KR20220034199A - 습식-패킹 소프트 하이드로겔 안구 삽입물 - Google Patents

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스티브 윤 장
다칭 우
징 쳉
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Abstract

본 발명은 일반적으로 완전히 수화된 상태에서 적어도 하나의 하이드로겔 물질로 구성되고 착용감이 편안할 수 있는 소프트 하이드로겔 안구 삽입물(soft hydrogel ocular insert)에 관한 것이다. 하이드로겔 물질은 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 적어도 하나의 점막접착성 중합체로부터 유래된 중합체 사슬 및 이들 점막접착성 중합체 사슬과 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 사슬을 가교시켜 3차원 중합체 네트워크를 형성하기 위한 사이클릭 보론 에스테르 가교물을 포함한다. 이들 사이클릭 보론 에스테르 가교물은 환자의 눈의 눈물 내에서 서서히 가수분해될 수 있고, 그 결과 3차원 중합체 네트워크의 붕해(용해)를 초래하여, 제어되는 방식으로 하이드로겔 안구 삽입물에 함침되는 점막접착성 중합체 및 선택적으로 약물을 제공한다.

Description

습식-패킹 소프트 하이드로겔 안구 삽입물
본 개시내용은 일반적으로 중합체 안구 삽입 기술(polymeric ocular insert technology)에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 용이한 사용을 위해 습식-패킹될 수 있고, 국소 점적 투여형과 비교하여 장기간의 지속기간 동안 윤활제 및 약물을 눈(전안부 및 후안부를 포함하지만, 이에 한정되지 않음)에 방출하도록 제어 가능한 방식으로 눈에 용해될 수 있는 소프트 하이드로겔 안구 삽입물(soft hydrogel ocular insert)에 관한 것이다.
최근 몇 년 동안, 다양한 눈 장애를 치료하기 위한 투여형으로서 유용한 안구 삽입물을 개발하기 위해 매우 다양한 연구가 수행되었다(문헌[Bonferoni, et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 57: 465-472 (2004); Friedrich, et al., J. Ocul. Pharmacol. Ther. 12: 5-18(1996); LaMotte, et al., J. Am. Optom. Assoc. 56: 298-302 (1985); Gelatt et al., Am J Vet Res 40: 702-704 (1979); Mahe, et al., Br J Clin Pharmacol 59: 200-226 (2005); Baeyens, et al., J Control Release 85: 163-168 (2002); Sultana et al., Acta Pharma 55: 305-314 (2005); Baeyens et al., J Control Release 52: 215-220 (1998); Dicolo et al., Int J Pharm 215: 101-111 (2001); Gurtler et al., Pharm Res 12: 1791-1795 (1995); Hosaka et al., Biomaterials 4: 243-248 (1983); Gurtler and Gurny, Drug Dev Ind Pharm 21: 1-18 (1995); Pescina, et al., Drug Dev Ind Pharm; 7:1-8 (2017); Karthikeyan, MB et al., Asian J. Pharmacol; 192-200 (2008); Luchs, J, et al., Cornea, 29:1417-1427 (2010); Koffler B, et al., Eye Contact Lens; 36:170-176 (2010); McDonald M, et al., Trans Am Ophthalmol. Soc., 107:214- 221 (2009); Wander A, and Koffler B, Ocul Surf. 7(3):154-62 (2009)]; 및 문헌 내에 인용된 참고문헌을 참조함). 안구 삽입물은 일반적으로 약물을 함유하는 중합체 비히클로 구성되고, 안과적 적용을 위해 디자인된 크기와 형상을 가지며, 주로 국소 요법에 사용된다. 이들 삽입물은 전형적으로 하부 결막 원개(lower fornix conjunctiva) 내에 배치되고, 보다 덜 빈번하게 상부 결막 원개(upper fornix conjunctiva) 내 또는 각막 상에 배치된다. 안구 삽입물은 눈 장애를 효과적으로 치료하기 위한 장기적인 약물 방출 시스템일 수 있다.
장기간, 일반적으로 수 시간 또는 수 일 내지 아마도 수 개월에 걸쳐 약물을 전달하기 위한 안구 삽입물을 구성하려는 많은 시도가 있었다(미국 특허 제3961628호, 제4281654호, 제4402695호, 제4910015호, 제5556633호, 제5607696호, 제5609885호 및 제5707643호; 및 미국 특허 출원 공개공보 제2004/0247681호, 제2006/0166879호, 제2008/0171072호, 제20012/0136322호, 제2012/0213840호, 제2012/0215184호, 제2013/0090612호, 제2015/0133878호, 제2016/0243219호, 제2016/0296532호, 제2017/0056242호, 제2017/0165112호, 제20170281408호, 제2018/0161390호, 제2018/0318239호, 제2019/0046434호, 제2019/0105198호 및 제2019/0142842호). 안구 삽입물은 두 가지의 일반적인 부류, 즉 비-침식성과 침식성으로 나눌 수 있다.
비-침식성 안구 삽입물은 일반적으로, 분해될 수 없거나 수용성이 아닌 매트릭스 중합체로 제조된다. 이는, 예를 들어 반투과성 막으로 둘러싸인 약물(액체, 고체 또는 패스티(pasty))의 중앙 저장소로 구성된 저장소 시스템; 비-팽윤성 매트릭스 시스템(그 안에 분산되거나 용해된 액체 또는 고체 약물을 포함하는 고형 물질(solid mass)로 이루어짐); 또는 하이드로겔 시스템(그 안에 분산되거나 용해된 약물을 갖는 수-팽윤성 중합체 물질로 제조됨) 등을 포함하는 몇몇 형태를 취할 수 있다. 비-침식성 안구 삽입물의 경우, 약물 방출 동력학은 주로 눈의 생리학적 조건보다는 중합체와 약물 간의 상호작용에 좌우되므로, 이들 상호작용을 조작함으로써 동력학이 용이하게 변경될 수 있다. 그러나 비-침식성 안구 삽입물의 단점은 이들이 사용 후 제거되어야 한다는 점이다.
침식성 안구 삽입물은 일반적으로 눈물 내의 가수분해 또는 효소에 의해 분해되거나 단순히 수용성(눈물에 의해 용해 가능함)인 매트릭스 중합체로 제조된다. 침식성 안구 삽입물의 명백한 이점은 기능적 기간 후에 제거할 필요가 없다는 점이다. 그러나 분해 속도는 누액(tear fluid)의 생성 및 제거 속도 또는 효소의 농도에 따라 달라지며, 이들은 환자마다 상이하다. 결과적으로, 침식성 안구 삽입물은 불용성 삽입물보다 약물 방출의 동력학의 변화에 더 민감하다.
LACRISERT® 삽입물은 시판되고 있는 침식성 안구 삽입물이며, 안구 건조증을 치료하는 데 사용된다. LACRISERT® 삽입물은, 직경이 1.27 mm이고, 길이가 3.5 mm인 멸균된 반투명한 고형 봉상물이며, 하이드록시프로필 셀룰로스로 제조된다. 투여를 위해, 이는 환자 또는 개업의가 안검판(tarsus) 기저 아래에 있는 눈의 하부 막힌 관(inferior cul-de-sac) 내로 배치된다. 일단 삽입되면, 하이드록시프로필 셀룰로스는 몇 시간 내지 하루의 기간에 걸쳐 눈에서 서서히 용해된다. 안구 건조증 치료의 경우, 하이드록시프로필 셀룰로스는 안구 건조증과 연관된 증상을 완화시키기 위해 눈물 점도를 증가시켜 눈물 체류를 돕는다. 그러나 이들 유형의 삽입물을 사용하는 데에도 어려움이 있다. 예를 들어, LACRISERT® 삽입물은 단단하고 비탄성이기 때문에 서서히 용해되는 경향이 있고, 심지어 15 내지 20시간 후에도 눈에 남아 있을 수 있다. 봉상물은 단단하고 비탄성이며 봉형 디자인으로 인한 에지를 갖고, 흐릿한 시야, 이물감 및/또는 불편함, 안구 자극 또는 충혈, 과민증, 광선공포증, 눈꺼풀 부종 및 속눈썹 상의 점성 물질의 케이킹(caking) 또는 건조를 포함하는, LACRISERT® 삽입물의 사용과 연관된 부작용이 있다.
약물 전달 임플란트의 엄청난 잠재적 이점에도 불구하고, 안구 삽입물은 눈의 앞쪽에 약물을 적용하는 데 널리 사용되지 않았고, 여전히 점안액이 지배적으로 사용되고 있다.
따라서 용이한 사용을 위해 습식-패킹될 수 있고, 눈에서 장기간 동안 약물의 방출을 제어할 수 있는 소프트 안구 삽입물이 여전히 필요하다.
일 양태에서, 본 발명은 하이드로겔 물질을 포함하는 소프트 하이드로겔 안구 삽입물을 제공하고, 여기서 하이드로겔 물질은 각각 아릴보로노 기를 갖는 아릴보로노-함유 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체와 각각 1,2-디올 모이어티, 1,3-디올 모이어티, α-하이드록시카복실산 모이어티 및 β-하이드록시카복실산 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 갖는 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 점막접착성 중합체의 가교 생성물인 가교된 중합체 물질이고, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 아릴보로노 기 중 하나와 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체의 하나의 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산 모이어티 간에 각각 형성된 가교를 통해 가교된 중합체 물질에서 가교된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 하이드로겔 안구 삽입물의 형태이거나 하이드로겔 안구 삽입물의 형태로 기계 가공되는 하이드로겔을 형성하기 위해 몰드에서 반응성 조성물을 경화시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 소프트 하이드로겔 안구 삽입물(위에 기재된 바와 같음)을 제조하는 방법을 제공하고, 여기서 반응성 조성물은 둘 모두 수계 용매에 용해된 것인 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하이드로겔 안구 삽입물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 눈의 질병 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 소프트 하이드로겔 안구 삽입물(위에 기재된 바와 같음)을 사용하는 방법을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 실험실 절차는 당업계에서 널리 공지되어 있고 통상적으로 이용된다. 당업계 및 다양한 일반 참고 문헌에 제공된 것과 같은 종래의 방법이 이들 절차에 이용된다. 용어가 단수 형태로 제공되는 경우, 본 발명자들은 해당 용어의 복수 형태도 고려한다. 본 명세서에 사용된 명명법 및 하기에 기재된 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 이용되는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약"은 "약"으로 지칭되는 숫자가, 인용된 수의 1 내지 10%를 해당 인용된 수에 더하거나 그로부터 빼는 것을 포함하는 것을 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재된 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없다는 것을 의미하고, 본 설명은 해당 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 용어 "안구 삽입물"은, 환자에 의해 사용되고 선택적으로 약물이 함침될 때 눈의 막힌 관 또는 결막낭 내에 배치되는 멸균된 얇은 고형 또는 반고형(겔) 물품을 지칭한다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드로겔 안구 삽입물"은 본질적으로 하나 이상의 하이드로겔 물질로 제조된 안구 삽입물을 지칭한다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드로겔" 또는 "하이드로겔 물질"은, pH가 7.4를 초과하는 수용액에서 불용성이지만, 이 수용액에서 완전히 수화되었을 때 3차원 중합체 네트워크(즉, 중합체 매트릭스)에서 적어도 10 중량%의 물을 보유할 수 있는 가교된 중합체 물질을 지칭한다.
"비닐계 공중합체"는 적어도 2개의 상이한 비닐 단량체의 공중합체를 지칭한다.
"비닐 단량체"는 하나의 단독 에틸렌성 불포화 기를 갖는 화합물을 지칭한다.
용매 중의 화합물 또는 물질과 관련하여 용어 "가용성"은 화합물 또는 물질이 용매 중에 용해되어 실온(즉, 약 20℃ 내지 약 30℃)에서 적어도 약 0.1 중량%의 농도로 용액을 제공할 수 있음을 의미한다.
용매 중의 화합물 또는 물질과 관련하여 용어 "불용성"은 화합물 또는 물질이 용매 중에 용해되어 실온(위에서 정의된 바와 같음)에서 0.005 중량% 미만의 농도로 용액을 제공할 수 있음을 의미한다.
용어 "에틸렌성 불포화 기"는 본 명세서에서 넓은 의미로 사용되고, 적어도 하나의 >C=C< 기를 함유하는 임의의 기를 포괄하도록 하고자 한다. 예시적인 에틸렌성 불포화 기는 (메트)아크릴로일(
Figure pct00001
및/또는
Figure pct00002
), 알릴, 비닐(
Figure pct00003
), 1-메틸에테닐(
Figure pct00004
), 스티레닐 등을 비제한적으로 포함한다.
용어 "(메트)아크릴아미드"는 메타크릴아미드 및/또는 아크릴아미드를 지칭한다.
용어 "(메트)아크릴레이트"는 메타크릴레이트 및/또는 아크릴레이트를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "친수성 비닐 단량체"는, 수용성이거나 적어도 10 중량%의 물을 흡수할 수 있는 단독중합체를 형성하기 위해 중합될 수 있는 비닐 단량체를 지칭한다.
"소수성 비닐 단량체"는, 물에 불용성이고 10 중량% 미만의 물을 흡수할 수 있는 단독중합체를 형성하기 위해 중합될 수 있는 비닐 단량체를 지칭한다.
"아크릴 단량체"는 하나의 단독 (메트)아크릴로일 기를 갖는 비닐 단량체를 지칭한다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 용어 "비닐 가교제(vinylic crosslinker)"는 적어도 2개의 에틸렌성 불포화 기를 갖는 화합물을 지칭한다. "비닐 가교제(vinylic crosslinking agent)"는 약 700 달톤 이하의 분자량을 갖는 비닐 가교제(vinylic crosslinker)를 지칭한다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 용어 "중합체"는 하나 이상의 단량체 또는 거대 단량체 또는 예비중합체를 중합/가교시켜 형성된 물질을 의미한다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 중합체 물질(단량체 또는 거대 단량체 물질을 포함함)의 "분자량"이라는 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않거나 시험 조건을 달리 나타내지 않는 한 중량-평균 분자량을 지칭한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 알칸 화합물로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 1가 라디칼을 지칭한다. 알킬 기(라디칼)는 유기 화합물에서 하나의 다른 기와 하나의 결합을 형성한다.
용어 "알킬렌 2가 라디칼" 또는 "알킬렌 디라디칼" 또는 "알킬 디라디칼"은 알킬로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 수득한 2가 라디칼을 상호교환적으로 지칭한다. 알킬렌 2가 기는 유기 화합물에서 다른 기와 2개의 결합을 형성한다.
용어 "알킬 트리라디칼"은 알킬로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 수득한 3가 라디칼을 지칭한다. 알킬 트리라디칼은 유기 화합물에서 다른 기와 3개의 결합을 형성한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 선형 또는 분지형 알킬 알코올의 하이드록실 기로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 1가 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기(라디칼)는 유기 화합물에서 하나의 다른 기와 하나의 결합을 형성한다.
본 출원에서, 알킬 디라디칼 또는 알킬 라디칼과 관련하여 용어 "치환된"은 알킬 디라디칼 또는 알킬 라디칼이 알킬 디라디칼 또는 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자를 대체하고, 하이드록시(-OH), 카복시(-COOH), -NH2, 설프하이드릴(-SH), C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오(알킬 설파이드), C1-C4 아실아미노, C1-C4 알킬아미노, 디-C1-C4 알킬아미노, 할로겐 원자(Br 또는 Cl), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 포함하는 것을 의미한다.
본 출원에서, "아릴보로노-함유 비닐 단량체"는 하나의 결합을 통해 이의 단독 에틸렌성 불포화 기에 연결된 하나의 단독 아릴보로노 기를 포함하는 비닐 단량체를 지칭한다.
본 출원에서, "아릴보로노" 기는
Figure pct00005
의 1가 라디칼을 지칭한다(여기서 R1은 1가 라디칼임(바람직하게는 H, NO2, F, Cl, Br, CF3, CH2OH, 또는 CH2NRoRo'이고, 여기서 Ro 및 Ro'는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)). R1이 CH2OH 또는 CH2NRoRo'인 경우, 이는 보론산의 오르토-위치에 있고, 분자내 B-O 또는 B-N 배위를 형성하여 보론산의 pKa를 낮출 수 있는 것으로 이해된다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 용어 "포스포릴콜린"은
Figure pct00006
의 1가 쯔비터이온성 기(zwitterionic group)를 지칭한다(여기서, t1은 1 내지 5의 정수이고, R2, R2' 및 R2''는 서로 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 하이드록시알킬임).
"개시제"는 자유 라디칼 가교/중합 반응을 개시할 수 있는 화학 물질을 지칭한다.
콘택트 렌즈 또는 물질과 관련하여 용어 "모듈러스" 또는 "탄성 모듈러스"는 콘택트 렌즈 또는 물질의 강성의 척도인 인장 모듈러스 또는 영 모듈러스를 의미한다. 모듈러스는 ANSI Z80.20 표준에 따른 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 실리콘 하이드로겔 물질 또는 콘택트 렌즈의 탄성 모듈러스를 결정하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 모든 상업적 콘택트 렌즈는 탄성 모듈러스의 보고된 값을 갖는다.
"점막접착성 중합체"는 당업자에게 공지된 바와 같이 상피 표면(예를 들어, 위장관, 폐, 눈 등)에 부착되는 점액 또는 점막에 결합할 수 있는 중합체를 지칭한다. 점막접착성 중합체가 문헌에 널리 기재되어 있음을 주목해야 한다. 예를 들어, Dharmendra 등의 "Mucoadhesive Drug Delivery System: A Review"라는 제목의 기사(Int. J. Pharm. Biol. Arch. 2012, 3(6):1287-1291) 및 Roy 등이 발행한 "Polymers in Mucoadhesive Drug-Delivery Systes: A Brief Note"라는 제목의 기사(Designed Monomers and Polymers 2009, 12(6):483-495)를 참조한다.
본 출원에서, "6-원 아세탈 고리"는
Figure pct00007
의 모이어티를 지칭하고, 이는 1,3-디올 모이어티(
Figure pct00008
)와
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
의 반응성 아세탈(여기서, R3은 1가 라디칼이고, R4는 H 또는 메틸 또는 에틸이고, R4'는 메틸 또는 에틸이고, *는 유기 라디칼을 나타냄) 간의 산 촉매 반응에서 형성될 수 있다.
본 출원에서, "갈락토만난 중합체"는 구아 또는 화학적으로 개질된 구아를 지칭한다. "화학적으로 개질된 구아"는 구아와 반응성 화합물의 반응 생성물을 지칭한다. 화학적으로 개질된 구아의 예에는 하이드록시에틸 구아, 하이드록시프로필 구아(HP-구아), 메틸 구아, 에틸 구아, 프로필 구아, 카복시메틸 구아, 카복시메틸하이드록시프로필 구아, 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드 구아 등이 비제한적으로 포함된다.
일반적으로, 본 발명은 습식-패킹된 하이드로겔 안구 삽입물을 제조하기에 적합한 하이드로겔 물질에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 하이드로겔 물질은 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 중합체 및 적어도 하나의 점막접착성 중합체로부터 유래된 중합체 사슬 및 중합체 사슬을 가교시켜 3차원 중합체 네트워크를 형성하는 사이클릭 보론 에스테르 가교물을 포함한다. 이들 사이클릭 보론 에스테르 가교물의 가수분해 안정성은 이들 사이클릭 보론 에스테르 가교물을 형성하는 아릴보로노 기의 pKa 및 안구 삽입물이 함침되는 매질(예를 들어, 수성 패키징 용액 또는 눈물)의 pH에 좌우된다. 안구 삽입물이 함침되는 매질(예를 들어, 수성 패키징 용액 또는 눈물)의 pH가 이들 사이클릭 보론 에스테르 가교물을 형성하는 아릴보로노 기의 pKa보다 낮은 경우, 사이클릭 보론 에스테르 가교물은 가수분해에 민감하다. 이들 사이클릭 보론 에스테르 가교물은 (pH가 중성인) 눈물에 의해 가수분해되고 선택적으로 제어 가능한 방식으로 눈물 내의 글루코스에 의해 파괴될 수 있고, 이에 의해 제어된 방식으로 안구 삽입물에 함침되는 점막접착성 중합체 및 선택적으로 약물을 제공할 수 있다.
본 발명은 이러한 하이드로겔 안구 삽입물이 각각 특정 pKa를 갖는 아릴보로노 기를 갖는 아릴보로노-함유 반복 단위를 포함하는 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 각각 1,2-디올 모이어티, 1,3-디올 모이어티, α-하이드록시카복실산 모이어티 및 β-하이드록시카복실산 모이어티(반응식 I에 나타냄)로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 갖는 반복 단위를 포함하는 점막접착성 중합체로부터 제조될 수 있다는 발견에 부분적으로 기반한다. 형성된 사이클릭 보론 에스테르 결합(즉, 가교물)의 가수분해 안정성은 원하는 pKa에 기반하여 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 아릴보로노 기를 선택함으로써 오토클레이브 조건 하에서 안과적으로 적합한 pH(예를 들어, 약 7.5 내지 약 9.0)를 갖는 패키징 용액에서 안정화되도록 조정될 수 있고, 이에 의해 하이드로겔 안구 삽입물은 환자에게 편안한 착용감을 제공하기 위해 수성 패키징 용액에서 완전히 수화된 상태로 안정적이며 부드럽다. 누액의 중성 pH 부근에서 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산의 모이어티에 대하여 원하는 친화도(즉, 가교물의 가수분해 안정성)를 갖도록 각각 아릴보로노 기를 갖는 반복 단위의 함량을 변화(즉, 사이클릭 보론 에스테르 가교물의 밀도를 변화)시키고/시키거나 원하는 pKa를 갖는 아릴보로노 기를 선택적으로 혼입함으로써, 눈에서 안구 삽입물의 가수분해 속도를 제어할 수 있는 것으로 추가로 발견되었다.
[반응식 I]
Figure pct00011
Figure pct00012
일 양태에서, 본 발명은 하이드로겔 물질을 포함하는 하이드로겔 안구 삽입물을 제공하고, 여기서 하이드로겔 물질은 각각 아릴보로노 기를 갖는 아릴보로노-함유 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체와 각각 1,2-디올 모이어티, 1,3-디올 모이어티, α-하이드록시카복실산 모이어티 및 β-하이드록시카복실산 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 갖는 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 점막접착성 중합체의 가교 생성물인 가교된 중합체 물질이고, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 아릴보로노 기 중 하나와 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체의 하나의 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산 모이어티 간에 각각 형성된 가교를 통해 가교된 중합체 물질에서 가교된다.
본 발명에 따라, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 물에 용해될 수 있는 한 선형 또는 분지형 중합체일 수 있다. 이는 아릴보로노-개질된 친수성 중합체 또는 바람직하게는 아릴보로노-함유 비닐 단량체와 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 아릴보로노-함유 비닐계 공중합체일 수 있다.
"아릴보로노-개질된 친수성 공중합체"는 제1 반응성 작용기를 갖는 페닐보론산 화합물과 임의의 공지된 커플링 반응 메커니즘에 따라 공유 연결을 형성하기 위한 커플링제의 존재 또는 부재 하에 하나의 제1 반응성 작용기와 반응할 수 있는 제2 반응성 작용기를 각각 갖는 반복 단위를 갖는 사전 형성된 친수성 중합체를 반응시켜 수득된 공중합체를 지칭하고, 여기서 서로 독립적인 제1 및 제2 반응성 작용기는 하이드록실 기(-OH), 카복실 기(-COOH), 산 할라이드 기, -NH2, C1-C4 알킬아미노 기, 에폭시 기, 알데하이드 기, 이소시아나토 기, 아즐락톤 기, 아지디린 기 및 티올 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
당업자는 당업자에게 널리 공지된 다양한 반응 조건(예를 들어 산화-환원 조건, 탈수 축합 조건, 첨가 조건, 치환(substitution 또는 displacement) 조건, 딜스-알더 반응 조건, 양이온성 가교 조건, 개환(ring-opening) 조건, 에폭시 경화 조건 및 이들의 조합 등) 하에서 공유 결합 또는 연결을 형성하기 위해, 커플링제의 존재 또는 부재 하의 2개의 반응성 작용기 사이의 커플링 반응을 잘 알고 있다.
바람직하게는 아미노 기(-NHRo(여기서 Ro는 H 또는 C1-C4 알킬임)), 하이드록실 기, 카복실 기, 산 할라이드 기(-COX, X= Cl, Br 또는 I), 산 무수물 기, 알데하이드 기, 아즐락톤 기, 이소시아네이트 기, 에폭시 기, 아지리딘 기 및 티올 기로 이루어진 군으로부터 선택된 한 쌍의 매칭 공동-반응성 작용기 간의 다양한 반응 조건 하에서 커플링 반응의 비제한적 예가 예시적인 목적을 위해 아래에 제공된다. 아미노 기는 아세탈 기(예를 들어, 알데하이드 또는 아세틸 기)와 반응하여 추가로 환원될 수 있는 시프 염기를 형성하고; 아미노 기 -NHRo는 산 클로라이드 또는 브로마이드 기와 반응하거나 산 무수물 기와 반응하여 아미드 연결(-CO-NRo-)을 형성하고; 아미노 기 -NHRo는 N-하이드록시숙신이미드 에스테르 기와 반응하여 아미드 연결을 형성하고; 아미노 기 -NHRo는 커플링제 - 카보디이미드(예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDC), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드 또는 이들의 혼합물) 및 N-하이드록시숙신이미드의 존재 하에 카복실산 기와 반응하여 아미드 연결을 형성하고; 아미노 기 -NHRo는 아즐락톤 기와 반응(개환)하여 알킬렌-디아미도 연결(-C(O)NH-알킬렌-C(O)NRo-(Ro는 위에서 정의한 바와 같음))을 형성하고; 아미노 기 -NHRo는 이소시아네이트 기와 반응하여 우레아 연결(-NRo-C(O)-NH-(Ro는 위에서 정의한 바와 같음))을 형성하고; 아미노 기 -NHRo는 에폭시 또는 아지리딘 기와 반응하여 아민 결합(-C-NRo-(Ro는 위에서 정의한 바와 같음))을 형성하고; 하이드록실은 이소시아네이트와 반응하여 우레탄 연결을 형성하고; 하이드록실은 에폭시 또는 아지리딘과 반응하여 에테르 연결(-O-)을 형성하고; 하이드록실은 산 클로라이드 또는 브로마이드 기와 반응하거나 산 무수물 기와 반응하여 에스테르 연결을 형성하고; 하이드록실 기는 촉매의 존재 하에 아즐락톤 기와 반응하여 아미도알킬렌-카복시 연결(-C(O)NH-알킬렌-C(O)-O-)을 형성하고; 카복실 기는 에폭시 기와 반응하여 에스테르 결합을 형성하고; 티올 기(-SH)는 이소시아네이트와 반응하여 티오카바메이트 연결(-N-C(O)-S-)을 형성하고; 티올 기는 에폭시 또는 아지리딘과 반응하여 티오에테르 연결(-S-)을 형성하고; 티올 기는 산 클로라이드 또는 브로마이드 기와 반응하거나 산 무수물 기와 반응하여 티오에스테르 연결을 형성하고; 티올 기는 촉매의 존재 하에 아즐락톤 기와 반응하여 연결(-C(O)NH-C(3R4R)-(CH2)p-C(O)-S-)을 형성하고; 티올 기는 티오에테르 연결(-S-)을 형성하기 위해 티올-엔 반응 조건 하에서 티올-엔 반응에 기반하여 비닐 기와 반응한다.
또한, 2개의 반응성 작용기를 갖는 커플링제가 커플링 반응에 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 2개의 반응성 작용기를 갖는 커플링제는 디이소시아네이트, 디-산 할라이드, 디-카복실산 화합물, 디-산 할라이드 화합물, 디-아즐락톤 화합물, 디-에폭시 화합물, 디아민 또는 디올일 수 있다. 당업자는 하나 이상의 에틸렌성 불포화 기로 종결된 폴리실록산을 제조하기 위한 커플링 반응(예를 들어, 본 출원에서 위에 기재된 임의의 것) 및 이의 조건을 선택하는 것을 잘 알고 있다. 예를 들어, 디이소시아네이트, 디-산 할라이드, 디-카복실산, 디-아즐락톤 또는 디-에폭시 화합물이 2개의 하이드록실, 2개의 아미노 기, 2개의 카복실 기, 2개의 에폭시 기 또는 이들의 조합의 커플링에 사용될 수 있고; 디아민 또는 디하이드록실 화합물이 2개의 이소시아네이트, 에폭시, 아지리딘, 카복실산, 산 할라이드 또는 아즐락톤 기 또는 이들의 조합의 커플링에 사용될 수 있다.
임의의 페닐보론산 화합물은, 이들이 각각 하이드록실 기(-OH), 카복실 기(-COOH), 산 할라이드 기, -NH2, C1-C4 알킬아미노 기, 에폭시 기, 알데하이드 기, 이소시아나토 기, 아즐락톤 기, 아지디린 기 및 티올 기로 이루어진 군으로부터 선택된 반응성 작용기를 갖는 한, 아릴보로노-개질된 친수성 중합체의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 페닐보론산 화합물은 상업적 공급원(예를 들어, Sigma-Aldrich, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. 등)으로부터 수득될 수 있거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials, 2nd Edition, Edited by Dennis G. Hall, Published by Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA (2011)]참조).
임의의 사전 형성된 친수성 중합체는, 이들이 각각 하이드록실 기(-OH), 카복실 기(-COOH), 산 할라이드 기, -NH2, C1-C4 알킬아미노 기, 에폭시 기, 알데하이드 기, 이소시아나토 기, 아즐락톤 기, 아지디린 기 및 티올 기로 이루어진 군으로부터 선택된 반응성 작용기를 각각 갖는 반복 단량체 단위를 포함하는 한, 아릴보로노-개질된 친수성 중합체의 제조에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 친수성 중합체는 C2-C4-하이드록시알킬 (메트)아크릴레이트, C2-C4-하이드록시알킬 (메트)아크릴아미드, 알릴알코올, 알릴아민, 비닐아민, 아미노-C2-C4-하이드록시알킬 (메트)아크릴레이트, 아미노-C2-C4-하이드록시알킬 (메트)아크릴아미드, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴레이트, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴아미드, 글리세롤 (메트)아크릴레이트, N-(2,3-디하이드록시프로필) (메트)아크릴아미드, N,N-비스(2-하이드록시에틸) (메트)아크릴아미드, N-트리스(하이드록시메틸)메틸 (메트)아크릴아미드, (메트)아크릴산 할라이드(클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드), (메트)아크릴산 무수물, 말레산 무수물, , 아크릴산 및 C1-C4 알킬아크릴산(예를 들어, 메타크릴 에틸아크릴산, 프로필아크릴산, 부틸아크릴산), 2-아크릴아미도글리콜산, 3-아크릴아미도프로피온산, 4-아크릴아미도부탄산, 5-아크릴아미도펜탄산, 3-아크릴로일옥시프로판산, 4-아크릴로일옥시부탄산, 5-아크릴로일옥시펜탄산, 에폭시-함유 비닐 단량체(예를 들어, 글리시딜 (메트)아크릴아미드, 하이드록실에틸 (메트)아크릴아미드 글리시딜 에테르, 3-하이드록시프로필 (메트)아크릴아미드 글리시딜 에테르, 4-하이드록시부틸 (메트)아크릴아미드 글리시딜 에테르, 글리시딜 (메트)아크릴레이트, 하이드록실에틸 (메트)아크릴레이트 글리시딜 에테르, 3-하이드록시프로필 (메트)아크릴레이트 글리시딜 에테르, 4-하이드록시부틸 (메트)아크릴레이트 글리시딜 에테르), C2-C6 이소시아나토알킬 (메트)아크릴레이트, 아지리딘-함유 비닐 단량체(예를 들어, 3-(1-아지리디닐) 프로필 (메트)아크릴레이트, 4-(1-아지리디닐) 부틸 (메트)아크릴레이트, 6-(1-아지리디닐) 헥실 (메트)아크릴레이트 및 8-(1-아지리디닐) 옥틸 (메트)아크릴레이트), 아즐락톤-함유 비닐 단량체(예를 들어, 2-비닐-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4-메틸-4-에틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4-메틸-4-부틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4,4-디부틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4-메틸-4-도데실-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4,4-디페닐-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4,4-펜타메틸렌-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4,4-테트라메틸렌-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4,4-디에틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4-메틸-4-노닐-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4-메틸-4-페닐-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4-메틸-4-벤질-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4,4-펜타메틸렌-1,3-옥사졸린-5-온 및 2-비닐-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린-6-온), 알데하이드 또는 C1-C4 알킬카보닐 기(예를 들어, 아크롤레인, 메타크롤레인, 크로톤알데하이드, 아크롤레인 디메틸 아세탈, 아크롤레인 디에틸 아세탈, 메타크롤레인 디메틸 아세탈, 메타크롤레인 디에틸 아세탈, 메틸 비닐 케톤, 3-메틸-3-부텐-2-온, 3-펜텐-2-온, 에틸 비닐 케톤, 프로필 비닐 케톤, 이소프로필 비닐 케톤, 비닐 부틸 케톤, tert-부틸 비닐 케톤, 이소-부틸 비닐 케톤, 메틸 알릴 케톤)를 갖는 비닐 단량체로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체의 단독중합체 또는 공중합체이다.
아릴보로노-함유 비닐 단량체와 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 아릴보로노-함유 비닐계 공중합체는 (a) 적어도 하나의 아릴보로노-함유 비닐 단량체 및 (b) 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체를 포함하는 중합 가능한 조성물의 공중합 생성물이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 아릴보로노-함유 비닐 단량체는 하기 화학식 II로 표시된다:
[화학식 II]
Figure pct00013
(상기 식에서: R1은 1가 라디칼(바람직하게는 H, NO2, F, Cl, Br, CF3, CH2OH 또는 CH2NRoRo'이고, 여기서 Ro 및 Ro'는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)이고; Q는
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
, 또는
Figure pct00021
의 1가 라디칼이고; L은 직접 결합, C1-C4 알킬렌 2가 라디칼,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
의 2가 라디칼이고(여기서 Y1은 CH(OH) 또는 C1-C4 알킬렌 2가 라디칼이고, Y2는 C1-C4 알킬렌 2가 라디칼이고, p1은 0 내지 3의 정수이고, Ro는 H 또는 C1-C4 알킬임)임).
화학식 II의 바람직한 아릴보로노-함유 비닐 단량체의 예에는 비제한적으로 3-비닐페닐보론산, 4-비닐페닐보론산(pKa 약 8.8), 3-(메트)아크릴아미도페닐보론산(pKa 약 8.2), 4-(메트)아크릴아미도페닐보론산, 4-(1,6-디옥소-2,5-디아자-7-옥사밀)페닐보론산(pKa 약 7.8), 2-디메틸아미노메틸-5-비닐페닐보론산(pKa 7.8 미만), 4-(N-알릴설파모일)페닐보론산 (pKa 약 7.4), 4-(3-부테닐설포닐)페닐보론산(pKa 약 7.1), 3-(메트)아크릴아미도-5-니트로페닐-보론산, 4-(메트)아크릴아미도-5-니트로페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도-3-니트로페닐보론산, 3-[(메트)아크릴아미도-C2-C5-알킬아미노카보닐]-5-니트로페닐-보론산, 3-[(메트)아크릴로일옥시-C2-C5-알킬아미노카보닐]-5-니트로페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도-6-하이드록시메틸페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도-6-디메틸아미노메틸페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도-6-하이드록시메틸페닐-보론산, 4-(메트)아크릴아미도-6-디메틸아미노메틸페닐-보론산, 아미노-함유 페닐보론산 유도체와 (메트)아크릴산 할라이드의 반응 생성물, 카보디이미드(예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDC), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드 또는 이들의 혼합물) 및 N-하이드록시숙신이미드의 존재 하의 아미노-함유 페닐보론산 유도체와 카복시-함유 비닐 단량체의 반응 생성물, 카보디이미드(예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDC), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드 또는 이들의 혼합물) 및 N-하이드록시숙신이미드의 존재 하의 카복시-함유 페닐보론산 유도체와 아미노-함유 비닐 단량체의 반응 생성물 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 카르복실-함유 페닐보론산 유도체의 예에는 비제한적으로 3-카복시페닐보론산, 4-카복시페닐보론산, 3-보로노페닐아세트산, 4-보로노페닐아세트산, 2-(4-보로노페닐)-2-메틸-프로판산, 3-(4-보로노페닐)프로판산, 3-(3-보로노페닐)프로판산, 5-(3-보로노페닐)펜탄산, 5-(4-보로노페닐)펜탄산, 4-(2-카복시에틸)-3-니트로페닐보론산, 3-카복시-5-니트로페닐보론산, 4-카복시-3-클로로페닐-보론산, 3-카복시-4-플루오로페닐보닉산, 3-(3-카복시프로피오닐아미노)페닐-보론산, 3-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 아미노-함유 페닐보론산 유도체의 예에는 비제한적으로 3-아미노페닐보론산, 4-아미노페닐보론산, 4-아미노-3-니트로페닐보론산, 3-아미노-6-하이드록시메틸페닐보론산, 3-아미노-6-(디메틸아미노메틸)페닐보론산, 4-아미노-2-하이드록시메틸페닐보론산, 4-아미노-2-(디메틸아미노메틸)페닐보론산, 3-아미노-4-플루오로페닐보론산, 4-(아미노메틸)-5-니트로페닐보론산, 3-(아미노메틸)-페닐보론산, 3-아미노-5-니트로페닐보론산, 3-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 아세탈-함유 페닐보론산 유도체의 예에는 비제한적으로 2-아세톡시페닐보론산, 3-아세톡시페닐보론산, 4-아세톡시페닐보론산, 2-포르밀페닐보론산, 3-포르밀페닐보론산, 4-포르밀페닐보론산, 5-포르밀-2-메톡시페닐보론산, 3-플루오로-4-포르밀페닐보론산, 4-플루오로-3-포르밀페닐보론산 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 브로마이드-함유 페닐보론산 유도체의 예에는 비제한적으로 2-(브로모메틸)-페닐보론산, 3-(브로모메틸)-페닐보론산, 4-(브로모메틸)-페닐보론산 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 하이드록시-함유 페닐보론산 유도체의 예에는 비제한적으로 3-클로로-4-하이드록시페닐보론산, 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산, 2-하이드록시페닐보론산, 3-하이드록시페닐보론산, 4-하이드록시페닐보론산, 2-(하이드록시메틸)페닐보론산, 3-(하이드록시메틸)페닐보론산, 4-(하이드록시메틸)페닐보론산, 3-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐보론산 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 티올-함유 페닐보론산 유도체의 예에는 비제한적으로 3-머캅토페닐보론산, 4-머캅토페닐보론산 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 카복시-함유 비닐 단량체의 예에는 비제한적으로 2-아크릴아미도글리콜산, 3-아크릴아미도프로피온산, 4-아크릴아미도부탄산, 5-아크릴아미도펜탄산, 3-아크릴로일옥시프로판산, 4-아크릴로일옥시부탄산, 5-아크릴로일옥시펜탄산 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 아미노-함유 비닐 단량체의 예에는 비제한적으로 아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴레이트, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴레이트, 아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴아미드, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴아미드, 비닐아민, 알릴아민 및 이들의 조합이 포함된다.
임의의 적합한 친수성 비닐 단량체가 친수성 중합체 및 아릴보로노-함유 비닐 단량체와 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 공중합체의 제조에 사용될 수 있다. 적합한 친수성 비닐 단량체의 예에는 비제한적으로 카복실-함유 비닐 단량체, 1차 아민-함유 비닐 단량체, 2차 아민-함유 비닐 단량체, 비-반응성 친수성 비닐 단량체, 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 친수성 비닐 단량체의 예에는 알킬 (메트)아크릴아미드(아래에 기재된 바와 같음), 하이드록실-함유 아크릴 단량체(아래에 기재된 바와 같음), 아미노-함유 아크릴 단량체(아래에 기재된 바와 같음), 카복실-함유 아크릴 단량체(아래에 기재된 바와 같음), N-비닐 아미드 단량체(아래에 기재된 바와 같음), 메틸렌-함유 피롤리돈 단량체(즉, 각각 3- 또는 5-위치에서 피롤리돈 고리에 연결된 메틸렌 기를 갖는 피롤리돈 유도체)(아래에 기재된 바와 같음), C1-C4 알콕시에톡시 기를 갖는 아크릴 단량체(아래에 기재된 바와 같음), 비닐 에테르 단량체(아래에 기재된 바와 같음), 알릴 에테르 단량체(아래에 기재된 바와 같음), 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체(아래에 기재된 바와 같음), N-2-하이드록시에틸 비닐 카바메이트, N-카복시비닐-β-알라닌(VINAL), N-카복시비닐-α-알라닌 및 이들의 조합이 있다.
알킬 (메트)아크릴아미드의 예에는 비제한적으로 (메트)아크릴아미드, N,N-디메틸 (메트)아크릴아미드, N-에틸 (메트)아크릴아미드, N,N-디에틸 (메트)아크릴아미드, N-프로필 (메트)아크릴아미드, N-이소프로필 (메트)아크릴아미드, N-3-메톡시프로필 (메트)아크릴아미드 및 이들의 조합이 포함된다.
하이드록실-함유 아크릴 단량체의 예에는 비제한적으로 N-2-하이드록실에틸 (메트)아크릴아미드, N,N-비스(하이드록시에틸) (메트)아크릴아미드, N-3-하이드록시프로필 (메트)아크릴아미드, N-2-하이드록시프로필 (메트)아크릴아미드, 2-하이드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 3-하이드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 2-하이드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 수 평균 분자량이 최대 1500인 폴리(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 수 평균 분자량이 최대 1500인 폴리(에틸렌 글리콜)에틸 (메트)아크릴아미드 및 이들의 조합이 포함된다.
아미노-함유 아크릴 단량체의 예에는 비제한적으로 N-2-아미노에틸 (메트)아크릴아미드, N-2-메틸아미노에틸 (메트)아크릴아미드, N-2-에틸아미노에틸 (메트)아크릴아미드, N-2-디메틸아미노에틸 (메트)아크릴아미드, N-3-아미노프로필 (메트)아크릴아미드, N-3-메틸아미노프로필 (메트)아크릴아미드, N-3-디메틸아미노프로필 (메트)아크릴아미드, 2-아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 2-메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 2-에틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 3-아미노프로필 (메트)아크릴레이트, 3-메틸아미노프로필 (메트)아크릴레이트, 3-에틸아미노프로필 (메트)아크릴레이트, 3-아미노-2-하이드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 트리메틸암모늄 2-하이드록시 프로필 (메트)아크릴레이트 하이드로클로라이드, 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 및 이들의 조합이 포함된다.
카복실-함유 아크릴 단량체의 예에는 비제한적으로 2-(메트)아크릴아미도글리콜산, (메트)아크릴산, 에틸아크릴산, 프로필아크릴산, 3-(메트)아크릴아미도프로피온산, 4-(메트)아크릴아미도부탄산, 5-(메트)아크릴아미도-펜탄산, 3-(메트)아크릴로일옥시프로판산, 4-(메트)아크릴로일옥시부탄산, 5-(메트)아크릴로일옥시펜탄산 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 N-비닐 아미드 단량체의 예에는 비제한적으로 N-비닐피롤리돈(일명, N-비닐-2 - 피롤리돈), N-비닐-3-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-4-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-6-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-3-에틸-2-피롤리돈, N-비닐-4,5-디메틸-2-피롤리돈, N-비닐-5,5-디메틸-2-피롤리돈, N-비닐-3,3,5-트리메틸-2-피롤리돈, N-비닐 피페리돈(일명, N-비닐-2-피페리돈), N-비닐-3-메틸-2-피페리돈, N-비닐-4-메틸-2-피페리돈, N-비닐-5-메틸-2-피페리돈, N-비닐-6-메틸-2-피페리돈, N-비닐-6-에틸-2-피페리돈, N-비닐-3,5-디메틸-2-피페리돈, N-비닐-4,4-디메틸-2-피페리돈, N-비닐 카프로락탐(일명, N-비닐-2-카프로락탐), N-비닐-3-메틸-2-카프로락탐, N-비닐-4-메틸-2-카프로락탐, N-비닐-7-메틸-2-카프로락탐, N-비닐-7-에틸-2-카프로락탐, N-비닐-3,5-디메틸-2-카프로락탐, N-비닐-4,6-디메틸-2-카프로락탐, N-비닐-3,5,7-트리메틸-2-카프로락탐, N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐 포름아미드, N-비닐 아세트아미드, N-비닐 이소프로필아미드, N-비닐-N-에틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 포름아미드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, N-비닐 아미드 단량체는 N-비닐피롤리돈, N-비닐-N-메틸 아세트아미드 또는 이들의 조합이다.
바람직한 메틸렌-함유(=CH2) 피롤리돈 단량체의 예에는 비제한적으로 1-메틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-에틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-메틸-5-메틸렌-2-피롤리돈, 1-에틸-5-메틸렌-2-피롤리돈, 5-메틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 5-에틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-n-프로필-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-n-프로필-5-메틸렌-2-피롤리돈, 1-이소프로필-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-이소프로필-5-메틸렌-2-피롤리돈, 1-n-부틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-tert-부틸-3-메틸렌-2-피롤리돈 및 이들의 조합이 포함된다.
C1-C4 알콕시에톡시 기를 갖는 바람직한 아크릴 단량체의 예에는 비제한적으로 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 중량 평균 분자량이 최대 1500인 C1-C4-알콕시 폴리(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 수 평균 분자량이 최대 1500인 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)에틸 (메트)아크릴아미드 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 비닐 에테르 단량체의 예에는 비제한적으로 에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 모노비닐 에테르, 트리(에틸렌 글리콜) 모노비닐 에테르, 테트라(에틸렌 글리콜) 모노비닐 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 모노비닐 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 비닐 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 비닐 에테르, 트리(에틸렌 글리콜) 메틸 비닐 에테르, 테트라(에틸렌 글리콜) 메틸 비닐 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 비닐 에테르 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 알릴 에테르 단량체의 예에는 비제한적으로 알릴 알코올, 에틸렌 글리콜 모노알릴 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 모노알릴 에테르, 트리(에틸렌 글리콜) 모노알릴 에테르, 테트라(에틸렌 글리콜) 모노알릴 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 모노알릴 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 알릴 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 알릴 에테르, 트리(에틸렌 글리콜) 메틸 알릴 에테르, 테트라(에틸렌 글리콜) 메틸 알릴 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 알릴 에테르 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체의 예에는 비제한적으로 (메트)아크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린(일명, MPC 또는 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트), (메트)아크릴로일옥시프로필 포스포릴콜린(일명, 3-((메트)아크릴로일옥시)프로필-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트), 4-((메트)아크릴로일옥시)부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-[(메트)아크릴로일아미노]-에틸-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 3-[(메트)아크릴로일아미노]프로필-2'-(트리메틸-암모니오)에틸포스페이트, 4-[(메트)아크릴로일아미노]부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸-포스페이트, 5-((메트)아크릴로일옥시)펜틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 6-((메트)아크릴로일옥시)헥실-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리에틸암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리프로필암모니오)에틸-포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리부틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)프로필-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)-부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)펜틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)헥실-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-(비닐옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(알릴옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(비닐옥시카보닐)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-(알릴옥시카보닐)에틸-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 2-(비닐카보닐아미노)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(알릴옥시카보닐아미노)-에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-(부테노일옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트 및 이들의 조합이 포함된다.
3 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 바람직한 아크릴 단량체의 예에는 비제한적으로 C1-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 하이드록시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 카복시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, NH2-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 디메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 에틸아미노-치환된 C2-C10 알킬 (메트)아크릴레이트, 디에틸아미노-치환된 C2-C8 알킬 (메트)아크릴레이트, C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 하이드록시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 카복시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아이드, NH2-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 디메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 에틸아미노-치환된 C2-C10 알킬 (메트)아크릴아미드, 디에틸아미노-치환된 C2-C8 알킬 (메트)아크릴아미드, 에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트 및 이들의 조합이 포함된다.
바람직한 구현예에서, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 0.1 몰% 내지 약 25 몰%(바람직하게는 약 1 몰% 내지 약 20 몰%, 보다 바람직하게는 약 2 몰% 내지 약 20 몰%, 보다 더 바람직하게는 약 3 몰% 내지 약 18 몰%)의, 각각 아릴보로노 기를 갖는 아릴보로노-함유 반복 단위 및 (b) 약 75 몰% 내지 약 99.9 몰%(바람직하게는 약 80 몰% 내지 약 99 몰%, 보다 바람직하게는 약 80 몰% 내지 약 98 몰%, 보다 더 바람직하게는 약 82 몰% 내지 약 97 몰%)의 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 반복 단위를 포함한다(단, 성분 (a) 및 (b)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임). 바람직한 구현예에서, 아릴보로노 기는 약 6.8 내지 9.2, 바람직하게는 약 7.0 내지 약 9.0, 보다 바람직하게는 약 7.2 내지 약 8.8, 보다 더 바람직하게는 약 7.4 내지 약 8.6의 pKa를 갖는다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 친수성 공중합체는 (a) 약 0.1 몰% 내지 약 25 몰%(바람직하게는 약 1 몰% 내지 약 20 몰%, 보다 바람직하게는 약 2 몰% 내지 약 18 몰%)의, 각각 아릴보로노 기를 갖는 아릴보로노-함유 반복 단위, (b) 약 55 몰% 내지 약 98.9 몰%(바람직하게는 약 60 몰% 내지 약 97 몰%, 보다 바람직하게는 약 70 몰% 내지 약 95 몰%)의 적어도 하나의 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체의 반복 단위 및 (c) 약 1 몰% 내지 약 20 몰%(바람직하게는 약 2 몰% 내지 약 20 몰%, 보다 바람직하게는 약 3 몰% 내지 약 15 몰%)의, 3 내지 16개(바람직하게는 3 내지 14개, 보다 바람직하게는 3 내지 12개, 보다 더 바람직하게는 3 내지 10개)의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 아크릴 단량체의 아크릴 단량체 단위를 포함한다(단, 성분 (a), (b) 및 (c)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임). 바람직한 구현예에서, 아릴보로노 기는 약 6.8 내지 9.2, 바람직하게는 약 7.0 내지 약 9.0, 보다 바람직하게는 약 7.2 내지 약 8.8, 보다 더 바람직하게는 약 7.4 내지 약 8.6의 pKa를 갖는다.
본 발명에 따라, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 각 유형의 반복 단위(즉, 단량체 단위)의 몰 백분율은 사전 형성된 친수성 중합체 또는 아릴보로노-함유 비닐계 공중합체를 형성하기 위한 중합 가능한 조성물에서 이 유형의 반복 단위가 유도되는 비닐 단량체의 몰 백분율을 기준으로 결정될 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 약 5,000 달톤 내지 500,000 달톤, 바람직하게는 약 5,000 달톤 내지 약 400,000 달톤, 보다 바람직하게는 약 5,000 달톤 내지 약 250,000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는다.
본 발명에 따라, 임의의 선형 또는 분지형 점막접착성 중합체는, 1,2-디올 모이어티, 1,3-디올 모이어티, α-하이드록시카복실산 모이어티, β-하이드록시카복실산 모이어티 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 반응성 모이어티를 갖는 한, 본 발명에 사용될 수 있다.
바람직한 점막접착성 중합체의 예에는 비제한적으로 덱스트란, 만난, 히알루론산, 갈락토만난 중합체, 폴리비닐 알코올 및 이들의 조합이 포함된다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 갈락토만난 중합체는 갈락토만난(예를 들어, 구아) 및/또는 화학적으로 개질된 갈락토만난을 지칭한다.
당업자에게 공지된 바와 같은 갈락토만난은 갈락토스 측 기를 갖는 만노스 백본(보다 구체적으로, 알파-D-갈락토스에 연결된 이의 6-위치(즉, 1-6-연결된 알파-D-갈락토피라노스)로부터 분지점을 갖는 (1-4)-연결된 베타-D-만노피라노스 백본)으로 이루어진 다당류이다. 갈락토만난 내의 D-만노스에 대한 D-갈락토스의 비는 변할 수 있지만, 일반적으로 약 1:2 내지 1:4일 것이다. D-갈락토스:D-만노스 비가 약 1:2인 갈락토만난이 가장 바람직하다. 바람직한 갈락토만난은 구아이다.
갈락토만난은 다수의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 이러한 공급원은 아래에 추가로 기재되는 바와 같이, 구아 검, 로커스트 콩 검 및 타라 검을 포함한다.
구아 검은 시야모피시스 테트라고놀로버스(Cyamopisis tetragonolobus) (L.) 타우브(Taub)의 분쇄된 배유이다. 수용성 분획(85%)은 (1-6) 연결에 의해 부착된 α-D-갈락토피라노실 단위와 함께 (1-4)-β-D 만노피라노실 단위의 선형 사슬로 이루어진 "구아란"(220,000의 분자량)으로 불린다. 구아란에서 D-만노스에 대한 D-갈락토스의 비는 약 1:2이다. 상기 검은 수세기 동안 아시아에서 재배되어 왔고, 이의 증점 특성으로 인해 주로 식품 및 개인 위생 용품(personal care product)에 사용된다. 이는 전분의 5 내지 8배의 증점력을 가지고 있다. 구아 검은 예를 들어, Rhone-Polulenc(Cranbury, N.J.), Hercules, Inc.(Wilmington, Del.) 및 TIC Gum, Inc.(Belcamp, Md.)로부터 수득될 수 있다.
로커스트 콩 검 또는 캐롭 콩 검(carob bean gum)은 캐롭 나무(세라토니아 실리쿠아(ceratonia siliqua))의 종자의 정제된 배유이다. 이 유형의 검의 경우 만노스에 대한 갈락토스의 비는 약 1:4이다. 캐롭 나무의 재배는 오래되었고, 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 유형의 검은 시판되고 있으며, TIC Gum, Inc.(Bekamp, Md.) 및 Rhone-Polulenc(Cranbury, N.J.)로부터 수득될 수 있다.
타라 검은 타라 나무의 정제된 종자 검으로부터 유도된다. 만노스에 대한 갈락토스의 비는 약 1:3이다. 타라 검은 미국에서 상업적으로 생산되지 않지만, 이 검은 미국 이외의 다양한 공급원으로부터 수득될 수 있다.
화학적으로 개질된 갈락토만난은 하이드록실 기의 수소 원자의 일부(전부는 아님)가 유기 기로 치환된 갈락토만난의 유도체이다. 바람직한 화학적으로 개질된 글락토만난의 예에는 비제한적으로 하이드록시에틸-치환된 갈락토만난(예를 들어, 하이드록시에틸 구아), 하이드록시프로필 갈락토만난(예를 들어, 하이드록시프로필 구아), C1-C3 알킬 갈락토만난(예를 들어, 메틸 구아, 에틸 구아, 프로필 구아), 카복시메틸 갈락토만난(예를 들어, 카복시메틸 구아), 카복시메틸하이드록시프로필 갈락토만난(예를 들어, 카복시메틸하이드록시프로필 구아), 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드 갈락토만난(예를 들어, 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드 구아) 및 이들의 조합이 포함된다. 바람직한 화학적으로 개질된 글락토만난은 하이드록시프로필 구아이다.
하이드록시에틸 구아, 하이드록시프로필 구아, 메틸 구아, 에틸 구아, 프로필 구아, 카복시메틸 구아, 카복시메틸하이드록시프로필 구아 및 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드 구아는 널리 공지되어 있고 시판되고 있다. 예를 들어, 다양한 치환도의 개질된 갈락토만난은 Rhone-Poulenc(Cranbury, N.J.)에서 시판되고 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 점막접착성 중합체는 안구 삽입물의 건조 중량을 기준으로 약 50% 내지 약 99% w/w, 약 60% 내지 약 99% w/w, 약 70% 내지 약 98% w/w 또는 약 80% 내지 약 98% w/w의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 점막접착성 중합체는 안구 삽입물의 건조 중량을 기준으로 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% w/w의 양으로 존재한다. 안구 삽입물의 전체 건조 중량 또는 질량은 약 1 내지 약 10 mg 또는 약 2 내지 약 8 mg의 범위일 수 있고, 특정 구현예에서, 약 2.5 내지 약 5 mg일 수 있다.
일부 구현예에서, 안구 삽입물은 완전히 수화된 후 중량(w/w)을 기준으로 약 10% 내지 약 70%(바람직하게는 약 20% 내지 약 65%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 약 60%, 보다 더 바람직하게는 약 30% 내지 약 55%)의 수분 함량을 가질 수 있다.
안구 삽입물은 눈에 투여하기에 적합한 임의의 크기 또는 형상을 가질 수 있다. 예시적인 형상은 임의의 하나의 치수의 최대 크기가 5 내지 6 mm인 필름, 봉상물, 구체, 타원형, 링, 정사각형, 직사각형, 삼각형 또는 불규칙한 형상을 포함한다.
일부 구현예에서, 안구 삽입물의 두께는 약 50 내지 400 μm, 약 60 내지 300 μm 또는 약 60 내지 250 μm이다.
특정 구현예에서, 안구 삽입물의 두께는 약 60 내지 250 μm이고, 수분 함량은 20 내지 55% w/w이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 안구 삽입물은 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 보다 바람직하게는 약 4 내지 24시간의 눈에서의 용해 시간(on-eye dissolution time)을 가질 수 있다. 눈에서의 용해 시간은 당업자에게 공지된 인공 누액(ATF)에서 안구 삽입물의 용해 시간을 결정함으로써 결정될 수 있다. 본 발명의 안구 삽입물의 용해 시간은 안구 삽입물을 형성하는 데 사용되는 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 아릴보로노 기의 원하는 pKa(즉, 사이클릭 보론 에스테르 가교물의 가수분해 안정성) 및 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 아릴보로노-함유 반복 단위의 함량(즉, 사이클릭 보론 에스테르 가교물의 밀도)을 선택하여 미세 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 안구 삽입물은 다층 구조를 갖고, 2개의 제2 하이드로겔 층들 사이에 샌드위치된 제1 하이드로겔 층을 포함하고, 여기서 제1 하이드로겔 층은 제1 가교의 제1 가교 밀도를 갖고, 제2 하이드로겔 층은 제2 가교의 제2 가교 밀도를 가지며, 제1 가교 밀도는 제2 가교 밀도보다 더 높고/높거나 제1 가교는 제2 가교보다 더 안정하다(즉, 눈의 눈물 내에서 제2 가교보다 더 서서히 가수분해됨). 이러한 층상 구조로, 본 발명의 안구 삽입물은 각 층에 대해 잘 제어된 붕해 동력학을 가질 수 있고, 즉, 외부 하이드로겔 층이 먼저 붕해(용해)될 수 있는 반면, 내부 층은 나중에 붕해(용해)될 수 있다. 이러한 안구 삽입물은 원하는 전체 용해 프로파일을 달성하기 위해 선택된 층의 특성을 조정하도록 더 많은 유연성을 제공할 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 안구 삽입물은 추가적인 약제학적 활성제를 포함하지 않는다. 안구 삽입물을 구성하는 점막접착성 중합체는 안구 삽입물의 하이드로겔 바디를 서서히 붕해시키기 때문에 눈에서 서서히 방출되고, 이에 의해 안구 건조증과 관련된 증상을 완화시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 중합체 눈 삽입물은 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 약제학적 활성제는 안구 윤활제, 항-충혈 완화제, 예컨대, 브리모니딘 타르트레이트, 테트라하이드로졸린, 나파졸린, 냉각제, 예컨대, 멘톨, 안구 통증 및 염증을 완화시키기 위한 스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제, 항생제, 항-히스타민, 예컨대, 올로파타딘, 감염성 결막염에 대한 항-바이러스제, 항생제 및 항-박테리아제, 근시 치료를 위한 항-무스카린제, 예컨대, 아트로핀 및 이의 유도체 및 녹내장 약물 전달, 예컨대, 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체, 예컨대, 트라보프로스트 및 이들의 치료학적으로 적합한 조합의 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 안구 삽입물은, 밀봉되고 멸균된 패키지 내의 패키징 수용액에 보관된다.
패키징 수용액의 pH는 약 7.5 내지 약 9.0이다. 패키징 수용액은 패키징 수용액의 pH를 원하는 범위로 유지하기에 충분한 양으로 완충제를 함유한다. 임의의 공지된, 생리학적으로 적합한 완충제가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 완충제는 포스페이트 완충액이다. 패키징 수용액 중 각각의 완충제의 양은 바람직하게는 0.001% 내지 2%, 바람직하게는 0.01% 내지 1%이고; 가장 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 0.30 중량%이다.
패키징 수용액의 장성(tonicity)은 약 200 내지 약 450 밀리오스몰(mOsm), 바람직하게는 약 250 내지 약 350 mOsm이다. 패키징 수용액의 장성은 장성에 영향을 미치는 유기 또는 무기 물질을 첨가함으로써 조정될 수 있다. 적합한 안구적으로 허용 가능한 등장화제는 염화나트륨, 염화칼륨 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
안구 삽입물을 오토클레이빙하고 보관하기 위한 패키지(또는 용기)는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 임의의 패키지가 본 발명에서 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 패키징 수용액은 당업자에게 공지된 적어도 하나의 완충제 및 하나 이상의 다른 성분을 함유한다. 다른 성분의 예에는 비제한적으로 등장화제, 계면활성제, 항박테리아제, 보존제 및 윤활제(예를 들어, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈)가 포함된다.
본 개시내용의 구현예에 따른 안구 삽입물은, 하이드로겔을 형성하기 위해 반응성 조성물을 경화시킴으로써 제조될 수 있고, 여기서 수계 반응성 조성물은 둘 모두 용매(물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물)에 용해된 것인 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체(위에 기재된 바와 같음)와 적어도 하나의 점막접착성 중합체(위에 기재된 바와 같음)를 포함한다.
경화는 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 하나의 제1 용액을 몰드에서 적어도 하나의 점막접착성 친수성 중합체의 하나의 제2 용액과 혼합하여 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체가 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 하나의 아릴보로노 기와 점막접착성 중합체의 하나의 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산 모이어티 간에 각각 형성된 가교를 통해 가교되는 pH를 갖는 반응성 조성물을 수득함으로써 수행될 수 있다.
대안적으로, 경화는 몰드에서 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체와 적어도 하나의 점막접착성 친수성 중합체의 혼합물을 함유하는 용액의 pH를 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체가 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 하나의 아릴보로노 기와 점막접착성 중합체의 하나의 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산 모이어티 간에 각각 형성된 가교를 통해 가교되는 pH로 증가시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는, pH의 증가는 약 10.0 이상의 pH를 갖는 염기 용액을 첨가함으로써 수행된다.
당업자에게 공지된 임의의 몰드가 본 발명에 사용될 수 있다. 바람직한 몰드의 예에는 비제한적으로 필름 또는 박판 캐스팅 또는 봉상물 캐스팅을 위한 플랫 몰드(flat mold), 안구 삽입물의 최종 3차원 형상을 갖는 반응성 사출 몰드(reactive injection mold)가 포함된다. 캐스트 성형 필름, 시트 또는 봉상물은 안구 삽입물의 최종 3차원 형상을 형성하도록 기계 가공될 수 있다.
본 발명에 따라, 형성된 하이드로겔 안구 삽입물을 추출하여 비반응성 성분을 제거하고 물 또는 수용액으로 수화시켜 임의의 유기 용매를 대체하고 물로 평형화시킬 수 있다. 바람직하게는, 수용액은, 하이드로겔을 안정화시키고 하이드로겔을 완전히 수화시키기 위한 pH를 갖는다. 형성된 안구 삽입물은 또한 당업자에게 공지된 임의의 기법에 따라 멸균될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 대상체의 눈의 질병 또는 장애를 치료하기 위한 하이드로겔 안구 삽입물을 제조하는 방법을 제공한다: (1) 안구 삽입물의 형태이거나 안구 삽입물의 형태로 기계 가공되는 하이드로겔을 형성하기 위해 반응성 조성물을 경화시키는 단계로서, 반응성 조성물은 둘 모두 용매에 용해된 것인 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체를 포함하고, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 각각 아릴보로노 기를 갖는 반복 단위를 포함하고, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 각각 1,2-디올 모이어티, 1,3-디올 모이어티, α-하이드록시카복실산 모이어티 및 β-하이드록시카복실산 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 갖는 반복 단위를 포함하고, 하이드로겔은 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체와 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체의 가교 생성물이고, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 하나의 아릴보로노 기와 점막접착성 중합체의 하나의 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산 모이어티 간에 각각 형성된 가교를 포함하는, 단계; (2) 하이드로겔을 안정화시키고 하이드로겔을 완전히 수화시키기 위한 pH를 갖는 수용액과 하이드로겔을 접촉시키는 단계; 및 (3) 하이드로겔을 멸균시키는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 패키지 내의 수용액에 침지된 하이드로겔 안구 삽입물을 밀봉하고 밀봉된 패키지를 약 115℃ 내지 약 125℃의 온도에서 약 20 내지 90분 동안 오토클레이빙하는 단계를 추가로 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하이드로겔 안구 삽입물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 눈의 질병 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 하이드로겔 안구 삽입물(위에 기재된 바와 같음)을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 구현예가 특정 용어, 장치 및 방법을 사용하여 설명되었지만, 이러한 설명은 단지 예시의 목적을 위한 것이다. 사용된 단어는 제한하는 단어가 아니라 설명하는 단어이다. 하기 청구범위에 기재된 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 다양한 구현예의 양태는 전체 또는 부분적으로 상호교환될 수 있거나, 하기에 예시된 바와 같이 임의의 방식으로 조합되고/되거나 함께 사용될 수 있음을 이해해야 한다:
1. 하이드로겔 물질을 포함하는 하이드로겔 안구 삽입물로서,
하이드로겔 물질은 각각 아릴보로노 기를 갖는 아릴보로노-함유 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체와 각각 1,2-디올 모이어티, 1,3-디올 모이어티, α-하이드록시카복실산 모이어티 및 β-하이드록시카복실산 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 갖는 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 점막접착성 중합체의 가교 생성물인 가교된 중합체 물질이고,
상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 아릴보로노 기 중 하나와 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체의 하나의 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산 모이어티 간에 각각 형성된 가교를 통해 가교된 중합체 물질에서 가교되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 아릴보로노-개질된 친수성 중합체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
3. 구현예 2에 있어서, 아릴보로노-개질된 친수성 중합체는 페닐보론산 화합물과 사전 형성된 친수성 중합체의 커플링 반응 생성물이고, 페닐보론산 화합물은 제1 반응성 작용기를 갖고, 사전 형성된 친수성 중합체는 공유 연결을 형성하기 위해 커플링제의 존재 또는 부재 하에 제1 반응성 작용기와 공반응성(coreactive)인 제2 반응성 작용기를 각각 갖는 반복 단량체 단위를 포함하고, 제1 및 제2 반응성 작용기는 서로 독립적으로 하이드록실 기(-OH), 카복실 기(-COOH), 산 할라이드 기, -NH2, C1-C4 알킬아미노 기, 에폭시 기, 알데하이드 기, 이소시아나토 기, 아즐락톤 기, 아지디린 기 및 티올 기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
4. 구현예 3에 있어서, 사전 형성된 친수성 중합체는 C2-C4-하이드록시알킬 (메트)아크릴레이트, C2-C4-하이드록시알킬 (메트)아크릴아미드, 알릴알코올, 알릴아민, 비닐아민, 아미노-C2-C4-하이드록시알킬 (메트)아크릴레이트, 아미노-C2-C4-하이드록시알킬 (메트)아크릴아미드, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴레이트, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴아미드, 글리세롤 (메트)아크릴레이트, N-(2,3-디하이드록시프로필) (메트)아크릴아미드, N,N-비스(2-하이드록시에틸) (메트)아크릴아미드, N-트리스(하이드록시메틸)메틸 (메트)아크릴아미드, (메트)아크릴산 할라이드(클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드), (메트)아크릴산 무수물, 말레산 무수물, , 아크릴산 및 C1-C4 알킬아크릴산(예를 들어, 메타크릴 에틸아크릴산, 프로필아크릴산, 부틸아크릴산), 2-아크릴아미도글리콜산, 3-아크릴아미도프로피온산, 4-아크릴아미도부탄산, 5-아크릴아미도펜탄산, 3-아크릴로일옥시프로판산, 4-아크릴로일옥시부탄산, 5-아크릴로일옥시펜탄산, 에폭시-함유 비닐 단량체(예를 들어, 글리시딜 (메트)아크릴아미드, 하이드록실에틸 (메트)아크릴아미드 글리시딜 에테르, 3-하이드록시프로필 (메트)아크릴아미드 글리시딜 에테르, 4-하이드록시부틸 (메트)아크릴아미드 글리시딜 에테르, 글리시딜 (메트)아크릴레이트, 하이드록실에틸 (메트)아크릴레이트 글리시딜 에테르, 3-하이드록시프로필 (메트)아크릴레이트 글리시딜 에테르, 4-하이드록시부틸 (메트)아크릴레이트 글리시딜 에테르), C2-C6 이소시아나토알킬 (메트)아크릴레이트, 아지리딘-함유 비닐 단량체(예를 들어, 3-(1-아지리디닐) 프로필 (메트)아크릴레이트, 4-(1-아지리디닐) 부틸 (메트)아크릴레이트, 6-(1-아지리디닐) 헥실 (메트)아크릴레이트 및 8-(1-아지리디닐) 옥틸 (메트)아크릴레이트), 아즐락톤-함유 비닐 단량체(예를 들어, 2-비닐-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4-메틸-4-에틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4-메틸-4-부틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4,4-디부틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4-메틸-4-도데실-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4,4-디페닐-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4,4-펜타메틸렌-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4,4-테트라메틸렌-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4,4-디에틸-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4-메틸-4-노닐-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4-메틸-4-페닐-1,3-옥사졸린-5-온, 2-이소프로페닐-4-메틸-4-벤질-1,3-옥사졸린-5-온, 2-비닐-4,4-펜타메틸렌-1,3-옥사졸린-5-온 및 2-비닐-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린-6-온), 알데하이드 또는 C1-C4 알킬카보닐 기(예를 들어, 아크롤레인, 메타크롤레인, 크로톤알데하이드, 아크롤레인 디메틸 아세탈, 아크롤레인 디에틸 아세탈, 메타크롤레인 디메틸 아세탈, 메타크롤레인 디에틸 아세탈, 메틸 비닐 케톤, 3-메틸-3-부텐-2-온, 3-펜텐-2-온, 에틸 비닐 케톤, 프로필 비닐 케톤, 이소프로필 비닐 케톤, 비닐 부틸 케톤, tert-부틸 비닐 케톤, 이소-부틸 비닐 케톤, 메틸 알릴 케톤)를 갖는 비닐 단량체로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체의 단독중합체 또는 공중합체인, 하이드로겔 안구 삽입물.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 적어도 하나의 아릴보로노-함유 비닐 단량체의 아릴보로노-함유 반복 단위 및 (b) 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 친수성 반복 단위를 포함하는 아릴보로노-함유 비닐계 공중합체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
6. 구현예 5에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 비닐 단량체는 하기 화학식 II로 표시되는, 하이드로겔 안구 삽입물:
[화학식 II]
Figure pct00030
(상기 식에서: R1은 1가 라디칼이고; Q는
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
, 또는
Figure pct00038
의 1가 라디칼이고; L은 직접 결합, C1-C4 알킬렌 2가 라디칼,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
의 2가 라디칼(여기서 Y1은 CH(OH) 또는 C1-C4 알킬렌 2가 라디칼이고, Y2는 C1-C4 알킬렌 2가 라디칼이고, p1은 0 내지 3의 정수이고, Ro는 H 또는 C1-C4 알킬임)임).
7. 구현예 6에 있어서, 화학식 II에서 R1은 H, NO2, F, Cl, Br, CF3, CH2OH 또는 CH2NRoRo'(여기서 Ro 및 Ro'는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)인, 하이드로겔 안구 삽입물.
8. 구현예 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 비닐 단량체는 3-비닐페닐보론산, 4-비닐페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도-5-니트로페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도-5-니트로페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도-3-니트로페닐보론산, 3-[(메트)아크릴아미도-C2-C5-알킬아미노카보닐]-5-니트로페닐보론산, 3-[(메트)아크릴로일옥시-C2-C5-알킬아미노카보닐]-5-니트로페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도-6-하이드록시메틸페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도-6-디메틸아미노메틸페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도-6-하이드록시메틸페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도-6-디메틸아미노메틸페닐보론산, 4-(1,6-디옥소-2,5-디아자-7-옥사밀)페닐보론산, 4-(N-알릴설파모일)페닐보론산, 4-(3-부테닐설포닐)페닐보론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
9. 구현예 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 비닐 단량체는 아미노-함유 페닐보론산 유도체와 (메트)아크릴산 할라이드의 반응 생성물, 카보디이미드 및 N-하이드록시숙신이미드의 존재 하의 아미노-함유 페닐보론산 유도체와 카복시-함유 비닐 단량체의 반응 생성물, 카보디이미드 및 N-하이드록시숙신이미드의 존재 하의 카복시-함유 페닐보론산 유도체와 아미노-함유 비닐 단량체의 반응 생성물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
10. 구현예 9에 있어서, 카복시-함유 페닐보론산 유도체는 3-카복시페닐보론산, 4-카복시페닐보론산, 3-보로노페닐아세트산, 4-보로노페닐아세트산, 2-(4-보로노페닐)-2-메틸프로판산, 3-(4-보로노페닐)프로판산, 3-(3-보로노페닐)프로판산, 5-(3-보로노페닐)펜탄산, 5-(4-보로노페닐)펜탄산, 4-(2-카복시에틸)-3-니트로페닐보론산, 3-카복시-5-니트로페닐보론산, 4-카복시-3-클로로페닐보론산, 3-카복시-4-플루오로페닐보닉산, 3-(3-카복시프로피오닐아미노)페닐보론산, 3-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
아미노-함유 페닐보론산 유도체는 3-아미노페닐보론산, 4-아미노페닐보론산, 4-아미노-3-니트로페닐보론산, 3-아미노-6-하이드록시메틸페닐보론산, 3-아미노-6-(디메틸아미노메틸)페닐보론산, 4-아미노-2-하이드록시메틸페닐보론산, 4-아미노-2-(디메틸아미노메틸)페닐보론산, 3-아미노-4-플루오로페닐보론산, 4-(아미노메틸)-5-니트로페닐보론산, 3-(아미노메틸)-페닐보론산, 3-아미노-5-니트로페닐보론산, 3-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
카복실-함유 비닐 단량체는 2-아크릴아미도글리콜산, 3-아크릴아미도프로피온산, 4-아크릴아미도부탄산, 5-아크릴아미도펜탄산, 3-아크릴로일옥시프로판산, 4-아크릴로일옥시부탄산, 5-아크릴로일옥시펜탄산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
아미노-함유 비닐 단량체는 아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴레이트, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴레이트, 아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴아미드, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴아미드, 비닐아민, 알릴아민 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
11. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
12. 구현예 5 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 (메트)아크릴아미드, N,N-디메틸 (메트)아크릴아미드, N-에틸 (메트)아크릴아미드, N,N-디에틸 (메트)아크릴아미드, N-프로필 (메트)아크릴아미드, N-이소프로필 (메트)아크릴아미드, N-3-메톡시프로필 (메트)아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
13. 구현예 5 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 N-2-하이드록실에틸 (메트)아크릴아미드, N,N-비스(하이드록시에틸) (메트)아크릴아미드, N-3-하이드록시프로필 (메트)아크릴아미드, N-2-하이드록시프로필 (메트)아크릴아미드, 2-하이드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 3-하이드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 2-하이드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 수 평균 분자량이 최대 1500인 폴리(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 수 평균 분자량이 최대 1500인 폴리(에틸렌 글리콜)에틸 (메트)아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
14. 구현예 5 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 N-2-아미노에틸 (메트)아크릴아미드, N-2-메틸아미노에틸 (메트)아크릴아미드, N-2-에틸아미노에틸 (메트)아크릴아미드, N-2-디메틸아미노에틸 (메트)아크릴아미드, N-3-아미노프로필 (메트)아크릴아미드, N-3-메틸아미노프로필 (메트)아크릴아미드, N-3-디메틸아미노프로필 (메트)아크릴아미드, 2-아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 2-메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 2-에틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 3-아미노프로필 (메트)아크릴레이트, 3-메틸아미노프로필 (메트)아크릴레이트, 3-에틸아미노프로필 (메트)아크릴레이트, 3-아미노-2-하이드록시프로필 (메트)아크릴레이트, 트리메틸암모늄 2-하이드록시 프로필 (메트)아크릴레이트 하이드로클로라이드, 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
15. 구현예 5 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 2-(메트)아크릴아미도글리콜산, (메트)아크릴산, 에틸아크릴산, 프로필아크릴산, 3-(메트)아크릴아미도프로피온산, 4-(메트)아크릴아미도부탄산, 5-(메트)아크릴아미도펜탄산, 3-(메트)아크릴로일옥시프로판산, 4-(메트)아크릴로일옥시부탄산, 5-(메트)아크릴로일옥시펜탄산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
16. 구현예 5 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 N-비닐피롤리돈(일명, N-비닐-2 - 피롤리돈), N-비닐-3-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-4-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-6-메틸-2-피롤리돈, N-비닐-3-에틸-2-피롤리돈, N-비닐-4,5-디메틸-2-피롤리돈, N-비닐-5,5-디메틸-2-피롤리돈, N-비닐-3,3,5-트리메틸-2-피롤리돈, N-비닐 피페리돈(일명, N-비닐-2-피페리돈), N-비닐-3-메틸-2-피페리돈, N-비닐-4-메틸-2-피페리돈, N-비닐-5-메틸-2-피페리돈, N-비닐-6-메틸-2-피페리돈, N-비닐-6-에틸-2-피페리돈, N-비닐-3,5-디메틸-2-피페리돈, N-비닐-4,4-디메틸-2-피페리돈, N-비닐 카프로락탐(일명, N-비닐-2-카프로락탐), N-비닐-3-메틸-2-카프로락탐, N-비닐-4-메틸-2-카프로락탐, N-비닐-7-메틸-2-카프로락탐, N-비닐-7-에틸-2-카프로락탐, N-비닐-3,5-디메틸-2-카프로락탐, N-비닐-4,6-디메틸-2-카프로락탐, N-비닐-3,5,7-트리메틸-2-카프로락탐, N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐 포름아미드, N-비닐 아세트아미드, N-비닐 이소프로필아미드, N-비닐-N-에틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물. 바람직하게는, N-비닐 아미드 단량체는 N-비닐피롤리돈, N-비닐-N-메틸 아세트아미드 또는 이들의 조합이다.
17. 구현예 5 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 1-메틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-에틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-메틸-5-메틸렌-2-피롤리돈, 1-에틸-5-메틸렌-2-피롤리돈, 5-메틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 5-에틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-n-프로필-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-n-프로필-5-메틸렌-2-피롤리돈, 1-이소프로필-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-이소프로필-5-메틸렌-2-피롤리돈, 1-n-부틸-3-메틸렌-2-피롤리돈, 1-tert-부틸-3-메틸렌-2-피롤리돈 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
18. 구현예 5 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 중량 평균 분자량이 최대 1500인 C1-C4-알콕시 폴리(에틸렌 글리콜)(메트)아크릴레이트, 수 평균 분자량이 최대 1500인 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)에틸 (메트)아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
19. 구현예 5 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 모노비닐 에테르, 트리(에틸렌 글리콜) 모노비닐 에테르, 테트라(에틸렌 글리콜) 모노비닐 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 모노비닐 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 비닐 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 비닐 에테르, 트리(에틸렌 글리콜) 메틸 비닐 에테르, 테트라(에틸렌 글리콜) 메틸 비닐 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 비닐 에테르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
20. 구현예 5 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체는 알릴 알코올, 에틸렌 글리콜 모노알릴 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 모노알릴 에테르, 트리(에틸렌 글리콜) 모노알릴 에테르, 테트라(에틸렌 글리콜) 모노알릴 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 모노알릴 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 알릴 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 알릴 에테르, 트리(에틸렌 글리콜) 메틸 알릴 에테르, 테트라(에틸렌 글리콜) 메틸 알릴 에테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 알릴 에테르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비닐 단량체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
21. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 0.1 몰% 내지 약 25 몰%의 아릴보로노-함유 반복 단위, (b) 약 55 몰% 내지 약 98.9 몰%의 적어도 하나의 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체의 반복 단위 및 (c) 약 1 몰% 내지 약 20 몰%의 3 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 아크릴 단량체의 아크릴 단량체 단위를 포함하는(단, 성분 (a), (b) 및 (c)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임), 하이드로겔 안구 삽입물.
22. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 1 몰% 내지 약 20 몰%의 아릴보로노-함유 반복 단위, (b) 약 60 몰% 내지 약 97 몰%의 적어도 하나의 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체의 반복 단위 및 (c) 약 2 몰% 내지 약 20 몰%의 3 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 아크릴 단량체의 아크릴 단량체 단위를 포함하는(단, 성분 (a), (b) 및 (c)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임), 하이드로겔 안구 삽입물.
23. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 2 몰% 내지 약 18 몰%의 아릴보로노-함유 반복 단위, (b) 약 70 몰% 내지 약 95 몰%의 적어도 하나의 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체의 반복 단위 및 (c) 약 3 몰% 내지 약 15 몰%의 3 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 아크릴 단량체의 아크릴 단량체 단위를 포함하는(단, 성분 (a), (b) 및 (c)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임), 하이드로겔 안구 삽입물.
24. 구현예 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아크릴 단량체는 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
25. 구현예 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아크릴 단량체는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
26. 구현예 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아크릴 단량체는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
27. 구현예 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아크릴 단량체는 C1-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 하이드록시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 카복시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, NH2-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 디메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 에틸아미노-치환된 C2-C10 알킬 (메트)아크릴레이트, 디에틸아미노-치환된 C2-C8 알킬 (메트)아크릴레이트, C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 하이드록시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 카복시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아이드, NH2-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 디메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 에틸아미노-치환된 C2-C10 알킬 (메트)아크릴아미드, 디에틸아미노-치환된 C2-C8 알킬 (메트)아크릴아미드, 에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
28. 구현예 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아크릴 단량체는 n-부틸 (메트)아크릴레이트 및/또는 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트인, 하이드로겔 안구 삽입물.
29. 구현예 11 및 21 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체는 (메트)아크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린, (메트)아크릴로일옥시프로필 포스포릴콜린, 4-((메트)아크릴로일옥시)부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-[(메트)아크릴로일아미노]에틸-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 3-[(메트)아크릴로일아미노]프로필-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 4-[(메트)아크릴로일아미노]부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 5-((메트)아크릴로일옥시)펜틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 6-((메트)아크릴로일옥시)헥실-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리에틸암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리프로필암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리부틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)프로필-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)펜틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)헥실-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-(비닐옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(알릴옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(비닐옥시카보닐)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-(알릴옥시카보닐)에틸-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 2-(비닐카보닐아미노)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(알릴옥시카보닐아미노)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-(부테노일옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
30. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 0.1 몰% 내지 약 25 몰%의 아릴보로노-함유 반복 단위 및 (b) 약 75 몰% 내지 약 99.9 몰%의 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 반복 단위를 포함하는(단, 성분 (a) 및 (b)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임), 하이드로겔 안구 삽입물.
31. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 0.1 몰% 내지 약 25 몰%의 아릴보로노-함유 반복 단위 및 (b) 약 80 몰% 내지 약 99 몰%의 상기 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 반복 단위를 포함하는(단, 성분 (a) 및 (b)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임), 하이드로겔 안구 삽입물.
32. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 0.1 몰% 내지 약 25 몰%의 아릴보로노-함유 반복 단위 및 (b) 약 80 몰% 내지 약 98 몰%의 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 반복 단위를 포함하는(단, 성분 (a) 및 (b)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임), 하이드로겔 안구 삽입물.
33. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 0.1 몰% 내지 약 25 몰%의 아릴보로노-함유 반복 단위 및 (b) 약 82 몰% 내지 약 97 몰%의 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 반복 단위를 포함하는(단, 성분 (a) 및 (b)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임), 하이드로겔 안구 삽입물.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 서로 독립적인 아릴보로노 기는 약 6.8 내지 9.2의 pKa를 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
35. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 서로 독립적인 아릴보로노 기는 약 7.0 내지 약 9.0의 pKa를 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
36. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 서로 독립적인 아릴보로노 기는 약 7.2 내지 약 8.8의 pKa를 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
37. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 서로 독립적인 아릴보로노 기는 약 7.4 내지 약 8.6의 pKa를 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
38. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 약 5,000 달톤 내지 500,000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
39. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 약 5,000 달톤 내지 약 400,000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
40. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 약 5,000 달톤 내지 약 250,000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
41. 구현예 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 갈락토만난 중합체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
42. 구현예 41에 있어서, 갈락토만난 중합체는 갈락토만난인, 하이드로겔 안구 삽입물.
43. 구현예 42에 있어서, 갈락토만난은 약 1:2 내지 1:4의 D-만노스에 대한 D-갈락토스의 비를 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
44. 구현예 41 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 갈락토만난은 구아인, 하이드로겔 안구 삽입물.
45. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 화학적으로 개질된 갈락토만난을 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
46. 구현예 45에 있어서, 화학적으로 개질된 갈락토만난은 하이드록시에틸 구아, 하이드록시프로필 구아, 메틸 구아, 에틸 구아, 프로필 구아, 카복시메틸 구아, 카복시메틸하이드록시프로필 구아, 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드 구아 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
47. 구현예 45에 있어서, 화학적으로 개질된 갈락토만난은 하이드록시프로필 구아인, 하이드로겔 안구 삽입물.
48. 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 덱스트란을 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
49. 구현예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 만난을 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
50. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 히알루론산을 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
51. 구현예 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 폴리비닐 알코올을 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
52. 구현예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 하이드로겔 안구 삽입물의 건조 중량에 대해 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 양으로 존재하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
53. 구현예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 하이드로겔 안구 삽입물의 건조 중량에 대해 약 60 중량% 내지 약 99 중량 중량%의 양으로 존재하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
54. 구현예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 하이드로겔 안구 삽입물의 건조 중량에 대해 약 70 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
55. 구현예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 하이드로겔 안구 삽입물의 건조 중량에 대해 약 80 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
56. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 pH 약 7.5 내지 9.5의 수용액에서 가수분해적으로 안정하고, 완전히 수화되었을 때, (실온, 약 22℃ 내지 28℃에서) 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 평형 수분 함량을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
57. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 pH 약 7.5 내지 9.5의 수용액에서 가수분해적으로 안정하고, 완전히 수화되었을 때, (실온, 약 22℃ 내지 28℃에서) 약 20 중량% 내지 약 65 중량%의 평형 수분 함량을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
58. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 pH 약 7.5 내지 9.5의 수용액에서 가수분해적으로 안정하고, 완전히 수화되었을 때, (실온, 약 22℃ 내지 28℃에서) 약 25 중량% 내지 약 60 중량%의 평형 수분 함량을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
59. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 pH 약 7.5 내지 9.5의 수용액에서 가수분해적으로 안정하고, 완전히 수화되었을 때, (실온, 약 22℃ 내지 28℃에서) 약 30 중량% 내지 약 55 중량%의 평형 수분 함량을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
60. 구현예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 임의의 하나의 치수의 최대 크기가 5 내지 6 mm인 형상을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
61. 구현예 60에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 형상은 봉상물, 구체, 타원형, 링, 정사각형, 직사각형, 삼각형 또는 불규칙한 형상인, 하이드로겔 안구 삽입물.
62. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 두께는 약 50 내지 약 400 μm인, 하이드로겔 안구 삽입물.
63. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 두께는 약 60 내지 약 300 μm인, 하이드로겔 안구 삽입물.
64. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 두께는 약 60 내지 약 250 μm인, 하이드로겔 안구 삽입물.
65. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 눈에서의 용해 시간은 적어도 3시간인, 하이드로겔 안구 삽입물.
66. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 눈에서의 용해 시간은 적어도 4시간인, 하이드로겔 안구 삽입물.
67. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 눈에서의 용해 시간은 약 4 내지 24시간인, 하이드로겔 안구 삽입물.
68. 구현예 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 층상 구조를 갖고, 2개의 제2 하이드로겔 층들 사이에 샌드위치된 제1 하이드로겔 층을 포함하고, 제1 하이드로겔 층은 제1 가교의 제1 가교 밀도를 갖고, 제2 하이드로겔 층은 제2 가교의 제2 가교 밀도를 가지며, 제1 가교 밀도는 제2 가교 밀도보다 더 높고/높거나 제1 가교는 제2 가교보다 더 안정한(즉, 눈의 눈물 내에서 제2 가교보다 더 서서히 가수분해됨), 하이드로겔 안구 삽입물.
69. 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
70. 구현예 69에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제는 안구 윤활제, 항-충혈 완화제(예컨대, 브리모니딘 타르트레이트, 테트라하이드로졸린, 나파졸린), 냉각제(예컨대, 멘톨), 안구 통증 및 염증을 완화시키기 위한 스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제, 항생제, 항-히스타민(예컨대, 올로파타딘), 감염성 결막염에 대한 항-바이러스제, 항생제 및 항-박테리아제, 근시 치료를 위한 항-무스카린제(예컨대, 아트로핀 및 이의 유도체) 및 녹내장 약물 전달(예컨대, 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체, 예컨대, 트라보프로스트) 및 이들의 치료학적으로 적합한 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
71. 구현예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은, 밀봉되고 멸균된 패키지 내의 패키징 수용액에 보관되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
72. 구현예 71에 있어서, 패키징 수용액은 약 7.5 내지 약 9.0의 pH 및 약 200 내지 약 450 밀리오스몰(mOsm)의 장성을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
73. 구현예 71 또는 72에 있어서, 패키징 수용액은 계면활성제, 항박테리아제, 보존제, 윤활제(예를 들어, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈) 또는 이들의 조합을 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
74. 구현예 1 내지 73 중 어느 하나의 하이드로겔 안구 삽입물을 제조하는 방법으로서, 안구 삽입물의 형태이거나 안구 삽입물의 형태로 기계 가공되는 하이드로겔을 형성하기 위해 반응성 조성물을 경화시키는 단계를 포함하고, 반응성 조성물은 둘 모두 용매에 용해된 것인 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체를 포함하는, 방법.
75. 구현예 74에 있어서, 용매는 물, 또는 물과, 물과 혼화성인 하나 이상의 유기 용매의 혼합물인, 방법.
76. 구현예 74에 있어서, 용매는 유기 용매 또는 2개 이상의 유기 용매의 혼합물인, 방법.
77. 구현예 74 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 경화시키는 단계는 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 하나의 제1 용액을 몰드에서 상기 적어도 하나의 점막접착성 친수성 중합체의 하나의 제2 용액과 혼합하여 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체가 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 하나의 아릴보로노 기와 점막접착성 중합체의 하나의 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산 모이어티 간에 각각 형성된 가교를 통해 가교되는 pH를 갖는 반응성 조성물을 수득함으로써 수행되는, 방법.
78. 구현예 74 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 경화시키는 단계는 몰드에서 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체와 상기 적어도 하나의 점막접착성 친수성 중합체의 혼합물을 함유하는 제3 용액의 pH를 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체가 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 하나의 아릴보로노 기와 점막접착성 중합체의 하나의 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산 모이어티 간에 각각 형성된 가교를 통해 가교되는 pH로 증가시킴으로써 수행되는, 방법.
79. 구현예 78에 있어서, pH의 증가는 약 10.0 이상의 pH를 갖는 염기 용액을 첨가함으로써 수행되는, 방법.
80. 구현예 74 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 경화시키는 단계는 반응성 사출 성형 기법에 따라 수행되는, 방법.
81. 구현예 74 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔을 안정화시키고 하이드로겔을 완전히 수화시키기 위한 pH를 갖는 수용액과 하이드로겔을 접촉시키는 단계; 및 하이드로겔을 멸균시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
82. 구현예 74 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔 삽입물을 패키지 내의 패키징 수용액 내에 배치하는 단계; 패키지를 밀봉하는 단계; 및 밀봉된 패키지를 그 안의 패키징 수용액에 침지된 하이드로겔 안구 삽입물로 멸균시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
83. 대상체의 눈의 질병 또는 장애를 치료하기 위한 구현예 1 내지 73 중 어느 하나의 하이드로겔 안구 삽입물을 사용하는 방법으로서, 하이드로겔 안구 삽입물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
본 개시내용은 당업자가 본 발명을 실시하는 것을 가능하게 할 것이다. 본 명세서에 기재된 다양한 구현예에 대한 다양한 수정, 변형 및 조합이 이루어질 수 있다. 독자가 특정 구현예 및 이의 이점을 더 잘 이해할 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 참조하는 것이 제안된다. 본 명세서 및 실시예는 예시적인 것으로 간주되도록 의도된다.
화학 물질
다음 약어가 하기 실시예에서 사용된다: NVP는 N-비닐피롤리돈을 나타내고; VPBA는 4-비닐페닐보론산을 나타내고; PVA는 폴리비닐알코올을 나타내고; PVP는 폴리비닐피롤리돈을 나타내고; HA는 히알루론산을 나타내고; HP-구아는 하이드록시프로필 구아를 나타내고; MPC는 2-메트아크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린을 나타내고; PBS는, 25℃에서 pH가 7.2±0.2이고, 약 0.044 wt.%의 NaH2PO4·H2O, 약 0.388 wt.%의 Na2HPO4·2H2O, 및 약 0.79 wt.%의 NaCl을 함유하는 포스페이트 완충 식염수를 나타내고; wt.%는 중량 퍼센트를 나타내고; TAA는 tert-아밀 알코올을 나타내고; PrOH는 1-프로판올을 나타내고; IPA는 이소프로판올을 나타내고; PEG200MA는 수 평균 분자량(Mn)이 200 달톤인 폴리에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트를 나타내고; PEG300MA는 수 평균 분자량(Mn)이 300 달톤인 폴리에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트를 나타내고; PEG950MA는 수 평균 분자량(Mn)이 950 달톤인 폴리에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트를 나타내고; DMA는 N,N-디메틸아크릴아미드를 나타내고; BMA는 n-부틸 메타크릴레이트를 나타내고; AAPH는 2,2'-아조비스-(2-아미디노프로판 디하이드로클로라이드를 나타내고; DI 수는 탈이온수를 나타내고; βME는 β-머캅토에탄올을 나타내고; HPMC는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 나타내고; PEG400은 수 평균 분자량이 400 달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 나타내고; VAZO 64는 2,2'-디메틸-2,2'아조디프로피오노니트릴을 나타낸다.
실시예 1
본 실시예는 (a) 아릴보로노-함유 비닐 단량체(VPBA) 및 (b) 친수성 비닐 단량체(NVP 또는 PEG200MA)를 포함하는 중합 가능한 조성물을 공중합하여 아릴보로노-함유 친수성 공중합체를 제조하는 방법을 설명한다. 생성된 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 분자량은 VPB 공중합체의 분자량을 결정하기 위한 풀루란(Pullulan) 표준(Ready Cal-Kit Pullulan high(180 - 1.22M MP): Part No. PSS-Pulkitrih)을 사용하여 GPC/RI 방법에 의해 결정된다(GPC 컬럼: Waters Ultra-Hydrogel Linear 300X7.8mm 컬럼; 오븐 온도: 30℃; RI-검출기: 실온; 용리액: 0.2 M 질산나트륨 및 0.02 w/w% 아지드화나트륨의 수용액; 유량: 0.5 mL/분; 샘플 농도: 3 g/L; 주입량: 100 μl).
NVP-VPBA 공중합체의 합성
100 ml 환저 플라스크에, 1-페닐비닐보론산 0.32 g, NVP 4.47 g 및 0.047 g의 Vazo 64를 첨가한다. 질소 유입구는 플라스크뿐만 아니라 물 응축기에 연결되어 있다. 플라스크를 자기 교반으로 오일 배쓰에 넣고, 75℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 이를 20 ml의 유리 바이알로 옮긴다. 밤새 바늘을 통해 질소를 액체에 불어넣고 호박색(amber color)의 매우 끈적한 액체를 수득한다. 수득된 생성물의 수용액(2 중량%)은 완전히 투명하다. 수성 상 GPC 시험은 367 K Da의 수 평균 분자량과 2.6의 다분산도를 나타낸다.
이원 공중합체 - 폴리(PEG 200 MA-co-VPBA)의 합성
약 1.133 g의 VPBA를 25.0 g의 PrOH에 용해시켜 VPBA 용액을 수득하고, 이를 5 μm 나일론 필터가 장착된 주사기를 통해 N2 유입구, 오버헤드 교반기, 열전대, 응축기 및 버블러가 장착된 500 mL 반응기에 도입한다. 약 18.88 g의 PEG200MA를 20.0 g의 DI 수에 용해시키고, 반응기에 부어 넣고, 추가의 2 X 20.0 g의 DI 수로 헹군다. 약 00693 g의 AAPH를 5.0 g의 DI 수에 용해시키고, 반응기에 부어 넣고, 추가의 2 X 5.0 g의 DI 수로 헹군 후, 15.0 g의 DI 수 및 65.0 g의 PrOH로 헹군다. 약 3.65 mL의 머캅토에탄올(βME) 용액(100 mL의 DI 수 중 0.274 g의 βME)을 마이크로피펫으로 첨가한다.
반응 용액을 150 rpm으로 교반하면서 20℃에서 30분 동안 질소(200 mL/분)로 퍼징한다. 질소 흐름을 블랭킷(blanket)으로 감소시키고, 공중합 용액을 다음 스케줄에 따라 가열한다: 61℃까지 도달하는 데 2시간 소요; 61℃에서 약 8시간 동안 유지; 및 20℃까지 냉각시키는 데 2시간 소요.
실시예 2
본 실시예는 (a) 아릴보로노-함유 비닐 단량체(VPBA) 및 (b) 2개의 친수성 비닐 단량체(MPC 또는 PEG200MA)를 포함하는 중합 가능한 조성물을 공중합하여 아릴보로노-함유 친수성 공중합체를 제조하는 방법을 설명한다. 생성된 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 분자량은 실시예 1에 기재된 바와 같은 GPC/RI 방법에 의해 결정된다.
삼원중합체 - 폴리(PEG 200 MA-co-MPC-co-VPBA) 삼원중합체의 합성
약 1.011 g의 VPBA를 25.0 g의 PrOH에 용해시켜 VPBA 용액을 수득하고, 이를 5 μm 나일론 필터가 장착된 주사기를 통해 N2 유입구, 오버헤드 교반기, 열전대, 응축기 및 버블러가 장착된 500 mL 반응기에 도입한다. 약 12.278 g의 PEG200MA를 20.0 g의 DI 수에 용해시키고, 반응기에 부어 넣고, 추가의 15.0 g의 DI 수로 헹군다. 약 6.714 g의 MPC를 20.0 g의 DI 수에 용해시키고, 반응기에 부어 넣고, 추가의 15.0 g의 DI 수로 헹군다. 약 00693 g의 AAPH를 5.0 g의 탈이온수에 용해시키고, 반응기에 부어 넣고, 추가의 2 X 5.0 g의 탈이온수로 헹군 후, 5.0 g의 탈이온수 및 65.0 g의 n-프로판올로 헹군다. 약 3.65 mL의 머캅토에탄올(βME) 용액(100 mL의 DI 수 중 0.274 g의 βME)을 마이크로피펫으로 첨가한다.
반응 용액을 150 rpm으로 교반하면서 20℃에서 30분 동안 질소(200 mL/분)로 퍼징한다. 질소 흐름을 블랭킷으로 감소시키고, 공중합 용액을 다음 스케줄에 따라 가열한다: 61℃까지 도달하는 데 2시간 소요; 61℃에서 약 8시간 동안 유지; 및 20℃까지 냉각시키는 데 2시간 소요.
다양한 공중합체(이원 또는 삼원)를 표 1에 나타낸 바와 같이, 비닐 단량체의 양 및 유형이 상이하다는 점을 제외하고는, 상기 기재된 절차에 따라 제조한다.
[표 1]
Figure pct00047
* 공중합체에서 보론산(BA) 기의 농도(밀리당량)는 적정(titration)에 의해 결정됨
실시예 3
본 실시예는 (a) 아릴보로노-함유 비닐 단량체(VPBA), (b) 1개 또는 2개의 친수성 비닐 단량체 및 (c) 선택적으로 소수성 비닐 단량체를 포함하는 중합 가능한 조성물을 공중합하여 아릴보로노-함유 친수성 공중합체를 제조하는 방법을 설명한다. 생성된 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 분자량은 실시예 1에 기재된 바와 같은 GPC/RI 방법에 의해 결정된다.
이원 및 삼원 공중합체의 합성
폴리(MPC 0.9 -co-VPBA 0.1 )
20 ml의 바이알에 2.66 g(9 mmol)의 MPC 및 0.148 g(1 mmol)의 VPBA 및 10 ml의 에탄올을 첨가하고, vazo 64 1.64 mg(0.01 mmol)을 첨가한다. 질소 가스를 5분 동안 용액 내로 부드럽게 버블링시켜 산소를 제거하고, 이어서 바이알을 밀봉한다. 중합을 60℃에서 6시간 동안 수행한다. 바이알을 냉각시킨 후, 내용물을 디에틸 에테르와 클로로포름(부피 기준 8/2)의 다량의 혼합물에 부어 넣어, 임의의 잔류 단량체를 제거하고, 중합체를 침전시킨다. 침전물을 유리-필터를 사용하여 여과하고, 진공 중에서 건조시킨다.
폴리(MPC 0.4 -co-NVP 0.5 -co-VPBA 0.1 )
20 ml의 바이알에 1.18 g(4 mmol)의 MPC, 0.556 g(5 mmol)의 NVP 및 0.148 g(1 mmol)의 VPBA 및 10 ml의 에탄올을 첨가하고, vazo64 1.64 mg(0.01 mmol)을 첨가한다. 질소 가스를 5분 동안 용액 내로 부드럽게 버블링시켜 산소를 제거하고, 이어서 바이알을 밀봉한다. 중합을 60℃에서 6시간 동안 수행한다. 바이알을 냉각시킨 후, 내용물을 디에틸 에테르와 클로로포름(부피 기준 8/2)의 다량의 혼합물에 부어 넣어, 임의의 잔류 단량체를 제거하고, 중합체를 침전시킨다. 침전물을 유리-필터를 사용하여 여과하고, 진공 중에서 건조시킨다.
폴리(MPC 0.6 -co-BMA 0.3 -co-VPBA 0.1 )
20 ml의 바이알에 1.77 g(6 mmol)의 MPC, 0.426 g(3 mmol)의 BMA 및 0.148 g(1 mmol)의 VPBA 및 10 ml의 에탄올을 첨가하고, vazo64 1.64 mg(0.01 mmol)을 첨가한다. 질소 가스를 5분 동안 용액 내로 부드럽게 버블링시켜 산소를 제거하고, 이어서 바이알을 밀봉한다. 중합을 60℃에서 6시간 동안 수행한다. 바이알을 냉각시킨 후, 내용물을 디에틸 에테르와 클로로포름(부피 기준 8/2)의 다량의 혼합물에 부어 넣어, 임의의 잔류 단량체를 제거하고, 중합체를 침전시킨다. 침전물을 유리-필터를 사용하여 여과하고, 진공 중에서 건조시킨다. 수득된 공중합체는 150 KDa의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는 것으로 결정된다.
폴리(MPC 0.8 -co-BMA 0.1 -co-VPBA 0.1 )
20 ml의 바이알에 2.36 g(8 mmol)의 MPC, 0.142 g(1 mmol)의 BMA 및 0.148 g(1 mmol)의 VPBA 및 10 ml의 에탄올을 첨가하고, vazo64 1.64 mg(0.01 mmol)을 첨가한다. 질소 가스를 5분 동안 용액 내로 부드럽게 버블링시켜 산소를 제거하고, 이어서 바이알을 밀봉한다. 중합을 60℃에서 6시간 동안 수행했다. 바이알을 냉각시킨 후, 내용물을 디에틸 에테르와 클로로포름(부피 기준 8/2)의 다량의 혼합물에 부어 넣어, 임의의 잔류 단량체를 제거하고, 중합체를 침전시킨다. 침전물을 유리-필터를 사용하여 여과하고, 진공 중에서 건조시킨다. 수득된 공중합체는 GPC/RI 방법에 의해 160 KDa의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는 것으로 결정된다.
폴리(MPC 0.8 -co-BMA 0.1 -co-VPBA 0.1 )
40 ml의 바이알에 4.72 g(16 mmol)의 MPC, 0.285 g(2 mmol)의 BMA 및 0.296 g(2 mmol)의 VPBA 및 20 ml의 에탄올을 첨가하고, vazo64 3.2 mg(0.02 mmol)을 첨가한다. 질소 가스를 5분 동안 용액 내로 부드럽게 버블링시켜 산소를 제거하고, 이어서 바이알을 밀봉한다. 중합을 60℃에서 6시간 동안 수행한다. 바이알을 냉각시킨 후, 내용물을 디에틸 에테르와 클로로포름(부피 기준 8/2)의 다량의 혼합물에 부어 넣어, 임의의 잔류 단량체를 제거하고, 중합체를 침전시킨다. 침전물을 유리-필터를 사용하여 여과하고, 진공 중에서 건조시킨다. 수득된 공중합체는 286 KDa의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는 것으로 결정된다.
폴리(MPC 0.8 -co-BMA 0.1 -co-VPBA 0.1 )
40 ml의 바이알에 4.72 g(16 mmol)의 MPC, 0.285 g(2 mmol)의 BMA 및 0.296 g(2 mmol)의 VPBA 및 20 ml의 에탄올을 첨가하고, vazo64 1.3 mg(0.01 mmol)을 첨가한다. 질소 가스를 5분 동안 용액 내로 부드럽게 버블링시켜 산소를 제거하고, 이어서 바이알을 밀봉한다. 중합을 60℃에서 6시간 동안 수행한다. 바이알을 냉각시킨 후, 내용물을 디에틸 에테르와 클로로포름(부피 기준 8/2)의 다량의 혼합물에 부어 넣어, 임의의 잔류 단량체를 제거하고, 중합체를 침전시킨다. 침전물을 유리-필터를 사용하여 여과하고, 진공 중에서 건조시킨다. 수득된 공중합체는 386 KDa의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는 것으로 결정된다.
폴리(MPC 0.8 -co-BMA 0.1 -co-VPBA 0.1 )
40 ml의 바이알에 4.72 g(16 mmol)의 MPC, 0.285 g(2 mmol)의 BMA 및 0.296 g(2 mmol)의 VPBA 및 10 ml의 에탄올을 첨가하고, vazo64 3.2 mg(0.02 mmol)을 첨가한다. 질소 가스를 5분 동안 용액 내로 부드럽게 버블링시켜 산소를 제거하고, 이어서 바이알을 밀봉한다. 중합을 60℃에서 6시간 동안 수행한다. 바이알을 냉각시킨 후, 내용물을 디에틸 에테르와 클로로포름(부피 기준 8/2)의 다량의 혼합물에 부어 넣어, 임의의 잔류 단량체를 제거하고, 중합체를 침전시킨다. 침전물을 유리-필터를 사용하여 여과하고, 진공 중에서 건조시킨다. 수득된 공중합체는 688 KDa의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는 것으로 결정된다.
실시예 4
본 실시예는 (a) 아릴보로노-함유 비닐 단량체(VPBA), (b) 1개 또는 2개의 친수성 비닐 단량체 및 (c) 선택적으로 소수성 비닐 단량체를 포함하는 중합 가능한 조성물을 공중합하여 아릴보로노-함유 친수성 공중합체를 제조하는 방법을 설명한다. 생성된 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 분자량은 실시예 1에 기재된 바와 같은 GPC/RI 방법에 의해 결정된다.
이원 및 삼원 공중합체의 합성
2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린(MPC)(Mw=295.27), 4-비닐 페닐 보론산(VPBA, Mw=147.97) 및 선택적으로 제3의 단량체(n-부틸 메타크릴레이트(BMA, Mw=142.20) 또는 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(DGMEMA, Mw=188.22), 에탄올 및 DI 수를 표 2에 나타낸 양으로 1 L 자켓식 반응기에 첨가한다. 250 mL/분의 질소 유량으로 30분 동안 용액을 탈기시킨다. Vazo-56을 20 내지 30 g의 DI 수로 용해시킨다. 추가 깔때기에서 약 50 mL/분의 질소 유량으로 30분 동안 개시제 용액을 탈기시킨다. 반응기 내의 용액을 49℃까지 가열한다. 개시제 용액을 첨가하고, 용액 온도를 16시간 동안 유지한다.
정제:
반응 후 용액을 DI 수를 사용하여 약 10%의 고체로 희석한다. 합성 단계로부터의 용액을 코스-프릿 필터(course-fritted filter)를 통해 여과한다. 분자량 컷오프(cutoff)가 30 kDa인 폴리에테르 설폰 막을 사용하여 한외여과에 의한 정제를 위해 7.5 내지 5.0%의 고체로 용액을 희석한다. 8 내지 10 베드 부피(bed volume)의 물을 사용하여 잔류 단량체 및 용매를 제거한다.
중합체 특징화:
공중합체의 보론산 함량은 만니톨의 존재 하에 산 염기 적정을 수행함으로써 결정된다. 결과는 표 2에 제공된다.
공중합체의 중량 평균 분자량은 RI 검출기 및 PEG 표준을 갖는 GPC를 사용하여 결정된다. 결과는 표 2에 제공된다.
[표 2]
Figure pct00048
실시예 5
본 실시예는 (a) 아릴보로노-함유 비닐 단량체(VPBA), (b) 1개 또는 2개의 친수성 비닐 단량체 및 (c) 선택적으로 소수성 비닐 단량체를 포함하는 중합 가능한 조성물을 공중합하여 아릴보로노-함유 친수성 공중합체를 제조하는 방법을 설명한다. 생성된 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 분자량은 실시예 1에 기재된 바와 같은 GPC/RI 방법에 의해 결정된다.
이원 및 삼원 공중합체
중합 반응을 52℃에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 절차에 따라, 표 3에 나타낸 반응성 조성물로부터 이원 및 삼원 공중합체를 합성한다. 생성된 공중합체를 정제하고, 실시예 4에 기재된 절차에 따라 특징화한다. 결과는 표 3에 제공된다.
[표 3]
Figure pct00049
실시예 6
실시예 3에서 제조된 폴리(MPC0.8-co-BMA0.1-co-VPBA0.1)(Mw 160 Kda)을 본 실시예에서 사용한다.
5 mg/ml의 총 고체 함량을 갖는 안구 삽입물 제조용 조성물(제형 A 내지 E)은 히알루론산(HA), 하이드록시프로필 구아(HP-구아) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP, 40 K)을 탈이온(DI) 수에 용해시키고(실온에서 16시간 동안 교반함) 일정량의 VPBA 공중합체(즉, "폴리(MPC0.8-co-BMA0.1-co-VPBA0.1)")의 수용액을 첨가함으로써(10분 동안 교반함), 표 4에 나타낸 조성을 갖도록 제조된다.
5 mg/ml의 총 고체 함량을 갖는 안구 삽입물 제조용 조성물(제형 F)은 45 중량부(weight unit part)의 HA, 45 중량부의 HP-구아 및 10 중량부의 PVP(40 K)를 탈이온(DI) 수에 용해시키고(실온에서 16시간 동안 교반함) 2 중량부의 CaCl2를 첨가함으로써 제조된다.
이어서 제조된 조성물을 각각 유리 접시에 붓고, 70℃에서 오븐에서 기류와 함께 약 20시간 동안 건조시켜 필름을 형성한다. 모든 필름은 투명 내지 반투명이고 40 내지 50 μm의 두께를 가지며, 6 mm의 웨이퍼 형태로 안구 삽입물에 펀칭된다. 수득된 안구 삽입물은 다음의 상이한 두 가지 액체 매질 중에서 용해 시간 동안 시험된다: DI 수(pH 약 4, DI 수 중의 HA/HP-구아 용액과 같음) 또는 37℃에서 수조에서 포스페이트 완충 식염수(PBS, pH 약 7.2). 제형 A 내지 E로부터 제조된 안구 삽입물에 대한 용해 시험의 결과는 표 4에 제공된다. 제형 F로부터 제조된 안구 삽입물의 경우, DI 수(pH 약 4, DI 수 중의 HA/HP-구아 용액과 같음) 중에서 95 내지 100분 또는 PBS(pH 약 7.2) 중에서 약 4시간의 용해 시간을 갖는다.
[표 4]
Figure pct00050
DI 수(pH 약 4) 중의 안구 삽입물의 용해 시간은 아릴보로노-함유 친수성 공중합체가 있거나 없는 모든 제형으로부터 제조된 안구 삽입물의 경우 50 내지 65분으로 매우 유사하고, 이는 3차원 중합체 네트워크를 형성하기 위해 사이클릭 보론 에스테르 가교물(하나의 페닐보론산 기와 하나의 1,2- 또는 2,3-디올 간에 각각 형성됨)을 통해 이들 점막접착성 중합체 사슬을 가교시키기 위한 가교제로서 기능하는 것으로 밝혀졌다. 또한, PBS(pH 약 7.2) 중의 안구 삽입물의 용해 시간이 2 내지 6시간으로 훨씬 더 긴 것으로 밝혀졌다. 인공 누액(pH 약 7.2) 중의 안구 삽입물의 용해 시간이 PBS(pH 약 7.2) 중에서 발견되는 것과 유사하다는 것이 추가로 밝혀졌다. 제형 A(대조군)로부터 제조된 안구 삽입물과 비교하여, PBS(pH 약 7.2) 중의 안구 삽입물의 용해 시간은 현저히 증가하고, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 농도가 안구 삽입물을 제조하기 위한 제형에서 0.5 중량부에서 5.0 중량부로 증가했을 때 3.2시간 내지 4.5시간에서 5시간 내지 6시간으로 증가한다.
4-비닐페닐보론산의 pka가 약 8.8인 것을 고려하면(Vancoillie & Hoogenboom, Polym. Chem. 2016, 7: 5484-5495), 사이클릭 보론 에스테르 가교물은 pH 약 4에서(즉, DI 수에서) 매우 빨리 가수분해될 것이고, 그에 따라 안구 삽입물을 구성하는 중합체 사슬이 비-공유 결합(예를 들어, 수소 결합 등)에 의해 실질적으로 완전히 함께 유지되어 있는 반면, pH 약 7.2에서(즉, PBS에서) 사이클릭 보론 에스테르 가교물은 훨씬 느린 속도로 가수분해될 것이고, 그에 따라 안구 삽입물을 구성하는 중합체 사슬이 공유 결합(사이클릭 보론 에스테르 가교물) 및 비-공유 결합(예를 들어, 수소 결합 등)에 의해 함께 유지되어 있는 것으로 여겨진다.
상이한 실험에서, 제형 E로부터 제조된 안구 삽입물을 pH가 약 10으로 증가한 PBS 중에 넣었다. 이들 안구 삽입물은 완전히 수화되고 PBS(pH 10) 중에서 안정적으로 유지되는 것으로 밝혀졌다.
본 출원에서 본원의 위에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원 간행물은 이들의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (23)

  1. 하이드로겔 물질을 포함하는 하이드로겔 안구 삽입물로서,
    하이드로겔 물질은 각각 아릴보로노 기를 갖는 아릴보로노-함유 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체와 각각 1,2-디올 모이어티, 1,3-디올 모이어티, α-하이드록시카복실산 모이어티 및 β-하이드록시카복실산 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 갖는 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 점막접착성 중합체의 가교 생성물인 가교된 중합체 물질이고,
    상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체의 아릴보로노 기 중 하나와 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체의 하나의 1,2-디올, 1,3-디올, α-하이드록시카복실산 또는 β-하이드록시카복실산 모이어티 간에 각각 형성된 가교를 통해 가교된 중합체 물질에서 가교되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 적어도 하나의 아릴보로노-함유 비닐 단량체의 아릴보로노-함유 반복 단위 및 (b) 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 친수성 반복 단위를 포함하는 아릴보로노-함유 비닐계 공중합체를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 비닐 단량체는 하기 화학식 II로 표시되는, 하이드로겔 안구 삽입물:
    [화학식 II]
    Figure pct00051

    (상기 식에서: R1은 1가 라디칼(바람직하게는 R1은 H, NO2, F, Cl, Br, CF3, CH2OH, 또는 CH2NRoRo')이고; Q는
    Figure pct00052
    ,
    Figure pct00053
    ,
    Figure pct00054
    ,
    Figure pct00055
    ,
    Figure pct00056
    ,
    Figure pct00057
    ,
    Figure pct00058
    , 또는
    Figure pct00059
    의 1가 라디칼이고; L은 직접 결합, C1-C4 알킬렌 2가 라디칼,
    Figure pct00060
    ,
    Figure pct00061
    ,
    Figure pct00062
    ,
    Figure pct00063
    ,
    Figure pct00064
    ,
    Figure pct00065
    ,
    Figure pct00066
    또는
    Figure pct00067
    의 2가 라디칼(여기서 Y1은 CH(OH) 또는 C1-C4 알킬렌 2가 라디칼이고, Y2는 C1-C4 알킬렌 2가 라디칼이고, p1은 0 내지 3의 정수이고, Ro는 H 또는 C1-C4 알킬임)임).
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 비닐 단량체는 3-비닐페닐보론산, 4-비닐페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도-5-니트로페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도-5-니트로페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도-3-니트로페닐-보론산, 3-[(메트)아크릴아미도-C2-C5-알킬아미노카보닐]-5-니트로페닐보론산, 3-[(메트)아크릴로일옥시-C2-C5-알킬아미노카보닐]-5-니트로페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도-6-하이드록시메틸페닐보론산, 3-(메트)아크릴아미도-6-디메틸아미노메틸페닐보론산, 4-(메트)아크릴아미도-6-하이드록시메틸페닐-보론산, 4-(메트)아크릴아미도-6-디메틸아미노메틸페닐-보론산, 4-(1,6-디옥소-2,5-디아자-7-옥사밀)페닐보론산, 4-(N-알릴설파모일)페닐보론산, 4-(3-부테닐설포닐)페닐보론산, 아미노-함유 페닐보론산 유도체와 (메트)아크릴산 할라이드의 반응 생성물, 카보디이미드 및 N-하이드록시숙신이미드의 존재 하의 아미노-함유 페닐보론산 유도체와 카복시-함유 비닐 단량체의 반응 생성물, 카보디이미드 및 N-하이드록시숙신이미드의 존재 하의 카복시-함유 페닐보론산 유도체와 아미노-함유 비닐 단량체의 반응 생성물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 카복시-함유 페닐보론산 유도체는 3-카복시페닐보론산, 4-카복시페닐보론산, 3-보로노페닐아세트산, 4-보로노페닐아세트산, 2-(4-보로노페닐)-2-메틸프로판산, 3-(4-보로노페닐)프로판산, 3-(3-보로노페닐)프로판산, 5-(3-보로노페닐)-펜탄산, 5-(4-보로노페닐)펜탄산, 4-(2-카복시에틸)-3-니트로페닐-보론산, 3-카복시-5-니트로페닐보론산, 4-카복시-3-클로로페닐보론산, 3-카복시-4-플루오로페닐보닉산, 3-(3-카복시프로피오닐아미노)페닐보론산, 3-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    아미노-함유 페닐보론산 유도체는 3-아미노페닐보론산, 4-아미노페닐보론산, 4-아미노-3-니트로페닐보론산, 3-아미노-6-하이드록시메틸페닐보론산, 3-아미노-6-(디메틸아미노메틸)페닐보론산, 4-아미노-2-하이드록시메틸페닐보론산, 4-아미노-2-(디메틸아미노메틸)페닐보론산, 3-아미노-4-플루오로페닐-보론산, 4-(아미노메틸)-5-니트로페닐보론산, 3-(아미노메틸)-페닐-보론산, 3-아미노-5-니트로페닐보론산, 3-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    카복실-함유 비닐 단량체는 2-아크릴아미도글리콜산, 3-아크릴아미도프로피온산, 4-아크릴아미도부탄산, 5-아크릴아미도펜탄산, 3-아크릴로일옥시프로판산, 4-아크릴로일옥시부탄산, 5-아크릴로일옥시펜탄산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    아미노-함유 비닐 단량체는 아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴레이트, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴레이트, 아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴아미드, C1-C3 알킬아미노-C2-C4 알킬 (메트)아크릴아미드, 비닐아민, 알릴아민 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 0.1 몰% 내지 약 25 몰%의 아릴보로노-함유 반복 단위, (b) 약 55 몰% 내지 약 98.9 몰%의 적어도 하나의 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체의 반복 단위 및 (c) 약 1 몰% 내지 약 20 몰%의 3 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 아크릴 단량체의 아크릴 단량체 단위를 포함하는(단, 성분 (a), (b) 및 (c)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임), 하이드로겔 안구 삽입물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아크릴 단량체는 C1-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 하이드록시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 카복시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, NH2-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 디메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴레이트, 에틸아미노-치환된 C2-C10 알킬 (메트)아크릴레이트, 디에틸아미노-치환된 C2-C8 알킬 (메트)아크릴레이트, C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 하이드록시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 카복시-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아이드, NH2-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 디메틸아미노-치환된 C2-C12 알킬 (메트)아크릴아미드, 에틸아미노-치환된 C2-C10 알킬 (메트)아크릴아미드, 디에틸아미노-치환된 C2-C8 알킬 (메트)아크릴아미드, 에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 트리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아크릴 단량체는 n-부틸 (메트)아크릴레이트 및/또는 디(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (메트)아크릴레이트인, 하이드로겔 안구 삽입물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포릴콜린-함유 비닐 단량체는 (메트)아크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린, (메트)아크릴로일옥시프로필 포스포릴콜린, 4-((메트)아크릴로일옥시)부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-[(메트)아크릴로일아미노]에틸-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 3-[(메트)아크릴로일아미노]프로필-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 4-[(메트)아크릴로일아미노]부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 5-((메트)아크릴로일옥시)펜틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 6-((메트)아크릴로일옥시)헥실-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리에틸암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리프로필암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸-2'-(트리부틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)프로필-2'-(트리메틸암모니오)-에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)부틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)펜틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-((메트)아크릴로일옥시)헥실-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-(비닐옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸-포스페이트, 2-(알릴옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(비닐옥시카보닐)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-(알릴옥시카보닐)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(비닐카보닐아미노)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트, 2-(알릴옥시카보닐아미노)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 2-(부테노일옥시)에틸-2'-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 (a) 약 0.1 몰% 내지 약 25 몰%의 아릴보로노-함유 반복 단위 및 (b) 약 75 몰% 내지 약 99.9 몰%의 적어도 하나의 친수성 비닐 단량체의 반복 단위를 포함하는(단, 성분 (a) 및 (b)와 위에서 열거되지 않은 다른 성분의 몰 백분율의 합은 100%임), 하이드로겔 안구 삽입물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 서로 독립적인 아릴보로노 기는 약 6.8 내지 9.2의 pKa를 갖고, 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체는 약 5,000 달톤 내지 500,000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 갈락토만난 중합체, 덱스트란, 만난, 히알루론산, 폴리비닐 알코올을 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 하이드록시에틸 구아, 하이드록시프로필 구아, 메틸 구아, 에틸 구아, 프로필 구아, 카복시메틸 구아, 카복시메틸하이드록시프로필 구아, 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드 구아 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 구아 및/또는 화학적으로 개질된 갈락토만난을 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체는 하이드로겔 안구 삽입물의 건조 중량에 대해 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 양으로 존재하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 pH 약 7.5 내지 9.5의 수용액에서 가수분해적으로 안정하고, 완전히 수화되었을 때, (실온, 약 22℃ 내지 28℃에서) 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 평형 수분 함량을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 임의의 하나의 치수의 최대 크기가 5 내지 6 mm인 형상을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  16. 제15항에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 형상은 봉상물, 구체, 타원형, 링, 정사각형, 직사각형, 삼각형 또는 불규칙한 형상인, 하이드로겔 안구 삽입물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 두께는 약 50 내지 약 400 μm인, 하이드로겔 안구 삽입물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물의 눈에서의 용해 시간(on-eye dissolution time)은 적어도 3시간인, 하이드로겔 안구 삽입물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 층상 구조를 갖고, 2개의 제2 하이드로겔 층들 사이에 샌드위치된 제1 하이드로겔 층을 포함하고, 제1 하이드로겔 층은 제1 가교의 제1 가교 밀도를 갖고, 제2 하이드로겔 층은 제2 가교의 제2 가교 밀도를 가지며, 제1 가교 밀도는 제2 가교 밀도보다 더 높고/높거나 제1 가교는 눈의 눈물 내에서 제2 가교보다 더 서서히 가수분해 되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제를 포함하는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제는 안구 윤활제, 항-충혈 완화제(예컨대, 브리모니딘 타르트레이트, 테트라하이드로졸린, 나파졸린), 냉각제(예컨대, 멘톨), 안구 통증 및 염증을 완화시키기 위한 스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제, 항생제, 항-히스타민(예컨대, 올로파타딘), 감염성 결막염에 대한 항-바이러스제, 항생제 및 항-박테리아제, 근시 치료를 위한 항-무스카린제(예컨대, 아트로핀 및 이의 유도체) 및 녹내장 약물 전달(예컨대, 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체, 예컨대, 트라보프로스트) 및 이들의 치료학적으로 적합한 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔 안구 삽입물은, 밀봉되고 멸균된 패키지 내의 패키징 수용액에 보관되고, 패키징 수용액은 약 7.5 내지 약 9.0의 pH 및 약 200 내지 약 450 밀리오스몰(mOsm)의 장성(tonicity)을 갖는, 하이드로겔 안구 삽입물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 하이드로겔 안구 삽입물을 제조하는 방법으로서, 안구 삽입물의 형태이거나 안구 삽입물의 형태로 기계 가공되는 하이드로겔을 형성하기 위해 반응성 조성물을 경화시키는 단계를 포함하고, 반응성 조성물은 둘 모두 용매에 용해된 것인 상기 적어도 하나의 아릴보로노-함유 친수성 공중합체 및 상기 적어도 하나의 점막접착성 중합체를 포함하는, 방법.
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