KR101572973B1 - 신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 - Google Patents

신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 Download PDF

Info

Publication number
KR101572973B1
KR101572973B1 KR1020140090174A KR20140090174A KR101572973B1 KR 101572973 B1 KR101572973 B1 KR 101572973B1 KR 1020140090174 A KR1020140090174 A KR 1020140090174A KR 20140090174 A KR20140090174 A KR 20140090174A KR 101572973 B1 KR101572973 B1 KR 101572973B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
contact lens
drug
soft contact
crosslinking agent
compound
Prior art date
Application number
KR1020140090174A
Other languages
English (en)
Inventor
강인규
안성호
강동윤
Original Assignee
경북대학교 산학협력단
(주)엔보이비젼
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 경북대학교 산학협력단, (주)엔보이비젼 filed Critical 경북대학교 산학협력단
Priority to KR1020140090174A priority Critical patent/KR101572973B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101572973B1 publication Critical patent/KR101572973B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/06—Aluminium compounds
    • C07F5/061—Aluminium compounds with C-aluminium linkage
    • C07F5/066—Aluminium compounds with C-aluminium linkage compounds with Al linked to an element other than Al, C, H or halogen (this includes Al-cyanide linkage)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B1/00—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements
    • G02B1/04—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements made of organic materials, e.g. plastics
    • G02B1/041—Lenses
    • G02B1/043—Contact lenses
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02C—SPECTACLES; SUNGLASSES OR GOGGLES INSOFAR AS THEY HAVE THE SAME FEATURES AS SPECTACLES; CONTACT LENSES
    • G02C7/00—Optical parts
    • G02C7/02—Lenses; Lens systems ; Methods of designing lenses
    • G02C7/04—Contact lenses for the eyes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에 관한 것이다. 본 발명에 따른 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈는 가교제로서 신규 이작용기 화합물을 사용함으로써, 약물 방출 거동 실험에서 친수성 약물 뿐만 아니라 소수성 약물에서도 65% 이상의 우수한 방출 효과를 나타내었고, 세포 독성이 나타나지 않아 인체에 안전하며, 화합물 내부에 강력한 이온 결합을 가지고 있어 기존 가교제를 첨가한 경우와 비교할 때 기계적 특성도 우수하므로 약물 방출용 소프트 콘택트렌즈로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈{Novel bifunctinal crosslinking agent compound, manufacturing method thereof, and hydrogel soft contact lens comprising the same for releasing drug}
본 발명은 신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에 관한 것이다.
녹내장 등의 안질환에서 안약을 넣으면 대부분 눈물로 배출되고 약이 각막에 도달하여 효능을 나타내는 양은 지극히 적다. 따라서, 수시로 안약을 떨어뜨려야 하는 불편한 점이 있다. 이런 단점을 보완하는 것으로, 소프트 콘택트렌즈에 약물을 담지시켜 착용하므로서 장시간 약물을 서서히 방출시키는 방법이 제안되어 왔다.
소프트 콘택트렌즈는 화학적 하이드로젤의 한 종류라고 볼 수 있다. 소프트 콘택트렌즈 시장은 점점 커지고 있는 추세이고, 미용 목적뿐만 아니라 의학적으로도 수요가 증가하고 있다. 소프트 콘택트렌즈는 사용하기에 다양한 최적 조건들을 필요로 하는데, 구체적으로 우수한 광 투과성, 높은 산소 투과도, 고 습윤성, 안과 질환의 방지, 단백질 침착의 억제 등의 조건들을 필요로 한다.
하이드로젤은 여러 가지 특이한 성질을 나타내기 때문에 다양한 생체 관련 분야에서 최근 사용되고 있는 생체 재료 중 하나이다. 1961년에 Bruck에 의해 하이드로젤은 물에서 분해되지 않으며 다량의 물을 함유할 수 있는 밀착된 3차원 고분자 망상(network) 구조라고 정의되었다. 하이드로젤의 구조적 특징으로는 고분자 사슬의 3차원 망상 구조가 공유 결합 또는 2차 결합을 통해 결합되어 있으며 물 분자와 강한 수소결합을 할 수 있는 친수성(hydrophilic) 고분자 사슬을 주로 가지고 있음을 알 수 있다. 하이드로젤의 종류는 크게 화학적, 물리적 하이드로젤로 분류 할 수 있다. 화학적 하이드로젤(chemical crosslinking)은 가교제를 이용하여 고분자 사슬간의 화학 반응으로 사슬간 공유 결합으로 연결된 강한 결합을 가진 하이드로젤이다. 반면, 물리적 하이드로젤(physical crosslinking)은 비공유 결합에 의해 망상 구조가 형성되고, 물리적 강도는 비교적 약하지만 외부 자극에 민감할 수 있기 때문에 가역적인 구조의 변화가 가능하다. 다양한 친수성 고분자로 이루어진 하이드로젤은 높은 함수율, 우수한 생체 적합성 때문에 생체재료로 응용 할 수 있는 가능성이 높다. 소프트한 하이드로젤은 약물 또는 다양한 기능을 가진 물질을 담지할 수 있고 캡슐화가 가능하며 서방출(controlled release) 특성을 가지고 있어, 약물전달에 이용할 수 있다.
이러한 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈는 친수성 고분자로 제조되는데, 그 제조 방법에는 벌크중합, 용액중합, 이온중합, 광중합, 열중합 등 다양한 방법이 존재한다. 그 중에서 일반적으로 벌크중합(Bulk Polymerization)을 이용하는 방법을 주로 사용하는데, 이 방법은 비닐 모노머와 가교제가 만나서 가교를 형성하여 3차원 망상 구조를 가진 하이드로젤을 형성하는 방법이다. 상기 벌크중합 방법은 공정이 간단하고 고 순도의 중합체를 얻을 수 있는 장점으로 인해 상업적으로 일반화되어 있다.
소프트 콘택트렌즈의 주원료는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)이고, 가교제로는 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA)를 주로 사용한다. 이 물질로부터 제조된 소프트 콘택트렌즈의 화학적 특성은, 건조 상태일 때에는 강도가 단단한 플라스틱 형태로 존재하여 가공이 용이하고, 물과 접촉하면 물을 쉽게 흡수하여 유연하게 된다는 것이다. 이 소프트 콘택트렌즈가 물을 충분히 흡수한 경우 인체의 각막과 같은 정도의 유연성을 가지게 된다.
한편, 종래 콘택트렌즈에 치료약을 함유하게 하고 투여하는 기술로는 콘택트 렌즈 소재 중의 성분과 치료약의 성분과의 이온 교환 반응에 의한 방출 제어에 의한 기술이 있다. 일본 특개 2004-307574호 공보에는, 하이드로젤의 구성 성분에 양이온성 모노머가 2∼50몰% 포함하고, 이 양이온성 모노머에 대하여 음이온성 모노머가 30∼90몰% 포함되어, 분자 내에 카르복실기, 설폰기, 인산기를 가지는 음이온성의 약제를 치료약으로서 서서히 방출하는 콘택드렌즈를 개시하고 있다. 일본 특개 2003-301014호 공보에는, 친수성 모노머와 측쇄에 인산기를 가진 메타크릴레이트를 공중합반응시킨 중합체로 이루어져 있으며, 상기 중합체 내부에 양이온성 치환기를 가지는 약물이 서방출되는 소프트 콘택트렌즈를 개시하고 있다.
그러나 소프트 콘택트렌즈의 경우 일반적으로 친수성인 하이드로젤을 사용함으로써, 친수성 약물에 대해서는 약물 담지가 쉽게 이루어지나 소수성 약물에 대해서는 약물 담지 및 방출이 어려운 문제가 있었다.
이에, 본 발명자들은 이러한 점에 착안하여 친수성 약물 뿐만 아니라 소수성 약물에 있어서도 약물 담지가 가능하고 약물을 방출할 수 있는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈를 제조하고자 노력한 결과, 내부에 금속 이온 결합을 가지는 신규 이작용기 가교제 화합물을 합성하고, 상기 신규 이작용기 가교제 화합물을 함유하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에서 친수성 약물과 소수성 약물 모두 우수한 약물 방출을 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
상기의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 내부에 금속 이온 결합을 가지는 신규 이작용기 가교제 화합물을 제공하는 것을 그 해결과제로 한다.
또한, 본 발명은 신규 이작용기 가교제 화합물의 제조 방법을 제공하는 것을 그 해결과제로 한다.
나아가, 본 발명은 신규 이작용기 가교제 화합물을 포함하는 소프트 콘택트렌즈용 하이드로젤 조성물을 제공하는 것을 그 해결과제로 한다.
또한, 본 발명은 상기 하이드로젤 조성물에 의해 제조된 약물 방출용 소프트 콘택트렌즈를 제공하는 것을 그 해결과제로 한다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 일 양태로서,
하기 화학식 1로 표시되는 내부에 금속 이온 결합을 가지는 신규 이작용기 가교제 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014067101666-pat00001
(상기 화학식 1에서,
R은 C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.)
또한, 바람직하게는 신규 이작용기 가교제 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 에틸알루미늄 디아크릴레이트(EADA)인 것을 특징으로 한다:
[화학식 2]
Figure 112014067101666-pat00002
.
다른 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 다른 양태로서,
하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 3의 아크릴산 화합물에 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 신규 이작용기 가교제 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014067101666-pat00003
(상기 반응식 1에서,
R은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
또한 바람직하게는, 신규 이작용기 가교제 화합물의 제조 방법은 불활성 기체 분위기 하에서 화학식 3의 아크릴산 화합물에 화학식 4의 화합물을 2:1의 몰비로 50-70℃에서 8-12 시간 동안 반응시킴으로써 수행하는 것을 특징으로 한다.
상기 다른 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 다른 양태로서,
신규 이작용기 가교제 화합물을 포함하는 소프트 콘택트렌즈용 하이드로젤 조성물을 제공한다.
또한, 바람직하게는, 상기 하이드로젤 조성물은 모노머로서 i) 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), ⅱ) 메틸메타크릴레이트(MMA), 및 ⅲ) N-비닐-2-피롤리돈(NVP); 가교제로서 신규 이작용기 가교제 화합물; 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 바람직하게는, 상기 가교제는 신규 이작용기 가교제 화합물에 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(EGDMA)가 더 포함되는 것을 특징으로 한다.
또한, 바람직하게는, 상기 가교제의 함량은 HEMA 모노머 2 ml에 대하여 1~2 mg의 농도로 함유되는 것을 특징으로 한다.
또한, 바람직하게는, 상기 하이드로젤 조성물은 항생 물질, 항염증제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항암제, 마취제, 모양체근 마비제, 동공 확대제, 점 윤활제, 울혈 제거제, 혈관 수축제, 면역 억제제, 면역 수식제 및 녹내장 치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 친수성 또는 소수성 약물을 담지하여 방출할 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 다른 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 다른 양태로서,
모노머로서 i) 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), ⅱ) 메틸메타크릴레이트(MMA), 및 ⅲ) N-비닐-2-피롤리돈(NVP); 가교제로서 신규 이작용기 가교제 화합물; 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 포함하는 원료를 교반하는 제1단계; 교반된 원료를 소프트 콘택트렌즈 성형용 몰드에 주입하고, 원료가 주입된 몰드를 오븐에 넣은 후, 오븐 온도를 35~50℃로 하여 20~40분간 유지하고, 이어서 100~140℃로 하여 80~100분간 유지함으로써 중합반응시켜 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈를 제조하는 제2단계; 및 상기 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에 약물을 담지시키는 제3단계;를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법을 제공한다.
또한, 바람직하게는, 상기 가교제는 신규 이작용기 가교제 화합물에 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(EGDMA)가 더 포함되는 것을 특징으로 한다.
또한, 바람직하게는, 상기 가교제의 함량은 HEMA 모노머 2 ml에 대하여 1~2 mg의 농도로 함유되는 것을 특징으로 한다.
또한, 바람직하게는, 상기 약물은 항생 물질, 항염증제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항암제, 마취제, 모양체근 마비제, 동공 확대제, 점 윤활제, 울혈 제거제, 혈관 수축제, 면역 억제제, 면역 수식제 및 녹내장 치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 친수성 또는 소수성 약물인 것을 특징으로 한다.
또한, 바람직하게는, 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에 약물을 담지시키는 단계는 소수성 약물인 경우, 소수성 약물을 담체에 포접시킨 후 포접된 약물을 콘택트렌즈에 담지시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈는 가교제로서 화학식 1의 신규 이작용기 화합물을 사용함으로써, 약물 방출 거동 실험에서 친수성 약물 뿐만 아니라 소수성 약물에서도 65% 이상의 우수한 방출 효과를 나타내었고, 세포 독성이 나타나지 않아 인체에 안전하며, 화합물 내부에 강력한 이온 결합을 가지고 있어 기존 가교제를 첨가한 경우와 비교할 때 기계적 특성도 우수하므로 약물 방출용 소프트 콘택트렌즈로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 EADA의 FT-IR 그래프이다.
도 2는 친수성 모노머에 본 발명의 일 실시예에 따른 EADA를 첨가하였을 때의 파장에 대한 광 투과도를 나타내는 그래프이다((a) 1 mg, (b) 2 mg, (c) 5 mg, (d) 10 mg, 및 (e) 30 mg).
도 3은 본 발명의 일 실시예 또는 일 비교예의 가교제를 포함하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 기계적 특성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예 또는 일 비교예의 가교제를 포함하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 파장에 따른 광 투과도를 나타내는 그래프이다(A: 가교제 없음, B: EADA 가교제 0.1몰%, C: EGDMA 가교제 0.1몰%, D: EADA 가교제 0.1몰%+EGDMA 가교제 0.1몰%, E: EGDMA 가교제 1몰%).
도 5는 본 발명의 일 실시예 또는 일 비교예의 가교제를 포함하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 내의 친수성 약물의 시간에 따른 방출 거동을 나타낸 그래프이다(A: 가교제 없음, B: EADA 가교제 0.1몰%, C: EGDMA 가교제 0.1몰%, D: EADA 가교제 0.1몰%+EGDMA 가교제 0.1몰%).
도 6은 본 발명의 일 실시예 또는 일 비교예의 가교제를 포함하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 내의 소수성 약물의 시간에 따른 방출 거동을 나타낸 그래프이다(A: 가교제 없음, B: EADA 가교제 0.1몰%, C: EGDMA 가교제 0.1몰%, D: EADA 가교제 0.1몰%+EGDMA 가교제 0.1몰%).
도 7은 본 발명의 일 실시예 또는 일 비교예의 가교제를 포함하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 세포 독성 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 내부에 금속 이온 결합을 가지는 신규 이작용기 가교제 화합물을 제공한다.
Figure 112014067101666-pat00004
(상기 화학식 1에서,
R은 C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.)
바람직하게는, 신규 이작용기 가교제 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 에틸알루미늄 디아크릴레이트(EADA)일 수 있다.
Figure 112014067101666-pat00005
또한, 본 발명은 상기 신규 이작용기 가교제 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 3의 아크릴산 화합물에 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112014067101666-pat00006
(상기 반응식 1에서,
R은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로, 불활성 기체 분위기 하에서 화학식 3의 아크릴산 화합물에 화학식 4의 화합물을 2:1의 몰비로 50-70℃에서 8-12 시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물을 제조할 수 있다.
이때 불활성 기체는 바람직하게는 질소, 아르곤 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제조된 화합물은 적외선 흡수 분광법(FT-IR), 유도결합플라즈마 원자방출분광법(ICP) 등의 분석 방법에 의해 화학구조를 식별할 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물을 포함하는 소프트 콘택트렌즈용 하이드로젤 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 하이드로젤 조성물은 모노머, 가교제, 및 개시제를 포함한다.
상기 하이드로젤 조성물에 있어서, 모노머는 주 모노머와 보조 모노머가 사용되는데, 주 모노머는 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(2-HEMA), 보조 모노머는 메틸메타크릴레이트(MMA), 및 N-비닐-2-피롤리돈(NVP)이 사용된다. 상기 모노머의 함량은 당 업계에서 통상적으로 사용하는 양으로 사용될 수 있다.
상기 하이드로젤 조성물에 있어서, 개시제는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)이 사용된다. 상기 개시제의 함량은 당 업계에서 통상적으로 사용하는 양으로 사용될 수 있다.
상기 하이드로젤 조성물에 있어서, 가교제는 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물 단독, 또는 상기 화학식 1의 화합물에 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(EGDMA)와 같은 다른 가교제를 더 포함할 수 있다.
상기 하이드로젤 조성물에 있어서, 상기 가교제의 함량은 HEMA 모노머 2 ml에 대하여 1~2 mg의 농도로 함유되는 것이 바람직한데, 상기 범위를 벗어나면 가교제가 주성분 모노머에 용해되지 않아 광 투과도가 저하되는 문제가 있다.
상기 하이드로젤 조성물은 약물 방출용 제제에 유용하게 사용될 수 있다.
일반적으로, 하이드로젤은 친수성 고분자로 이루어져 있기 때문에, 친수성 약물의 담지는 용이하나, 소수성 약물의 담지 및 방출은 매우 어려웠다. 그러나, 본 발명에 따른 하이드로젤 조성물은 가교제로서 화학식 1의 신규 이작용기 화합물을 사용함으로써 약물 방출 거동 실험에서 친수성 약물 뿐만 아니라 소수성 약물 또한 65% 이상의 우수한 방출 효과를 나타내었다(도 5 및 6 참조). 또한, MTT 분석에서도 세포 독성이 나타나지 않아 인체에 안전한 것으로 나타났다(도 7 참조). 나아가 내부에 강력한 이온 결합을 가지고 있어 기존 가교제를 첨가한 경우와 비교할 때 기계적 특성도 우수한 것으로 나타났다(도 3 참조). 따라서, 본 발명에 따른 하이드로젤 조성물은 친수성 약물 뿐만 아니라 소수성 약물의 방출 또한 우수하므로 약물 방출용 제제, 특히 약물 방출용 소프트 콘택트렌즈에 유용하게 사용될 수 있다.
이때 상기 약물은 항생 물질, 항염증제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항암제, 마취제, 모양체근 마비제, 동공 확대제, 점 윤활제, 울혈 제거제, 혈관 수축제, 면역 억제제, 면역 수식제, 녹내장 치료제 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법을 제공한다.
상기 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법은
모노머로서 i) 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), ⅱ) 메틸메타크릴레이트(MMA), 및 ⅲ) N-비닐-2-피롤리돈(NVP); 가교제로서 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물; 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 포함하는 원료를 교반하는 제1단계; 교반된 원료를 소프트 콘택트렌즈 성형용 몰드에 주입하고, 원료가 주입된 몰드를 오븐에 넣은 후, 오븐 온도를 35~50℃로 하여 20~40분간 유지하고, 이어서 100~140℃로 하여 80~100분간 유지함으로써 중합반응시켜 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈를 제조하는 제2단계; 및 상기 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에 약물을 담지시키는 제3단계;를 포함한다.
상기 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법에 있어서, 가교제는 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물 단독, 또는 상기 화학식 1의 화합물에 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(EGDMA)와 같은 다른 가교제를 더 포함할 수 있다.
상기 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법에 있어서, 상기 가교제의 함량은 HEMA 모노머 2 ml에 대하여 1~2 mg의 농도로 함유되는 것이 바람직한데, 상기 범위를 벗어나면 가교제가 주성분 모노머에 용해되지 않아 광 투과도가 저하되는 문제가 있다.
상기 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법에 있어서, 상기 약물은 친수성 약물이나 소수성 약물일 수 있고, 항생 물질, 항염증제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항암제, 마취제, 모양체근 마비제, 동공 확대제, 점 윤활제, 울혈 제거제, 혈관 수축제, 면역 억제제, 면역 수식제, 녹내장 치료제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법에 있어서, 약물의 담지는 당 업계에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있고, 예컨대 함침법 등을 할 수 있다. 다만, 소수성 약물인 경우, 소수성 약물을 담체에 포접시킨 후 포접된 약물을 콘택트렌즈에 담지시키는 것이 바람직하다. 소수성 약물을 담체에 포접시키는 방법은 당 업계에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하기로 하나, 이러한 실시예는 본 발명의 권리범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
<실시예 1> 에틸알루미늄 디아크릴레이트(ethylaluminum diacrylate; EADA) 가교제의 제조
에틸알루미늄 디클로라이드(Ethylaluminum dichloride)와 아크릴산(Acrylic acid)을 1:2 몰비로 준비하고, 100ml 3목 둥근바닥 플라스크에 헥산(Hexane)에 녹아있는 에틸알루미늄 디클로라이드를 넣고 질소 분위기로 만들어 주었다. 그 후 건조시키는 튜브쪽으로 질소가 나오는 것을 확인하고, 약 10분간 질소를 충분히 흘려주었다. 충분히 질소 치환된 플라스크 안에 정제된 아크릴산을 실린지를 통해 천천히 주입하였다. 그 후, 온도를 60℃까지 서서히 증가시키면서 500rpm으로 약 10시간 동안 교반시켰다. 반응이 일어남에 따라 건조시키는 튜브 끝으로 HCl 가스가 나오는 것을 pH 페이퍼가 붉게 변하는 것을 통해 알 수 있었다. 반응이 끝난 플라스크에 2차 정제수를 넣고 초음파 교반시킨 뒤 2000rpm으로 10분 동안 원심분리 시켰다. 상층 액을 제거하고 같은 방법을 2∼3회 반복하여 미반응 물질들을 제거하였다. 그 후, 남은 물질을 동결건조시켜 에틸알루미늄 디아크릴레이트를 흰색의 분말로 얻었다.
<분석>
1. 적외선 흡수 분광법(FTIR) 분석
실시예 1에서 제조된 EADA(ethylaluminum diacrylate)의 작용기를 적외선 흡수 분광법(FTIR)을 통해 분석하였다.
적외선 흡수 분광법은 물질마다 고유한 흡광도를 가지는 작용기를 적외선 영역에서 흡수를 측정하여 분석하는 방법이다. 대부분의 유기 작용기는 특정 파장에서 흡수를 나타내므로 다양한 유기 작용기의 정성 및 정량 분석이 가능하다. 기기는 FT-IR(Spectrum GX & AutoImage, USA, PerkinElmer)를 사용하였다.
분석 결과를 도 1에 나타내었다.
EADA에서 나타날 수 있는 작용기는 COO- 카르본산이온, C=O 카보닐기, C-H 신축결합, C=C 신축 결합(stretching bond)이 있는데, 분석 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 에틸알루미늄(CH3CH2-Al)에서 기인한 C-H 신축진동(2950cm-1)를 확인할 수 있었다. 그리고 1710cm-1 부근에서 C=O 신축진동, 1577cm-1 부근에 카르본산이온의 역대칭 신축흡수, 2954cm-1 부근에 에틸기에 기인하는 CH 신축진동 피크를 확인할 수 있었다. 이와 같은 FTIR분석을 통해서 EADA 합성이 잘 진 행되었음을 알 수 있다.
2. 유도결합플라즈마 원자방출분광광도계(ICP) 분석
또한, 유도결합플라즈마 원자방출분광광도계(이하 ICP) 분석을 통하여 실시예 1에서 제조된 EADA 가교제 내부에 알루미늄 원소가 어느 정도 포함되어 있는지를 정량분석 하였다. 이때, 측정 장비는 유도결합플라즈마 원자방출분광광도계(USA, PerkinElmer, Optima 7300DV)를 사용하였다
측정 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 알루미늄 원소의 농도는 약 12000ppm인 것으로 나타났다.
3. 베이어 시약(Baeyer's reagent) 실험
베이어 시약은 독일의 유기 화학자 Adolf von Baeyer로부터 유래되었다. 이 시약은 유기 합성에서 화합물 안에 이중(C=C) 또는 삼중 (C≡C) 결합이 존재하는지를 정성적으로 판별 할 수 있는 시약이다. 구체적으로 과망간산 칼륨이라는 강력한 산화제를 사용하여 반응 내에 산화환원(redox) 반응을 일으켜 분홍색이었던 과망간산 칼륨이 갈색 고체를 석출하거나 분홍색이 사라지면 화합물 내에 불포화(C=C)가 존재한다고 판단 할 수 있는 근거가 된다.
구체적으로, 0.02M 농도의 과망간산 칼륨 용액을 준비하고, 여기에 실시예 1에서 제조된 0.01M 농도의 EADA 용액을 한 방울씩 떨어뜨렸다. 수 방울을 떨어뜨린 후, 과망간산 칼륨 용액의 분홍색이 사라지는 것을 관측하였다. 이를 통해 EADA 내에 탄소-탄소 이중결합(C=C)이 존재한다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 2> 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 제조
하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 제조에 사용된 모든 모노머(monomer)와 화합물들은 시그마-알드리치(Sigma-aldrich) 특급 시약을 정제한 후에 사용하였다. 사용한 모노머는 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), N-비닐-2-피롤리돈(NVP), 메틸메타크릴레이트(MMA)를 사용하였고, 중합 과정에서 들어가는 개시제로는 열중합 개시제인 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)을 사용하였다. 가교제로는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 EADA를 사용하였다.
하이드로젤 소프트 콘택트렌즈를 만드는 모노머의 조성은 하기 표 1에 나타내었다.
모노머
명칭		 HEMA AIBN NVP MMA
몰% 92.7 0.1 7 0.2
먼저 각 모노머들을 정제 후, 가교제가 충분히 녹을 수 있게 300rpm으로 3시간 정도 교반하였다. 그 후, 용액을 몰드에 0.05∼0.1ml 정도 각각 주입한 후 몰드의 뚜껑을 닫았다. 40℃ 오븐에서 30분간 예비중합시킨 후 120℃ 오븐으로 옮겨 90분간 중합반응을 시켰다. 그 후 몰드에서 제조된 소프트 콘택트렌즈를 꺼냈다.
<비교예> 종래 소프트 콘택트렌즈의 제조
가교제로서 EGDMA(Ethylene glycol dimethacrylate)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 소프트 콘택트렌즈를 제조하였다.
<실험예 1> EADA의 용해도 실험
본 발명에 따른 EADA를 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 제조시 가교제로서 사용하기 위해서 친수성 모노머와 얼마나 잘 혼합되는지 알아보기 위하여, 가장 많은 양이 쓰이는 HEMA 모노머 2ml에 본 발명에 따른 EADA를 1, 2, 5, 10, 30mg씩 증가시키면서 녹인 후 광 투과도를 측정하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 있어서, (a)는 1 mg, (b)는 2 mg, (c)는 5 mg, (d)는 10 mg, 및 (e)는 30 mg의 EADA를 첨가하였을 때의 파장에 대한 광 투과도를 나타낸다.
도 2에 나타낸 바와 같이, EADA 농도가 증가함에 따라 광 투과도가 저하되는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 EADA는 가교제로서 작용하기 위해 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 제조시 HEMA 모노머 2 ml에 대하여 2 mg 이하의 농도로 제한하는 것이 바람직함을 알 수 있다.
<실험예 2> EADA의 점도 측정
본 발명에 따른 EADA가 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 제조시 가교제로서 기능을 하는지 알아보기 위해, HEMA와 용액 중합하여 상대 점도를 측정하였다.
구체적으로, HEMA 99몰%에 개시제로서 AIBN을 0.1몰%, 및 본 발명에 따른 EADA를 0.1몰%을 10ml 에탄올에 넣고 30분 동안 교반시켰다. 이후 300 rpm으로 교반시키면서 70℃에서 5시간 동안 중합반응시켜 하이드로젤을 제조하였다. 또한, 대조군으로서 EADA를 넣지 않은 하이드로젤을 제조하였다.
상대 점도는 오스트발드(Ostwald) 점도계로 측정하였고, 25℃의 물의 점도와 밀도를 1로 보고 기준치로 두었다. 점도와 밀도는 하기 수학식 1에 따라 계산하였다.
Figure 112014067101666-pat00007
여기서, η1은 물의 점도, η2는 시료의 점도, ρ1은 25℃에서 물의 밀도, ρ2는 25℃에서 시료의 밀도, t1은 물이 모세관을 통과하는데 걸린 시간, t2는 시료가 모세관을 통과하는데 걸린 시간이다.
측정 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
상대 점도 (η, cp)
물 1
EADA를 첨가하지 않은 하이드로젤 352
본 발명에 따라 EADA를 첨가한 하이드로젤 4273
표 2에 나타낸 바와 같이, EADA를 첨가하지 않은 하이드로젤과 비교할 때 본 발명에 따른 EADA를 첨가하여 하이드로젤을 제조한 경우, 약 1200% 정도 점도가 증가한 결과를 보였다. 이로부터 본 발명에 따른 EADA는 가교제로서 유용하게 작용한다는 것을 알 수 있었다.
<실험예 3> 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 기계적 특성 평가
가교제로서 본 발명에 따른 EADA를 함유하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 기계적 특성을 평가하고자 다음과 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로 실시예 2 및 비교예에서 제조된 상기 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 시편에 대하여 만능시험기(UTM, Instron 3343, USA)를 이용하여 인장시험을 하였다. 시편은 바(Bar)형태로 1cm×6cm (너비/높이) 크기로 테플론 몰드에서 제작하였다. 1 kgf의 로드셀(load cell)을 10 mm/min의 신장률(extension rate)로 10회 측정하였고, 최대값과 최소값을 제외한 평균을 구하여 영률(Young's modulus), 인장강도(Tensile strength) 및 변형률(elongation at break)을 측정하여 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 EADA를 가교제로 사용한 하이드로젤이 종래 가교제로서 사용된 EGDMA를 함유한 하이드로젤보다 전반적으로 물성이 증가했음을 확인할 수 있었다. 이는 EGDMA의 공유결합으로 이루어진 비교적 긴 가교제보다 EADA 내부에 존재하는 이온결합, 배위결합 등의 짧은 결합들 때문에 고분자 사슬의 간격이 좀 더 줄어들어, 질기고 강한 물성을 나타내기 때문인 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명에 따른 EADA를 가교제로 사용한 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈는 내구성이 강하여 종래 EGDMA를 가교제로 사용한 소프트 콘택트렌즈보다 더 오래 사용될 수 있다.
<실험예 4> 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 함수율 및 광 투과도 측정
가교제로서 본 발명에 따른 EADA를 함유하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 특성을 평가하고자 다음과 같은 실험을 수행하였다.
하기 표 3의 조성비를 가지는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 시편을 제조하였다. 시편은 가로×세로가 1cm×6cm인 테플론 몰드를 이용하여 제조하였다.
제조된 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 함수율 및 광 투과도를 측정하여 각각 표 3 및 도 4에 나타내었다.
구체적으로, 상기 함수율은 하기 수학식 2에 나타낸 바와 같이, 습윤된 시료의 무게와 건조된 시료의 무게의 차를 건조된 시료의 무게로 나눈 뒤 백분율로 측정하였다.
Figure 112014067101666-pat00008

모노머(mol%)
HEMA AIBN NVP MMA EADA EGDMA 함수율(%)
A (대조군) 92.7 0.1 7 0.2 - - 42.65
B (실시예) 92.5 0.1 7 0.2 0.1 - 39.43
C (비교예) 92.5 0.1 7 0.2 - 0.1 39.62
D (실시예) 92.5 0.1 7 0.2 0.1 0.1 35.77
E (실시예) 91.7 0.1 7 0.2 1 - 32.21
표 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 가교제가 없는 소프트 콘택트렌즈는 함수율은 가장 높지만 광 투과도는 급격하게 저하되기 때문에 렌즈로서는 사용이 어렵다는 것을 예측할 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 EADA 가교제를 넣은 소프트 콘택트렌즈와 종래의 EGDMA 가교제를 넣은 렌즈에서는 함수율에 있어서 큰 차이가 없으며, 광 투과도 측면에서도 90%이상에서 모두 투명한 모습을 보였다. 이로부터 본 발명에 따른 EADA는 충분히 가교제로서 사용 가능성이 있음을 시사한다.
<실험예 4> 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 친수성 약물 방출 특성 평가
친수성 약물은 아크릴계 모노머에 잘 녹아 들어가기 때문에 쉽게 용해시켜 렌즈를 제작할 수 있다. 따라서 가교제로서 본 발명에 따른 EADA를 함유하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 약물 방출 특성을 평가하고자 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실험에 사용한 약물은 녹내장 치료에 주로 쓰이는 티몰롤 말레산염(Timolol maleate)을 사용하였고, 표 3의 조성비를 가지는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 시편에 대하여 약물을 약 200 μg 정도 포함시킨 뒤, 초기 담지 량을 UV 흡광도로 측정하고 시간에 따른 약물 방출 결과를 약물 총량 대비 백분율로 측정하여 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 가교제가 없는 A의 경우, 약물 방출량은 약물 전체 담지량의 36%정도 밖에 이루어지지 않았다. 이는 가교제가 없음으로 인해 하이드로젤 사슬 내부에 비결정영역과 결정 영역이 랜덤하게 분포하여 약물이 사슬 안에 갇힌 것들이 많아 빠져나오지 못한 것으로 사료된다.
그러나, 가교제가 존재하는 하이드로젤에서는 다소 일정한 양 이상의 약물이 방출되었다. 이는 가교제가 가교 점을 형성해 줌으로써 넓은 그물망 형태를 잘 유지해 비교적 방출이 더 용이한 것에서 기인한 것으로 보인다. 구체적으로, 본 발명에 따른 EADA 가교제만을 사용한 B의 경우는 64%의 방출거동을 보였고, 종래의 EGDMA만 사용한 C의 경우는 70%의 방출을 보였다. 흥미로운 점은 EGDMA와 EADA를 1:1로 혼합하여 사용한 D의 경우에는 77%의 방출을 보였다는 점이다.
따라서, 약물 방출의 효과를 증가시키기 위해 본 발명에 따른 EADA 가교제에 다른 가교제를 추가로 포함시킬 수 있다.
<실험예 5> 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 소수성 약물 방출 특성 평가
소수성 약물은 친수성 약물과는 다르게 물에 녹지 않기 때문에 그 거동을 관측하기가 힘든 단점이 존재한다.
소수성 약물 중 하나인 α-토코페롤은 그 자체가 점도가 비교적 높고, 노란색의 빛깔을 띠기 때문에, α-토코페롤 자체만으로는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에 약물을 담지시키려 하면 연한 노란색의 빛깔을 띠며 렌즈 표면에 점성이 느껴지는 것을 관찰할 수 있었다. 이는 소수성 약물은 담체에 포접하지 않고서는 그 자체로 렌즈에 담지시키면 렌즈로서의 상용성의 가치가 없음을 시사한다.
따라서, 담체로서 β-시클로덱스트린(β-CD)을 사용하여 호스트-게스트 상호작용(host-guest interaction)을 유도하여 약물을 포접시켰다. β-CD는 UV 영역에서 특별한 흡광도가 없는 반면, 포접 약물인 α-토코페롤은 292nm부근에서 흡광을 나타내므로 약물 방출 특성을 측정하기 좋은 조건을 가지고 있다.
이후, 표 3의 조성비를 가지는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 시편에 대하여 포접된 약물을 약 80 μg 정도 포함시킨 뒤, 초기 담지 량을 UV 흡광도로 측정하고 시간에 따른 약물 방출 결과를 약물 총량 대비 백분율로 측정하여 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 소수성 약물의 방출의 경우, 본 발명에 따른 EADA 가교제를 사용한 B의 렌즈의 경우, 전체 약물담지량의 66%정도 방출됨으로써 종래 가교제를 사용한 경우(C: 42%, D: 38%)에 비해 약 1.5배 이상의 우수한 방출 능력을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 EADA 가교제를 포함하는 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈는 친수성 약물 뿐만 아니라 소수성 약물의 방출에도 효과적이므로 약물 방출용 소프트 콘택트렌즈로서 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 6> 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 세포 독성 평가
본 발명에 따른 EADA가교제를 포함하는 하이드로젤에서 독성이 존재하는지를 평가하기 위해서 MTT 분석법을 실시하였다.
상기 MTT 분석법은 세포의 증식과 살아있는 세포를 정확하게 측정할 수 있는 기법으로서, 96-웰 플레이트를 사용하고 검사결과를 ELISA 리더기(multiwell microplate reader)를 이용함으로써 많은 시료를 간단한 방법으로 빠르고 객관성 높게 판독할 수 있다. 이러한 MTT 분석법의 원리는 다음과 같다. 대사과정이 온전한 세포는 미토콘드리아의 탈수소 효소작용에 의하여 노란색 수용성 MTT 테트라졸륨을 자주색을 띄는 MTT 포르마잔으로 환원시킨다. 이때 MTT 포르마잔의 흡광도는 570nm에서 최대가 되며, 이 파장에서 측정된 흡광도는 살아있고 대사적으로 왕성한 세포의 농도를 반영함을 알 수 있다.
구체적으로, 한국 세포주 은행으로부터 분양받은 섬유아세포(fibroblast cell)를 둘베코 변형 이글(Dulbecco's modified Eagle's) 배양액에 배양하였다. 배양액의 첨가물로는 소 태아 혈청(fetal bovine serum; FBS), 페니실린-G 스트렙토마이신(PGS)을 GIBC BRL사의 제품을 사용하였다. Sigma사의 MTT(2,3-비스-(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카르복스아닐라이드, 이나트륨염)를 사용하여 MTT 분석을 실시하였다.
이후, 실시예 2 및 비교예의 하이드로젤을 지름 1cm 크기로 일정하게 절단하였다. 그 후 70% 알콜, 1차 증류수, 3차 증류수에 각각 10분씩 초음파 교반한 후 클린벤치(clean bench)에서 UV광 하에서 멸균시켰다. 멸균된 하이드로젤을 4-웰 접시에 고정한 후 섬유아세포(FB cell)의 농도를 3.0×104 세포수/ml로 하여 각 웰에 1ml씩 씨딩(seeding)하였다. 그 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 각각 1, 2, 3일간 배양하면서 세포 활성도를 측정하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 1일 2일에서는 본 발명에 따른 EADA 하이드로젤이 오히려 세포 활성도가 EGDMA보다 조금 더 높았으며, 3일째에서 활성도가 EGDMA 하이드로젤과 거의 비슷한 활성을 보이는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 EADA 가교제를 포함하는 하이드로젤은 세포 독성이 나타나지 않으므로 인체에 안전하게 사용할 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 내부에 금속 이온 결합을 가지는 신규 이작용기 가교제 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112014067101666-pat00009

    (상기 화학식 1에서,
    R은 C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 이작용기 가교제 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 에틸알루미늄 디아크릴레이트(EADA)인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112014067101666-pat00010
    .
  3. 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 3의 아크릴산 화합물에 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 이작용기 가교제 화합물의 제조 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112014067101666-pat00011

    (상기 반응식 1에서,
    R은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제조 방법은 불활성 분위기 하에서 화학식 3의 아크릴산 화합물에 화학식 4의 화합물을 2:1의 몰비로 50-70℃에서 8-12 시간 동안 반응시킴으로써 수행하는 것을 특징으로 하는 이작용기 가교제 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항의 이작용기 가교제 화합물을 포함하는 소프트 콘택트렌즈용 하이드로젤 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 하이드로젤 조성물은 모노머로서 i) 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), ⅱ) 메틸메타크릴레이트(MMA), 및 ⅲ) N-비닐-2-피롤리돈(NVP); 가교제로서 제1항의 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물; 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)을 포함하는 것을 특징으로 하는 소프트 콘택트렌즈용 하이드로젤 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 가교제는 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물에 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(EGDMA)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 소프트 콘택트렌즈용 하이드로젤 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 가교제의 함량은 HEMA 모노머 2 ml에 대하여 1~2 mg의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 소프트 콘택트렌즈용 하이드로젤 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 하이드로젤 조성물은 항생 물질, 항염증제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항암제, 마취제, 모양체근 마비제, 동공 확대제, 점 윤활제, 울혈 제거제, 혈관 수축제, 면역 억제제, 면역 수식제 및 녹내장 치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 친수성 또는 소수성 약물을 담지하여 방출할 수 있는 것을 특징으로 하는 소프트 콘택트렌즈용 하이드로젤 조성물.
  10. 모노머로서 i) 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), ⅱ) 메틸메타크릴레이트(MMA), 및 ⅲ) N-비닐-2-피롤리돈(NVP); 가교제로서 제1항의 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물; 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 포함하는 원료를 교반하는 제1단계; 교반된 원료를 소프트 콘택트렌즈 성형용 몰드에 주입하고, 원료가 주입된 몰드를 오븐에 넣은 후, 오븐 온도를 35~50℃로 하여 20~40분간 유지하고, 이어서 100~140℃로 하여 80~100분간 유지함으로써 중합반응시켜 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈를 제조하는 제2단계; 및 상기 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에 약물을 담지시키는 제3단계;를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 가교제는 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물에 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(EGDMA)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 가교제의 함량은 HEMA 모노머 2 ml에 대하여 1~2 mg의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 약물은 항생 물질, 항염증제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항암제, 마취제, 모양체근 마비제, 동공 확대제, 점 윤활제, 울혈 제거제, 혈관 수축제, 면역 억제제, 면역 수식제 및 녹내장 치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 친수성 또는 소수성 약물인 것을 특징으로 하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법.
  14. 제10항에 있어서,
    하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에 약물을 담지시키는 단계는 소수성 약물인 경우, 소수성 약물을 담체에 포접시킨 후 포접된 약물을 콘택트렌즈에 담지시키는 것을 특징으로 하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법.
KR1020140090174A 2014-07-17 2014-07-17 신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈 KR101572973B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140090174A KR101572973B1 (ko) 2014-07-17 2014-07-17 신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140090174A KR101572973B1 (ko) 2014-07-17 2014-07-17 신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101572973B1 true KR101572973B1 (ko) 2015-11-30

Family

ID=54868141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140090174A KR101572973B1 (ko) 2014-07-17 2014-07-17 신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101572973B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190035353A (ko) * 2017-09-26 2019-04-03 광주과학기술원 안구질환 치료용 콘택트 렌즈 및 그 제조 방법
KR20210111428A (ko) 2020-03-03 2021-09-13 건양대학교산학협력단 반짝임 변성이 감소된 소수성 아크릴 인공수정체의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3792976A (en) 1969-09-05 1974-02-19 Basf Ag Aluminum-chrome acrylic acid complex tannage and leather aluminum or
US20120087971A1 (en) 2005-02-04 2012-04-12 Auburn University Contact drug delivery system

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3792976A (en) 1969-09-05 1974-02-19 Basf Ag Aluminum-chrome acrylic acid complex tannage and leather aluminum or
US20120087971A1 (en) 2005-02-04 2012-04-12 Auburn University Contact drug delivery system

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
European Polymer Journal (1985), 21(6), pp 583-9
Journal of the Korean Chemical Society, 2010, Vol.54, No.6, pp 761-765

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190035353A (ko) * 2017-09-26 2019-04-03 광주과학기술원 안구질환 치료용 콘택트 렌즈 및 그 제조 방법
KR102353455B1 (ko) 2017-09-26 2022-01-20 광주과학기술원 안구질환 치료용 콘택트 렌즈 및 그 제조 방법
KR20210111428A (ko) 2020-03-03 2021-09-13 건양대학교산학협력단 반짝임 변성이 감소된 소수성 아크릴 인공수정체의 제조방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2292672B1 (en) Biocompatible polymers and co-polymers comprising amino acids in the side chain
JP4926970B2 (ja) ラクタム・ポリマー誘導体
KR20070038923A (ko) 치료학적 제제를 포함하는 콘택트 렌즈의 성형방법
Tomić et al. Synthesis, characterization and controlled release of cephalexin drug from smart poly (2-hydroxyethyl methacrylate/poly (alkylene glycol)(meth) acrylates hydrogels
US11752217B2 (en) Hydrogel prodrug for treatment
Kamoun et al. Photopolymerized PVA-g-GMA hydrogels for biomedical applications: factors affecting hydrogel formation and bioevaluation tests
KR101572973B1 (ko) 신규 이작용기 가교제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈
JP2009541532A (ja) ラクタム系ポリマー誘導体
McElroy et al. The effect of photoinitiator concentration on the physicochemical properties of hydrogel contact lenses
JP4874795B2 (ja) キャリヤ
Nita et al. Indomethacin uptake into poly (2-hydroxyethyl methacrylate-co-3, 9-divinyl-2, 4, 8, 10-tetraoxaspiro [5.5]-undecane) network: In vitro and in vivo controlled release study
US20230241228A1 (en) Biocampatible and Biodegradable Anionic Hydrogel System
TW202239791A (zh) 具負載與釋放活性成分的奈米粒子、其製造方法與眼用裝置之應用
AU6140500A (en) Hydrophilic biomedical compositions
RO127513A0 (ro) Procedeu de sinteză a unui gel sensibil la stimuli externi

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191211

Year of fee payment: 5