CN115192733A - 具负载与释放活性成分的纳米粒子、其制造方法与眼用装置的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具负载与释放活性成分的纳米粒子，利用一步合成法制得该纳米粒子具有多个大孔径介孔洞，其比表面积至少100m2/g以上以及平均孔径大小至少1nm以上；本发明所提供的纳米粒子具有高比表面积与大的孔径，能够快速且大量的负载与缓慢地释放活性成分，提高相关缓释载体的性能与应用性；除了本发明以下所示范说明的载药隐形眼镜应用范围外，更可能以该纳米粒子的特性做其它活性成分、药物的释放并做人体治疗甚至是环境有效成分释放等应用。

Description

具负载与释放活性成分的纳米粒子、其制造方法与眼用装置 的应用
技术领域
本发明涉及一种纳米粒子，尤其涉及一种具有高比表面积与大孔径介孔洞并能够负载与释放活性成分的纳米粒子、其制造方法与相关应用。
本发明所提供的具负载与释放活性成分的纳米粒子首要应用是作为负载眼疾药物或保湿活性成分因子并复合于隐形眼镜作为功能性隐形眼镜用途，以下将以此一应用加以说明与叙述，但须注意的是，本发明所提供的纳米粒子并非仅此单一应用范围，其它同理或可推及的应用范围皆应涵盖于本发明所宣称的范围内。
背景技术
目前治疗眼疾的基本方式主要以滴眼液点眼为主，但因眼睛的自我保护机制，使用者将滴眼液滴入眼睛后，眼睛反射性眨闭使滴眼液流出，也可能因为刺激流泪而使滴眼液随着眼泪流出，药效自然打折扣。
此外，滴眼液中药物活性成分于眼表停留时间短、经泪道进入鼻腔、角膜渗透性差、代谢降解等因素导致传统用药模式下药物的眼部生物利用度低，因而需频繁滴眼，舒适性不佳，患者依从性较差。同时，由于眼内药物浓度的波动，药液的全身吸收，还会引起眼部或全身的毒性不良反应。为了提高配戴隐形眼镜的舒适度，镜片的保湿对于眼睛是非常重要。目前市面上大部分的隐形眼镜镜片是在保存液中添加保湿成分，保湿效果非常短暂。
有鉴于此，如何将保湿活性分子锁在隐形眼镜镜片内，让保湿活性分子随时间慢慢缓释而非快速流失，才能长时间维持眼睛的舒适，目前急需一种能快速、有效，更重要的是不影响眼睛舒适度的释放活性成分方式与途径以解决前揭问题。
发明内容
为了解决目前治疗眼睛疾病的滴眼液给药的限制与可能造成使用者眼睛不适的问题，本发明提供了一种具负载与释放活性成分的纳米粒子、其制造方法与应用，用以改善、缓解或至少提供一个具体可行的替代方案加以解决上述既有技术的难题。
本发明的第一个发明概念是一种具负载与释放活性成分的纳米粒子，其具有多个大孔径介孔洞，其比表面积至少100m2/g以上以及平均孔径大小至少1nm以上。
其中，该纳米粒子为二氧化硅。
其中，该纳米粒子表面包含羟基(-OH)、羧酸基(-COOH)、胺基(-NH2)、丙烯酸基(压克力酸基)、硫氢基(-SH)或其组合的活性官能基，用以负载具有与生物细胞或组织反应活性的一活性成分，该活性成分的分子量(Molecular weight)介于2至40万公克/莫耳(g/mole)。
其中，该活性成分包含药物、气体、维他命或生物大分子。
本发明的第二个发明概念是上述该纳米粒子的制造方法，其步骤包含：取对甲苯磺酸十六烷基三甲基铵、三乙醇胺、纯水混合加热到50℃搅拌1小时；提升并维持温度到60℃，同时添加四乙氧基硅烷进行合成；以及将产物纯化后以550℃煅烧6小时得该纳米粒子。
其中，该纳米粒子进一步进行表面改质，使其表面至少包含羟基、羧酸基、胺基、丙烯酸基、硫氢基或其组合的活性官能基。
其中，改质后的该纳米粒子进一步负载与生物细胞或组织反应的一活性成分，该活性成分的分子量介于2至40万公克/莫耳(g/mole)。
本发明的第三个发明概念是将上述该纳米粒子或以前揭制程所制得的纳米粒子应用于眼用装置，上述具负载与释放活性成分的纳米粒子分布于包含一水胶或一硅水胶的该眼用装置。
其中该具负载与释放活性成分的纳米粒子以制模制程或压印制程固定于分布于该眼用装置上或均匀分布于该眼用装置内。
其中该纳米粒子进一步分布于该眼用装置的一光学区外围形成环状分布或夹置于该眼用装置的内部形成三明治结构。
其中该负载有具负载与释放活性成分的纳米粒子的眼用装置经过高温高压灭菌时，该活性成分不从该纳米粒子释放或脱落。
其中，该眼用装置包含人工水晶体、隐形眼镜或眼用膜剂。
通过上述说明可知，本发明相较滴眼液点眼的给药方式，通过载药隐形眼镜能大大提高药物在眼表停留时间，将药物的眼部生物利用度从滴眼液的1％～5％进而提高到72.5％～100.0％，并减少药液的全身吸收，降低毒性不良反应，是最为理想的给药方式。
本发明所提供的纳米粒子具有高比表面积与大的孔径，能够快速且大量的负载与缓慢释放活性成分，提高相关缓释载体的性能与应用性。除了本发明以下所示范说明的载药隐形眼镜应用范围外，更可能以该纳米粒子的特性做其它活性成分、药物的释放并做人体治疗甚至是环境有害成分吸收等应用。
附图说明
本发明将以示例性实施例的方式进一步说明，这些示例性实施例将通过附图进行详细描述。这些实施例并非限制性的，在这些实施例中，相同的编号表示相同的结构，其中：
图1A～图1D为本发明具负载与释放活性成分的纳米粒子数个较佳实施例穿透式电子显微镜图TEM)。
图2A为本发明制造该纳米粒子的方法步骤较佳实施例流程图。
图2B为本发明具有复合官能基的该纳米粒子改质流程示意图。
图3A、3B为本发明所提供的眼用装置较佳实施例示意图与截面图。
图3C～3E为本发明所提供的另二眼用装置示意图。
图4为本发明制造该眼用装置的第二较佳实施例流程示意图。
图5为本发明制造该眼用装置的第三较佳实施例流程示意图。
图6为本发明具有复合官能基的该纳米粒子官能基改质光谱图。
图7A为本发明由上述眼用装置制造方法实施例2、3所制得的隐形眼镜剖面图。
图7B为本发明由上述眼用装置制造方法制得的隐形眼镜实施例光学区穿透率图。
图8A、图8B为本发明药物测试1的吸收速率测试与释放速率测试图。
图9为本发明药物测试2.1的释放速率测试图。
图10为本发明药物测试2.2的释放速率测试图。
图11为本发明药物测试2.3的释放速率测试图。
图12为本发明药物测试3的释放速率测试图。
图13为本发明药物测试4的释放速率测试图。
图14为本发明药物测试5的释放速率测试图。
图15为本发明糖胺聚糖测试的吸收与波长测试图。
符号说明：
S21、S22、S23、S241、S242、S25 步骤
S41-S44 步骤
41 隐形眼镜模具
411 上模
412 下模
S51-S53 步骤
51 隐形眼镜模具
511 上模
512 下模
30 眼用装置
31 隐形眼镜材料
32 光学区
NP 纳米粒子
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些示例或实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图将本发明应用于其它类似情景。除非从语言环境中显而易见或另做说明，图中相同标号代表相同结构或操作。
如本发明文中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能包含其它的步骤或元素。
本发明中使用了步骤或流程图用来说明根据本发明的实施例的系统所执行的制造、操作步骤。应当理解的是，前面或后面实施不一定按照顺序来精确地执行。相反，可以按照倒序或同时处理各个步骤。同时，也可以将其他操作添加到这些过程中，或从这些过程移除某一步或数步操作，皆可能达到相近或相同的效果。
<具负载与释放活性成分的纳米粒子>
本发明提供一种具负载与释放活性成分的纳米粒子，如图1A、1B、1C、1D所示的实施例1～4，该纳米粒子外观型态呈现不同孔径介孔洞，其比表面积(BET Surface Area)至少100m2/g以上、平均孔径大小(Average pore diameter)可能至少1nm以上、孔体积(孔容，Pore Volume)为0.10cm3/g以上至5.0cm3/g及粒径(Particle diameter)介于10～500nm。图1A～1D中显示本发明不同比表面积的该纳米粒子实施例，以图1A、图1B、图1C至图1D的比表面积和介孔孔径逐步递增。另一方面，本发明该纳米粒子的结构型态可能包含自粒子中心向四方延伸多个片状交叠的结构，并在该些片状交叠结构上分布不同孔径的介孔洞，或本发明该纳米粒子的结构型态还可能包含自中心向四方延伸多个枝状凸出结构，并在枝状结构上分布不同孔径介孔洞。
其中，上述该平均孔径大小(Average pore diameter)更佳为2nm以上，并可能至50nm以下；该比表面积于本发明数个较佳实施例中进一步较佳为300m2/g以上，更佳为600m2/g以上，更优选为800m2/g以上；孔径大小进一步较佳为3nm以上，更佳为10nm以上，更优选为20nm以上，较佳是3nm的小孔径至50nm大孔径；孔体积进一步较佳为0.5cm3/g以上至5.0cm3/g，更佳为1.0cm3/g以上至5.0cm3/g，更优选为1.5cm3/g以上至5.0cm3/g；该粒径进一步更佳为60～150nm。
该纳米粒子较佳是二氧化硅材质所形成的具有大孔介孔洞二氧化硅纳米粒子(Large-pore Mesoporous silica nanoparticles,LPMSNs)，而所谓片状交叠或树枝状结构型态如图1A～1D所示。
表1。对应图1A～1D的实施例该纳米粒子比表面积(BET Surface Area)、孔体积(孔容，Pore Volume)以及孔径大小(Pore Size)。
Figure BDA0003410495350000051
Figure BDA0003410495350000061
<纳米粒子的制造方法>
请接着参考图2A，对应上述该纳米粒子的制造方法，步骤包含：
步骤S21：取对甲苯磺酸十六烷基三甲基铵((Hexadecyltrimethylammonium-p-toluenesulfonate,CTATos)、三乙醇胺(Trolamine,TEAH3)、纯水先加热到50℃搅拌1小时；
步骤S22：提升并维持温度到60℃，同时添加四乙氧基硅烷(Tetraethylorthosilicate,TEOS)进行合成；以及
步骤S23：将产物纯化后以550℃煅烧6小时得本发明树枝状且具有高比表面积与大孔径的介孔洞二氧化硅纳米粒子，此具有介孔洞二氧化硅纳米粒子可直接导入后续眼用装置，例如隐形眼镜的制程。
其中，本发明的其一特色体现于步骤S21、S22中，先以50℃较低温度将相关成分搅拌溶解后，再升温到60℃合成，如此即可成功形成具有不同孔径介孔纳米粒子结构。步骤S22中TEOS浓度对纳米粒子合成大小有所影响，本发明该纳米粒子粒径介于10～500nm。同时，本发明的合成方法(一步合成法)所得的该纳米粒子所具有的孔径大小可以从小孔径3nm至大孔径50nm，来负载不同分子量的该活性成分。
接着，本发明上述的该纳米粒子或以上述制造方法所制的该纳米粒子，也可以可选地以以下步骤加工后导入后续眼用装置制程。其中该纳米粒子可进一步以步骤S241：直接负载活性成分成为具有活性成分的纳米粒子；或同样可选地以步骤S242：将该纳米粒子改质使表面具有活性官能基后，以步骤S25可选地负载与该活性官能基具有适配力的活性成分，该活性成分是指对生物体的细胞或组织具有活性效用的成分，其分子量(molecularweight)较佳是介于2至40万公克/莫耳(g/mole)之间，包含药物、气体、维他命、糖胺聚糖或生物大分子。以本发明所提供的眼睛用药具例而言，包含但不限于抗组织胺药物(Ketotifen fumarate salt)、近视治疗药物(Atropine、Atropine sulfate saltmonohydrate)、干眼症药物(lifitegrast)、广效抗菌剂(Chlorhexidine)、消炎止痛药物(Diclofenac)、用作抗生素滴眼液(Levofloxacin)、青光眼药物(Timolol maleate salt、Dorzolamide、Pil℃arpine)、局部麻醉剂(Lidocaine、Bupivacaine、Tetracaine)或人工合成的皮质类固醇(Dexamethasone)、用于过敏性结膜炎(Sodium cromoglicate)等或甚至数种药物的组合达到复合效果或作为抑制副作用的复配试剂。气体则可能是氢气或二氧化碳等。维他命则可能包含维他命B2(Vitamin B2)、维他命B6(Vitamin B6)、维他命E(VitaminE)、维他命B12(Vitamin B12)等。糖胺聚糖则可能是玻尿酸或海藻糖(Trehalose)等。生物大分子则可能是胶原蛋白等。通过本发明上述步骤中将该纳米粒子表面形成活性官能基，与该活性成分可相互键结使活性成分负载于该纳米粒子中，达到稳定附着该活性成分的效果，使该活性成分在一般非释放环境中能够稳固抓附该活性成分。
请参考下表2，其为本发明可适用的负载活性规格列举与其对应分子量。唯此表格仅是示例性地将可适用的成分列出，但并不仅局限于此表所提供的活性成分。
Figure BDA0003410495350000071
Figure BDA0003410495350000081
本发明步骤S242中所指的改质该纳米粒子的活性官能基较佳包含羟基(-OH)、羧酸基(-COOH)、胺基(-NH2)、丙烯酸基(压克力酸基、Acrylic)、硫氢基(-SH)、双硫键(S-S)或上述官能基的组合成为复合式官能基等，依据该纳米粒子后续所负载活性成分而定。如图2B所示其一较佳实施例，将步骤S23中所得的大孔介孔洞二氧化硅纳米粒子加入醇类(Alcohol)溶剂于单口瓶超音波震荡分散，接着加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷((3-Aminipropyl)triethoxysilane,APTES)于室温搅拌后离心纯化，再用醇类溶剂纯化后即得表面具有胺基(-NH2)的改质该纳米粒子。另一较佳实施例可以是将该纳米粒子分别依序以3-氨基丙三乙氧基硅烷(3-aminopropyltriethoxysilane,APTES)、丁二酸酐(SuccinicAnhydride,SA)、胱胺二盐酸盐(Cystamine Dihydr℃hloride,cys·2HCl)等成分形成具有胺基与双硫键(S-S)的复合式官能基。
接着，进一步地，本发明上述可包含负载该活性成分的步骤S25，实施的方式主要以混合法或浸泡法为主，以负载抗组织胺药物(Ketotifen fumarate salt)为例，首先配置该抗组织胺药物的食盐溶液，同时将该纳米粒子(或连同其载体，例如隐形眼镜或其它适合载体)浸泡到与上述该抗组织胺药物水性溶液中进行药物吸收8小时以上，即可得到负载有以该抗组织胺药物为活性成分的该纳米粒子(或其载体)。
上述该纳米粒子(或其载体负载了活性成分，其释放活性成分过程，其一较佳实施方式为置入仿人眼泪液环境(pH值大约7.0至7.5间)，活性成分将开始缓慢释放。
<眼用装置>
本发明上述该纳米粒子可复合于例如人工水晶体、隐形眼镜材料、眼用膜剂(℃ular inserts)中并制为一眼用装置30。请参考图3A与图3B的图3A截面图，以一隐形眼镜31作为该眼用装置30为例，该隐形眼镜31的第一较佳实施例为该纳米粒子(于图3中编号为NP)以环状分布于该隐形眼镜材料的一光学区32外围，所述的该光学区32为隐形眼镜镜片基弧所及的范围，为具有屈光力的镜片区域，但如图3B截面所示，该纳米粒子NP并不特别凸出于该隐形眼镜31材料，而是以该隐形眼镜31材料齐平并具有平顺表面。由于本发明所提供负载有活性成分的该纳米粒子具有高比表面积与大的孔径，能够大量负载活性成分并同时释放药物效率高。
该隐形眼镜31的第二较佳实施例如图3C所示，该纳米粒子均匀分布于该隐形眼镜31的该隐形眼镜材料整体中。该隐形眼镜第三较佳实施例如图3D所示，是夹置于该隐形眼镜31内部形成类似于图3E的三明治结构，图3E中该纳米粒子NP同样环状形成于该光学区32外围，并上下以该隐形眼镜材料夹置为所述的三明治结构。
制作上述隐形眼镜的眼用装置，本发明具体提出至少三种不同制造方法实施例。首先对应上述图3C的实施例，上述该纳米粒子复合于隐形眼镜的方式是将制作隐形眼镜的成分，包含水凝胶(Hydrogel)或硅水凝胶(Silicone Hydrogel)两大类别，其中水凝胶配方可以包含水凝胶(HEMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、HMPP(2-hydroxy-2-methyl-1-phenyl-1-propanone)、UV吸收剂以及未改质但负载有该活性成分的该纳米粒子形成混合液后注射于一模具的下模中，再以对应的上模压合并紫外光固化，将固化成型并负载有该纳米粒子的隐形眼镜自模具上剥下(干镜)，干镜离模后放置于水中水合后，进行高温灭菌流程后续则可如上述步骤S25般进行该活性成分的负载工作，例如保存于含有该活性成分的保存液中使其吸附达饱和。
其中，上述该水凝胶包含甲基丙烯酸羟乙酯((Hydroxyethyl)methacrylate，简称HEMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(Ethyleneglycoldimethacrylate，简称EGDMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(N-Vinylpyrrolidone)与聚甲基丙烯酸甲酯(Poly(methyl methacrylate，简称PMMA)的至少一种或数种高分子单体聚合而成，及不同(光或热)起始剂含偶氮二异丁腈(Azobisisobutyronitrile或2,2’-Azobis(2-methylpropionitrile)，简称AIBN)、苯偶氨基三苯甲烷(Phenyl-azotriphenylmethane)、过氧化三级-丁基(tert-butyl-peroxide，简称TBP)、过氧化二异丙苯(Cumyl peroxide)、过氧化苯甲酰(Benzoyl peroxide，简称BPO)、过氧化苯甲酸叔丁酯(Tert-butyl perbenzoate，简称TBPB)等，以及所述光起始剂可为2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦(2,4,6-trimethylbenzoyldiphenyl phosphineoxide，简称TPO)、2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮(2-Hydroxy-2-Methyl-1-phenyl-1-Porpanone,简称HMPP)、1-羟基环己基苯基甲酮(1-hydroxy cyclohexyl phenyl ketone)、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(Phenyl bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)-phosphine oxide)等至少含以上一种成分。
该硅水凝胶包含甲基丙烯酸羟乙酯(上述的HEMA),甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate,简称MMA,压克力单体),聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane,简称PDMS),聚乙二醇-聚二甲基硅氧烷丙烯酸甲酯(PEG-PDMS methacrylate),N-乙烯基吡咯烷酮(N-vinylpyrrolidone),四乙二醇二甲基丙烯酸酯(tetra(ethylene glycol)dimethacrylate),乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(ethylene glycol methyl ethermethacrylate)或偶氮二异丁腈(Azobisisobutyronitrile或2,2’-Azobis(2-methylpropionitrile)，简称AIBN)等至少含以上一种成分。
请参考图4，对应上述图3A、3B所提供的较佳实施例，该隐形眼镜的眼用装置的制造方法第二较佳实施例步骤包含：
步骤S41：准备一隐形眼镜模具41，其包含一上模411与一下模412，该隐形眼镜模具41的该下模412为底部适应眼球弧面的弧状容器结构，该上模411则对应该下模的412形状但两者套接压合时，其间预留一隐形眼镜材料31的空间；
步骤S42：将含有负载活性成分的该纳米粒子与液态状该隐形眼镜31材料所形成的溶液注入该下模412中使该纳米粒子溶液填满于该隐形眼镜模具41底部；
步骤S43：将液态状该隐形眼镜31材料与该含有负载活性成分的该纳米粒子溶液液体蒸发过程中，该纳米粒子会依据热力学原理沉淀于该光学区外围成环状分布；
步骤S44：：将包含水凝胶或硅水凝胶混合液的液态状该隐形眼镜31材料注入该下模412并同时压合该上模411，经过固化脱模与可选地切除毛边等后续作业；
步骤S45(可选地，图未式)：水合封装后高温高压消毒灭菌得到可商业上贩卖的隐形眼镜成品。
请接着参考图5，对应上述图3A、3B所提供的较佳实施例，该隐形眼镜的眼用装置的制造方法第三较佳实施例步骤包含：
步骤S51：准备一隐形眼镜模具51，该隐形眼镜模具51为底部适应眼球弧面的弧状容器结构，同样地该隐形眼镜模具51其包含一上模511与一下模512，该隐形眼镜模具51的该下模512为底部适应眼球弧面的弧状容器结构，该上模511则对应该下模的512形状但两者套接压合时，其间预留该隐形眼镜材料31的空间；
步骤S52：取环状的一压印部件52沾覆含有负载该活性成分的纳米粒子的活性成分溶液(可能是包含活性成分的醇、酮或酯溶液)后将环状分布的负载该活性成分的纳米粒子以压印方式先附着于该下模512的底部并固化(包含但不限于以光或热形式固化)；
步骤S53：将水凝胶或硅水凝胶混合液的液态状该隐形眼镜31材料注入该下模512并同时压合该上模511，经过固化脱模与可选地切除毛边等后续作业；
步骤S54(可选地，图未式)：水合封装后高温高压消毒灭菌得到可商业上贩卖的成品。
进一步地，对应图3E的实施例，基本可以采用上述图4与图5的制模制程或压印制程，仅需在配置该纳米粒子前先制备一层该隐形眼镜31后在制上环状该纳米粒子，并接续对应图4、5所提供的后续制程，即可达到如图3E所提供的三明治结构。
以上步骤S45～S44与步骤S55～S53为该隐形眼镜在商业实施上包装的流程，本发明的该眼用装置制造方法可选地包含这些商业实施包装步骤，唯值得注意的是由于本发明的该纳米粒子具备特殊结构与接枝的适配官能基，能够与该活性成分很好的结合，因此在高温高压灭菌的过程中不会造成该活性成分的流失，依然牢固地附着于该纳米粒子上。
唯上述对于该隐形眼镜的配方或制备方法并非用以限定本发明仅能以此种方法制造，以任何既有的隐形眼镜配方或成型技术皆可能以上述方式进行该纳米粒子的复合，且本发明所提的隐形眼镜仅承载该纳米粒子的其一载体，并非用以限定本发明该纳米粒子仅能复合于隐形眼镜上，任何适配的载体皆应涵盖于本发明的权利范围中。
请参考图7A，其为本发明由上述眼用装置实施例2、3所制得的隐形眼镜剖面图，负载有该活性成分的该纳米粒子均匀且极薄的分布于图中上半部，厚度约为5.9μm，而隐形眼镜材料本体总厚度则约为100μm。
<确效性实验>
以下将以上述以负载该活性成分的纳米粒子所制的隐形眼镜进行相关负载与释放等效能上的说明与相关数据左证。
请参考图6，本发明所提供的改质并具有复合官能基的该纳米粒子改质流程示意图(如图2B)与对应的官能基改质光谱图(Transmittance(％)-wavenumber(cm-1))，结果显示本发明确实形成具有胺基(-NH2)、羧酸基(-COOH)与双硫键(S-S)的复合式官能基。
接着请参考图7B与下表3，以上述图7A所式的实施例进行隐形眼镜光学测试结果，分别以光UV-B(280～315nm)、UV-A(316～380nm)与可见光(Visible380～780nm)进行光学区穿透率测试。由表3可看出，本发明的隐形眼镜即便附着有该纳米粒子，但其光学性能不受影响，与一般市售隐形眼镜相同，符合国际ANSI Z80.20 Class II规范。
表3。
Figure BDA0003410495350000131
药物测试1–Ketotifen fumarate salt：
取含有38％HEMA成分水凝胶型隐形眼镜，以及以上述制程所制得具有相同38％HEMA成分的含有Ketotifen fumarate salt活性成分负载纳米粒子(孔径大小为7nm)的水凝胶型隐形眼镜进行活性成分的吸收与释放比较测试。该纳米粒子负载活性成分的药物浓度为5m–wt％(50μg/mL)，固定以3mL量进行浸泡负载，并形成在隐形眼镜上厚度约为6μm的纳米粒子层，且两样品皆经过高温高压灭菌号才进行药物释放的测试，结果如图8A的吸收量测试与图8B的释放量测试及下表4。无负载纳米粒子的隐形眼镜吸收与释放活性成分量明显远低于本发明，可证实通过本发明所提供的纳米粒子可以增加隐形眼镜负载与释放活性成分的能力。
Figure BDA0003410495350000132
药物测试2.1–Atropine sulfate salt monohydrate(ASM)：
将上述药物测试1更换为ASM药物，并以负载浓度0.1wt％(1mg/mL)浸泡，唯此实施例是形成在硅水凝胶隐形眼镜上厚度约为10μm的纳米粒子层，此实施例所使用的该纳米粒子已经改质具有-OH官能基，且其上的介孔洞孔径分别为7nm与16nm。结果如图9的释放量及下表5。
表5
Figure BDA0003410495350000141
药物测试2.2–Atropine sulfate salt monohydrate(ASM)：
同样取ASM药物，并以负载浓度0.5wt％浸泡，此实施例同样是形成在水凝胶材料隐形眼镜上厚度约为10μm的纳米粒子层，且该纳米粒子形成于该隐形眼镜前并未先与活性成分负载，而是直接通过浸泡该ASM药物溶液后进行负载，此实施例所使用的该纳米粒子已经改质具有-NH2官能基，且其上的介孔洞孔径为20nm。结果如图10的释放量测试及下表6。
表6
Figure BDA0003410495350000142
药物测试2.3–Atropine sulfate salt monohydrate(ASM)：
同样以ASM药物，并以负载浓度0.5wt％浸泡，此实施例同样是形成在硅水凝胶材料隐形眼镜上厚度约为10μm的纳米粒子层，且该纳米粒子形成于该隐形眼镜前并未先与活性成分负载，而是直接通过浸泡该ASM药物溶液后进行负载，此实施例所使用的该纳米粒子已经改质具有-NH2官能基，且其上的介孔洞孔径为20nm。结果如图11的释放量测试及下表7。
表7
Figure BDA0003410495350000151
药物测试3–Trehalose：
以上述药物测试1相同样品条件下，更换为Trehalose药物，并以50m–wt％(500μg/mL)浓度浸泡，唯此实施例是形成在硅水凝胶材料隐形眼镜上厚度约为10μm的纳米粒子层。结果如图12的释放量测试及下表8。
表8
Figure BDA0003410495350000152
药物测试4–Vitamin B2：
以上述药物测试1相同样品条件下，更换为Vitamin B2药物，并以1m–wt％(5μg/mL)度浸泡，唯此实施例是形成在硅水凝胶材料隐形眼镜上厚度约为10μm的纳米粒子层。结果如图13的释放量测试及下表9。
表9
Figure BDA0003410495350000161
药物测试5–Taurine：
以上述药物测试1相同样品条件下，更换为Taurine药物，并以5m–wt％(50μg/mL)浓度浸泡，唯此实施例是形成在硅水凝胶材料隐形眼镜上厚度约为10μm的纳米粒子层。结果如图14的释放量测试及下表10。
表10
Figure BDA0003410495350000162
生物大分子测试–玻尿酸HA3000
以上述药物测试1相同样品条件下，更换为玻尿酸HA3000，并以相同浓度浸泡该纳米粒子。结果如图15所示，本发明的纳米粒子中显示出具玻尿酸吸收波长的吸收峰出现(206nm,246nm,286nm)，相较于对比溶液(纯缓冲溶液Buffer solution)未显现出玻尿酸吸收波长的吸收峰出现，证实本发明以孔径约为20nm的纳米粒子具有负载玻尿酸生物大分子(分子量3000)的功能。
请参考图应当注意的是，为了简化本发明揭露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本发明实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例、附图或对其的描述中。但是，这种揭露方法并不意味着本发明对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多，且反之亦然。实际上，实施例的特征要少于上述揭露的单个实施例的全部特征。
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”、”几近”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”、”几近”或“大体上”表明所述数字允许有至少±20％的变化，更可能的是±30％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数字并采用一般位数保留的方法。尽管本发明一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的设定在可行范围内尽可能精确。
对本发明引用的每个专利、专利申请、专利申请公开物和其他材料，如文章、书籍、说明书、出版物、文档等，特此将其全部内容并入本发明作为参考。与本发明内容不一致或产生冲突的申请历史文件除外，对本发明权利要求最广范围有限制的文件(当前或之后附加于本发明中的)也除外。需要说明的是，如果本发明附属材料中的描述、定义、和/或术语的使用与本发明所述内容有不一致或冲突的地方，以本发明的描述、定义和/或术语的使用为准。
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则。其他的变形也可能属本发明的范围。因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致。相应地，本发明的实施例不仅限于本发明明确介绍和描述的实施例。

Claims (14)

1.一种具负载与释放活性成分的纳米粒子，其特征在于，其具有多个大孔径介孔洞，其比表面积至少100m2/g以上以及平均孔径大小至少1nm以上。
2.如权利要求1所述的具负载与释放活性成分的纳米粒子，其特征在于，该纳米粒子为二氧化硅。
3.如权利要求1所述的具负载与释放活性成分的纳米粒子，其特征在于，该纳米粒子表面包含羟基、羧酸基、胺基、丙烯酸基、硫氢基或其组合的活性官能基，用以负载具有与生物细胞或组织反应活性的一活性成分，该活性成分的分子量介于2至40万公克/莫耳(g/mole)。
4.如权利要求3所述的具负载与释放活性成分的纳米粒子，其特征在于，该活性成分包含药物、气体、维他命、糖胺聚糖或生物大分子。
5.一种具负载与释放活性成分纳米粒子的制造方法，其特征在于，其步骤包含：
取对甲苯磺酸十六烷基三甲基铵、三乙醇胺、纯水先混合加热到50℃搅拌1小时；
提升并维持温度到60℃，同时添加四乙氧基硅烷进行合成；以及
将产物纯化后以550℃煅烧6小时得该纳米粒子。
6.如权利要求5所述的具负载与释放活性成分纳米粒子的制造方法，其特征在于，该纳米粒子进一步进行表面改质，使其表面包含羟基、羧酸基、胺基、丙烯酸基、硫氢基或其组合的活性官能基。
7.如权利要求6所述的具负载与释放活性成分纳米粒子的制造方法，其特征在于，改质后的该纳米粒子进一步负载与生物细胞或组织反应的一活性成分，该活性成分的分子量介于2至40万公克/莫耳(g/mole)。
8.一种眼用装置，其特征在于，其包含如权利要求1至4中任一项所述的具负载与释放活性成分的纳米粒子分布于包含一水凝胶或一硅水凝胶的该眼用装置。
9.如权利要求8所述的眼用装置，其特征在于，该纳米粒子分布于该眼用装置的一光学区外围形成环状分布或均匀分布于该眼用装置内。
10.如权利要求9所述的眼用装置，其特征在于，该纳米粒子进一步分布于该眼用装置的一光学区外围形成环状分布或同时夹置于该眼用装置的内部形成三明治结构。
11.如权利要求8、9或10所述的眼用装置，其特征在于，该具负载与释放活性成分的纳米粒子以制模制程或压印制程固定于分布于该眼用装置上。
12.如权利要求8、9或10所述的眼用装置，其特征在于，该负载有具负载与释放活性成分的纳米粒子的眼用装置经过高温高压灭菌时，该活性成分不从该纳米粒子释放或脱落。
13.如权利要求8、9或10所述的眼用装置，其特征在于，该眼用装置包含人工水晶体、隐形眼镜或眼用膜剂。
14.如权利要求8、9或10所述的眼用装置，其特征在于：该水凝胶或硅水凝胶至少包含甲基丙烯酸羟乙酯。
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