TW202239791A - 具負載與釋放活性成分的奈米粒子、其製造方法與眼用裝置之應用 - Google Patents

具負載與釋放活性成分的奈米粒子、其製造方法與眼用裝置之應用 Download PDF

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Abstract

一種具負載與釋放活性成分的奈米粒子，利用一步合成法製得該奈米粒子具有多個大孔徑介孔洞，其比表面積至少100 m 2/g以上以及平均孔徑大小至少1 nm以上；本發明所提供的奈米粒子具有高比表面積與大的孔徑，能夠快速且大量的負載與緩慢地釋放活性成分，提高相關緩釋載體的性能與應用性；除了本發明以下所示範說明的載藥隱形眼鏡應用範圍外，更可能以該奈米粒子的特性做其它活性成分、藥物的釋放並做人體治療甚至是環境有效成分釋放等應用。

Description

具負載與釋放活性成分的奈米粒子、其製造方法與眼用裝置之應用
一種奈米粒子，特別是一種具有高比表面積與大孔徑介孔洞並能夠負載與釋放活性成分的奈米粒子、其製造方法與相關應用。
本發明所提供的具負載與釋放活性成分的奈米粒子首要應用是作為負載眼疾藥物或保濕活性成分因子並複合於隱形眼鏡作為功能性隱形眼鏡用途，以下將以此一應用加以說明與敘述，但須注意的是，本發明所提供的奈米粒子並非僅此單一應用範圍，其它同理或可推及的應用範圍皆應涵蓋於本發明所宣稱的範圍內。
目前治療眼疾的基本方式主要以滴眼液點眼為主，但因眼睛的自我保護機制，使用者將滴眼液滴入眼睛後，眼睛反射性眨閉使滴眼液流出，也可能因為刺激流淚而使滴眼液隨著眼淚流出，藥效自然打折扣。
此外，滴眼液中藥物活性成分於眼表停留時間短、經淚道進入鼻腔、角膜滲透性差、代謝降解等因素導致傳統用藥模式下藥物的眼部生物利用度低，因而需頻繁滴眼，舒適性不佳，患者依從性較差。同時，由於眼內藥物濃度的波動，藥液的全身吸收，還會引起眼部或全身的毒性不良反應。為了提高配戴隱形眼鏡的舒適度，鏡片的保濕對於眼睛是非常重要。目前市面上大部分的隱形眼鏡鏡片是在保存液中添加保濕成分，保濕效果非常短暫。
有鑑於此，如何將保濕活性分子鎖在隱形眼鏡鏡片內，讓保濕活性分子隨時間慢慢緩釋而非快速流失，才能長時間維持眼睛的舒適，目前急需一種能快速、有效，更重要的是不影響眼睛舒適度的釋放活性成分方式與途徑以解決前揭問題。
為了解決目前治療眼睛疾病的滴眼液給藥的限制與可能造成使用者眼睛不適的問題，本發明提供了一種具負載與釋放活性成分的奈米粒子、其製造方法與應用，用以改善、緩解或至少提供一個具體可行的替代方案加以解決前述既有技術的難題。
本發明的第一個發明概念是一種具負載與釋放活性成分的奈米粒子，其具有多個大孔徑介孔洞，其比表面積至少100 m 2/g以上以及平均孔徑大小至少1nm以上。
其中，該奈米粒子為二氧化矽。
其中，該奈米粒子表面包含羥基(-OH)、羧酸基(-COOH)、胺基(-NH 2)、丙烯酸基(壓克力酸基)、硫氫基(-SH)或其組合之活性官能基，用以負載具有與生物細胞或組織反應活性之一活性成分，該活性成分之分子量(Molecular weight)介於2至40萬公克/莫耳 (g/mole)。
其中，該活性成分包含藥物、氣體、維他命或生物大分子。
本發明的第二個發明概念是前述該奈米粒子的製造方法，其步驟包含：取對甲苯磺酸十六烷基三甲基銨、三乙醇胺、純水混合加熱到50 oC攪拌1小時；提升並維持溫度到60 oC，同時添加四乙氧基矽烷進行合成；以及將產物純化後以550 oC煆燒6小時得該奈米粒子。
其中，該奈米粒子進一步進行表面改質，使其表面至少包含羥基、羧酸基、胺基、丙烯酸基、硫氫基或其組合之活性官能基。
其中，改質後的該奈米粒子進一步負載與生物細胞或組織反應之一活性成分，該活性成分之分子量介於2至40萬公克/莫耳 (g/mole)。
本發明的第三個發明概念是將前述該奈米粒子或以前揭製程所製得的奈米粒子應用於眼用裝置，前述具負載與釋放活性成分的奈米粒子分佈於包含一水膠或一矽水膠之該眼用裝置。
其中該具負載與釋放活性成分的奈米粒子係以製模製程或壓印製程固定於分佈於該眼用裝置上或均勻分佈於該眼用裝置內。
其中該奈米粒子進一步分佈於該眼用裝置的一光學區外圍形成環狀分佈或夾置於該眼用裝置的內部形成三明治結構。
其中該負載有具負載與釋放活性成分的奈米粒子的眼用裝置經過高溫高壓滅菌時，該活性成分不從該奈米粒子釋放或脫落。
其中，該眼用裝置包含人工水晶體、隱形眼鏡或眼用膜劑。
藉由上述說明可知，本發明相較滴眼液點眼的給藥方式，透過載藥隱形眼鏡能大大提高藥物在眼表停留時間，將藥物的眼部生物利用度從滴眼液的1%～5%進而提高到72.5%～100.0%，並減少藥液的全身吸收，降低毒性不良反應，是最為理想的給藥方式。
本發明所提供的奈米粒子具有高比表面積與大的孔徑，能夠快速且大量的負載與緩慢釋放活性成分，提高相關緩釋載體的性能與應用性。除了本發明以下所示範說明的載藥隱形眼鏡應用範圍外，更可能以該奈米粒子的特性做其它活性成分、藥物的釋放並做人體治療甚至是環境有害成分吸收等應用。
為了更清楚地說明本發明實施例的技術方案，下面將對實施例描述中所需要使用的附圖作簡單的介紹。顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發明的一些示例或實施例，對於本領域的普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據這些附圖將本發明應用於其它類似情景。除非從語言環境中顯而易見或另做說明，圖中相同標號代表相同結構或操作。
如本發明文中所示，除非上下文明確提示例外情形，“一”、“一個”、“一種”和/或“該”等詞並非特指單數，也可包括複數。一般說來，術語“包括”與“包含”僅提示包括已明確標識的步驟和元素，而這些步驟和元素不構成一個排它性的羅列，方法或者設備也可能包含其它的步驟或元素。
本發明中使用了步驟或流程圖用來說明根據本發明的實施例的系統所執行的製造、操作步驟。應當理解的是，前面或後面實施不一定按照順序來精確地執行。相反，可以按照倒序或同時處理各個步驟。同時，也可以將其他操作添加到這些過程中，或從這些過程移除某一步或數步操作，皆可能達到相近或相同的效果。
＜ 具負載與釋放活性成分的奈米粒子 ＞
本發明提供一種具負載與釋放活性成分的奈米粒子，如圖1A、1B、1C、1D所示的實施例1～4，該奈米粒子外觀型態呈現不同孔徑介孔洞，其比表面積(BET Surface Area)至少100 m 2/g以上、平均孔徑大小(Average pore diameter)可能至少1 nm以上、孔體積(孔容，Pore Volume)為0.10 cm 3/g以上至5.0 cm 3/g及粒徑(Particle diameter)介於10～500 nm。圖1A～1D中顯示本發明不同比表面積之該奈米粒子實施例，以圖1A、圖1B、圖1C至圖1D的比表面積和介孔孔徑逐步遞增。另一方面，本發明該奈米粒子的結構型態可能包含自粒子中心向四方延伸多個片狀交疊的結構，並在該些片狀交疊結構上分佈不同孔徑的介孔洞，或本發明該奈米粒子的結構型態還可能包含自中心向四方延伸多個枝狀凸出結構，並在枝狀結構上分佈不同孔徑介孔洞。
其中，前述該平均孔徑大小(Average pore diameter)更佳為2 nm以上，並可能至50 nm以下；該比表面積於本發明數個較佳實施例中進一步較佳為300m 2/g以上，更佳為600m 2/g以上，更優選為800 m 2/g以上；孔徑大小進一步較佳為3 nm以上，更佳為10 nm以上，更優選為20 nm以上，較佳是3 nm的小孔徑至50nm大孔徑；孔體積進一步較佳為0.5 cm 3/g以上至5.0 cm 3/g，更佳為1.0 cm 3/g以上至5.0 cm 3/g，更優選為1.5 cm 3/g以上至5.0 cm 3/g；該粒徑進一步更佳為60～150 nm。
該奈米粒子較佳是二氧化矽材質所形成的具有大孔介孔洞二氧化矽奈米粒子(Large-pore Mesoporous silica nanoparticles,  LPMSNs)，而所謂片狀交疊或樹枝狀結構型態如圖1A～1D所示。
表1。對應圖1A～1D的實施例該奈米粒子比表面積(BET Surface Area)、孔體積(孔容，Pore Volume)以及孔徑大小(Pore Size)。
實施例 比表面積 (m 2/g) 孔體積 (cm 3/g) 孔徑大小 (nm)
奈米粒子1 158.27 0.169 3.9
奈米粒子2 587.15 0.47 7.46
奈米粒子3 486.10 0.87 13.8
奈米粒子4 647.48 1.45 20.0
＜ 奈米粒子的製造方法 ＞
請接著參考圖2A，對應前述該奈米粒子的製造方法，步驟包含： 步驟S21：取對甲苯磺酸十六烷基三甲基銨((Hexadecyltrimethylammonium-p-toluenesulfonate, CTATos)、三乙醇胺 (Trolamine, TEAH 3)、純水先加熱到50 oC攪拌1小時； 步驟S22：提升並維持溫度到60 oC，同時添加四乙氧基矽烷(Tetraethyl orthosilicate, TEOS)進行合成；以及 步驟S23：將產物純化後以550 oC煆燒6小時得本發明樹枝狀且具有高比表面積與大孔徑的介孔洞二氧化矽奈米粒子，此具有介孔洞二氧化矽奈米粒子可直接導入後續眼用裝置，例如隱形眼鏡的製程。
其中，本發明的其一特色體現於步驟S21、S22中，先以50 oC較低溫度將相關成分攪拌溶解後，再升溫到60 oC合成，如此即可成功形成具有不同孔徑介孔奈米粒子結構。步驟S22中TEOS濃度對奈米粒子合成大小有所影響，本發明該奈米粒子粒徑介於10～500nm。同時，本發明的合成方法(一步合成法)所得的該奈米粒子所具有的孔徑大小可以從小孔徑3nm至大孔徑50nm，來負載不同分子量的該活性成分。
接著，本發明前述的該奈米粒子或以前述製造方法所製之該奈米粒子，也可以可選地以以下步驟加工後導入後續眼用裝置製程。其中該奈米粒子可進一步以步驟S241：直接負載活性成分成為具有活性成分的奈米粒子；或同樣可選地以步驟S242：將該奈米粒子改質使表面具有活性官能基後，以步驟S25可選地負載與該活性官能基具有適配力的活性成分，該活性成分是指對生物體的細胞或組織具有活性效用的成分，其分子量(molecular weight)較佳是介於2至40萬公克/莫耳 (g/mole)之間，包含藥物、氣體、維他命、糖胺聚糖或生物大分子。以本發明所提供的眼睛用藥具例而言，包含但不限於抗組織胺藥物(Ketotifen fumarate salt)、近視治療藥物(Atropine、Atropine sulfate salt monohydrate)、乾眼症藥物(lifitegrast)、廣效抗菌劑(Chlorhexidine)、消炎止痛藥物(Diclofenac)、用作抗生素滴眼液(Levofloxacin)、青光眼藥物(Timolol maleate salt、Dorzolamide、Pilocarpine)、局部麻醉劑(Lidocaine、Bupivacaine、Tetracaine)或人工合成的皮質類固醇(Dexamethasone)、用於過敏性結膜炎(Sodium cromoglicate)等或甚至數種藥物的組合達到複合效果或作為抑制副作用的複配試劑。氣體則可能是氫氣或二氧化碳等。維他命則可能包含維他命B2(Vitamin B2)、維他命B6(Vitamin B6)、維他命E(Vitamin E)、維他命B12(Vitamin B12)等。糖胺聚糖則可能是玻尿酸或海藻糖(Trehalose)等。生物大分子則可能是膠原蛋白等。透過本發明前述步驟中將該奈米粒子表面形成活性官能基，與該活性成分可相互鍵結使活性成分負載於該奈米粒子中，達到穩定附著該活性成分的效果，使該活性成分在一般非釋放環境中能夠穩固抓附該活性成分。
請參考下表2，其為本發明可適用之負載活性規格列舉與其對應分子量。唯此表格僅是示例性地將可適用的成分列出，但並不僅侷限於此表所提供的活性成分。
名稱 CAS No. 分子量(g/mole)
H 2(氫氣) -- 2
CO 2(二氧化碳) -- 44
Ketotifen fumarate salt (抗組織胺) 34580-14-8 425.5
Timolol maleate salt (青光眼) 26921-17-5 432.5
Atropine (近視) 51-55-8 289.37
Atropine sulfate salt monohydrate (近視) 5908-99-6 694.83
Lifitegrast (乾眼症) 102596-78-5 615.48
Fluorometholone (結膜炎) 426-13-1 376.47
Ciprofloxacin (環丙沙星) (細菌性角膜潰瘍，細菌性結膜炎) 85721-33-1 331.34
Cyclosporine (環孢素) 59865-13-3 1202.61
Lidocaine (利多卡因) 局部麻醉藥 137-58-6 234.34
Loteprednol etabonate (氯替潑諾) 治療眼睛發炎的皮質類固醇 82034-46-6 466.9
Natamycin (鏈黴菌素) 抗真菌藥物，用於治療眼睛周圍的真菌感染 7681-93-8 665.733
Prednisolone (腎上腺皮質酮) 治療關節炎(Arthritis) 50-24-8 360.44
Vitamin B2 (Riboflavin) 83-88-5 376.36
Vitamin B12 68-19-9 1355.37
Vitamin B6 (Pyridoxine) 65-23-6 169.18
Vitamin E 59-02-9 430.71
Lutein (葉黃素) 127-40-2 568.87
Taurine (牛磺酸) 107-35-7 125.15
Hyaluronic acid (玻尿酸) 9004-61-9 3000 to 40萬
Trehalose (海藻糖) 6138-23-4 378.33
本發明步驟S242中所指之改質該奈米粒子的的活性官能基較佳包含羥基(-OH)、羧酸基(-COOH)、胺基(-NH 2)、丙烯酸基(壓克力酸基、Acrylic)、硫氫基(-SH) 、雙硫鍵(S-S)或前述官能基的組合成為複合式官能基等，依據該奈米粒子後續所負載活性成分而定。如圖2B所示其一較佳實施例，將步驟S23中所得之大孔介孔洞二氧化矽奈米粒子加入醇類(Alcohol)溶劑於單口瓶超音波震盪分散，接著加入3-氨基丙基三乙氧基矽烷((3-Aminipropyl)triethoxysilane, APTES)於室溫攪拌後離心純化，再用醇類溶劑純化後即得表面具有胺基(-NH 2)之改質該奈米粒子。另一較佳實施例可以是將該奈米粒子分別依序以3-氨基丙三乙氧基矽烷(3-aminopropyltriethoxysilane, APTES)、丁二酸酐(Succinic Anhydride, SA)、胱胺二鹽酸鹽(Cystamine Dihydrochloride, cys·2HCl)等成分形成具有胺基與雙硫鍵(S-S)之複合式官能基。
接著，進一步地，本發明前述可包含負載該活性成分之步驟S25，實施的方式主要以混合法或浸泡法為主，以負載抗組織胺藥物(Ketotifen fumarate salt)為例，首先配置該抗組織胺藥物的食鹽溶液，同時將該奈米粒子(或連同其載體，例如隱形眼鏡或其它適合載體)浸泡到與前述該抗組織胺藥物水性溶液中進行藥物吸收8小時以上，即可得到負載有以該抗組織胺藥物為活性成分之該奈米粒子(或其載體) 。
前述該奈米粒子(或其載體負載了活性成分，其釋放活性成分過程，其一較佳實施方式為置入仿人眼淚液環境(pH值大約7.0至7.5間)，活性成分將開始緩慢釋放。
＜ 眼用裝置 ＞
本發明前述該奈米粒子可複合於例如人工水晶體、隱形眼鏡材料、眼用膜劑(ocular inserts)中並製為一眼用裝置30。請參考圖3A與圖3B的圖3A截面圖，以一隱形眼鏡31作為該眼用裝置30為例，該隱形眼鏡31的第一較佳實施例為該奈米粒子(於圖3中編號為NP)以環狀分佈於該隱形眼鏡材料的一光學區32外圍，所述的該光學區32為隱形眼鏡鏡片基弧所及的範圍，為具有屈光力的鏡片區域，但如圖3B截面所示，該奈米粒子NP並不特別凸出於該隱形眼鏡31材料，而是以該隱形眼鏡31材料齊平並具有平順表面。由於本發明所提供負載有活性成分的該奈米粒子具有高比表面積與大的孔徑，能夠大量負載活性成分並同時釋放藥物效率高。
該隱形眼鏡31的第二較佳實施例如圖3C所示，該奈米粒子均勻分佈於該隱形眼鏡31的該隱形眼鏡材料整體中。該隱形眼鏡第三較佳實施例如圖3D所示，是夾置於該隱形眼鏡31內部形成類似於圖3E之三明治結構，圖3E中該奈米粒子NP同樣環狀形成於該光學區32外圍，並上下以該隱形眼鏡材料夾置為所述之三明治結構。
製作上述隱形眼鏡之眼用裝置，本發明具體提出至少三種不同製造方法實施例。首先對應前述圖3C的實施例，前述該奈米粒子複合於隱形眼鏡的方式是將製作隱形眼鏡的成分，包含水凝膠(Hydrogel)或矽水凝膠(Silicone Hydrogel)兩大類別，其中水凝膠配方可以包含水凝膠(HEMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、HMPP(2-hydroxy-2-methyl-1-phenyl-1-propanone)、UV吸收劑以及未改質但 負載有該活性成分之該奈米粒子形成混合液後注射於一模具的下模中，再以對應之上模壓合並紫外光固化，將固化成型並負載有該奈米粒子之隱形眼鏡自模具上剝下(乾鏡)，乾鏡離模後放置於水中水合後，進行高溫滅菌流程後續則可如前述步驟S25般進行該活性成分的負載工作，例如保存於含有該活性成分的保存液中使其吸附達飽和。
其中，前述該水凝膠包含甲基丙烯酸羥乙酯((Hydroxyethyl)methacrylate，簡稱HEMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(Ethyleneglycoldimethacrylate，簡稱EGDMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(N-Vinylpyrrolidone)與聚甲基丙烯酸甲酯(Poly(methyl methacrylate，簡稱PMMA)之至少一種或數種高分子單體聚合而成，及不同(光或熱)起始劑含偶氮二異丁腈(Azobisisobutyronitrile或2,2’-Azobis(2-methylpropionitrile)，簡稱AIBN)、苯偶氨基三苯甲烷(Phenyl-azotriphenylmethane)、過氧化三級-丁基(tert-butyl-peroxide，簡稱TBP)、過氧化二異丙苯(Cumyl peroxide)、過氧化苯甲醯(Benzoyl peroxide，簡稱BPO)、過氧化苯甲酸叔丁酯(Tert-butyl perbenzoate，簡稱TBPB)等，以及所述光起始劑可為2,4,6-三甲基苯甲醯基-二苯基氧化膦(2,4,6-trimethylbenzoyldiphenyl phosphine oxide，簡稱TPO)、2-羥基-2-甲基-1-苯基丙酮(2-Hydroxy-2-Methyl-1-phenyl-1-Porpanone, 簡稱HMPP)、1-羥基環己基苯基甲酮(1-hydroxy cyclohexyl phenyl ketone)、苯基雙(2,4,6-三甲基苯甲醯基)氧化膦(Phenyl bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)-phosphine oxide)等至少含以上一種成分。
該矽水凝膠包含甲基丙烯酸羥乙酯(前述之HEMA), 甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate, 簡稱MMA, 壓克力單體), 聚二甲基矽氧烷 (Polydimethylsiloxane, 簡稱PDMS), 聚乙二醇-聚二甲基矽氧烷丙烯酸甲酯(PEG-PDMS methacrylate), N-乙烯基吡咯烷酮(N-vinylpyrrolidone), 四乙二醇二甲基丙烯酸酯(tetra(ethylene glycol) dimethacrylate), 乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(ethylene glycol methyl ether methacrylate)或偶氮二異丁腈(Azobisisobutyronitrile或2,2’-Azobis(2-methylpropionitrile)，簡稱AIBN)等至少含以上一種成分。
請參考圖4，對應前述圖3A、3B所提供的較佳實施例，該隱形眼鏡之眼用裝置的製造方法第二較佳實施例步驟包含： 步驟S41：準備一隱形眼鏡模具41，其包含一上模411與一下模412，該隱形眼鏡模具41的該下模412為底部適應眼球弧面的弧狀容器結構，該上模411則對應該下模的412形狀但兩者套接壓合時，其間預留一隱形眼鏡材料31的空間； 步驟S42：將含有負載活性成分的該奈米粒子與液態狀該隱形眼鏡31材料所形成的溶液注入該下模412中使該奈米粒子溶液填滿於該隱形眼鏡模具41底部； 步驟S43：將液態狀該隱形眼鏡31材料與該含有負載活性成分的該奈米粒子溶液液體蒸發過程中，該奈米粒子會依據熱力學原理沉澱於該光學區外圍成環狀分佈； 步驟S44：：將包含水凝膠或矽水凝膠混合液之液態狀該隱形眼鏡31材料注入該下模412並同時壓合該上模411，經過固化脫模與可選地切除毛邊等後續作業； 步驟S45(可選地，圖未式)：水合封裝後高溫高壓消毒滅菌得到可商業上販售的隱形眼鏡成品。
請接著參考圖5，對應前述圖3A、3B所提供的較佳實施例，該隱形眼鏡之眼用裝置的製造方法第三較佳實施例步驟包含： 步驟S51：準備一隱形眼鏡模具51，該隱形眼鏡模具51為底部適應眼球弧面的弧狀容器結構，同樣地該隱形眼鏡模具51其包含一上模511與一下模512，該隱形眼鏡模具51的該下模512為底部適應眼球弧面的弧狀容器結構，該上模511則對應該下模的512形狀但兩者套接壓合時，其間預留該隱形眼鏡材料31的空間； 步驟S52：取環狀之一壓印部件52沾覆含有負載該活性成分之奈米粒子的活性成分溶液(可能是包含活性成分的醇、酮或酯溶液)後將環狀分佈的負載該活性成分的奈米粒子以壓印方式先附著於該下模512的底部並固化(包含但不限於以光或熱形式固化)； 步驟S53：將水凝膠或矽水凝膠混合液之液態狀該隱形眼鏡31材料注入該下模512並同時壓合該上模511，經過固化脫模與可選地切除毛邊等後續作業； 步驟S54(可選地，圖未式)：水合封裝後高溫高壓消毒滅菌得到可商業上販售的成品。
進一步地，對應圖3E的實施例，基本可以採用前述圖4與圖5的製模製程或壓印製程，僅需在配置該奈米粒子前先製備一層該隱形眼鏡31後在製上環狀該奈米粒子，並接續對應圖4、5所提供的後續製程，即可達到如圖3E所提供的三明治結構。
以上步驟S45～S44與步驟S55～S53為該隱形眼鏡在商業實施上包裝的流程，本發明的該眼用裝置製造方法可選地包含這些商業實施包裝步驟，唯值得注意的是由於本發明的該奈米粒子具備特殊結構與接枝之適配官能基，能夠與該活性成分很好的結合，因此在高溫高壓滅菌的過程中不會造成該活性成分的流失，依然牢固地附著於該奈米粒子上。
唯前述對於該隱形眼鏡的配方或製備方法並非用以限定本發明僅能以此種方法製造，以任何既有之隱形眼鏡配方或成型技術皆可能以前述方式進行該奈米粒子的複合，且本發明所提之隱形眼鏡僅係承載該奈米粒子之其一載體，並非用以限定本發明該奈米粒子僅能複合於隱形眼鏡上，任何適配的載體皆應涵蓋於本發明的權利範圍中。
請參考圖7A，其為本發明由上述眼用裝置實施例2、3所製得的隱形眼鏡剖面圖，負載有該活性成分的該奈米粒子均勻且極薄的分佈於圖中上半部，厚度約為5.9 µm，而隱形眼鏡材料本體總厚度則約為100µm。
＜確效性實驗＞
以下將以前述以負載該活性成分的奈米粒子所製之隱形眼鏡進行相關負載與釋放等效能上的說明與相關數據佐證。
請參考圖6，本發明所提供的改質並具有複合官能基的該奈米粒子改質流程示意圖(如圖2B)與對應之官能基改質光譜圖(Transmittance (%)-wavenumber(cm -1))，結果顯示本發明確實形成具有胺基(-NH 2)、羧酸基(-COOH)與雙硫鍵(S-S)之複合式官能基。
接著請參考圖7B與下表3，以前述圖7A所式之實施例進行隱形眼鏡光學測試結果，分別以光UV-B (280~315nm)、UV-A(316~380nm)與可見光(Visible 380~780 nm)進行光學區穿透率測試。由表3可看出，本發明的隱形眼鏡即便附著有該奈米粒子，但其光學性能不受影響，與一般市售隱形眼鏡相同，符合國際ANSI Z80.20 Class II規範。
表3。
樣品 UV-B UV-A 可見光
無負載奈米粒子的一般隱形眼鏡 0.0% 14.5% 92.2%
本發明 0.0% 14.5% 92.3%
藥物測試 1 – Ketotifen fumarate salt：
取含有38% HEMA成分水凝膠型隱形眼鏡，以及以前述製程所製得具有相同38% HEMA成分的含有Ketotifen fumarate salt活性成分負載奈米粒子(孔徑大小為7 nm)的水凝膠型隱形眼鏡進行活性成分的吸收與釋放比較測試。該奈米粒子負載活性成分的藥物濃度為5m – wt% (50µg/mL)，固定以3mL量進行浸泡負載，並形成在隱形眼鏡上厚度約為6µm的奈米粒子層，且兩樣品皆經過高溫高壓滅菌號才進行藥物釋放的測試，結果如圖8A的吸收量測試與圖8B的釋放量測試及下表4。無負載奈米粒子的隱形眼鏡吸收與釋放活性成分量明顯遠低於本發明，可證實藉由本發明所提供的奈米粒子可以增加隱形眼鏡負載與釋放活性成分的能力。
名稱 時間 (分鐘) Ketotifen fumarate salt
吸收量 (µg/lens) 釋放量(µg/lens) 藥物利用率 (釋放/吸收, %)
無負載奈米粒子的一般隱形眼鏡(水凝膠材料) 480 3.23 0.70 21.7%
本發明(奈米粒子孔徑約7nm) 480 73.12 60.27 82.4%
藥物測試2.1  – Atropine sulfate salt monohydrate (ASM)：
將前述藥物測試 1更換為ASM藥物，並以負載濃度0.1wt% (1mg/mL)浸泡，唯此實施例是形成在矽水凝膠隱形眼鏡上厚度約為10µm的奈米粒子層，此實施例所使用的該奈米粒子已經改質具有-OH官能基，且其上的介孔洞孔徑分別為7nm與16nm。結果如圖9的釋放量及下表5。
表5
名稱 時間 (分鐘) ASM
釋放量(µg/lens)
無負載奈米粒子的一般隱形眼鏡(矽水凝膠材料) 480 88.53
本發明(奈米粒子-OH孔徑約7nm) 480 181.28
本發明(奈米粒子-OH孔徑約16nm) 480 226.35
藥物測試2.2  – Atropine sulfate salt monohydrate (ASM)：
同樣取ASM藥物，並以負載濃度0.5wt%浸泡，此實施例同樣是形成在水凝膠材料隱形眼鏡上厚度約為10µm的奈米粒子層，且該奈米粒子形成於該隱形眼鏡前並未先與活性成分負載，而是直接透過浸泡該ASM藥物溶液後進行負載，此實施例所使用的該奈米粒子已經改質具有-NH 2官能基，且其上的介孔洞孔徑為20nm。結果如圖10的釋放量測試及下表6。
表6
名稱 時間 (分鐘) ASM
釋放量(µg/lens)
無負載奈米粒子的一般隱形眼鏡(水凝膠材料) 1440 287.6
本發明(奈米粒子-NH 2孔徑約20nm) 1440 481.4
藥物測試2.3  – Atropine sulfate salt monohydrate (ASM)：
同樣以ASM藥物，並以負載濃度0.5wt%浸泡，此實施例同樣是形成在矽水凝膠材料隱形眼鏡上厚度約為10µm的奈米粒子層，且該奈米粒子形成於該隱形眼鏡前並未先與活性成分負載，而是直接透過浸泡該ASM藥物溶液後進行負載，此實施例所使用的該奈米粒子已經改質具有-NH 2官能基，且其上的介孔洞孔徑為20nm。結果如圖11的釋放量測試及下表7。
表7
名稱 時間 (分鐘) ASM
釋放量(µg/lens)
無負載奈米粒子的一般隱形眼鏡(矽水凝膠材料) 1440 504.2
本發明(奈米粒子-NH 2孔徑約20nm) 1440 909.3
藥物測試3  – Trehalose：
以前述藥物測試 1相同樣品條件下，更換為Trehalose藥物，並以50m – wt% (500µg/mL)濃度浸泡，唯此實施例是形成在矽水凝膠材料隱形眼鏡上厚度約為10µm的奈米粒子層。結果如圖12的釋放量測試及下表8。
表8
名稱 時間 (分鐘) Trehalose
釋放量(µg/lens)
無負載奈米粒子的一般隱形眼鏡(矽水凝膠材料) 480 35.12
本發明(奈米粒子孔徑約7nm) 480 125.32
藥物測試4  – Vitamin B2：
以前述藥物測試 1相同樣品條件下，更換為Vitamin B2藥物，並以1m – wt% (5µg/mL)度浸泡，唯此實施例是形成在矽水凝膠材料隱形眼鏡上厚度約為10µm的奈米粒子層。結果如圖13的釋放量測試及下表9。
表9
名稱 時間 (分鐘) Vitamin B2
釋放量(µg/lens)
無負載奈米粒子的一般隱形眼鏡(矽水凝膠材料) 480 0.8
本發明(奈米粒子孔徑約7nm) 480 9.59
藥物測試5  –Taurine：
以前述藥物測試 1相同樣品條件下，更換為Taurine藥物，並以5m – wt% (50µg/mL)濃度浸泡，唯此實施例是形成在矽水凝膠材料隱形眼鏡上厚度約為10µm的奈米粒子層。結果如圖14的釋放量測試及下表10。
表10
名稱 時間 (分鐘) Taurine
釋放量(µg/lens)
無負載奈米粒子的一般隱形眼鏡(矽水凝膠材料) 480 0
本發明(奈米粒子孔徑約7nm) 480 21.46
生物大分子測試 – 玻尿酸 HA3000
以前述藥物測試 1相同樣品條件下，更換為玻尿酸 HA3000，並以相同濃度浸泡該奈米粒子。結果如圖15所示，本發明的奈米粒子中顯示出具玻尿酸吸收波長的吸收峰出現(206 nm, 246 nm, 286 nm)，相較於對比溶液(純緩衝溶液Buffer solution)未顯現出玻尿酸吸收波長的吸收峰出現，證實本發明以孔徑約為20nm的奈米粒子具有負載玻尿酸生物大分子(分子量3000)的功能。
請參考圖應當注意的是，爲了簡化本發明揭露的表述，從而幫助對一個或多個發明實施例的理解，前文對本發明實施例的描述中，有時會將多種特徵歸並至一個實施例、附圖或對其的描述中。但是，這種揭露方法並不意味著本發明對象所需要的特徵比請求項中提及的特徵多，且反之亦然。實際上，實施例的特徵要少於上述揭露的單個實施例的全部特徵。
一些實施例中使用了描述成分、屬性數量的數字，應當理解的是，此類用於實施例描述的數字，在一些示例中使用了修飾詞“大約”、“近似”、”幾近”或“大體上”來修飾。除非另外說明，“大約”、“近似”、”幾近”或“大體上”表明所述數字允許有至少±20%的變化，更可能的是±30%的變化。相應地，在一些實施例中，說明書和請求項中使用的數值參數均爲近似值，該近似值根據個別實施例所需特點可以發生改變。在一些實施例中，數值參數應考慮規定的有效數位並採用一般位數保留的方法。儘管本發明一些實施例中用於確認其範圍廣度的數值域和參數爲近似值，在具體實施例中，此類數值的設定在可行範圍內盡可能精確。
對本發明引用的每個專利、專利申請、專利申請公開物和其他材料，如文章、書籍、說明書、出版物、文檔等，特此將其全部內容並入本發明作爲參考。與本發明內容不一致或産生衝突的申請歷史文件除外，對本發明請求項最廣範圍有限制的文件（當前或之後附加於本發明中的）也除外。需要說明的是，如果本發明附屬材料中的描述、定義、和/或術語的使用與本發明所述內容有不一致或衝突的地方，以本發明的描述、定義和/或術語的使用爲准。
最後，應當理解的是，本發明中所述實施例僅用以說明本發明實施例的原則。其他的變形也可能屬本發明的範圍。因此，作爲示例而非限制，本發明實施例的替代配置可視爲與本發明的教導一致。相應地，本發明的實施例不僅限於本發明明確介紹和描述的實施例。
S21、S22、S23、S241、S242、S25:步驟 S41-S44:步驟 41:隱形眼鏡模具 411:上模 412:下模 S51-S53:步驟 51:隱形眼鏡模具 511:上模 512:下模 30:眼用裝置 31:隱形眼鏡材料 32:光學區 NP:奈米粒子
本發明將以示例性實施例的方式進一步說明，這些示例性實施例將通過附圖進行詳細描述。這些實施例並非限制性的，在這些實施例中，相同的編號表示相同的結構，其中： 圖1A～圖1D為本發明具負載與釋放活性成分的奈米粒子數個較佳實施例穿透式電子顯微鏡圖TEM)。 圖2A為本發明製造該奈米粒子的方法步驟較佳實施例流程圖。 圖2B為本發明具有複合官能基的該奈米粒子改質流程示意圖。 圖3A、3B為本發明所提供之眼用裝置較佳實施例示意圖與截面圖。 圖3C～3E為本發明所提供之另二眼用裝置示意圖。 圖4為本發明製造該眼用裝置的第二較佳實施例流程示意圖。 圖5為本發明製造該眼用裝置的第三較佳實施例流程示意圖。 圖6為本發明具有複合官能基的該奈米粒子官能基改質光譜圖。 圖7A為本發明由上述眼用裝置製造方法實施例2、3所製得的隱形眼鏡剖面圖。 圖7B為本發明由上述眼用裝置製造方法製得之隱形眼鏡實施例光學區穿透率圖。 圖8A、圖8B為本發明藥物測試 1的吸收速率測試與釋放速率測試圖。 圖9為本發明藥物測試 2.1的釋放速率測試圖。 圖10為本發明藥物測試 2.2的釋放速率測試圖。 圖11為本發明藥物測試 2.3的釋放速率測試圖。 圖12為本發明藥物測試 3的釋放速率測試圖。 圖13為本發明藥物測試 4的釋放速率測試圖。 圖14為本發明藥物測試 5的釋放速率測試圖。 圖15為本發明糖胺聚糖測試的吸收與波長測試圖。

Claims (14)

  1. 一種具負載與釋放活性成分的奈米粒子，其具有多個大孔徑介孔洞，其比表面積至少100 m 2/g以上以及平均孔徑大小至少1nm以上。
  2. 如請求項1的具負載與釋放活性成分的奈米粒子，其中，該奈米粒子為二氧化矽。
  3. 如請求項1的具負載與釋放活性成分的奈米粒子，其中，該奈米粒子表面包含羥基、羧酸基、胺基、丙烯酸基、硫氫基或其組合之活性官能基，用以負載具有與生物細胞或組織反應活性之一活性成分，該活性成分之分子量介於2至40萬公克/莫耳 (g/mole)。
  4. 如請求項3的具負載與釋放活性成分的奈米粒子，其中，該活性成分包含藥物、氣體、維他命、糖胺聚糖或生物大分子。
  5. 一種具負載與釋放活性成分奈米粒子的製造方法，其步驟包含： 取對甲苯磺酸十六烷基三甲基銨、三乙醇胺、純水先混合加熱到50 oC攪拌1小時； 提升並維持溫度到60 oC，同時添加四乙氧基矽烷進行合成；以及 將產物純化後以550 oC煆燒6小時得該奈米粒子。
  6. 如請求項5具負載與釋放活性成分奈米粒子的製造方法，其中，該奈米粒子進一步進行表面改質，使其表面包含羥基、羧酸基、胺基、丙烯酸基、硫氫基或其組合之活性官能基。
  7. 如請求項6具負載與釋放活性成分奈米粒子的製造方法，其中，改質後的該奈米粒子進一步負載與生物細胞或組織反應之一活性成分，該活性成分之分子量介於2至40萬公克/莫耳 (g/mole)。
  8. 一種眼用裝置，其包含如請求項1至4中任一項所述的具負載與釋放活性成分的奈米粒子分佈於包含一水凝膠或一矽水凝膠之該眼用裝置。
  9. 如請求項8所述的眼用裝置，其中該奈米粒子分佈於該眼用裝置的一光學區外圍形成環狀分佈或均勻分佈於該眼用裝置內。
  10. 如請求項9所述的眼用裝置，其中該奈米粒子進一步分佈於該眼用裝置的一光學區外圍形成環狀分佈或同時夾置於該眼用裝置的內部形成三明治結構。
  11. 如請求項8、9或10所述的眼用裝置，其中該具負載與釋放活性成分的奈米粒子係以製模製程或壓印製程固定於分佈於該眼用裝置上。
  12. 如請求項8、9或10所述的眼用裝置，其中該負載有具負載與釋放活性成分的奈米粒子的眼用裝置經過高溫高壓滅菌時，該活性成分不從該奈米粒子釋放或脫落。
  13. 如請求項8、9或10所述的眼用裝置，其中，該眼用裝置包含人工水晶體、隱形眼鏡或眼用膜劑。
  14. 如請求項8、9或10所述，其中：該水凝膠或矽水凝膠至少包含甲基丙烯酸羥乙酯。
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