JP2004018472A - 薬剤徐放可能ヒドロゲル材料 - Google Patents
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Abstract
【課題】投与直後に起こる急激な薬剤濃度上昇を抑え、かつゲル内から薬剤を緩やかにかつ長時間に渡って放出するヒドロゲル材料を製造する。
【解決手段】（ａ）イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基を有するモノマーを重合成分として含有するモノマー混合液からなるヒドロゲル材料を得る工程；（ｂ）ターゲット薬剤を該ヒドロゲル材料に取り込ませる工程；および（ｃ）イオン価が２価以上の金属イオンを加え、該金属イオンと官能基との間に形成される物理的架橋構造によって、ターゲット薬剤を担持させる工程、からなる薬剤徐放可能なヒドロゲル材料を製造する。
【選択図】 なし
【解決手段】（ａ）イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基を有するモノマーを重合成分として含有するモノマー混合液からなるヒドロゲル材料を得る工程；（ｂ）ターゲット薬剤を該ヒドロゲル材料に取り込ませる工程；および（ｃ）イオン価が２価以上の金属イオンを加え、該金属イオンと官能基との間に形成される物理的架橋構造によって、ターゲット薬剤を担持させる工程、からなる薬剤徐放可能なヒドロゲル材料を製造する。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬剤の放出速度を調節でき、かつ長時間にわたり薬剤を徐放することができる、薬剤徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法ならびにその製造方法によって製造される薬剤徐放可能なヒドロゲル材料に関する。また、本発明のヒドロゲル材料からなる薬剤徐放性の、角結膜バンテージシートおよび人工水晶体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、ドライアイ、緑内障、結膜炎あるいは角膜上皮障害など眼科領域での主要な疾患に対する薬物治療の第一選択は、専ら点眼薬である。点眼薬は患者にとっては取扱いが簡単でかつ低侵襲というメリットがあり、医師にとっても取扱い説明が簡単であり、双方のメリットが大きい。
【０００３】
しかしながら、瞬きによる眼瞼の機械的運動や涙液の置換のために、点眼薬を長時間に渡って眼内に保持しておくことは不可能に近い。点眼薬によって投与された薬剤の９９％は涙液によって涙点から涙小管に洗い流されてしまい、薬効はほとんど期待できないことが知られている（Ｍ． Ｐａｔｒｉｃｋ， Ａ． Ｋ． ｍｉｔｒａ， Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ａ． Ｋ． Ｍｉｔｒａ（Ｅｄ．）， Ｃｈａｐｔｅｒ １， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３））。
【０００４】
すなわち、点眼薬による薬剤の投与の場合、一般の内服薬と比較して生体有効利用性が圧倒的に低いのである。したがって、薬効を発揮させるためには頻回の点眼が必要となる。これは、患者にとって煩雑な作業となるだけでなく、患者の服用コンプライアンスが低下し、治るはずの疾患も治り難くなることが問題となっている。
【０００５】
さらに、頻回点眼により角結膜上から洗い流され、全身に回る薬剤量も点眼回数に比例して増加する。薬剤の種類によっては、重篤な全身的副作用を引き起こすこともある。眼内においても頻回点眼により、組織内における薬剤濃度は激しく変動し（Ｉ． Ｋ． Ｒｅｄｄｙ， Ｍ． Ｇ． Ｇａｎｅｓａｎ， Ｏｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， Ｉ． Ｋ． Ｒｅｄｄｙ（Ｅｄ．）， Ｃｈａｐｔｅｒ １， Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９６））、眼内局所における副作用の危険性は非常に高くなる。
【０００６】
また、眼疾患がある場合に頻回点眼を行なうと、本来の涙液成分（ムチン、ラクトフェリン、ＩｇＡ、リゾチーム等）を希釈し洗い流してしまうため、逆に疾患の症状が悪化することも多い。さらには、健常人でも人工涙液を頻回点眼すると新たに角膜上皮障害が発生したという報告さえある（眼科 Ｎｅｗ Ｉｎｓｉｇｈｔ ２， ＭＥＤＩＣＡＬ ＶＩＥＷ（１９９４））。
【０００７】
以上より、眼科領域での疾患に対する薬物治療には、点眼薬が最良であるというわけではなく、点眼薬以外に有効な解決方法がないのが現状なのである。
【０００８】
以上をふまえると、理想的な眼内薬物治療法は、以下のような効果をもたらすものである：
（ａ）薬効の持続性を向上させ、薬剤の生体有効利用性を高める。
（ｂ）投与回数を極力減らし患者の服用コンプライアンスを向上させる。
（ｃ）投与された薬剤のロスを減らし、副作用を低減させる。
（ｄ）患者自身が投与可能（煩雑な作業でない）である。
（ｅ）低侵襲である。
（ｆ）投与直後に起こる急激な薬剤濃度上昇を抑える。
【０００９】
一方、これまでに、コラーゲンシールドやオキュサート（登録商標）などが販売された（Ｍ． Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ， Ｕ． Ｐｌｅｙｅｒ， Ｂ． Ｊ． Ｍｏｎｄｉｎｏ， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９９１， ９８，７２５−７３２；Ｓ． Ｇ． Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ， Ｓ． Ｓｈｉｒｏｌｋａｒ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８９， ４１， １９７−２００）。しかし、これらは、プラスチックに起因する装用感の悪さに加え、患者自身の取扱いが許されなかったため医師による装用が必要とされ、患者が頻繁に眼科を訪問しなければならないという欠点を有していた（Ｆ． Ｅ． Ｒｏｓ， Ｊ． Ｗ．Ｔｉｊｉ， Ｊ． Ａ． Ｆａｂｅｒ， ＣＬＡＯ Ｊ．， １９９１， １７， １８７−１９０）。
【００１０】
以上のような背景から理想に近いものは、生体との親和性が高く装用感のよいヒドロゲルを用いた薬剤徐放システムであるとされてきた。実際にこれと同じ発想で市販のソフトコンタクトレンズ（ＳＣＬ）に薬物を染込ませてこれを患者に装用させるという試みは、ＷａｌｔｍａｎやＫａｕｆｒａｎらによって１９７０年にすでに実施されている（Ｓ． Ｒ． Ｗａｌｔｍａｎ， Ｈ． Ｅ． Ｋａｕｆｍａｎ， Ｉｎｖ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９７０， ９， ２５０−２５５；Ｓ． Ｍ． Ｐｏｄｏｓ， Ｂ． Ｂｅｃｋｅｒ， Ｃ． Ａｓｓｅｆｆ， Ｊ． Ｈａｒｔｓｔｅｉｎ， Ａｍ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９７２， ７３， ３３６他）。しかし、ヒドロゲル中に拡散した薬剤は、拡散律速にしたがった放出挙動を示すため（Ｍ． Ｎｅｇｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ， Ｄｒｕｇ． Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍａ．， １９９９， ２５， ４３７−４４４）、３０分以内にほとんどの薬剤は放出されてしまう（Ｍ． Ｒ．Ｊａｉｎ， Ｂｒｉ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９８８， ７２， １５０−１５４；Ｊ． Ｗ． Ｓｈｅｌｌ， Ｒ． Ｂａｋｅｒ， Ａｎｎ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９７４， ６， １０３７）。これは、点眼薬１滴の角膜上滞在時間（約５分）と比較すると確かに改善されてはいるものの「薬剤徐放システム」と言うにはほど遠い。さらに、投与直後に急激な眼内薬剤濃度上昇が起こるため、副作用のリスクは非常に高くなる。
【００１１】
したがって、投与直後に起こる急激な薬剤濃度上昇を抑え、かつゲル内から薬剤を緩やかにかつ長時間に渡って放出する材料が望まれている。
【００１２】
これらの問題点を解決するために、従来から種々の提案がなされている。例えば、特開昭６２−１０３０２９号公報には、モノマー混合液中に直接的に薬剤を挿入し、薬剤存在下で重合を行なう方法、ならびに、ポリマーヒドロゲルを薬剤を含まないで製造し、後から薬剤の水溶液中で飽和することでゲル中に薬剤を取り込ませる方法によって製造された、架橋重合された親水性ポリマー、アミノ酸ポリマー、架橋剤、および薬剤を治療上の有効量含有する持効性のポリマーヒドロゲル剤形が記載されている。しかし、薬剤を単にポリマーヒドロゲル中に取り込ませただけの技術であり、この技術を用いても従来のＳＣＬと同様にゲル内に取り込むことが可能な薬剤量は少なく、充分な薬効を発揮することが難しい。また、薬剤の徐放時間も比較的短いという欠点を有している。
【００１３】
また、特開昭６２−９６４１７号公報には、重合成分からなる非架橋性の線状ポリマー中に薬剤を溶解させ、続く架橋によって薬剤を取り込ませる方法によって製造された、架橋重合された親水性ポリマー、アミノ酸ポリマー、架橋剤、低級アルキルの極性溶媒、および薬剤を治療上有効量含有する持効性のポリマーヒドロゲル剤形が記載されている。しかし、この方法では、低級アルコールの極性溶媒をポリマーの粘度を調整するために加えているため、製品を作製した際、重合収縮などにより得られた製品の規格をコントロールするのが非常に難しいという難点がある。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、あらかじめ薬剤を内部に取り込ませておいた、イオン価が２価以上の金属イオンで物理的架橋されたヒドロゲル材料を用い、外液（涙液、体液）中に存在するナトリウムイオン（Ｎａ＋）と、イオン価が２価以上の金属イオンとを徐々に交換し、ゲル内の架橋濃度を経時的に変化させ（初期の薬物のゲル内拡散速度を遅くし、その後は徐々に加速してゆく）、それによって、投与直後に起こる薬剤の急激な濃度上昇（オーバードース）を抑え、薬剤を徐放することができる材料を製造することを目的とする。
【００１５】
すなわち、官能基（例えば、カルボキシル基および／またはスルホン基）を有するヒドロゲル材料にあらかじめ薬剤を取り込ませておき、次いで、このヒドロゲル材料に例えば、Ｃａ２＋を加えるとゲル内の２つの官能基は、Ｃａ２＋と物理的架橋構造を形成する。このようにして得られたヒドロゲル材料内の物理的架橋構造は、外液（涙液、体液）中に存在するナトリウムイオン（Ｎａ＋）によって破壊され、それに応じてヒドロゲル材料内に担持されていた薬剤の放出速度を調節することができる。ここで、ゲル内の薬剤は、フィックの拡散法則により放出されるため、その放出速度は初めは遅く、次第に速くなる。このようなヒドロゲル材料からの薬剤の放出は、投与直後に起こる薬剤の急激な濃度上昇を抑えることができる。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ターゲット薬剤を担持することができる薬剤徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法であって、
（ａ）イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基を有するモノマーを重合成分として含有するモノマー混合液からなるヒドロゲル材料を得る工程；
（ｂ）ターゲット薬剤を該ヒドロゲル材料に取り込ませる工程；および
（ｃ）イオン価が２価以上の金属イオンを加え、該金属イオンと官能基との間に形成される物理的架橋構造によって、ターゲット薬剤を担持させる工程、
からなる薬剤徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法に関する。
【００１７】
また、本発明は、（ａ）イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基を有するモノマーを重合成分として含有するモノマー混合液からなるヒドロゲル材料を得、（ｂ）ターゲット薬剤を該ヒドロゲル材料に取り込ませ、次いで、（ｃ）イオン価が２価以上の金属イオンを加え、該金属イオンと官能基との間に形成される物理的架橋構造によって、ターゲット薬剤を担持させることによって製造される薬剤徐放可能なヒドロゲル材料に関する。
【００１８】
涙液中のナトリウムイオンによって、前記架橋構造が破壊され、それに応じてヒドロゲル材料内に担持されていたターゲット薬剤の放出速度を調節することができることが好ましい。
【００１９】
前記モノマー混合液が、さらに親水性モノマーを含むことが好ましい。
【００２０】
前記親水性モノマーが、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびＮ−ビニルピロリドンからなる群から選択された少なくとも１種のモノマーであることが好ましい。
【００２１】
前記官能基を有するモノマーが、カルボキシル基、およびスルホン基からなる群から選択された少なくとも１種の官能基を有するモノマーであることが好ましい。
【００２２】
前記官能基を有するモノマーが、（メタ）アクリル酸およびスチレンスルホン酸からなる群から選択された少なくとも１種のモノマーであることが好ましい。
【００２３】
前記官能基を有するモノマーの配合量が、前記ヒドロゲル材料の重合成分に対して０．５〜１００重量％であることが好ましい。
【００２４】
前記金属イオンが、カルシウムイオンＣａ２＋、銅イオンＣｕ２＋、鉄イオンＦｅ２＋、Ｆｅ３＋、および亜鉛イオンＺｎ２＋からなる群から選択された少なくとも１種の金属イオンであることが好ましい。
【００２５】
前記ターゲット薬剤が、緑内障治療剤であることが好ましい。
【００２６】
前記緑内障治療剤が、チモロールまたはピロカルピンあるいはこれらの医療的に許容される塩であることが好ましい。
【００２７】
また、本発明は、前記薬剤徐放可能なヒドロゲル材料からなる薬剤徐放性角結膜バンテージシートに関する。
【００２８】
また、本発明は、前記薬剤徐放可能なヒドロゲル材料からなる薬剤徐放性人工水晶体に関する。
【００２９】
【発明の実施の形態】
本明細書中では、「・・・（メタ）アクリレート」とは、「・・・アクリレート」および「・・・メタクリレート」の２つの化合物を総称するものであり、また、その他の（メタ）アクリル誘導体についても同様である。
【００３０】
ヒドロゲル材料の原料モノマー混合液には、イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる「官能基を有するモノマー」を含有する。この官能基を有するモノマーとしては、カルボキシル基および／またはスルホン基などを含有する化合物が考えられる。例えば、カルボキシル基を含有する化合物としては、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、イタコン酸、（メタ）アクリル酸など、スルホン基を含有する化合物としては、ビニルスルホン、スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸など、ならびにこれらのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩など種種の塩があげられる。これらのなかで、本願発明の効果を充分発揮させる点から、（メタ）アクリル酸および／またはスチレンスルホン酸が好ましく、特に（メタ）アクリル酸が好ましい。
【００３１】
官能基を有するモノマーの配合量は、０．５重量％以上、好ましくは１重量％以上、さらに好ましくは５重量％以上である。０．５重量％より少ないと得られたゲル内でイオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基の数が少なくなり、充分な薬剤徐放効果を発揮することができなくなる傾向にある。なお、官能基を有するモノマーのみで、ヒドロゲル材料として必要な条件を兼ね備えることができるものならば、官能基を有するモノマーが１００重量％であっても何ら問題はない。
【００３２】
本明細書中において、前記「物理的架橋構造」とは、「イオン結合および／または静電的相互作用（荷電粒子間のクローン力のほかに、双極子および四極子などの多重極子間相互作用を含む）および／または配位結合によって生じる架橋構造」のことをいう。
【００３３】
ヒドロゲル材料の原料モノマー混合液には、「ゲルの骨格を形成するモノマー」として、親水性モノマーを含むことが好ましい。例えば、（メタ）アクリル酸、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、エチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、２−スルホエチル（メタ）アクリレート、リン含有（メタ）アクリル酸エステル、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリレート系親水性モノマー；ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、グリセロールアクリルアミド、アクリルアミド−Ｎ−ブリコール酸などのアクリルアミド系親水性モノマー；ビニルスルホン、スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸などスルホン系親水性モノマー；（メタ）アクリロイルモルホリン；Ｎ−ビニルピロリドン；Ｎ−ビニルカプロラクタム；Ｎ−ビニルオキサゾリン；Ｎ−ビニルサクシンイミド；ビニルピリジン；酢酸ビニル；イタコン酸；クロトン酸；Ｎ−ビニルイミダゾール；ビニルベンジルアンモニウム塩などがあげられる。これらのうち透明性、成型性、強度の面から、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびＮ−ビニルピロリドンが好ましく、とくにヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドが好ましい。
【００３４】
ヒドロゲル材料の原料モノマー混合液には、任意のモノマーとして、酸素透過性の良好なヒドロゲル材料を得ようとするためには、ペンタメチルジシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピル（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、モノ［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］ビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］シリルプロピル（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、モノ［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］ビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリメチルシリルエチルテトラメチルジシロキサニルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリメチルシリルメチル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルプロピル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルエチルテトラメチルジシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、テトラメチルトリイソプロピルシクロテトラシロキサニルプロピル（メタ）アクリレート、テトラメチルトリイソプロピルシクロテトラシロキシビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレートなどのシリコン含有（メタ）アクリレート；トリメチルシリルスチレン、トリス（トリメチルシロキシ）シリルスチレンなどのシリコン含有スチレン誘導体；４−ビニルベンジル−２’，２’，２’−トリフルオロエチルエーテル、４−ビニルベンジル−２’，２’，３’，３’，４’，４’，４’−ヘプタフルオロブチルエーテル、４−ビニルベンジル−３’，３’，３’−トリフルオロプロピルエーテル、４−ビニルベンジル−３’，３’，４’，４’，５’，５’，６’，６’，６’−ノナフルオロヘキシルエーテル、４−ビニルベンジル−４’，４’，５’，５’，６’，６’，７’，７’，８’，８’，８’−ウンデカフルオロオクチルエーテル、ｏ−フルオロスチレン、ｍ−フルオロスチレン、ｐ−フルオロスチレン、トリフルオロスチレン、パーフルオロスチレン、ｐ−トリフルオロメチルスチレン、ｏ−トリフルオロメチルスチレン、ｍ−トリフルオロメチルスチレンなどのフッ素含有スチレン誘導体；２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロ−ｔｅｒｔ−ペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−ｔｅｒｔ−ヘキシル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６−オクタフルオロヘキシル（メタ）アクリレート、２，３，４，５，５，５−ヘキサフルオロ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，５−ノナフルオロペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７−ドデカフルオロヘプチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ドデカフルオロオクチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフルオロオクチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−トリデカフルオロへプチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０−ヘキサデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１−オクタデカフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ノナデカフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１２，１２−エイコサフルオロドデシル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，７，７，７−オクタフルオロ−６−トリフルオロメチルヘプチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，９，９，９−ドデカフルオロ−８−トリフルオロメチルノニル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１１，１１，１１−ヘキサデカフルオロ−１０−トリフルオロメチルウンデシル（メタ）アクリレートなどのフッ素含有アルキル（メタ）アクリレート；特開平２−１８８７１７号公報、特開平２−２１３８２０号公報、特開平３−４３７１１号公報に開示されているマクロモノマーなどを含めることが考えられ、また、強度的に優れたヒドロゲル材料を得ようとするためには、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ペンチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−メチルブチル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレートなどの直鎖状、分岐鎖状、環状のアルキル（メタ）アクリレート；スチレン；ｏ−メチルスチレン、ｍ−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−エチルスチレン、ｏ−ヒドロキシスチレン、ｍ−ヒドロキシスチレン、ｐ−ヒドロキシスチレン、トリメチルスチレン、ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、パーブロモスチレン、ジメチルアミノスチレン、α−メチルスチレンなどのスチレン誘導体；（メタ）アクリル酸などを含めることが考えられる。これらのモノマーは、単独でまたは２種以上を同時に用いることができる。
【００３５】
ヒドロゲル材料の原料モノマー混合液に加えられる、化学的架橋を形成するための「架橋剤」としては、一般的に使われている架橋剤であれば何ら問題はない。例えば、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン、アリル（メタ）アクリレート、ビニル（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、メタクリロイルオキシエチル（メタ）アクリレート、ジアリルフマレート、ジアリルフタレート、アジピン酸ジアリル、アジピン酸ジビニル、トリアリルジイソシアネート、α−メチレン−Ｎ−ビニルピロリドン、４−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、３−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）ヘキサフルオロプロパン、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、Ｎ，Ｎ’−ビスアクリロイルシスタミン、メチレンビスアクリルアミドなどがあげられ、これらは単独または２種以上を混合して用いることができる。これらのなかでは、ヒドロゲル材料の柔軟性を適度にコントロールでき、良好な機械的強度を付与し、共重合性を向上させる効果が大きいため、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレートが好ましい。
【００３６】
架橋剤の配合量は、得られたヒドロゲル材料が製品としての形状を保持しなければならない場合、好ましくは０．０１〜６０重量％、さらに好ましくは０．０５〜４０重量％である。０．０１重量％より少ないと得られたヒドロゲル材料が製品として必要な形状を保持できなくなる傾向にあり、６０重量％より多いと得られた製品が硬く装用感などが悪くなる傾向にあるため好ましくない。
【００３７】
また、ヒドロゲル材料そのものを点眼薬として用いる場合、点眼後に涙液に溶解し角膜上から消失させるために、０重量％が好ましい。
【００３８】
さらに、ヒドロゲル材料を涙点プラグおよび角結膜バンテージシートとして用いる場合、架橋剤の配合量は使用目的に応じて、つまり、涙液への溶解により消失させる場合は、好ましくは０重量％であり、得られたヒドロゲル材料が製品としての形状を保持しなければならない場合は、前記理由により、好ましくは０．０１〜６０重量％であり、さらに好ましくは０．０５〜４０重量％である。
【００３９】
ターゲット薬剤としては、抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、ステロイド、ペプチド、ポリペプチド、抗アレルギー剤、α−アドレナリン遮断剤、β−アドレナリン遮断剤、抗白内障剤、緑内障治療剤、眼薬、涙液分泌亢進剤、眼の局部的なまたは部分的な麻酔薬などから適宜選択すればよい。特に眼科領域での薬物による疾患治療や市場での要求性の点で、緑内障治療剤または涙液分泌亢進剤が好ましい。緑内障治療剤としては、チモロール、ピロカルピンおよびこれらの医療的に許容される塩が、涙液分泌亢進剤としては、エレドニゾン、グルタチオン、レチノールパルミテート、アテノール、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、シクロフォスファミド、ブロムヘキシン、シクロスポリン酸、およびこれらの医療的に許容される塩、ならびに同様のものがあげられる。眼の局部的なまたは部分的な麻酔薬としては、リドカイン、コカイン、ベノキシネート、ジブカイン、プロパラカイン、テトラカイン、エチドカイン、プロカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、メピカイン、プリロカイン、クロロプロカインなどがあげられる。眼薬または他の薬剤としては、イドクスリウジン、カルバコール、ベタネコール、テトラサイクリン、エピネフリン、フェニレフリン、エセリン、ホスホリン、デメカリウム、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、クロルテトラサイクリン、パシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン、エリスロマイシン、スルファセタミド、ポリミキシンＢ、トブラマイシン、イソフルロフェート、フルロメタロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルロシノロン、メドリゾン、ポレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、インターフェロン、クロモリン、パントテン酸、パントテノール、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミン、タウリン、アミノ酸（アスパラギン酸、アルギニン、グルタミン酸など）、ビタミンＡ１（レチノール）、ビタミンＡ２（３−デヒドロレチノール）、ビタミンＡ３、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ２（エルゴカシフェノール）、ビタミンＤ３（コレカシフェロール）、およびこれらの医療的に許容される塩、ならびに同様のものがあげられる。
【００４０】
「医療的に許容される塩」とは、親化合物の医薬的性質（例えば、毒性、効率など）に有意に、逆に影響をおよぼさない親化合物の塩を意味する。医薬的に許容される本発明の塩は、塩化物、ヨウ化物、臭化物、塩酸塩、酢酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、リン酸塩、硫酸塩などを含む。
【００４１】
ヒドロゲル材料中には、薬理学的有効量の前記ターゲット薬剤が含有され得る。
【００４２】
重合方法は、ラジカル重合開始剤を重合成分に配合したのち、室温〜約１３０℃の温度範囲で徐々または段階的に加熱する方法、あるいはマイクロ波、紫外線、放射線（γ線）などの電磁波を照射する方法が考えられる。重合は、塊状重合法、溶媒などを用いた溶液重合法、またはその他の方法によってなされてもよい。
【００４３】
前記ラジカル重合開始剤の代表例としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル（Ｖ−６５）、ベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどがあげられる。これらは、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。
【００４４】
なお、電磁波照射などを利用して重合させる場合には、光重合開始剤や増感剤をさらに添加することが好ましい。
【００４５】
光重合開始剤としては、例えばメチルオルソベンゾイルベンゾエート、メチルベンゾイルフォルメート、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾイン−ｎ−ブチルエーテルなどのベンゾイン系光重合開始剤；２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（ダロキュア（登録商標）１１７３）、ｐ−イソプロピル−α−ヒドロキシイソブチルフェノン、ｐ−ｔ−ブチルトリクロロアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、α，α−ジクロロ−４−フェノキシアセトフェノン、Ｎ，Ｎ−テトラエチル−４，４−ジアミノベンゾフェノンなどのフェノン系光重合開始剤；１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン；１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−（ｏ−エトキシカルボニル）オキシム；２−クロロチオキサンソン、２−メチルチオキサンソンなどのチオキサンソン系光重合開始剤；ジベンゾスバロン；２−エチルアンスラキノン；ベンゾフェノンアクリレート；ベンゾフェノン；ベンジルなどがあげられる。これらは単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。
【００４６】
前記重合開始剤や増感剤の使用量は、充分な速度で重合反応を進行させるためには、０．００２重量％以上、なかんずく０．０１重量％以上となるように調整することが好ましく、また得られるヒドロゲル材料に気泡が発生するおそれをなくすためには、１０重量％以下、なかんずく２重量％以下となるように調整することが好ましい。
【００４７】
重合後、未反応モノマーを除去するために使用する大過剰量の洗浄溶液としては、水；食塩水；希塩酸；水酸化ナトリウム水溶液；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール；および、これらの混合溶液があげられる。
【００４８】
官能基を有するモノマーに含まれるカルボキシル基および／またはスルホン基をそれぞれイオン化して得られるカルボキシルイオン（−ＣＯＯ−）および／またはスルホニルイオン（−ＳＯ３ −）と物理的架橋構造を形成するような「イオン価が２価以上の金属イオン」をヒドロゲル材料中に添加しなくてはならない。
【００４９】
前記金属イオンとしては、２価以上の陽イオンであれば良く、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、銅イオン（Ｃｕ２＋）、鉄イオン（Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋）、亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）などがあげられる。これらのなかで、涙液の一成分として含まれていることから、カルシウムイオンが好ましい。
【００５０】
前記金属イオンの添加方法としては、官能基を有するモノマーに含まれるカルボキシル基および／またはスルホン基がイオン化されたヒドロゲル材料を、前記金属イオンの塩化物（例えば、塩化カルシウム、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛）の水溶液にヒドロゲルを浸漬することにより行われ、官能基を有するモノマー中の官能基と前記金属イオンとの間に物理的架橋を形成させることができる。
【００５１】
前記のようにして得られるヒドロゲル材料を用いて薬剤徐放性の、角結膜バンテージシート、人工水晶体（水晶体嚢内に充填させ、生体の水晶体と同等な屈折矯正機能を有する人工代替物）、涙点プラグなどに用いることができる。これらを作製する方法としては、例えば、前記重合体にたとえば切削、研磨などの機械加工を施し、所望の形状の製品を得る方法があるが、その他に所望の形状を与える成形型を用意し、この型のなかで前記各成分を直接重合して成形する方法がある。この場合には、得られた製品には必要に応じて機械的な仕上げ加工を施してもよい。
【００５２】
【実施例】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されることを意味するものではない。
【００５３】
実施例１〜４
ヒドロゲル材料の原料モノマーとしては、メタクリル酸（ＭＡＡ；官能基を有するモノマー）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ；ゲルの骨格を形成するモノマー）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ；ゲルの骨格を形成するモノマー）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＤＭＡ；架橋剤）をそれぞれ蒸留によって精製したものを使用した。
【００５４】
光重合開始剤としては、あらかじめ蒸留によって精製した２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（ダロキュア（登録商標）１１７３）を使用した。
【００５５】
ヒドロゲル材料に取り込ませるターゲット薬剤としては、以下に示すチモロールマレイン酸塩（チモロール）を使用した：
【００５６】
【化１】
【００５７】
表１にしたがい、ＭＡＡ、ＭＭＡ、ＥＤＭＡをＨＥＭＡに溶解させ、この混合液に０．４容量％のダロキュア１１７３を２０μＬ加え、ポリプロピレン製の成形型（凸型および凹型の構成；直径２０ｍｍ×厚み０．３ｍｍの円形プレート状試験試料作成用）に注入し、型組みを行った（実際の配合量の決定方法：所定の配合量のＭＡＡ、ＭＭＡ、ＥＤＭＡをＨＥＭＡに溶解させ、全量が５ｍＬとなるように、ＭＥＭＡの配合量を決定した）。
【００５８】
紫外線照射装置（アイグラフィックス株式会社製 ＵＸ０３０２−０３；測定波長３６５ｎｍ）によって、室温下、照射強度１１ｍＷ／ｃｍ２にて、成形型および成形型中のモノマー混合液に紫外線を５０分間照射させ、紫外線照射重合を行った。
【００５９】
重合終了後、成形型を開型し、試験試料を取り出した。
【００６０】
重合後、得られた試験試料は大量の蒸留水で２日以上水和・膨潤させて、試験試料中に存在する未反応モノマーを除去した。その後、膨潤状態の試験試料を直径１６ｍｍのコルクボーラーで打ち抜いた。
【００６１】
この試験試料を１０ｍＭの水酸化ナトリウム水溶液で２日以上、つぎに１ｍＭの塩化ナトリウム水溶液で２日以上洗浄し、試験試料内のカルボキシル基をすべてイオン化させた。なお、上記水和・膨潤液（蒸留水）、洗浄液（水酸化ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液）は、１日３回以上交換した。
【００６２】
ついで、得られたプレート状（直径：１６ｍｍ）の乾燥した試験試料１枚を２ｍＭのチモロール水溶液５ｍＬが入ったバイアル瓶中に室温で２日間浸漬して試験試料内にチモロールを含浸させた。その後、これに０．５Ｍ塩化カルシウム水溶液２ｍＬを加え、そのまま３日間保持することによって、試験試料内でＭＡＡのカルボキシルイオンと、カルシウムイオンとの間に２：１の物理的架橋を形成させた。
【００６３】
ここで、プレート状試験試料は、含水状態でゲルの体積がロット間ですべて同一になるように設計されている。
【００６４】
比較例１〜４
０．５Ｍ塩化カルシウム水溶液の代わりに、１ｍＭ塩化ナトリウム水溶液を用いること以外は、実施例１〜４と同様の方法によって比較用の試験試料を得た。
【００６５】
【表１】
【００６６】
（薬剤徐放試験）
前記実施例および比較例においてプレート状試験試料にチモロールを取り込ませた後、試験試料をバイアル瓶から取り出し、蒸留水で数秒間すすいだ後、直ちに０．９重量％食塩水１．２ｍＬが入ったバイアル瓶に移した。
【００６７】
このバイアル瓶から溶液の半量（０．６ｍＬ）を５分間隔で採取し、自記分光光度計（株式会社島津製作所製 ＵＶ−３１５０）を用いて波長２９５ｎｍにおける吸光度を測定した。測定後、５分間隔で取り出した溶液は元のバイアル瓶には戻さず、代わりに採取した溶液と同量の０．９重量％食塩水を加えた。この操作を５分間隔で４時間繰り返し行い、各試験試料あたり４８回の測定を行い、得られた吸光度の値をもとに検量線を用いて、単位体積当たりの試験試料からの放出開始からの時間（ｔ）におけるチモロール放出量総量（Ｍｔ）を定量した。
【００６８】
なお、この試験系は、実際のｉｎ ｖｉｖｏ系にできるだけ近い試験系になるように設定した。角膜嚢内には通常７〜１０μＬの溶液が存在しており０．７μＬ／分の速度で新しい涙液によって随時取り替えられる（Ｍａｕｒｉｃｅ， Ｄ． Ｍ，， Ｉｎｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｃｌｉｎ．， １９７３， １３， ７３；Ｍｉｓｈｉｍａ． Ｓ． ｅｔ ａｌ， Ｉｎｖ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， １９６６， ５， ２６４；Ｅｈｌｅｒｓ， Ｌ． Ｎ．， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． １９６５， ８１， １）。つまり、角膜嚢内のすべての涙液は約１０分で交換されることとなり、今回用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの試験系でも１０分間ですべての外液が交換されるように設計してある。
【００６９】
薬物放出開始から４時間以降は、外液中の吸光度が確認されなくなるまで不定期に外液を交換し、吸光度が検出限界以下になったら、それまでに採取した外液を混合して吸光度を測定し、得られた吸光度の値をもとに検量線を用いて、単位体積当たりの試験試料から放出されたチモロールの放出総量（Ｍ∞）を定量した。
【００７０】
薬物拡散係数（Ｄ）は、下記のように求めた。
（Ｍｔ／Ｍ∞）＝ｋ・ｔｎ ・・・式（Ｉ）
ここで、ｋ：拡散定数、ｔ＝放出開始からの時間、ｎ＝膨潤指数
式（Ｉ）は、
ｌｎ（Ｍｔ／Ｍ∞）＝ｌｎｋ＋ｎ・ｌｎｔ ・・・式（ＩＩ）
となり、（ｌｎｔ）対（ｌｎ（Ｍｔ／Ｍ∞））のグラフにおいて、傾きがｎ、切片がｌｎｋであることから、ｎおよびｋの値を求めた。
【００７１】
また、
Ｄｎ＝ｋ／［４・（πｒ２）ｎ］ ・・・式（ＩＩＩ）
ここで、ｒ：プレート状試験試料の半径
式（ＩＩＩ）は、
Ｄ＝（ｋ／４）１／ｎ・［１／（πｒ２）］ ・・・式（ＩＶ）
であるから、上記で求めたｎおよびｋの値より、薬物拡散係数（Ｄ）を求めることができる。
【００７２】
【発明の効果】
本発明により得られたヒドロゲル材料は、同一組成からなる従来型（イオン価が２価以上の金属イオンを含まない）のヒドロゲル材料と比べ、薬物拡散係数を低くさせることができた（すなわち、ゲル内からの薬物放出速度が遅くなった）。したがって、ヒドロゲル材料内にあらかじめ担持しておいた薬剤は、投与直後に起こる薬剤の急激な放出挙動が抑えられ、緩やかに外部に放出される。
【００７３】
これにより、薬剤による副作用のリスクを大幅に減らすことができる。また、ステロイド等の薬効が極めて優れているにも関わらず、副作用の危険性からこれまで使用されなかった薬剤等もこのヒドロゲル材料を担持体として用いれば、使用可能となる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬剤の放出速度を調節でき、かつ長時間にわたり薬剤を徐放することができる、薬剤徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法ならびにその製造方法によって製造される薬剤徐放可能なヒドロゲル材料に関する。また、本発明のヒドロゲル材料からなる薬剤徐放性の、角結膜バンテージシートおよび人工水晶体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、ドライアイ、緑内障、結膜炎あるいは角膜上皮障害など眼科領域での主要な疾患に対する薬物治療の第一選択は、専ら点眼薬である。点眼薬は患者にとっては取扱いが簡単でかつ低侵襲というメリットがあり、医師にとっても取扱い説明が簡単であり、双方のメリットが大きい。
【０００３】
しかしながら、瞬きによる眼瞼の機械的運動や涙液の置換のために、点眼薬を長時間に渡って眼内に保持しておくことは不可能に近い。点眼薬によって投与された薬剤の９９％は涙液によって涙点から涙小管に洗い流されてしまい、薬効はほとんど期待できないことが知られている（Ｍ． Ｐａｔｒｉｃｋ， Ａ． Ｋ． ｍｉｔｒａ， Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ａ． Ｋ． Ｍｉｔｒａ（Ｅｄ．）， Ｃｈａｐｔｅｒ １， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３））。
【０００４】
すなわち、点眼薬による薬剤の投与の場合、一般の内服薬と比較して生体有効利用性が圧倒的に低いのである。したがって、薬効を発揮させるためには頻回の点眼が必要となる。これは、患者にとって煩雑な作業となるだけでなく、患者の服用コンプライアンスが低下し、治るはずの疾患も治り難くなることが問題となっている。
【０００５】
さらに、頻回点眼により角結膜上から洗い流され、全身に回る薬剤量も点眼回数に比例して増加する。薬剤の種類によっては、重篤な全身的副作用を引き起こすこともある。眼内においても頻回点眼により、組織内における薬剤濃度は激しく変動し（Ｉ． Ｋ． Ｒｅｄｄｙ， Ｍ． Ｇ． Ｇａｎｅｓａｎ， Ｏｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， Ｉ． Ｋ． Ｒｅｄｄｙ（Ｅｄ．）， Ｃｈａｐｔｅｒ １， Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９６））、眼内局所における副作用の危険性は非常に高くなる。
【０００６】
また、眼疾患がある場合に頻回点眼を行なうと、本来の涙液成分（ムチン、ラクトフェリン、ＩｇＡ、リゾチーム等）を希釈し洗い流してしまうため、逆に疾患の症状が悪化することも多い。さらには、健常人でも人工涙液を頻回点眼すると新たに角膜上皮障害が発生したという報告さえある（眼科 Ｎｅｗ Ｉｎｓｉｇｈｔ ２， ＭＥＤＩＣＡＬ ＶＩＥＷ（１９９４））。
【０００７】
以上より、眼科領域での疾患に対する薬物治療には、点眼薬が最良であるというわけではなく、点眼薬以外に有効な解決方法がないのが現状なのである。
【０００８】
以上をふまえると、理想的な眼内薬物治療法は、以下のような効果をもたらすものである：
（ａ）薬効の持続性を向上させ、薬剤の生体有効利用性を高める。
（ｂ）投与回数を極力減らし患者の服用コンプライアンスを向上させる。
（ｃ）投与された薬剤のロスを減らし、副作用を低減させる。
（ｄ）患者自身が投与可能（煩雑な作業でない）である。
（ｅ）低侵襲である。
（ｆ）投与直後に起こる急激な薬剤濃度上昇を抑える。
【０００９】
一方、これまでに、コラーゲンシールドやオキュサート（登録商標）などが販売された（Ｍ． Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ， Ｕ． Ｐｌｅｙｅｒ， Ｂ． Ｊ． Ｍｏｎｄｉｎｏ， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９９１， ９８，７２５−７３２；Ｓ． Ｇ． Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ， Ｓ． Ｓｈｉｒｏｌｋａｒ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８９， ４１， １９７−２００）。しかし、これらは、プラスチックに起因する装用感の悪さに加え、患者自身の取扱いが許されなかったため医師による装用が必要とされ、患者が頻繁に眼科を訪問しなければならないという欠点を有していた（Ｆ． Ｅ． Ｒｏｓ， Ｊ． Ｗ．Ｔｉｊｉ， Ｊ． Ａ． Ｆａｂｅｒ， ＣＬＡＯ Ｊ．， １９９１， １７， １８７−１９０）。
【００１０】
以上のような背景から理想に近いものは、生体との親和性が高く装用感のよいヒドロゲルを用いた薬剤徐放システムであるとされてきた。実際にこれと同じ発想で市販のソフトコンタクトレンズ（ＳＣＬ）に薬物を染込ませてこれを患者に装用させるという試みは、ＷａｌｔｍａｎやＫａｕｆｒａｎらによって１９７０年にすでに実施されている（Ｓ． Ｒ． Ｗａｌｔｍａｎ， Ｈ． Ｅ． Ｋａｕｆｍａｎ， Ｉｎｖ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９７０， ９， ２５０−２５５；Ｓ． Ｍ． Ｐｏｄｏｓ， Ｂ． Ｂｅｃｋｅｒ， Ｃ． Ａｓｓｅｆｆ， Ｊ． Ｈａｒｔｓｔｅｉｎ， Ａｍ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９７２， ７３， ３３６他）。しかし、ヒドロゲル中に拡散した薬剤は、拡散律速にしたがった放出挙動を示すため（Ｍ． Ｎｅｇｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ， Ｄｒｕｇ． Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍａ．， １９９９， ２５， ４３７−４４４）、３０分以内にほとんどの薬剤は放出されてしまう（Ｍ． Ｒ．Ｊａｉｎ， Ｂｒｉ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９８８， ７２， １５０−１５４；Ｊ． Ｗ． Ｓｈｅｌｌ， Ｒ． Ｂａｋｅｒ， Ａｎｎ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， １９７４， ６， １０３７）。これは、点眼薬１滴の角膜上滞在時間（約５分）と比較すると確かに改善されてはいるものの「薬剤徐放システム」と言うにはほど遠い。さらに、投与直後に急激な眼内薬剤濃度上昇が起こるため、副作用のリスクは非常に高くなる。
【００１１】
したがって、投与直後に起こる急激な薬剤濃度上昇を抑え、かつゲル内から薬剤を緩やかにかつ長時間に渡って放出する材料が望まれている。
【００１２】
これらの問題点を解決するために、従来から種々の提案がなされている。例えば、特開昭６２−１０３０２９号公報には、モノマー混合液中に直接的に薬剤を挿入し、薬剤存在下で重合を行なう方法、ならびに、ポリマーヒドロゲルを薬剤を含まないで製造し、後から薬剤の水溶液中で飽和することでゲル中に薬剤を取り込ませる方法によって製造された、架橋重合された親水性ポリマー、アミノ酸ポリマー、架橋剤、および薬剤を治療上の有効量含有する持効性のポリマーヒドロゲル剤形が記載されている。しかし、薬剤を単にポリマーヒドロゲル中に取り込ませただけの技術であり、この技術を用いても従来のＳＣＬと同様にゲル内に取り込むことが可能な薬剤量は少なく、充分な薬効を発揮することが難しい。また、薬剤の徐放時間も比較的短いという欠点を有している。
【００１３】
また、特開昭６２−９６４１７号公報には、重合成分からなる非架橋性の線状ポリマー中に薬剤を溶解させ、続く架橋によって薬剤を取り込ませる方法によって製造された、架橋重合された親水性ポリマー、アミノ酸ポリマー、架橋剤、低級アルキルの極性溶媒、および薬剤を治療上有効量含有する持効性のポリマーヒドロゲル剤形が記載されている。しかし、この方法では、低級アルコールの極性溶媒をポリマーの粘度を調整するために加えているため、製品を作製した際、重合収縮などにより得られた製品の規格をコントロールするのが非常に難しいという難点がある。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、あらかじめ薬剤を内部に取り込ませておいた、イオン価が２価以上の金属イオンで物理的架橋されたヒドロゲル材料を用い、外液（涙液、体液）中に存在するナトリウムイオン（Ｎａ＋）と、イオン価が２価以上の金属イオンとを徐々に交換し、ゲル内の架橋濃度を経時的に変化させ（初期の薬物のゲル内拡散速度を遅くし、その後は徐々に加速してゆく）、それによって、投与直後に起こる薬剤の急激な濃度上昇（オーバードース）を抑え、薬剤を徐放することができる材料を製造することを目的とする。
【００１５】
すなわち、官能基（例えば、カルボキシル基および／またはスルホン基）を有するヒドロゲル材料にあらかじめ薬剤を取り込ませておき、次いで、このヒドロゲル材料に例えば、Ｃａ２＋を加えるとゲル内の２つの官能基は、Ｃａ２＋と物理的架橋構造を形成する。このようにして得られたヒドロゲル材料内の物理的架橋構造は、外液（涙液、体液）中に存在するナトリウムイオン（Ｎａ＋）によって破壊され、それに応じてヒドロゲル材料内に担持されていた薬剤の放出速度を調節することができる。ここで、ゲル内の薬剤は、フィックの拡散法則により放出されるため、その放出速度は初めは遅く、次第に速くなる。このようなヒドロゲル材料からの薬剤の放出は、投与直後に起こる薬剤の急激な濃度上昇を抑えることができる。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ターゲット薬剤を担持することができる薬剤徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法であって、
（ａ）イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基を有するモノマーを重合成分として含有するモノマー混合液からなるヒドロゲル材料を得る工程；
（ｂ）ターゲット薬剤を該ヒドロゲル材料に取り込ませる工程；および
（ｃ）イオン価が２価以上の金属イオンを加え、該金属イオンと官能基との間に形成される物理的架橋構造によって、ターゲット薬剤を担持させる工程、
からなる薬剤徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法に関する。
【００１７】
また、本発明は、（ａ）イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基を有するモノマーを重合成分として含有するモノマー混合液からなるヒドロゲル材料を得、（ｂ）ターゲット薬剤を該ヒドロゲル材料に取り込ませ、次いで、（ｃ）イオン価が２価以上の金属イオンを加え、該金属イオンと官能基との間に形成される物理的架橋構造によって、ターゲット薬剤を担持させることによって製造される薬剤徐放可能なヒドロゲル材料に関する。
【００１８】
涙液中のナトリウムイオンによって、前記架橋構造が破壊され、それに応じてヒドロゲル材料内に担持されていたターゲット薬剤の放出速度を調節することができることが好ましい。
【００１９】
前記モノマー混合液が、さらに親水性モノマーを含むことが好ましい。
【００２０】
前記親水性モノマーが、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびＮ−ビニルピロリドンからなる群から選択された少なくとも１種のモノマーであることが好ましい。
【００２１】
前記官能基を有するモノマーが、カルボキシル基、およびスルホン基からなる群から選択された少なくとも１種の官能基を有するモノマーであることが好ましい。
【００２２】
前記官能基を有するモノマーが、（メタ）アクリル酸およびスチレンスルホン酸からなる群から選択された少なくとも１種のモノマーであることが好ましい。
【００２３】
前記官能基を有するモノマーの配合量が、前記ヒドロゲル材料の重合成分に対して０．５〜１００重量％であることが好ましい。
【００２４】
前記金属イオンが、カルシウムイオンＣａ２＋、銅イオンＣｕ２＋、鉄イオンＦｅ２＋、Ｆｅ３＋、および亜鉛イオンＺｎ２＋からなる群から選択された少なくとも１種の金属イオンであることが好ましい。
【００２５】
前記ターゲット薬剤が、緑内障治療剤であることが好ましい。
【００２６】
前記緑内障治療剤が、チモロールまたはピロカルピンあるいはこれらの医療的に許容される塩であることが好ましい。
【００２７】
また、本発明は、前記薬剤徐放可能なヒドロゲル材料からなる薬剤徐放性角結膜バンテージシートに関する。
【００２８】
また、本発明は、前記薬剤徐放可能なヒドロゲル材料からなる薬剤徐放性人工水晶体に関する。
【００２９】
【発明の実施の形態】
本明細書中では、「・・・（メタ）アクリレート」とは、「・・・アクリレート」および「・・・メタクリレート」の２つの化合物を総称するものであり、また、その他の（メタ）アクリル誘導体についても同様である。
【００３０】
ヒドロゲル材料の原料モノマー混合液には、イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる「官能基を有するモノマー」を含有する。この官能基を有するモノマーとしては、カルボキシル基および／またはスルホン基などを含有する化合物が考えられる。例えば、カルボキシル基を含有する化合物としては、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、イタコン酸、（メタ）アクリル酸など、スルホン基を含有する化合物としては、ビニルスルホン、スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸など、ならびにこれらのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩など種種の塩があげられる。これらのなかで、本願発明の効果を充分発揮させる点から、（メタ）アクリル酸および／またはスチレンスルホン酸が好ましく、特に（メタ）アクリル酸が好ましい。
【００３１】
官能基を有するモノマーの配合量は、０．５重量％以上、好ましくは１重量％以上、さらに好ましくは５重量％以上である。０．５重量％より少ないと得られたゲル内でイオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基の数が少なくなり、充分な薬剤徐放効果を発揮することができなくなる傾向にある。なお、官能基を有するモノマーのみで、ヒドロゲル材料として必要な条件を兼ね備えることができるものならば、官能基を有するモノマーが１００重量％であっても何ら問題はない。
【００３２】
本明細書中において、前記「物理的架橋構造」とは、「イオン結合および／または静電的相互作用（荷電粒子間のクローン力のほかに、双極子および四極子などの多重極子間相互作用を含む）および／または配位結合によって生じる架橋構造」のことをいう。
【００３３】
ヒドロゲル材料の原料モノマー混合液には、「ゲルの骨格を形成するモノマー」として、親水性モノマーを含むことが好ましい。例えば、（メタ）アクリル酸、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、エチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、２−スルホエチル（メタ）アクリレート、リン含有（メタ）アクリル酸エステル、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリレート系親水性モノマー；ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、グリセロールアクリルアミド、アクリルアミド−Ｎ−ブリコール酸などのアクリルアミド系親水性モノマー；ビニルスルホン、スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸などスルホン系親水性モノマー；（メタ）アクリロイルモルホリン；Ｎ−ビニルピロリドン；Ｎ−ビニルカプロラクタム；Ｎ−ビニルオキサゾリン；Ｎ−ビニルサクシンイミド；ビニルピリジン；酢酸ビニル；イタコン酸；クロトン酸；Ｎ−ビニルイミダゾール；ビニルベンジルアンモニウム塩などがあげられる。これらのうち透明性、成型性、強度の面から、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびＮ−ビニルピロリドンが好ましく、とくにヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドが好ましい。
【００３４】
ヒドロゲル材料の原料モノマー混合液には、任意のモノマーとして、酸素透過性の良好なヒドロゲル材料を得ようとするためには、ペンタメチルジシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピル（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、モノ［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］ビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］シリルプロピル（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、モノ［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］ビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリメチルシリルエチルテトラメチルジシロキサニルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリメチルシリルメチル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルプロピル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルエチルテトラメチルジシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、テトラメチルトリイソプロピルシクロテトラシロキサニルプロピル（メタ）アクリレート、テトラメチルトリイソプロピルシクロテトラシロキシビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレートなどのシリコン含有（メタ）アクリレート；トリメチルシリルスチレン、トリス（トリメチルシロキシ）シリルスチレンなどのシリコン含有スチレン誘導体；４−ビニルベンジル−２’，２’，２’−トリフルオロエチルエーテル、４−ビニルベンジル−２’，２’，３’，３’，４’，４’，４’−ヘプタフルオロブチルエーテル、４−ビニルベンジル−３’，３’，３’−トリフルオロプロピルエーテル、４−ビニルベンジル−３’，３’，４’，４’，５’，５’，６’，６’，６’−ノナフルオロヘキシルエーテル、４−ビニルベンジル−４’，４’，５’，５’，６’，６’，７’，７’，８’，８’，８’−ウンデカフルオロオクチルエーテル、ｏ−フルオロスチレン、ｍ−フルオロスチレン、ｐ−フルオロスチレン、トリフルオロスチレン、パーフルオロスチレン、ｐ−トリフルオロメチルスチレン、ｏ−トリフルオロメチルスチレン、ｍ−トリフルオロメチルスチレンなどのフッ素含有スチレン誘導体；２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロ−ｔｅｒｔ−ペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−ｔｅｒｔ−ヘキシル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６−オクタフルオロヘキシル（メタ）アクリレート、２，３，４，５，５，５−ヘキサフルオロ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，５−ノナフルオロペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７−ドデカフルオロヘプチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ドデカフルオロオクチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフルオロオクチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−トリデカフルオロへプチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０−ヘキサデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１−オクタデカフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ノナデカフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１２，１２−エイコサフルオロドデシル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，７，７，７−オクタフルオロ−６−トリフルオロメチルヘプチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，９，９，９−ドデカフルオロ−８−トリフルオロメチルノニル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１１，１１，１１−ヘキサデカフルオロ−１０−トリフルオロメチルウンデシル（メタ）アクリレートなどのフッ素含有アルキル（メタ）アクリレート；特開平２−１８８７１７号公報、特開平２−２１３８２０号公報、特開平３−４３７１１号公報に開示されているマクロモノマーなどを含めることが考えられ、また、強度的に優れたヒドロゲル材料を得ようとするためには、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ペンチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−メチルブチル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレートなどの直鎖状、分岐鎖状、環状のアルキル（メタ）アクリレート；スチレン；ｏ−メチルスチレン、ｍ−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−エチルスチレン、ｏ−ヒドロキシスチレン、ｍ−ヒドロキシスチレン、ｐ−ヒドロキシスチレン、トリメチルスチレン、ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、パーブロモスチレン、ジメチルアミノスチレン、α−メチルスチレンなどのスチレン誘導体；（メタ）アクリル酸などを含めることが考えられる。これらのモノマーは、単独でまたは２種以上を同時に用いることができる。
【００３５】
ヒドロゲル材料の原料モノマー混合液に加えられる、化学的架橋を形成するための「架橋剤」としては、一般的に使われている架橋剤であれば何ら問題はない。例えば、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン、アリル（メタ）アクリレート、ビニル（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、メタクリロイルオキシエチル（メタ）アクリレート、ジアリルフマレート、ジアリルフタレート、アジピン酸ジアリル、アジピン酸ジビニル、トリアリルジイソシアネート、α−メチレン−Ｎ−ビニルピロリドン、４−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、３−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）ヘキサフルオロプロパン、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、Ｎ，Ｎ’−ビスアクリロイルシスタミン、メチレンビスアクリルアミドなどがあげられ、これらは単独または２種以上を混合して用いることができる。これらのなかでは、ヒドロゲル材料の柔軟性を適度にコントロールでき、良好な機械的強度を付与し、共重合性を向上させる効果が大きいため、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレートが好ましい。
【００３６】
架橋剤の配合量は、得られたヒドロゲル材料が製品としての形状を保持しなければならない場合、好ましくは０．０１〜６０重量％、さらに好ましくは０．０５〜４０重量％である。０．０１重量％より少ないと得られたヒドロゲル材料が製品として必要な形状を保持できなくなる傾向にあり、６０重量％より多いと得られた製品が硬く装用感などが悪くなる傾向にあるため好ましくない。
【００３７】
また、ヒドロゲル材料そのものを点眼薬として用いる場合、点眼後に涙液に溶解し角膜上から消失させるために、０重量％が好ましい。
【００３８】
さらに、ヒドロゲル材料を涙点プラグおよび角結膜バンテージシートとして用いる場合、架橋剤の配合量は使用目的に応じて、つまり、涙液への溶解により消失させる場合は、好ましくは０重量％であり、得られたヒドロゲル材料が製品としての形状を保持しなければならない場合は、前記理由により、好ましくは０．０１〜６０重量％であり、さらに好ましくは０．０５〜４０重量％である。
【００３９】
ターゲット薬剤としては、抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、ステロイド、ペプチド、ポリペプチド、抗アレルギー剤、α−アドレナリン遮断剤、β−アドレナリン遮断剤、抗白内障剤、緑内障治療剤、眼薬、涙液分泌亢進剤、眼の局部的なまたは部分的な麻酔薬などから適宜選択すればよい。特に眼科領域での薬物による疾患治療や市場での要求性の点で、緑内障治療剤または涙液分泌亢進剤が好ましい。緑内障治療剤としては、チモロール、ピロカルピンおよびこれらの医療的に許容される塩が、涙液分泌亢進剤としては、エレドニゾン、グルタチオン、レチノールパルミテート、アテノール、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、シクロフォスファミド、ブロムヘキシン、シクロスポリン酸、およびこれらの医療的に許容される塩、ならびに同様のものがあげられる。眼の局部的なまたは部分的な麻酔薬としては、リドカイン、コカイン、ベノキシネート、ジブカイン、プロパラカイン、テトラカイン、エチドカイン、プロカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、メピカイン、プリロカイン、クロロプロカインなどがあげられる。眼薬または他の薬剤としては、イドクスリウジン、カルバコール、ベタネコール、テトラサイクリン、エピネフリン、フェニレフリン、エセリン、ホスホリン、デメカリウム、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、クロルテトラサイクリン、パシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン、エリスロマイシン、スルファセタミド、ポリミキシンＢ、トブラマイシン、イソフルロフェート、フルロメタロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルロシノロン、メドリゾン、ポレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、インターフェロン、クロモリン、パントテン酸、パントテノール、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミン、タウリン、アミノ酸（アスパラギン酸、アルギニン、グルタミン酸など）、ビタミンＡ１（レチノール）、ビタミンＡ２（３−デヒドロレチノール）、ビタミンＡ３、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ２（エルゴカシフェノール）、ビタミンＤ３（コレカシフェロール）、およびこれらの医療的に許容される塩、ならびに同様のものがあげられる。
【００４０】
「医療的に許容される塩」とは、親化合物の医薬的性質（例えば、毒性、効率など）に有意に、逆に影響をおよぼさない親化合物の塩を意味する。医薬的に許容される本発明の塩は、塩化物、ヨウ化物、臭化物、塩酸塩、酢酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、リン酸塩、硫酸塩などを含む。
【００４１】
ヒドロゲル材料中には、薬理学的有効量の前記ターゲット薬剤が含有され得る。
【００４２】
重合方法は、ラジカル重合開始剤を重合成分に配合したのち、室温〜約１３０℃の温度範囲で徐々または段階的に加熱する方法、あるいはマイクロ波、紫外線、放射線（γ線）などの電磁波を照射する方法が考えられる。重合は、塊状重合法、溶媒などを用いた溶液重合法、またはその他の方法によってなされてもよい。
【００４３】
前記ラジカル重合開始剤の代表例としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル（Ｖ−６５）、ベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどがあげられる。これらは、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。
【００４４】
なお、電磁波照射などを利用して重合させる場合には、光重合開始剤や増感剤をさらに添加することが好ましい。
【００４５】
光重合開始剤としては、例えばメチルオルソベンゾイルベンゾエート、メチルベンゾイルフォルメート、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾイン−ｎ−ブチルエーテルなどのベンゾイン系光重合開始剤；２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（ダロキュア（登録商標）１１７３）、ｐ−イソプロピル−α−ヒドロキシイソブチルフェノン、ｐ−ｔ−ブチルトリクロロアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、α，α−ジクロロ−４−フェノキシアセトフェノン、Ｎ，Ｎ−テトラエチル−４，４−ジアミノベンゾフェノンなどのフェノン系光重合開始剤；１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン；１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−（ｏ−エトキシカルボニル）オキシム；２−クロロチオキサンソン、２−メチルチオキサンソンなどのチオキサンソン系光重合開始剤；ジベンゾスバロン；２−エチルアンスラキノン；ベンゾフェノンアクリレート；ベンゾフェノン；ベンジルなどがあげられる。これらは単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。
【００４６】
前記重合開始剤や増感剤の使用量は、充分な速度で重合反応を進行させるためには、０．００２重量％以上、なかんずく０．０１重量％以上となるように調整することが好ましく、また得られるヒドロゲル材料に気泡が発生するおそれをなくすためには、１０重量％以下、なかんずく２重量％以下となるように調整することが好ましい。
【００４７】
重合後、未反応モノマーを除去するために使用する大過剰量の洗浄溶液としては、水；食塩水；希塩酸；水酸化ナトリウム水溶液；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール；および、これらの混合溶液があげられる。
【００４８】
官能基を有するモノマーに含まれるカルボキシル基および／またはスルホン基をそれぞれイオン化して得られるカルボキシルイオン（−ＣＯＯ−）および／またはスルホニルイオン（−ＳＯ３ −）と物理的架橋構造を形成するような「イオン価が２価以上の金属イオン」をヒドロゲル材料中に添加しなくてはならない。
【００４９】
前記金属イオンとしては、２価以上の陽イオンであれば良く、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、銅イオン（Ｃｕ２＋）、鉄イオン（Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋）、亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）などがあげられる。これらのなかで、涙液の一成分として含まれていることから、カルシウムイオンが好ましい。
【００５０】
前記金属イオンの添加方法としては、官能基を有するモノマーに含まれるカルボキシル基および／またはスルホン基がイオン化されたヒドロゲル材料を、前記金属イオンの塩化物（例えば、塩化カルシウム、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛）の水溶液にヒドロゲルを浸漬することにより行われ、官能基を有するモノマー中の官能基と前記金属イオンとの間に物理的架橋を形成させることができる。
【００５１】
前記のようにして得られるヒドロゲル材料を用いて薬剤徐放性の、角結膜バンテージシート、人工水晶体（水晶体嚢内に充填させ、生体の水晶体と同等な屈折矯正機能を有する人工代替物）、涙点プラグなどに用いることができる。これらを作製する方法としては、例えば、前記重合体にたとえば切削、研磨などの機械加工を施し、所望の形状の製品を得る方法があるが、その他に所望の形状を与える成形型を用意し、この型のなかで前記各成分を直接重合して成形する方法がある。この場合には、得られた製品には必要に応じて機械的な仕上げ加工を施してもよい。
【００５２】
【実施例】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されることを意味するものではない。
【００５３】
実施例１〜４
ヒドロゲル材料の原料モノマーとしては、メタクリル酸（ＭＡＡ；官能基を有するモノマー）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ；ゲルの骨格を形成するモノマー）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ；ゲルの骨格を形成するモノマー）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＤＭＡ；架橋剤）をそれぞれ蒸留によって精製したものを使用した。
【００５４】
光重合開始剤としては、あらかじめ蒸留によって精製した２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（ダロキュア（登録商標）１１７３）を使用した。
【００５５】
ヒドロゲル材料に取り込ませるターゲット薬剤としては、以下に示すチモロールマレイン酸塩（チモロール）を使用した：
【００５６】
【化１】
表１にしたがい、ＭＡＡ、ＭＭＡ、ＥＤＭＡをＨＥＭＡに溶解させ、この混合液に０．４容量％のダロキュア１１７３を２０μＬ加え、ポリプロピレン製の成形型（凸型および凹型の構成；直径２０ｍｍ×厚み０．３ｍｍの円形プレート状試験試料作成用）に注入し、型組みを行った（実際の配合量の決定方法：所定の配合量のＭＡＡ、ＭＭＡ、ＥＤＭＡをＨＥＭＡに溶解させ、全量が５ｍＬとなるように、ＭＥＭＡの配合量を決定した）。
【００５８】
紫外線照射装置（アイグラフィックス株式会社製 ＵＸ０３０２−０３；測定波長３６５ｎｍ）によって、室温下、照射強度１１ｍＷ／ｃｍ２にて、成形型および成形型中のモノマー混合液に紫外線を５０分間照射させ、紫外線照射重合を行った。
【００５９】
重合終了後、成形型を開型し、試験試料を取り出した。
【００６０】
重合後、得られた試験試料は大量の蒸留水で２日以上水和・膨潤させて、試験試料中に存在する未反応モノマーを除去した。その後、膨潤状態の試験試料を直径１６ｍｍのコルクボーラーで打ち抜いた。
【００６１】
この試験試料を１０ｍＭの水酸化ナトリウム水溶液で２日以上、つぎに１ｍＭの塩化ナトリウム水溶液で２日以上洗浄し、試験試料内のカルボキシル基をすべてイオン化させた。なお、上記水和・膨潤液（蒸留水）、洗浄液（水酸化ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液）は、１日３回以上交換した。
【００６２】
ついで、得られたプレート状（直径：１６ｍｍ）の乾燥した試験試料１枚を２ｍＭのチモロール水溶液５ｍＬが入ったバイアル瓶中に室温で２日間浸漬して試験試料内にチモロールを含浸させた。その後、これに０．５Ｍ塩化カルシウム水溶液２ｍＬを加え、そのまま３日間保持することによって、試験試料内でＭＡＡのカルボキシルイオンと、カルシウムイオンとの間に２：１の物理的架橋を形成させた。
【００６３】
ここで、プレート状試験試料は、含水状態でゲルの体積がロット間ですべて同一になるように設計されている。
【００６４】
比較例１〜４
０．５Ｍ塩化カルシウム水溶液の代わりに、１ｍＭ塩化ナトリウム水溶液を用いること以外は、実施例１〜４と同様の方法によって比較用の試験試料を得た。
【００６５】
【表１】
（薬剤徐放試験）
前記実施例および比較例においてプレート状試験試料にチモロールを取り込ませた後、試験試料をバイアル瓶から取り出し、蒸留水で数秒間すすいだ後、直ちに０．９重量％食塩水１．２ｍＬが入ったバイアル瓶に移した。
【００６７】
このバイアル瓶から溶液の半量（０．６ｍＬ）を５分間隔で採取し、自記分光光度計（株式会社島津製作所製 ＵＶ−３１５０）を用いて波長２９５ｎｍにおける吸光度を測定した。測定後、５分間隔で取り出した溶液は元のバイアル瓶には戻さず、代わりに採取した溶液と同量の０．９重量％食塩水を加えた。この操作を５分間隔で４時間繰り返し行い、各試験試料あたり４８回の測定を行い、得られた吸光度の値をもとに検量線を用いて、単位体積当たりの試験試料からの放出開始からの時間（ｔ）におけるチモロール放出量総量（Ｍｔ）を定量した。
【００６８】
なお、この試験系は、実際のｉｎ ｖｉｖｏ系にできるだけ近い試験系になるように設定した。角膜嚢内には通常７〜１０μＬの溶液が存在しており０．７μＬ／分の速度で新しい涙液によって随時取り替えられる（Ｍａｕｒｉｃｅ， Ｄ． Ｍ，， Ｉｎｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｃｌｉｎ．， １９７３， １３， ７３；Ｍｉｓｈｉｍａ． Ｓ． ｅｔ ａｌ， Ｉｎｖ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， １９６６， ５， ２６４；Ｅｈｌｅｒｓ， Ｌ． Ｎ．， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． １９６５， ８１， １）。つまり、角膜嚢内のすべての涙液は約１０分で交換されることとなり、今回用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの試験系でも１０分間ですべての外液が交換されるように設計してある。
【００６９】
薬物放出開始から４時間以降は、外液中の吸光度が確認されなくなるまで不定期に外液を交換し、吸光度が検出限界以下になったら、それまでに採取した外液を混合して吸光度を測定し、得られた吸光度の値をもとに検量線を用いて、単位体積当たりの試験試料から放出されたチモロールの放出総量（Ｍ∞）を定量した。
【００７０】
薬物拡散係数（Ｄ）は、下記のように求めた。
（Ｍｔ／Ｍ∞）＝ｋ・ｔｎ ・・・式（Ｉ）
ここで、ｋ：拡散定数、ｔ＝放出開始からの時間、ｎ＝膨潤指数
式（Ｉ）は、
ｌｎ（Ｍｔ／Ｍ∞）＝ｌｎｋ＋ｎ・ｌｎｔ ・・・式（ＩＩ）
となり、（ｌｎｔ）対（ｌｎ（Ｍｔ／Ｍ∞））のグラフにおいて、傾きがｎ、切片がｌｎｋであることから、ｎおよびｋの値を求めた。
【００７１】
また、
Ｄｎ＝ｋ／［４・（πｒ２）ｎ］ ・・・式（ＩＩＩ）
ここで、ｒ：プレート状試験試料の半径
式（ＩＩＩ）は、
Ｄ＝（ｋ／４）１／ｎ・［１／（πｒ２）］ ・・・式（ＩＶ）
であるから、上記で求めたｎおよびｋの値より、薬物拡散係数（Ｄ）を求めることができる。
【００７２】
【発明の効果】
本発明により得られたヒドロゲル材料は、同一組成からなる従来型（イオン価が２価以上の金属イオンを含まない）のヒドロゲル材料と比べ、薬物拡散係数を低くさせることができた（すなわち、ゲル内からの薬物放出速度が遅くなった）。したがって、ヒドロゲル材料内にあらかじめ担持しておいた薬剤は、投与直後に起こる薬剤の急激な放出挙動が抑えられ、緩やかに外部に放出される。
【００７３】
これにより、薬剤による副作用のリスクを大幅に減らすことができる。また、ステロイド等の薬効が極めて優れているにも関わらず、副作用の危険性からこれまで使用されなかった薬剤等もこのヒドロゲル材料を担持体として用いれば、使用可能となる。
Claims (13)
- ターゲット薬剤を担持することができる薬剤徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法であって、
（ａ）イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基を有するモノマーを重合成分として含有するモノマー混合液からなるヒドロゲル材料を得る工程；
（ｂ）ターゲット薬剤を該ヒドロゲル材料に取り込ませる工程；および
（ｃ）イオン価が２価以上の金属イオンを加え、該金属イオンと官能基との間に形成される物理的架橋構造によって、ターゲット薬剤を担持させる工程、
からなる薬剤徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法。 - （ａ）イオン価が２価以上の金属イオンと物理的架橋構造を形成できる官能基を有するモノマーを重合成分として含有するモノマー混合液からなるヒドロゲル材料を得、（ｂ）ターゲット薬剤を該ヒドロゲル材料に取り込ませ、次いで、（ｃ）イオン価が２価以上の金属イオンを加え、該金属イオンと官能基との間に形成される物理的架橋構造によって、ターゲット薬剤を担持させることによって製造される薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 涙液中のナトリウムイオンによって、前記架橋構造が破壊され、それに応じてヒドロゲル材料内に担持されていたターゲット薬剤の放出速度を調節することができる請求項２記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 前記モノマー混合液が、さらに親水性モノマーを含む請求項２または３記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 前記親水性モノマーが、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびＮ−ビニルピロリドンからなる群から選択された少なくとも１種のモノマーである請求項４記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 前記官能基を有するモノマーが、カルボキシル基、およびスルホン基からなる群から選択された少なくとも１種の官能基を有するモノマーである請求項２、３、４または５記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 前記官能基を有するモノマーが、（メタ）アクリル酸およびスチレンスルホン酸からなる群から選択された少なくとも１種のモノマーである請求項６記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 前記官能基を有するモノマーの配合量が、前記ヒドロゲル材料の重合成分に対して０．５〜１００重量％である請求項６または７記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 前記金属イオンが、カルシウムイオンＣａ２＋、銅イオンＣｕ２＋、鉄イオンＦｅ２＋、Ｆｅ３＋、および亜鉛イオンＺｎ２＋からなる群から選択された少なくとも１種の金属イオンである請求項２、３、４、５、６、７または８記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 前記ターゲット薬剤が、緑内障治療剤である請求項２、３、４、５、６、７、８または９記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 前記緑内障治療剤が、チモロールまたはピロカルピンあるいはこれらの医療的に許容される塩である請求項１０記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料。
- 請求項２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料からなる薬剤徐放性角結膜バンテージシート。
- 請求項２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の薬剤徐放可能なヒドロゲル材料からなる薬剤徐放性人工水晶体。
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2002
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