルメタクリレートと、メチル（メタ）アクリレート及び／又はエチル（メタ）アクリレートとを含んでいる請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載の薬物徐放性眼用レンズ。
　複数のモノマーの所定のモル分率における重合物からなり、且つ各モノマー成分の分配係数とモル分率の積の総和にて表わされる該重合物の分配係数が０．３５以上である水膨潤性のレンズ材料にて構成されてなる眼用レンズを、分配係数が０．００又はそれよりも大なる薬物の溶液に浸漬せしめることにより、該眼用レンズに対して、かかる薬物を１～５０μｇの割合で担持させることを特徴とする薬物徐放性眼用レンズの製造方法。
　前記重合物を与える複数のモノマーのうちの一つとして、２－ヒドロキシエチルメタクリレートが用いられ、且つそのモル分率が０．５以上とされている請求項８に記載の薬物徐放性眼用レンズの製造方法。
　前記２－ヒドロキシエチルメタクリレートと共に、メチル（メタ）アクリレート及び／又はエチル（メタ）アクリレートが組み合わされて、用いられている請求項９に記載の薬物徐放性眼用レンズの製造方法。
　前記薬物が、ケトチフェン、クロルフェニラミン、オロパタジン、レボカバスチン、及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選ばれた少なくとも１種の化合物である請求項８乃至請求項１０の何れか１項に記載の薬物徐放性眼用レンズの製造方法。