JP7340284B2 - 有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子、その製造方法並びに眼用装置への応用 - Google Patents

有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子、その製造方法並びに眼用装置への応用 Download PDF

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Description

本発明は、ナノ粒子、特に高比表面積及び大孔径メソポーラスを有し、且つ有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子、その製造方法、並びにその応用に関する。
本発明は、有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子で目薬又は保湿有効成分を担持し、さらにコンタクトレンズと組み合わせることで機能性コンタクトレンズとして用いることができる。以下、前記応用を詳しく説明するが、留意すべきことは、本発明のナノ粒子は、前記応用に限定されない。本明細書から推知できる応用は、いずれも本発明に含む。
眼病の治療方法は主に目薬を利用しているが、目薬を目に入れると、反射的にまばたきをし、又は刺激によって涙が出る場合が多いため、目薬の効果を十分に発揮できない。
また、目薬は、その有効成分が眼の表面に短時間しか留まらず、涙道を通って鼻腔に入ったり、角膜透過性が低く、代謝分解される等の原因によって、従来の投薬モードでは生体利用率が低く、頻繁に投薬することが必要であるため、使用の快適性が低く、患者のコンプライアンスが悪い。また、眼内の薬物濃度によって薬液の全身吸収による眼部又は全身の毒性を起こす可能性がある。なお、コンタクトレンズの装着感を向上させるために、レンズの保湿性が非常に重要であるが、市販されているコンタクトレンズレンズは、大抵保存液に保湿成分を添加し、保湿効果が非常に短い。
それを鑑みて、保湿活性成分を長期間コンタクトレンズに保存して徐放され、目の快適さを長期間維持するために、より速く、効果的、且つ目の快適さに影響を与えない有効成分の徐放方法が求められている。
上記問題を解決するために、本発明は、有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子、その製造方法、並びにその応用を提供する。
第１発明の有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子は、複数の大孔径メソポーラスを有し、比表面積が１００ｍ２／ｇ以上であり、平均細孔径が１ｎｍ以上である。
一つの実施例において、前記ナノ粒子は、シリカである。
一つの実施例において、前記ナノ粒子の表面にヒドロキシ基（－ＯＨ）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、アミノ基（－ＮＨ２）、アクリロイル基、チオール基（－ＳＨ）又はそれらの組み合わせからなる群から選ばれる活性官能基を有し、生体細胞又は生体組織との反応性を有する有効成分を担持する。前記有効成分の分子量（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ）は、２０，０００～４００，０００ｇ／ｍｏｌｅである。
一つの実施例において、前記有効成分は、薬物、気体、ビタミン、又は生体高分子である。
第２発明の前記ナノ粒子の製造方法は、ｐ－トルエンスルホン酸ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、トロラミン、及び純水を混合し、５０℃に加熱し、１時間撹拌する工程と、６０℃に昇温して維持しながらオルトケイ酸テトラエチルを加えて合成する工程と、生成物を精製し、５５０℃で６時間燒成することで、ナノ粒子を得る工程と、を有する。
一つの実施例において、前記ナノ粒子をさらに表面修飾することで、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アクリロイル基、チオール基又はそれらの組み合わせからなる群から選ばれる活性官能基を前記ナノ粒子の表面に修飾する。
一つの実施例において、修飾された前記ナノ粒子に生体細胞又は生体組織との反応性を有する有効成分を担持する。前記有効成分の分子量は、２０，０００～４００，０００ｇ／ｍｏｌｅである。
第３発明の眼用装置は、前記ナノ粒子、又は前記ナノ粒子の製造方法によって得られるナノ粒子を利用する。前記有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子は、ヒドロゲル又はシリコンハイドロゲルに分布される。
一つの実施例において、前記有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子は、成形プロセス又はインプリントプロセスによって前記眼用装置に分布固着される。
一つの実施例において、前記ナノ粒子は、前記眼用装置の光学ゾーンの外周に環状に分布され、又は前記眼用装置の内部に挟まれてサンドイッチ構造となる。
一つの実施例において、前記有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子を有する眼用装置に対して高温高圧滅菌を行っても、前記有効成分が前記ナノ粒子から放出又は脱落しない。
一つの実施例において、前記眼用装置は、人工の水晶体、コンタクトレンズ、又は眼球インサートである。
従来の目薬の投与方法と比べて、本発明は、薬物担持コンタクトレンズを利用し、薬物が眼の表面に留まる時間を大幅に増加する。目薬の生体利用率が１～５％程度であるに対して、本発明によれば、生体利用率が７２．５％～１００．０％程度に向上し、薬液の全身吸収による毒性を減少できるため、好ましい投与方法であることが分かる。
本発明のナノ粒子は、高比表面積及び大きな孔径を有し、有効成分を速くて大量に担持して徐放できるため、担体の徐放性及び利用性を高めることができる。本発明のナノ粒子は、薬物担持コンタクトレンズの他に、有効成分及び薬物の徐放性を利用して人体の治療、ひいては環境への徐放等にも適用できる。
図１Ａ～図１Ｄは、有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像である。 ナノ粒子の製造方法を示すフローチャートである。 ナノ粒子の官能基修飾を示す模式図である。 眼用装置を示す模式図である。 眼用装置を示す断面図である。 他の２つの眼用装置を示す模式図である。 他の２つの眼用装置を示す模式図である。 他の２つの眼用装置を示す模式図である。 眼用装置の第２実施例を示す模式図である。 眼用装置の第３実施例を示す模式図である。 修飾されたナノ粒子の修飾官能基のスペクトルである。 眼用装置の製造方法の実施例２、３によって製造したコンタクトレンズを示す断面図である。 眼用装置の製造方法によって製造したコンタクトレンズの光学ゾーンの透過率を示す図である。 、 薬物試験１の吸収率及び徐放率を示す図である。 薬物試験２．１の徐放率を示す図である。 薬物試験２．２の徐放率を示す図である。 薬物試験２．３の徐放率を示す図である。 薬物試験３の徐放率を示す図である。 薬物試験４の徐放率を示す図である。 薬物試験５の徐放率を示す図である。 グリコサミノグリカン試験の吸収及び波長を示す図である。
以下、図面及び実施例を開示しながら本発明の目的、技術的な特徴、及び効果を詳しく説明する。しかしながら、下記具体的な実施例は、あくまで本発明を解釈するために開示される。本発明は、それらに限定されない。図面において、同じ符号は、同じ素子又は工程を示す。
本明細書に記載の用語「一」、「１つ」、「及び／又は」、「前記」等は、単数及び複数形を含む。また、用語「含む」、「有する」は、特定の素子又は工程を含むことを示すが、他の素子又は工程を含む可能性を排除する意図はない。
工程又はフローチャートを利用して説明するが、本発明は、それらに限定されず、順番の交換、同時実行、他の工程の追加、又は一部の省略を行うことができる。
＜有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子＞
図１Ａ～図１Ｄにおいて、本発明の実施例１～４を示す。本発明の有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子は、異なる孔径を有するメソポーラスを有する外観を呈し、比表面積（ＢＥＴ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ）が１００ｍ２／ｇ以上であり、平均細孔径（Ａｖｅｒａｇｅ ｐｏｒｅｄｉａ ｍｅｔｅｒ）が１ｎｍ以上であり、細孔容積（Ｐｏｒｅ Ｖｏｌｕｍｅ）が０．１０ｃｍ３／ｇ～５．０ｃｍ３／ｇであり、粒子径（Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ）が１０～５００ｎｍである。図１Ａ～１Ｄにおいて、異なる比表面積を有するナノ粒子を示し、比表面積及びメソポーラスの孔径が図１Ａ～図１Ｄの順で大きくなる。一方、本発明のナノ粒子は、粒子の中心から４方向に延伸されてなる薄片状に重なった構造であって、薄片状に重なった構造に異なる孔径を有するメソポーラスが分布される構造であってもよく、粒子の中心から４方向に延伸されてなる樹枝状に突出する構造であって、樹枝状に突出する構造に異なる孔径を有するメソポーラスが分布される構造であってもよい。
前記平均細孔径（Ａｖｅｒａｇｅ ｐｏｒｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、好ましくは２ｎｍ～５０ｎｍである。前記比表面積は、好ましくは３００ｍ２／ｇ以上であり、より好ましくは６００ｍ２／ｇ以上であり、さらに好ましくは８００ｍ２／ｇ以上である。細孔径は、好ましくは３ｎｍ以上であり、より好ましくは１０ｎｍ以上であり、さらに好ましくは２０ｎｍ以上である。即ち、好ましい範囲は、３ｎｍの小孔径～５０ｎｍの大孔径である。細孔容積は、好ましくは０．５ｃｍ３／ｇ～５．０ｃｍ３／ｇであり、より好ましくは１．０ｃｍ３／ｇ～５．０ｃｍ３／ｇであり、さらに好ましくは１．５ｃｍ３／ｇ～５．０ｃｍ３／ｇである。前記粒子径は、好ましくは６０～１５０ｎｍである。
前記ナノ粒子は、好ましくはシリカからなる大孔径メソポーラスシリカナノ粒子（Ｌａｒｇｅ－ｐｏｒｅ Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｓｉｌｉｃａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ、ＬＰＭＳＮｓ）である。図１Ａ～１Ｄにおいて、薄片状に重なった構造又は樹枝状に突出する構造を示す。
＜ナノ粒子の製造方法＞
図２Ａを参照しながらナノ粒子の製造方法を説明する。
ナノ粒子の製造方法は、工程Ｓ２１～工程Ｓ２３を有する。
工程Ｓ２１：ｐ－トルエンスルホン酸ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（（Ｈｅｘａｄｅｃｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ－ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ、ＣＴＡＴｏｓ）、トロラミン（Ｔｒｏｌａｍｉｎｅ、ＴＥＡＨ３）、及び純水を混合し、５０℃に加熱し、１時間撹拌する。
工程Ｓ２２：６０℃に昇温して維持しながらオルトケイ酸テトラエチル（Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌ ｏｒｔｈｏｓｉｌｉｃａｔｅ、ＴＥＯＳ）を加えて合成する。
工程Ｓ２３：生成物を精製し、５５０℃で６時間燒成することで、高比表面積及び大きな孔径を有するメソポーラスシリカナノ粒子を得る。メソポーラスシリカナノ粒子は、そのまま眼用装置、例えばコンタクトレンズの製造に用いられる。
工程Ｓ２１、Ｓ２２において、先ず、５０℃の低温で成分を攪拌溶解した後、６０℃に昇温して合成する。それによって、異なる孔径を有するメソポーラスナノ粒子を形成する。工程Ｓ２２において、ＴＥＯＳの濃度は、ナノ粒子のサイズに影響を与える。本発明のナノ粒子の粒子径は、１０～５００ｎｍである。本発明の合成方法（ワンステップ合成法）によって得られるナノ粒子は、３ｎｍの小孔径～５０ｎｍの大孔径の範囲の細孔径を有するため、異なる分子量を有する有効成分を担持できる。
本発明の前記ナノ粒子又は本発明の製造方法によって製造した前記ナノ粒子は、任意選択的に下記工程Ｓ２４１、工程Ｓ２４２、及び／又は工程Ｓ２５を経てから後の眼用装置製造工程に利用されてもよい。
工程Ｓ２４１：有効成分をそのまま担持することで有効成分を含むナノ粒子を形成する。
工程Ｓ２４２：活性官能基を前記ナノ粒子の表面に修飾する。
工程Ｓ２５：前記活性官能基との適合性を有する有効成分を担持する。
前記有効成分は、生体の細胞又は組織に対して生理活性を示す成分であり、薬物、気体、ビタミン、グリコサミノグリカン、又は生体高分子が挙げられ、その分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ）が好ましくは２０，０００～４００，０００ｇ／ｍｏｌｅである。薬物は、目薬を例として、抗ヒスタミン薬（Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ ｆｕｍａｒａｔｅ ｓａｌｔ）、近視治療薬（Ａｔｒｏｐｉｎｅ、Ａｔｒｏｐｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｓａｌｔ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、眼球乾燥症薬（ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ）、殺菌薬（Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、解熱鎮痛薬（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、抗生物質目薬（Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、緑内障薬（Ｔｉｍｏｌｏｌ ｍａｌｅａｔｅ ｓａｌｔ、Ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ、Ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）、局所麻酔薬（Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ、Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ、Ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）、人工合成副腎皮質ホルモン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、アレルギー性鼻炎薬（Ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｉｃａｔｅ）等が挙げられ、配合効果及び副作用抑制のために複数の薬物を組み合わせて配合薬としてもよい。気体は、水素ガス又は二酸化炭素ガス等が挙げられる。ビタミンは、ビタミンＢ２（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ２）、ビタミンＢ６（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ６）、ビタミンＥ（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ）、ビタミンＢ１２（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２）等が挙げられる。グリコサミノグリカンは、ヒアルロン酸又はトレハロース（Ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）等が挙げられる。生体高分子は、コラーゲン等が挙げられる。前記工程において、ナノ粒子の表面に活性官能基を修飾して有効成分と結合し、有効成分を安定に前記ナノ粒子に担持させることができる。そのため、非徐放環境においても有効成分を安定に維持できる。
表２において、本発明に適用する有効成分及びその分子量を示す。しかしながら、本発明の有効成分は、それらに限定されない。
工程Ｓ２４２に記載のナノ粒子を修飾する活性官能基は、好ましくはヒドロキシ基（－ＯＨ）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、アミノ基（－ＮＨ２）、アクリロイル基（Ａｃｒｙｌｉｃ）、チオール基（－ＳＨ）、ジスルフィド結合（Ｓ－Ｓ）、又は前記官能基を組み合わせる複合官能基等が挙げられ、ナノ粒子に担持する有効成分に応じて選択できる。図２Ｂにおいて、１つの実施例を示す。工程Ｓ２３で得られた大孔径メソポーラスシリカナノ粒子をアルコール（Ａｌｃｏｈｏｌ）溶剤に添加し、フラスコにて超音波振動分散を行う。その後、３－アミノプロピルトリエトキシシラン（（３－Ａｍｉｎｉｐｒｏｐｙｌ）ｔｒｉｅｔｈｏｘｙｓｉｌａｎｅ、ＡＰＴＥＳ）を添加し、室温で攪拌した後、遠心分離で精製する。その後、アルコール溶剤によって精製することで、アミノ基（－ＮＨ２）を表面に修飾するナノ粒子を得る。他の実施例において、３－アミノプロピルトリエトキシシラン（３－ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌｔｒｉｅｔｈｏｘｙｓｉｌａｎｅ、ＡＰＴＥＳ）、無水コハク酸（Ｓｕｃｃｉｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＳＡ）、シスタミン二塩酸塩（Ｃｙｓｔａｍｉｎｅ Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃｙｓ・２ＨＣｌ）の順で処理することで、アミノ基及びジスルフィド結合（Ｓ－Ｓ）を含む複合官能基をナノ粒子に修飾する。
工程Ｓ２５において、有効成分を担持する。担持方法は、混合法又は浸漬法が挙げられる。以下、抗ヒスタミン薬（Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ ｆｕｍａｒａｔｅ ｓａｌｔ）を例として説明する。まず、前記抗ヒスタミン薬の食塩水溶液を調製し、ナノ粒子（又はその担体、例えばコンタクトレンズ及び他の適切な担体）を抗ヒスタミン薬の水溶液に浸漬して８時間以上吸収させることで、有効成分として抗ヒスタミン薬を担持するナノ粒子（又はその担体）を得る。
有効成分担持ナノ粒子（又はその担体）は、好ましくは人工涙液環境（ｐＨ値は約７．０～７．５）に置いてから有効成分を徐放し始める。
＜眼用装置＞
本発明の眼用装置３０は、人工の水晶体、コンタクトレンズ材料、又は眼球インサート（ｏｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔｓ）等にナノ粒子を複合することで製造することができる。以下、図３Ａ、図３Ｂを参照しながら眼用装置３０としてコンタクトレンズ３１を使用する例を説明する。コンタクトレンズ３１の第１実施例において、ナノ粒子（図３のＮＰ）は、コンタクトレンズの光学ゾーン３２の外周に環状に分布される。光学ゾーン３２は、コンタクトレンズのベースカーブの範囲であり、屈折力を有するゾーンである。しかしながら、図３Ｂに示すように、ナノ粒子ＮＰは、コンタクトレンズ材料３１から突出するのではなく、コンタクトレンズ材料３１と面一になって平らな表面を有する。本発明の有効成分担持ナノ粒子は、高比表面積及び大きな孔径を有するため、有効成分を大量に担持でき、且つ薬物の徐放率が高い。
図３Ｃに示すように、コンタクトレンズ３１の第２実施例において、ナノ粒子は、コンタクトレンズ３１全体に均一に分布される。図３Ｄに示すように、コンタクトレンズ３１の第３実施において、ナノ粒子は、コンタクトレンズ３１の内部に挟まれて、図３Ｅに示すようなサンドイッチ構造となる。図３Ｅにおいて、ナノ粒子ＮＰが同じく光学ゾーン３２の外周に環状に分布され、さらにコンタクトレンズ材料で上下から挟んで前記サンドイッチ構造となる。
本発明は、コンタクトレンズの眼用装置を製造するための３つの実施例を提供する。まず、第１実施例として、図３Ｃに示すように、コンタクトレンズにナノ粒子を複合する方法は、コンタクトレンズを製造するための成分と、前記有効成分を担持する未修飾ナノ粒子とを混合して混合液を作って、型の下型に注入した後、対応する上型で押さえてＵＶ硬化する。コンタクトレンズを製造するための成分は、ヒドロゲル（Ｈｙｄｒｏｇｅｌ）又はシリコンハイドロゲル（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ）との２つのカテゴリを含む。ヒドロゲルのレシピは、ヒドロゲル（ＨＥＭＡ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、ＨＭＰＰ（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｈｅｎｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎｏｎｅ）、及びＵＶ吸収剤が挙げられる。そして、型から硬化成形したナノ粒子担持コンタクトレンズ（ドライコンタクトレンズ）を剥がした後、水に入れて水和させる。その後、高温滅菌してかた工程Ｓ２５に進む。工程Ｓ２５は、有効成分を担持する工程であり、例えば有効成分を含む保存液に保存して吸着を飽和させる。
前記ヒドロゲルは、ヒドロキシエチルメタクリレート（（Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ、ＨＥＭＡ）、エチレングリコールジメタクリレート（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｄｉｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ、ＥＧＤＭＡ）、Ｎ－ビニルピロリドン（Ｎ－Ｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、及びポリメチルメタクリレート（Ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ、ＰＭＭＡ）の少なくとも１つの又は複数の高分子モノマーを重合してなり、且つ光又は熱開始剤を含む。前記開始剤は、アゾビスイソブチロニトリル（Ａｚｏｂｉｓｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ又は２，２’－Ａｚｏｂｉｓ（２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ＡＩＢＮ）、フェニルアゾトリフェニルメタン（Ｐｈｅｎｙｌ－ａｚｏｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅ）、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ－ｐｅｒｏｘｉｄｅ、ＴＢＰ）、クミルペルオキシド（Ｃｕｍｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酸化ベンゾイル（Ｂｅｎｚｏｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ、ＢＰＯ）、ｔｅｒｔ－ブチルパーオキシベンゾエート（Ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ、ＴＢＰＢ）、ジフェニル（２，４，６－トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド（２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌ ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｏｘｉｄｅ、ＴＰＯ）、２－ヒドロキシ－２－メチル－１－フェニル－１－プロパノン（２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－２－Ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｈｅｎｙｌ－１－Ｐｏｒｐａｎｏｎｅ、ＨＭＰＰ）、１－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン（１－ｈｙｄｒｏｘｙ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｐｈｅｎｙｌ ｋｅｔｏｎｅ）、フェニルビス（２，４，６－トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド（Ｐｈｅｎｙｌｂｉｓ（２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌ）－ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｏｘｉｄｅ）等が挙げられる。
前記シリコンハイドロゲルは、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、メチルメタアクリレート（ｍｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ、ＭＭＡ、アクリルモノマー）、ポリジメチルシロキサン（Ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ、ＰＤＭＳ）、ポリエチレングリコール－ポリジメチルシロキサンメタアクリレート（ＰＥＧ－ＰＤＭＳ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、Ｎ－ビニルピロリドン（Ｎ－ｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、テトラエチレングリコールジメタアクリレート（ｔｅｔｒａ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）ｄｉｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、エチレングリコールメチルエーテルメタアクリレート（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）の少なくとも１つを重合してなり、且つ開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（Ａｚｏｂｉｓｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ又は２、２’－Ａｚｏｂｉｓ（２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ＡＩＢＮ）を含む。
図４は、図３Ａ、３Ｂに対応する実施例を示す。コンタクトレンズの眼用装置の製造方法の第２実施例は、工程Ｓ４１～工程Ｓ４５を有する。
工程Ｓ４１：コンタクトレンズ金型４１を用意する。コンタクトレンズ金型４１は、上型４１１及び下型４１２を有する。下型４１２は、底部が眼球の曲面に沿って曲げる弧状構造である。上型４１１は、下型４１２に対応する形状を有する。上型４１１及び下型４１２を型締めた時にその間にコンタクトレンズ材料３１のスペースが残される。
工程Ｓ４２：有効成分担持ナノ粒子及び液体のコンタクトレンズ材料３１を含む溶液を下型４１２に注入し、コンタクトレンズ金型４１の底部にいっぱいまでナノ粒子溶液を充填する。
工程Ｓ４３：有効成分担持ナノ粒子及び液体のコンタクトレンズ材料３１を含む溶液を蒸発させると、ナノ粒子は、熱力学の法則によって光学ゾーンの外周に沈澱して環状に分布される。
工程Ｓ４４：ヒドロゲル又はシリコンハイドロゲルの混合液を含む液体のコンタクトレンズ材料３１を下型４１２に注入し、上型４１１を型締めして、その後、硬化離型及びバリ除去（任意選択的）等の後作業を行う。
工程Ｓ４５（任意選択的、図示せず）：水合してパッケージした後、高温高圧滅菌を行うことで、市販可能なレベルのコンタクトレンズ製品を得る。
図５は、図３Ａ、３Ｂに対応する実施例を示す。コンタクトレンズの眼用装置の製造方法の第３実施例は、工程Ｓ５１～工程Ｓ５４を有する。
工程Ｓ５１：コンタクトレンズ金型５１を用意する。コンタクトレンズ金型５１は、底部が眼球の曲面に沿って曲げる弧状構造であり、コンタクトレンズ金型４１と同じように上型５１１及び下型５１２を有する。下型５１２は、底部が眼球の曲面に沿って曲げる弧状構造である。上型５１１は、下型５１２に対応する形状を有する。上型５１１及び下型５１２を型締めた時にその間にコンタクトレンズ材料３１のスペースが残される。
工程Ｓ５２：環状のインプリント部件５２で有効成分担持ナノ粒子を含む有効成分溶液（有効成分を含むアルコール溶液、ケトン溶液、又はエステル溶液が挙げられる）を付けて、環状分布される有効成分担持ナノ粒子をインプリント法で下型５１２の底部に付着して硬化（例えば光硬化又は熱硬化）させる。
工程Ｓ５３：ヒドロゲル又はシリコンハイドロゲルの混合液を含む液体のコンタクトレンズ材料３１を下型５１２に注入し、上型５１１を型締めして、その後、硬化離型及びバリ除去（任意選択的）等の後作業を行う。
工程Ｓ５４（任意選択的、図示せず）：水合してパッケージした後、高温高圧滅菌を行うことで、市販可能なレベルのコンタクトレンズ製品を得る。
図３Ｅに対応する実施例を説明する。ナノ粒子を配置する前に１層のコンタクトレンズ３１を形成し、それにナノ粒子を環状に分布させた後、図４、図５に示す成形プロセス又はインプリントプロセスを行うことで、図３Ｅに示すサンドイッチ構造を形成できる。
上記工程Ｓ４５～Ｓ４４及び工程Ｓ５５～Ｓ５３は、コンタクトレンズの商業的なパッケージ工程を示す。本発明の眼用装置の製造方法は、任意選択的に前記商業的なパッケージ工程を有してもよい。本発明のナノ粒子は、特殊的な構造及びグラフト構造に合う官能基を有し、有効成分に良好に結合できる。そのため、高温高圧滅菌を行っても有効成分が流失せずにナノ粒子に付着する。
本発明は、前記コンタクトレンズのレシピ又は製造方法に限定されない。公知のコンタクトレンズレシピ又は成形技術を利用してナノ粒子の複合を行うことができる。本発明に開示のコンタクトレンズがあくまでナノ粒子の担体であり、本発明のナノ粒子は、コンタクトレンズの応用に限定されない。
図７Ａは、眼用装置の実施例２、３によって製造したコンタクトレンズの断面図である。有効成分担持ナノ粒子は、図の上半分に非常に薄くて均一に分布され、その厚さが約５．９μｍである。また、コンタクトレンズ材料本体の厚さは、約１００μｍである。
＜有効性実験＞
以下、有効成分担持ナノ粒子を利用して製造したコンタクトレンズの担持性及び徐放性等を検証する。
図２Ｂは、ナノ粒子の官能基修飾を示す模式図である。図６は、修飾されたナノ粒子の修飾官能基のスペクトル（Ｔｒａｎｓｍｉｔｔａｎｃｅ（％）－ｗａｖｅｎｕｍｂｅｒ（ｃｍ－１））である。図６から分かるように、本発明によれば、アミノ基（－ＮＨ２）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、及びジスルフィド結合（Ｓ－Ｓ）を有する複合官能基を形成できる。
図７Ｂ及び表３において、図７Ａのコンタクトレンズに対して光学的試験を行った結果を示す。前記光学的試験は、それぞれ、ＵＶ－Ｂ（２８０－３１５ｎｍ）、ＵＶ－Ａ（３１６－３８０ｎｍ）、及び可視光（Ｖｉｓｉｂｌｅ、３８０－７８０ｎｍ）を利用して光学ゾーンの透過率を求める。表３から分かるように、本発明のコンタクトレンズは、ナノ粒子が付着しても市販のコンタクトレンズと同じレベルの光学性能を有し、ＡＮＳＩ（米国国家規格協会）Ｚ８０．２０ ＣｌａｓｓＩＩの標準に合う。
（薬物試験１）Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ ｆｕｍａｒａｔｅ ｓａｌｔ
３８％ＨＥＭＡを含むヒドロゲル型コンタクトレンズと、前記プロセスで製造した３８％ＨＥＭＡ及び有効成分担持ナノ粒子（細孔径が７ｎｍである）を含むヒドロゲル型コンタクトレンズとに対して有効成分の吸収性及び徐放性の比較試験を行う。前記有効成分担持ナノ粒子は、その薬物濃度が５ｍ－ｗｔ％（５０μｇ／ｍＬ）であり、３ｍＬに浸漬して担持させ、コンタクトレンズに厚さが約６μｍであるナノ粒子層を形成する。サンプルは、いずれも高温高圧滅菌を経てから薬物徐放試験を行う。その結果は、図８Ａ、図８Ｂ、及び表４に示す。ナノ粒子未担持コンタクトレンズの有効成分の吸収性及び徐放性が明らかに本発明より低いため、本発明のナノ粒子によってコンタクトレンズの有効成分の担持性及び徐放性を向上できることを証明する。
（薬物試験２．１）Ａｔｒｏｐｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｓａｌｔ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（ＡＳＭ）
前記薬物試験１の有効成分をＡＳＭに代わって、担持濃度０．１ｗｔ％（１ｍｇ／ｍＬ）で浸漬する。本試験において、シリコンハイドロゲル型コンタクトレンズに厚さが約１０μｍであるナノ粒子層を形成する。前記ナノ粒子は、表面に－ＯＨ官能基が修飾され、メソポーラスの孔径がそれぞれ７ｎｍ及び１６ｎｍである。その結果は、図９及び表５に示す。
（薬物試験２．２）Ａｔｒｏｐｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｓａｌｔ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（ＡＳＭ）
薬物試験２．２において、ＡＳＭを利用し、担持濃度０．５ｗｔ％で浸漬させ、ハイドロゲル型コンタクトレンズに厚さが約１０μｍであるナノ粒子層を形成する。しかしながら、本試験において、ナノ粒子の表面に有効成分を担持してからナノ粒子をコンタクトレンズに形成するのではなく、そのままＡＳＭ溶液に浸漬することで有効成分を担持する。前記ナノ粒子は、表面に－ＮＨ２官能基が修飾され、メソポーラスの孔径が２０ｎｍである。その結果は、図１０及び表６に示す。
（薬物試験２．３）Ａｔｒｏｐｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｓａｌｔ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（ＡＳＭ）
薬物試験２．３において、ＡＳＭを利用し、担持濃度０．５ｗｔ％で浸漬させ、シリコンハイドロゲル型コンタクトレンズに厚さが約１０μｍであるナノ粒子層を形成する。しかしながら、本試験において、ナノ粒子の表面に有効成分を担持してからナノ粒子をコンタクトレンズに形成するのではなく、そのままＡＳＭ溶液に浸漬することで有効成分を担持する。前記ナノ粒子は、表面に－ＮＨ２官能基が修飾され、メソポーラスの孔径が２０ｎｍである。その結果は、図１１及び表７に示す。
（薬物試験３）Ｔｒｅｈａｌｏｓｅ
前記薬物試験１の有効成分をＴｒｅｈａｌｏｓｅに代わって、５０ｍ－ｗｔ％（５００μｇ／ｍＬ）の濃度で浸漬する。本試験において、シリコンハイドロゲル型コンタクトレンズに厚さが約１０μｍであるナノ粒子層を形成する。その結果は、図１２及び表８に示す。
（薬物試験４）Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ２
前記薬物試験１の有効成分をＶｉｔａｍｉｎ Ｂ２に代わって、１ｍ－ｗｔ％（５μｇ／ｍＬ）の濃度で浸漬する。本試験において、シリコンハイドロゲル型コンタクトレンズに厚さが約１０μｍであるナノ粒子層を形成する。その結果は、図１３及び表９に示す。
（薬物試験５）Ｔａｕｒｉｎｅ
前記薬物試験１の有効成分をＴａｕｒｉｎｅに代わって、１ｍ－ｗｔ％（５μｇ／ｍＬ）の濃度で浸漬する。本試験において、シリコンハイドロゲル型コンタクトレンズに厚さが約１０μｍであるナノ粒子層を形成する。その結果は、図１４及び表１０に示す。
（生体高分子試験）ヒアルロン酸ＨＡ３０００
前記薬物試験１の有効成分をヒアルロン酸ＨＡ３０００に代わって、同じ濃度で前記ナノ粒子を浸漬する。その結果は、図１５に示す。比較溶液（純粋な緩衝液（Ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）においてヒアルロン酸の吸収波長の吸収ピークがないことに対しに対し、本発明のナノ粒子を利用すると、ヒアルロン酸の吸収波長の吸収ピーク（２０６ｎｍ、２４６ｎｍ、２８６ｎｍ）が現れる。このことは、孔径が約２０ｎｍであるナノ粒子でヒアルロン酸である生体高分子（分子量が３０００である）を担持できることを証明する。
以上、本発明のいくつの実施例を開示したが、本発明は、それらに限定されず、特許請求の範囲によってのみ制限される。
本明細書において、「約」との用語は、数値又は範囲の±２０％、ひいては±３０を示す。また、本明細書に記載の数値は、当業者が参考にして本発明を実施できるように開示される近似値であり、需要によって変更できる。
本明細書に引用するすべての特許文献及び他の参考文献は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、引用文献と本発明との間に矛盾がある場合、本発明が優先する。
Ｓ２１、Ｓ２２、Ｓ２３、Ｓ２４１、Ｓ２４２、Ｓ２５ 工程
Ｓ４１～Ｓ４４ 工程
４１ コンタクトレンズ金型
４１１ 上型
４１２ 下型
Ｓ５１～Ｓ５３ 工程
５１ コンタクトレンズ金型
５１１ 上型
５１２ 下型
３０ 眼用装置
３１ コンタクトレンズ材料
３２ 光学ゾーン
ＮＰ ナノ粒子

Claims (12)

  1. 比表面積が１００ｍ２／ｇ以上であり、平均細孔径が１ｎｍ以上であることを特徴とする、有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子の製造方法であって、
    ｐ－トルエンスルホン酸ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、トロラミン、及び純水を混合し、５０℃に加熱し、１時間撹拌する工程と、
    ６０℃に昇温して維持しながらオルトケイ酸テトラエチルを加えて合成する工程と、
    生成物を精製し、５５０℃で６時間燒成することで、ナノ粒子を得る工程と、を有することを特徴とする、有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子の製造方法。
  2. 前記ナノ粒子は、シリカであることを特徴とする、請求項１に記載の有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子の製造方法。
  3. 前記ナノ粒子の表面にヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アクリロイル基、チオール基又はそれらの組み合わせからなる群から選ばれる活性官能基を有し、
    生体細胞又は生体組織との反応性を有する有効成分を担持し、
    前記有効成分の分子量は、２０，０００～４００，０００ｇ／ｍｏｌｅであることを特徴とする、請求項１に記載の有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子の製造方法。
  4. 前記有効成分は、薬物、気体、ビタミン、グリコサミノグリカン、又は生体高分子であることを特徴とする、請求項３に記載の有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子の製造方法。
  5. 前記ナノ粒子をさらに表面修飾することで、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、アクリロイル基、チオール基又はそれらの組み合わせからなる群から選ばれる活性官能基を前記ナノ粒子の表面に修飾することを特徴とする、請求項１に記載の有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子の製造方法。
  6. 修飾された前記ナノ粒子に生体細胞又は生体組織との反応性を有する有効成分を担持し、
    前記有効成分の分子量は、２０，０００～４００，０００ｇ／ｍｏｌｅであることを特徴とする、請求項５に記載の有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子の製造方法。
  7. ヒドロゲル又はシリコンハイドロゲルを含み、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法で製造された有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子を有し、
    前記ナノ粒子は、前記ヒドロゲル又はシリコンハイドロゲルに分布されることを特徴とする、眼用装置の製造方法。
  8. 前記ナノ粒子は、前記眼用装置の光学ゾーンの外周に環状に分布され、又は前記眼用装置内に均一に分布されることを特徴とする、請求項７に記載の眼用装置の製造方法。
  9. 前記ナノ粒子は、前記眼用装置の光学ゾーンの外周に環状に分布され、又は前記眼用装置の内部に挟まれてサンドイッチ構造となることを特徴とする、請求項８に記載の眼用装置の製造方法。
  10. 前記有効成分を担持及び徐放可能なナノ粒子を有する眼用装置に対して高温高圧滅菌を行っても、前記有効成分が前記ナノ粒子から放出又は脱落しないことを特徴とする、請求項７～９のいずれか１項に記載の眼用装置の製造方法。
  11. 人工の水晶体、コンタクトレンズ、又は眼球インサートであることを特徴とする、請求項７～９のいずれか１項に記載の眼用装置の製造方法。
  12. 前記ヒドロゲル又はシリコンハイドロゲルは、ヒドロキシエチルメタクリレートを含むことを特徴とする、請求項７～９のいずれか１項に記載の眼用装置の製造方法。
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