JPH07503974A

JPH07503974A - ｐＨ感受性の可逆的にゲル化する浸蝕性ドラッグデリバリーシステム

Info

Publication number: JPH07503974A
Application number: JP5515050A
Authority: JP
Inventors: チャン、ニエンユアン・ジェイムズ
Original assignee: アラーガン、インコーポレイテッド
Priority date: 1992-02-25
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1995-04-27
Also published as: EP0627938A1; AU3776893A; WO1993016731A1; US5292517A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｐＨ感受性の可逆的にゲル化する浸蝕性ドラッグデリバリーシステム発明の分野本発明は全般に、徐放性のゲル状ドラッグデリバリ−システムに関する。本発明はとりわけ、眼の疾患、および同様の生理的環境における疾患の処置および診断に使用することを意図したポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の液体混合物に関する。本発明の浸蝕性ドラッグデリバリーシステムは、ｐＨ変化に応答して可逆的にゲル化し、粘膜に付着するので、薬剤化合物を徐放するための滴下または注射可能なドラッグデリバリ−システムとして使用することが特に適当である。

発明の背景多（の薬剤化合物および診断用化合物の投与に関する一つの問題は、そのような化合物の充分量と、標的組織との接触を、処置または診断目的の達成に充分な時間維持する必要があることであった。この問題は、眼に投与する化合物に関して特に深刻である。眼環境においては、眼に直接投与した化合物は、涙液の代謝回転および族系からの排出により大部分が急速に除去され、元の用量の小部分しか長時開眼にとどまらない。薬剤化合物を医療レベルに保つためには、涙液の代謝回転および排出による損失を補うために比較的大用量で反復投与する必要がある。同様の問題は、鼻粘膜、口腔および同様の生理的環境においても起こる。

眼用ドラッグデリバリ−システムに関する問題解決のための初期の試みは、薬剤を眼表面上に保持するために、薬剤を含有する半固体軟膏またはゲルを眼の結膜または円蓋に直接適用することであった。充分量の薬物と眼表面との接触を維持するには相当有効であるが、軟膏およびゲルは、投与量の調節が困難であるという大きな欠点を有する。多くの患者が、軟膏またはゲルの適量を眼に適用するのに困難を感じる。その上、軟膏およびゲルの多くは、視界の曇りや、眼周囲および眼瞼上の塊形成のような不快な副作用を起こす。

半固体ゲルおよび軟膏の使用に伴うもう一つの問題は、そのようなデリバリ−システムの多くに当てはまることで、円蓋内で移動するか、または眼から完全に脱落してしまうということである。粘膜に付着し、それ故保持性の優れたゲルから成るデリバリ−システムも存在するが、他の多くのゲルシステムは、移動に伴う不快感の故に患者に歓迎されない。

多くの従来のゲルおよび軟膏ドラッグデリバリ−システムに伴う更に別の問題は、ゲルまたは軟膏の眼環境内にとどまる時間が長過ぎるということである。利用可能な薬剤化合物のデリバリ−後も、ゲルまたは軟膏が長時開眼にとどまって、多くの不快な副作用（塊形成および視界の曇りを包含する）をもたらし続は得る。

この問題は、生理的デリバリ一部位で徐々に溶解または反応して可溶性生成物を形成する浸蝕性ゲルから成るゲルドラッグデリバリ−システムによって軽減される。しかし、そのようなゲルを患者が正確に指示された用量で適用することは、依然として困難である。そのようなゲルを滴下により適用しようとすれば、患者が適用するゲルの量はしばしば、少な過ぎるか、多過ぎることになってしまう。

調節的なドラッグデリバリ−のための他の試みは、薬物を含ませたマトリックス材料製の固体インサートであって、生理的環境中で浸蝕を受け、それと同時に薬物を放出するインサートを使用することである。そのような固体インサートの一例は、アルキルビニルエーテル／マレイン酸モノエステルコポリマーのようなカルボン酸コポリマーから製造したインサートである。そのようなコポリマー中の酸官能基と炭素原子数との比によって、浸蝕速度および薬物放出性が異なる。

そのような固体インサートは、徐放のための適用において良好に機能する。しかし、数週間または数日間にわたる薬物放出期間を必要としない適用の場合、固体インサートは、それを自分で投与することを患者が受容し難いという大きな欠点を有する。この問題は、インサートを眼環境中に挿入する場合に特に顕著である。

ｐＨ変化に応答してゲル化する製剤をドラッグデリバリ−賦形剤として使用することも提案されでいる。薬物混合物のｐＨを注意深く調節することにより、水性涙液との混合時に増粘する溶液を得る。そのような製剤は通例、１０％程度の濃度のポリカルボキシレートから成るので、緩衝能が高く、ゲル化時間の長いデリバリ−システムとなる。しかし、ポリカルボキシレートはある種の薬剤化合物の化学的安定性を損うので、そのような化合物は、そのデリバリ−・システムに使用することができない。

従って、本発明の目的は、広範な薬剤化合物を生理的系に投与するために使用し得る、可逆的にゲル化する安定なドラッグデリバリ−賦形剤を提供することである。

他の本発明の目的は、生理的系への適用後、短時間で粘度変化を示す、可逆的にゲル化するドラッグデリバリ−賦形剤を提供することである。

更に別の本発明の目的は、薬物接触時間の延長によりバイオアベイラビリティ− を改善し、薬物を徐放する、滴下し得る可逆ゲル化ドラッグデリバリ−賦形剤を提供することである。

本発明の目的は更に、患者の快適性のために自滑性でありながら、粘膜付着性をも示すデリバリ−賦形剤を提供することである。

発明の概要本発明は全般に、液体のｐＨ変化に応答して可逆的にゲル化する液体組成物を提供することによって、前記目的を達成する。本発明はとりわけ、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）コポリマーの液体溶液と、該液体溶液中に組み合わせた薬学的に有効な量の処置用または診断用薬剤化合物とから成る、可逆的にゲル化するドラッグデリバリ−組成物を提供する。ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）コポリマーは、液体溶液中に、溶液のｐＨ変化に応答して溶液の粘度を可逆的に変化するのに充分な濃度で存在する。

本発明の組成物は、生理的に適合性のｐＨ範囲内でゾル−ゲル転移を示すので、滴下し得るドラッグデリバリ−システムとして、および注射し得る徐放性ドラッグデリバリ−システムとして使用するのに非常に適している。例えば、低いｐＨ（約３）では流動性の粘度範囲にあり、ｐＨ７のオーダーの生理的条件に曝されると急速に粘性ゲル状組成物に変化するドラッグデリバリ−賦形剤および注射可能なドラッグデリバリ−組成物を、本発明の開示に従って調製することができる。

更に、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の液体溶液は光学的に透明で、生体付着性を示すので、眼環境中での使用に非常に適している。ボ１バメチルビニルエーテル／マレイン酸）の液体溶液は、眼の円蓋に快適に滴下後、増粘し、液体溶液中に組み合わせた薬剤化合物のバイオアベイラビリティ−を改善するのに充分な時間にわたって、眼の粘膜に付着する。本発明の開示に従って、例えば、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の水溶液と、薬学的に有効な量の処置用または診断用薬剤化合物とから組成物を形成する。混合物のｐＨ変化に応答して液体溶液の粘度を可逆的に変化するのに充分なポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）濃度は、約１〜２５ｗ／ｖ％である。水溶液に組み合わせる薬剤化合物の薬学的有効量は、薬剤化合物の種類および性質によって異なる。組成物は薬剤化合物を、例えば約０．００５〜５０Ｗ／Ｖ％の濃度で含有する。

本発明のポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）および薬剤化合物の液体溶液は、従来のドラッグデリバリ−賦形剤と比較して、長期間安定性および薬剤化合物活性が改善されている。従って、本発明は、長期間にわたって高い薬剤化合物活性を示す、使用の容易な滴下し得るドラッグデリバリ−組成物を患者に提供する。このような性質の故に、本発明のドラッグデリバリ−組成物は、患者が長期にわたって使用することのできる大容量の即用形態に包装し得る。

本発明のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリ−組成物の更なる目的および利点を示し、かつその理解を深めるために、当業者に対し、好ましい例示の態様を以下詳細に説明する。添付の図面を参照するが、それについてまず簡単に説明する。

図面の簡単な説明第１図は、眼の断面図であって、本発明の滴下し得る可逆ゲル化ドラッグデリバリ−組成物の一例の投与を示すものである。

第２図は、眼の断面図であって、ゲル化して眼の円蓋内にとどまっている本発明のドラッグデリバリ−組成物を示すものである。

好ましい態様の詳細な説明本発明のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリ−組成物は、滴下、経口および注射用ドラッグデリバリ−賦形剤として使用することを主に意図する。本発明の好ましい例示態様は、酸性ｐＨでは流動性で、ｐＨが７よりもやや高い生理的ｐＨでは急速に増粘してゲル状コンンステンンーを示すという粘性および流動性を有する。本発明の可逆ゲル化ドラッグデリバリ−組成物は生体付着性を有するので、組織粘膜に付着して薬物保持時間を延長し、組成物の移動を少なくするので有利である。従って、本発明のドラッグデリバリ−組成物は、薬剤化合物を眼環境に投与するのに特に適当である。眼環境中で組成物は、付着性の故に、渡糸を経て早期に排出されるということがない。本発明の範囲を制限することなく、説明の目的で、薬剤化合物を眼環境中に投与するための滴下可能な組成物に関して、以下例示態様を説明する。しかし、生理的系全般への薬剤組成物投与のためｐＨ変化に応答して可逆的粘度変化を示す本発明のドラッグデリバリ−組成物の例示態様は、最も広い意味では、溶液のｐＨ変化に応答して溶液の粘度を可逆的に変化するのに充分な濃度のポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の液体溶液から成り、該液体溶液中には、薬学的に有効な量の処置用または診断用薬剤化合物が組み込まれている。

ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）は、式：で示される一般構造を有する高度に組織的な構造を有するコポリマーである。このコポリマーは、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸の反復単位を交互に有するポリカルボン酸であるが、通例、式：に従ってポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）を加水分解することによって調製する。ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）は、ＧＡＦからガントレズ（ＧＡＮＴＲＥＺ）の商品名で市販されている。このポリマーは、ポリサイエンノーズ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびアメリカン・サイエンティフィック・ポリマーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）などからも市販されている。本明細書中の例示態様のいずれにおいても、塩基触媒による加水分解法（前記の通り；より詳細に後述）によって好都合に得たポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）の二酸加水分解生成物を使用する。所望の放出性を達成するために無水マレイン酸コポリマーまたはポリアクリル酸のハーフェステルから調製した従来のデリバリ−製剤および組成物とは異なり、本発明におけるマレイン酸コポリマーは、調節的に行うハーフェステル形成法（加水分解が不充分または過剰になりがちである）を行う必要なく、容易に完全に加水分解したものである。

ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）は、分子１２００００〜１０００００のものが入手可能である。ポリ（メチルビニルエーテル／無水カルボン酸）を二酸に加水分解しても重合度は変わらないので、元のポリ無水化合物と同様の分子量を有するポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）を調製することができる。当業者は認識するであろうが、ポｌバメチルビニルエーテル／マレイン酸）の液体溶液は通例、コポリマー濃度、温度またはｐＨが同じなら、コポリマーの分子量が大きいほど、粘度も大きい。広範な平均分子量のコポリマーが本発明の実施に有用であり、特定の平均分子量を有するポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）に関する本明細書中の記載は例示的なものであり、本発明を制限するものではない。

薬剤化合物を組み合わせたポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の液体溶液は、溶液のｐＨの上昇に応答して、溶液粘度の上昇を示す。通例、溶液ｐＨの変化は、４未満のｐＨから５を越えるｐＨの間である。例えば、ｐＨ約３で調製したポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の約２Ｗ／ｖ％の水溶液は、そのｐＨが約７に上昇すると、粘度が約２２０ｃｐｓから約３６８０ｃｐｓに上昇し得る。本発明の組成物は、生理的環境中での適用に有用であるように、比較的低いｐＨで調製し、その後、組織部位に投与することができる。組織部位においては、溶液はより高い生理的ｐＨに曝される結果、１〜２分間以内の短時間で増粘して、ゲル状コンシスチンシーを示す。高いｐＨに曝されると、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）は脱プロトン化を起こし、それと同時にポリマー鎖が緩み、流動抵抗が高まる（ポリマー体積の増大によると考えられる）。当業者は認識するであろうが、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）液体溶液中に組み合わせた適合性薬剤化合物は粘性組成物中に取り込まれ、粘度上昇は更に、組織環境中での体液代謝回転による組成物の損失および移動を減少する。しかも、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）溶液は非刺激性および組織付着性であるので、本発明の組成物は、ボ１バメチルビニルエーテル／マレイン酸）液体溶液に組み合わせた薬剤化合物を長時間にわたって放出し、そのバイオアベイラビリティ−を高める賦形剤として機能する。

ゲル状デリバリ−賦形剤を形成する液滴を自己投与するのに適した粘度範囲を示す組成物においては、粘度変化に有効なボ１バメチルビニルエーテル／マレイン酸）濃度は、約１〜２５重量％である。ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）濃度を変化することにより、粘度および粘度変化の程度を広範に変化することができる。好ましい例示態様は、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）約２〜１０１／Ｖ％の水溶液から成る。ｐＨ３で調製した２１／Ｖ％ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）水溶液は、剪断速度０．２８　１／ｓで２２０ｃｐｓの粘度を有する。この水溶液のｐＨを７．１に高めると、粘度は約３７００ｃｐｓに上昇する。

同様にｐＨ３で調節した８ｖ／ｖ％ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）水溶液の粘度は３１００ｃｐｓであり、この溶液のｐＨを５に上げるだけで、粘度は３４２００ｃｐｓに上昇する。

ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）液体溶液中に、薬学的に有効な濃度で組み合わせるのに適した薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コ１ル剤（ａｎｔｉｃｏｌｏｎｅｕｒｇｉｃｓ）、散瞳剤、抗緑内症化合物、駆虫化合物、抗ウィルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、ペプチド、タンノくり質、診断剤、潤滑剤および免疫抑制剤のような広範な適合性薬剤を包含する。

当業者は認識するであろうが、上記のような種類の薬剤化合物は例示に過ぎない。本発明のドラッグデリバリ−組成物は、薬剤化合物の、眼、経口、経鼻、直腸または皮下投与を包含する広範な生理学的適用のために特に適しているので、広範な薬剤をポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）液体溶液に組み合わせることができる。

本発明の好ましい例示態様は水溶性薬剤化合物を含んで成るが、粒子形態で組み合わせた不溶性薬剤も、本発明の範囲に含むことを意図する。すなわち、可溶または分散した薬剤化合物約０．００５〜５０重量％を組み合わせた１〜２５重量％ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）液体溶液は、組織標的部位に投与後１時間以内ないし数時間にわたって薬学的に有効な量の薬剤をデリノ（−するドラッグデリバリ−賦形剤となる。

ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）水溶液に組み合わせる好ましい薬剤化合物は、ジピバリルエピネフリン・ヒドロクロリド（Ｄ　Ｐ　Ｅ）である。眼環境へのＤＰＥの長時間投与に非常に有効な手段を提供することに加えて、ＤＰＥの水溶液は驚くべきことに、従来のデリバリ−賦形剤よりもＤＰＥの長期間貯蔵安定性および化学的安定性を高める。安定性向上の理由は完全にはわかっていないが、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の組織的な構造に関連があると考えられる。すなわち、メチルビニルエーテル単位とマレイン酸単位とが予め決定されたＡＢＡＢＡＢパターンで反復しており、２個のカルボン酸官能基が近接していてＤＰＥを錯化および／またはキレート化すると考えられる。このことは、予め構造を決定し難いランダムポリマーおよびコポリマーを形成するよう製造したポリアクリル酸ポリマーおよびコポリマーとは対照的である。

本発明の組成物は長期間安定であるので、患者が更に手を加える必要なく調製、貯蔵、および組織部位への投与を行うことができる。そこで、そのようなドラ・ラグデリバリ−賦形剤の調製および種々の投与経路からの投与（例えば注射用もしくは滴下可能な液体またはスプレーとして）に際して、即用大容量包装を効果的に採用することができる。薬剤化合物をｐＨ少なくとも５の生理的部位にデリノく−する方法は、少なくとも１種の薬剤化合物と組み合わせたポ１バメチルビニルエーテル／マレイン酸）液体溶液を提供し、次いで該液体溶液を生理的部位に導入することを含んで成る。液体溶液はｐＨ約１〜４で調製し、少なくとも５のＩ）Ｈに曝されると急速に増粘する。

本発明のドラッグデリバリ−組成物は、薬物を種々の組織部位に投与するのに有用であるが、眼環境への投与に特に適当である。その方法を第１図および第２図によって説明する。とりわけ第１図には、結膜２０と下眼瞼２２とによって形成された下円蓋１６を有する眼１０の縦断面図を示す。第１図の眼１０は、点眼容器型器具１４から本発明のドラッグデリバリ−組成物の低粘度液滴１２の投与を受けているところである。眼環境部位への投与後、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の液滴１２は直ちに約７のオーダーの生理的ｐＨに曝される。このｐＨ変化により、液滴は急速にゲル化して、第２図（眼１０の縦断面図；液滴１２を示す）に示すように粘性の生体付着性形態となる。ゲル化後、液滴１２は、患者にあまり不快感を与えることなく眼１０の下円蓋１６内のデリノくり一部位にとどまる。液滴１２の大きさは、好ましくは約２０〜５０μ１１特に好ましくは２５μｌである。溶液約２５μｌから成る１滴の液体組成物から、被投与体は約０゜００２５〜１２．５ｕの薬剤化合物を受ける。

本発明の組成物は、滅菌充填法を用いて、選択した量の滅菌水に適量のポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）および薬剤化合物を単に溶解することによって調製および滅菌し得る。可溶性薬剤化合物を組み合わせたポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）溶液は、調製ｐＨで比較的低粘度であるので、有効孔サイズ０．４ｕｒａ未鵬のフィルターを用いて好都合に滅菌濾過し得る（高圧流動システムを用いて組成物の濾過を促進する必要がない）。滅菌フィルター孔サイズよりも粒子の大きい不溶性薬剤化合物を使用する場合は、標準的な滅菌充填方法を容易に行い得る。

本発明の組成物は、所望の低ｐＨで調製時に２００〜５００■Ｏ８の生理的範囲の浸透圧を有するが、組成物の浸透圧調整のために無機または有機添加剤を加えてもよい。すなわち、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムのような無機塩、または種々の糖のような有機化合物を、所望により本発明の組成物に加えてよし）。

以下の実施例は、本発明の例示組成物の特性を説明するものであって、本発明を制限するものではない。以下の実施例において、濃度は重量／体積％（ｗ／ｖ％）で表し、粘度測定値は２５℃のものである。

寒轡男１ポリ（メチルビニルエ・−チル／無水マレイン酸）を加水分解して、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）を次のような方法で調製した。ＧＡＦから入手した平均分子量５ｏｏｏｏのポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）のサンプル１０ｇを、９０℃の水１２５■ｌに攪拌しながらゆっくり加えた。ポリマーと水の混合物を３０分間攪拌する間に、ポリマーはゆっくりと水に溶解した。次いで、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）の水溶液を約２５℃ に冷却し、０、ｌＮ−ＮａＯＨの添加１：よりｐＨを約９に調整した。ラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）ｐＨ滴定メーターを用いてｐＨを９に保ち、穏やかに攪拌しながら、ポリマーを２４時間にわたって加水分解した。

実施例２８ｗ／ｖ％ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）水溶液の粘性を、次のようにして調べた。実施例１で調製した８ｗ／ｖ％水溶液のｐＨを１．０Ｎ−ＮＣＩで１゜７に調整し、キャリー−メト（Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ）Ｃ，Ｓ、円錐平板粘度計を用いて剪断速度０．２８　１．／ｓで溶液粘度を測定した。次いで、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）溶液のｐＨを、１．０ＮａＯＨの添加により順次３．０５．３．９５および５．０に高めた。そのような各ｐＨにおける溶液粘度も、前記と同様の条件下に同じ装置を用いて測定した。８ｗ／ｖ％ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）水溶液の粘度上昇を第１表に示す。

第１表０．２８　１／ｓおよび２５℃における、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸（分子量８００００）の８ｖ／ｖ％水溶液の粘度ｐＨ粘度（ｃｐｓ）１．７　１５００３．０５　３１００３．９５　１８３００５．０　３４２００ＧＡＦから入手した分子量６７０００のポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）を実施例１に記載のように加水分解して、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の２ｖ／ｖ％水溶液を調製した。前記のように１．０Ｎ−Ｈ（Ｊ ’または１．０Ｎ−ＮａＱＨを適当に加えることにより、ｐＨを変化した。酸または塩基をそれぞれ添加後、キャリー−メト円錐平板粘度計を用いて剪断速度０．２８１／ｓで溶液粘度を測定した。第■表に示すように、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の濃度がより低く、平均分子量もやや小さい場合は、水溶液の粘度は幾分小さく、ｐＨ変化に伴う粘度変化の程度も小さい。

第■表０、２８　１／ｓおよび２５℃における、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）（分子量６７０００）の２ｖ／ｖ％水溶液の粘度ｐＨ粘度（ｃｐｓ）２．０　１６７３、０　２１９４．１　２２００５．０　３６００６．０　３７２０７．１　３６８０実施例４実施例３において調製したポリマー１０ｇを水２００ｍ１に溶解することによって、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の５ｖ／ｖ％水溶液を調製した。次いで、レボーブノロール・ヒドロクロリド領４ｇを溶液に加えて、薬物濃度０゜２１／ｖ％とした。薬物およびコポリマーの溶液のｐＨを適量の１．０Ｎ− ＮａＯＨまたは１．０Ｎ−ＮＣＩで調整し、キャリー−メト円錐平板粘度計を用いて剪断速度０．２８　１／ｓで溶液粘度を測定することによって、種々のｐＨにおける溶液の粘性を調べた。測定結果を第■表に示す。ｐＨを２．３から７．４に上昇すると、粘度が約３０倍になることがわかる。

第■表０．２８　１／Ｓおよび２５℃における、レボーブノロール・ヒドロクロリド０゜２１１／Ｖ％を組み合わせたポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）（分子量６７０００）の５マ／Ｖ％水溶液の粘度ｐＨ粘度（ｃｐｓ）２．３　２６０３．１　３３０３．５　２５４０４、６　６７００６．０　７１００７．４　６７５０実施例５ポＩバメチルビニルエーテル／マレイン酸）水溶液の組織適合性および毒性を調べるために、まず６７０００ポリ（メチルビニルエーテル％溶液を調製し，た。

次いで、ポリマー溶液の３５μｌの液滴を、雌ニューシーラント白ウサギ２４匹の左眼に滴下した。対照として、各ウサギの右眼には生理食塩液の３５μｌ液滴を投与した。ウサギの眼の角膜の曇りおよび着色を細隙灯で、刺激の徴候は目視により検査した。この試験においては、１時間間隔で投与を３回繰り返した。ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）水溶液は、ウサギの角膜に対して刺激性も、毒性または細胞毒性も示さないことがわかった。

実施例６ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）水溶液の組織適合性および毒性を調べるために、まずｓｏｏｏｏポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の１０ｗ／ｖ％溶液を調製した。次いで、ポリマー溶液の３５μｌの液滴を、雌ニューシーラント白ウサギ２４匹の左眼に滴下した。対照として、各ウサギの右眼には生理食塩液の３５μｌ液滴を投与した。ウサギの眼の角膜の曇りおよび着色を細隙灯で、刺激の徴候は目視により検査した。この試験においては、１時間間隔で投与を３回繰り返した。ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の１０１／Ｖ％水溶液は、ウサギの角膜に対して刺激性も、毒性または細胞毒性も示さないことがジピバリルエピネフリン・ヒドロクロリド（ＤＰＥ）を組み合わせたポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の水溶液の安定性を調べるために、次のような試験を行った。ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）（分子量７００００）２ｗ／ｖ％およびＤＰＥｏ．１ｗ／ｖ％の水溶液（サンプルＡ）を、４５℃で２８日間貯蔵した。対照サンプルであるＤＰＥｏ．ＩＷ／Ｖ％の水溶液（サンプルＢ）も４５℃で２８日間貯蔵した。いずれのサンプルも、０．ＩＮ−ＨＣｌ！でｐＨ３．５に調整した。

サンプルＡおよびサンプルＢのＤＰＥ濃度を、高性能液体クロマトグラフィーにより定期的に分析した。その結果を第■表に示す。

第■表時間（日）　サンプル中のＤＰＥ残存率（％）サンプルＡ　サンプルＢ０　１００％　１００％第■表に示すＤＰＥ濃度分析結果から、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の存在によりＤＰＥの貯蔵安定性が向上することがわかる。サンプルＡは無色のままであるのに対し、サンプルＢは変色するという知見も、上記結論を支持する。この変色は、有色であることが知られているＤＰＥ分解物アドレノクロムによると考えられる。

実施例８ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）水溶液が、一定の分子量および粘性を長期間にわたって維持する能力を調べるために、次のような試験を行った。分子量６７０００のポ１バメチルビニルエーテル／マレイン酸）１０ｇを水２００ｍＪに溶解することによって、ポリマーの５１／ν％水溶液を調製した。０．ｌＮ−ＨＣｌを加えることにより、溶液のｐＨを３．５に調整した。次いで、ポリマー溶液を周囲温度で３箇月間貯蔵した。貯蔵期間の終了後、静止光散乱法およびＦＴＩＲ分析法を用いて、ポリマーの分子量および化学的性質を調べた。分子量にも化学的性能にも、変化は見られなかった。

貯蔵期間の終了時に、Ｏ，ｌＮ−ＨＣｌまたは０．ｌＮ−ＮａＯＨを適当に加えて、ポリマー溶液のｐＨを変化した。種々のｐＨにおけるポリマー溶液の粘度を、キャリー−メト円錐平板粘度計を用いて剪断速度０．２８　１／ｓで測定した。第７表に、各ｐＨにおける粘度測定値を示す。実施例４の測定値と比較して、各ｐＨにおける粘度が安定に保たれることが明らかである。

第７表周囲温度で３箇月間貯蔵後のポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）（分子量６７０００）５１／Ｖ％水溶液の、０．２８　１／Ｓおよび２５℃における粘度ｐＨ粘度（ｃｐｓ）３．９　４２４０４．６　５８００６．０　６９００７゜４　６４５０本発明の好ましい例示態様を記載したが、当業者は、本明細書中の開示は例示に過ぎず、本発明の範囲内で変更、調整および改良を行い得ることに注意すべきである。すなわち、本発明は、本明細書中で説明した特定の態様に制限されるものではない。

国際ｖ４査報告　、。、Ｔ／ＩＩＣ０ｙｒｎｇｔｃ１□−Ｎｓ　ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０１６３５フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ。

Ａ

Claims

【特許請求の範囲】

１．ｐＨ変化に応答して粘度変化を示す可逆ゲル化ドラッグデリバリー組成物であって：溶液ｐＨの変化に応答して可逆的に粘度を変化するのに充分な濃度のポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の液体溶液；およびその中に組み合わせた薬学的に有効な量の処置または診断用薬剤化合物から成る組成物。
２．液体溶液は水溶液である請求項１記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー組成物。
３．溶液ｐＨの変化は、ｐＨ１〜４と５〜８との間である請求項１記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー組成物。
４．溶液の粘度は、２５℃で約２００〜３４０００である請求項１記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
５．ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）の濃度は、約１〜２５ｗ／ｖ％である請求項１記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
６．薬剤化合物の薬学的有効量は、約０．００５〜５０ｗ／ｖ％である請求項１記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
７．薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内症化合物、駆虫化合物、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、ペプチド、タンパク質、診断剤および免疫抑制剤から成る群がら選択する請求項１記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
８．薬剤化合物は、ジピバリルエピネフリン、レボーブノロールから成る群がら選択する請求項１記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
９．ｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤であって：ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）約１〜２５ｗ／ｖ％の水溶液；および約０．００５〜５０ｗ／ｖ％の濃度の薬剤化合物から成る賦形剤。
１０．薬剤化合物の濃度は約０．０５〜０．５ｗ／ｖ％である請求項９記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
１１．薬剤化合物の濃度は約０．１〜０．２ｗ／ｖ％である請求項９記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
１２．ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）は、約２〜１０ｗ／ｖ％の濃度で存在する請求項９記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
１３．薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内症化合物、駆虫化合物、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、ペプチド、タンパク質、診断剤および免疫抑制剤から成る群がら選択する請求項８記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
１４．薬剤化合物はジピバリルエピネフリンおよびレボーブノロールから成る群から選択する請求項８記載のｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤。
１５．ｐＨ感受性可逆ゲル化ドラッグデリバリー賦形剤であって：ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）コポリマー約２〜１０ｗ／ｖ％の水溶液；および約０．０５〜０．５ｗ／ｖ％のジピベフリンから成る賦形剤。
１６．ｐＨ少なくとも６の生理的部位に薬剤化合物を長時間にわたってデリバーする方法であって：ｐＨが約１〜４、溶液粘度が２５℃で約２００〜４５００ｃｐｓである、ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）および薬学的有効量の薬剤化合物の液体溶液を提供し；および該液体溶液を生理的部位に導入することを含んで成る方法。
１７．薬剤化合物の薬学的有効量は、約０、００５〜５０ｗ／ｖ％である請求項１６記載の方法。
１８．薬剤化合物は、ジピバリルエピネフリンおよびレボーブノロールから成る群から選択する請求項１６記載の方法。
１９．ポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）コポリマーは、約２〜１０ｗ／ｖ％の濃度で液体溶液中に存在する請求項１６記載の方法。
２０．生理的部位への液体溶液の導入は、液滴大の液体溶液を生理的部位に適用することによって行う請求項１６記載の方法。