JPH06504051A - 薬剤化合物の制御されたデリバリーの為の安定な懸濁物の処方 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 薬剤化合物の制御されたデリバリ−の為の安定な懸濁物の処方発明の分野 本発明は全般に、徐放性薬剤化合物デリバリ−システムに関する。本発明はと− りわけ、特に水系において親水性の薬剤化合物と併用した場合に、改良されたデ リバリ−特性および向上した長期保存安定性を有する、薬剤デリバリ−組成物に 関する。本発明の組成物は、より小さなイオン交換樹脂粒子を組み込ませた、浸 蝕性のポリマー微粒子またはマイクロカプセルの懸濁液を利用するものであり、 イオン交換樹脂粒子は、包囲するポリマーマトリックスに組み込む前に、１種ま たはそれ以上の放出できるように結合した薬剤化合物を担持させる。

発明の背景 治療用および診断用の薬剤を含む多くの薬剤化合物の投与に共通した問題は、そ のような化合物の十分量の、標的とした組織部位との接触を、望ましい治療また は診断の目的達成に十分な時間維持する必要があるという点であった。この問題 は、急速な流体の代謝回転または排出を特徴とする生理的な系に関して、特に深 刻である。例えば、眼環境において、涙液回転および涙液排出系による涙液排出 は、眼の表面に投与した薬剤化合物の大部分を急速に移動させる為、幾時間か眼 組織と接触し続けるのは、元の用量の少部分のみである。同様の問題が、鼻粘膜 、口腔、肛門、尿生殖路、膣および類似の生理的環境の治療に関して見られる。

この問題を解決する為の初期の手段は、一般に、標的部位への投与の後の化合物 の急速な損失を補う為の、薬剤化合物の比較的大用量の反復投与に頼っていた。

そのような方法は、所望する薬剤の標的部位との接触における有効濃度の維持に は比較的成功しているが、不経済であり、多くの欠点を有する。その欠点は、比 較的大量の薬剤化合物使用に伴う費用、薬剤反復投与による患者の不快、および 大量かつ頻繁な薬剤用量に伴う全身的な副作用を包含する。この問題を解決する 別の手段は、粘性のある軟膏およびゲルを薬剤化合物の為のデリバリ−賦形剤と して利用することであった。これらの半固体のデリバリ−賦形剤は、薬剤化合物 の急速な損失を遅延させ、標的組織との接触において適当な用量を維持する。し かし、そのような広（様々な／ステムでの薬剤用量を制御して効果的にプリバー することは困難である。加えて、そのような粘性のあるデリバリ−賦形剤は、粘 膜、皮膚および眼の結膜への直接的な局所適用には十分であっても、注射には適 当でない。更に、眼の症状の治療に利用する場合、そのような薬剤を含有する軟 膏およびゲルは視界を遮り、眼瞼の縁に不快で美容上好ましくない塊を形成する 。

これらの欠点、および眼の治療に使用した場合に涙管を遮断する可能性は、これ らのシステムに対する患者の受容性および利用性を低下させる。

これらの問題を解決する為のやや最近の手段は、放出を制御した、または徐放性 の薬剤デリハリーシステムを使用することであった。これらのシステムは、典型 的に、治療用または診断用の薬剤化合物を組み込ませるポリマーマトリックスを 利用する。ポリマーマトリックスは通例、標的組織部位と接触させて配置するよ う設計されたマクロインサートとして形成される。一度装置すると、組み込まれ た薬剤化合物は、制御された方法で、ポリマーマトリックスからの拡散によって 、あるいは機械的または化学的な手段によるポリマーの侵食に応じて放出される 。そのような放出を制御したマクロインサートは一般に効果的であるが、用具を 適当な場所に配置しそして除去する医療従事者が必要であることであるという大 きな欠点を伴う。加えて、挿入された用具による患者の不快感がその使用を制限 する。

微粒子ポリマー薬剤デリバリ−賦形剤のその後の開発によって、これらの問題は いくらか解決された。微粒子ポリマー薬剤デリバリ−賦形剤は、適当な粘性の溶 液中に一旦懸濁すると、局所的な投与または注射による投与が可能となる。更に 、適切に処方された時、患者は、そのような微粒子の懸濁物を液滴または軟膏の 状態で自分て投与することができる。しかし、これらの成功にもかかわらず、微 粒子ドラッグデリバリ−賦形剤の投与および取り扱いに大きな問題が残っている 。例えば、標的部位における液体の代謝回転または排出は、微粒子を標的部位か ら担体液体と共に早期に洗い流し得る。この問題は、微粒子懸濁物を点眼薬とし て投与する場合に特に深刻である。

水に不安定なポリマーから形成した微粒子ドラッグデリバリ−賦形剤は、使用直 前まで無水の環境に保存する必要があり、これらの利用性を更に損なわせている 。水以外の液体担体をそのような微粒子の懸濁に使用しなければ、末端使用者は 、投与直前に水性液体担体と微粒子とを組み合わせるという不便を被ることにな る。水に不安定な浸蝕性ポリマー微粒子は、投与後に標的部位から除去する必要 がないので好ましいが、すぐに使用できる状態の処方中で懸濁状態を持続するこ とは不可能であり、水に不安定な微粒子ドラッグデリバリ−賦形剤を予め混合し て提供することは、その保存可能時間を一分間としても、事実上不可能である。

そのような微粒子デリバリ−賦形剤中へ典型的に組み込まれる治療用および診断 用の化合物は、しばしば親水性、水溶性であり、または水反応性でさえあって、 従ってこれらの問題は一層大きくなる。すなわち、水性懸濁物中で保存中に、こ れらの薬剤化合物は微粒子担体から担体溶液へ達し、溶媒分子と反応する可能性 がある。これは、懸濁物からのドラッグデリバリ−速度の制御能に直接悪影響を 及ぼし、所望する薬剤活性の実質上の損失となり得る。従って、含有する親水性 、水溶性または水反応性の薬剤化合物の拡散速度に依存して、微粒子懸濁物の実 現できる保存可能時間は、所望する最短の保存可能時間よりも全く短いものであ ろう。

保存可能時間および長期保存安定性の問題に加えて、親水性、水溶性または水反 応性の薬剤化合物をポリマードラッグデリバリ−賦形剤中へ組み込む場合、薬剤 放出速度およびドラッグデリバリ−持続時間等の、実際のドラッグデリバリ−特 性の制御維持に大きな問題がある。所望する以上に速いデリバリ−速度は、ポリ マーマトリックスでの薬剤担持の程度、ポリマーの膨張、拡散速度および浸蝕速 変、並びに標的部位への投与前にポリマーが懸濁物中に保持されていた時間の長 さ等を含む様々な因子に起因する。早期のデリバリ−は、薬剤の有効性の持続時 間をも短縮させる。

米国特許第４９１１９２０号に、別のドラッグデリバリ−懸濁物が開示されてい る。この特許は、緑内障治療の為の徐放性眼科用製剤であって、低眼圧の為の化 合物に通例伴う刺すような不快感のない製剤を開示している。開示された製剤は 、陰イオンポリマーの水性溶液またはゲルの中に分散させた陽イオン交換樹脂に よって懸濁物中に保持された活性薬剤化合物を含有するものである。製剤は、陽 イオン交換樹脂の水中懸濁、活性成分の添加および陰イオンポリマーの添加によ って調合される。流動性液体、ゲルまたは塩として眼に投与した場合、涙液中に 元来存在するイオンが、結合している活性成分と、ポリマー賦形剤およびイオン 交換樹脂の上の結合サイトにおいて競合した時に、陽イオン交換樹脂および陰イ オンポリマーに保持されていた活性成分が放出される。

この製剤は、眼の不快感の減少効果を報告しているが、保存可能時間および長期 保存安定性の問題を解決していない。特に、水性媒体中で平衡濃度を維持してい る間、活性成分または薬剤の分子はイオン交換樹脂の内外において分解を受ける 。これは、水に不安定な化合物において特に起こる。更に、このドラッグデリバ リ−賦形剤の放出特性は、望ましいものよりも低く、結合している活性成分の実 買上任意の放出が標的部位で起こり得る。加えて、排出および代謝回転による損 失を減少させるのに十分な粘性に処方した場合、化合物は視野を妨げ得る。

従って、本発明の主目的は、改良されたデリバリ−特性および向上した長期保存 安定性を有する、徐放性薬剤デリバリ−組成物を提供することである。

本発明の更なる目的は、親水性、水溶性または水反応性の薬剤化合物と共に使用 するのに特に好適であり、使用前に十分な時間保存可能である水性懸濁物として 処方し得る、薬剤デリバリ−組成物を提供することである。

本発明の更なる目的は、粘度を有意に上昇させなくとも標的部位におけるその留 置を高める生体付着性を有する、徐放性薬剤デリバリ−組成物を提供すること本 発明は全般に、組み込んだ薬剤化合物を懸濁溶媒から遮蔽し、それによってデリ バリ−特性、安定性が改良され、その結果保存可能時間が改良された、薬剤デリ バリ−組成物の提供によって、前期目的を達成する。該組成物は、水性懸濁物と して処方した場合、親水性、水溶性または水反応性の薬剤化合物の投与に特に好 適である。

本発明の組成物は、微粒子ドラッグデリバリ−賦形剤の液体懸濁物に処方する。

微粒子は、浸蝕性ポリマーマトリックスから形成され、ポリマーマトリックスは 一一種またはそれ以上の薬剤を担持したイオン交換樹脂粒子を含有している。そ の結果、薬剤を担持した樹脂粒子は、部分的にまたは完全に、微粒子またはマイ クロカプセルのポリマーマトリックスによって封入される。これにより、懸濁液 が塩イオンまたは他の有機イオンを実質上含有しない限り、イオン交換樹脂粒子 の内側の結合した薬剤は遮蔽または捕捉され、結合した化合物が保存中に懸濁物 媒体へ達するのを防ぐ。組成物は、投与前の早期のポリマー浸蝕を防ぐ為に、約 ４または５より低いｐＨ値で処方することが好ましい。その結果、既知の微粒子 懸濁物ドラッグデリバリ−賦形剤とは異なって、本発明のデリバリ−組成物は、 有意期間の保存において安定である。

本発明のデリバリ−組成物を標的組織部位へ投与した時、生理的な流体において 典型的に見られる比較的高いｐＨ値が、微粒子またはマイクロカプセルのポリマ ーマトリックスの浸蝕を引き起こす。本発明の好ましい態様において、ポリマー マトリックスは、脱プロトン化ではな（むしろ加水分解によって浸蝕される。

従って、ポリマーマトリックスが比較的短時間で自然に溶解するのではな（、組 み込まれた、薬剤を担持したイオン交換樹脂粒子がゆっくりと露出されて行く。

その結果、組み込まれたイオン交換樹脂粒子に結合している薬剤化合物は、樹脂 から、周囲の生理的流体中に存在する塩イオンとの交換によって、自然な不適当 に大用量の放出ではなく、逐次的に放出される。当業者は理解するであろうが、 本発明のデリバリ−組成物に独特の、浸蝕性ポリマーで粒子を被膜することによ って薬剤化合物をイオン交換樹脂粒子の内側に固定する能力により、プリｌ（り 一組成物は、親水性、水溶性または水反応性の化合物の投与に特に好適なものと なっている。初めて、これらの薬剤化合物は、薬剤化合物自身の溶解性を変化さ せなくとも、実用的な保存可能期間および望ましいデリノくり一特性を有する水 性懸濁物に処方し得る。

微粒子またはマイクロカプセルのポリマーマトリ・ノクスは、浸蝕性の生体付着 性化合物の一種またはそれ以上から形成することが好ましい。生体付着性の微粒 子またはマイクロカプセルは、一旦標的部位にプリＩ＼−されると、治療される べき組織に付着し、標的部位から洗い流そうとする流体代謝回転に抵抗する。こ れにより、溶液全体の粘度を有意に上昇させなくとも、ドラ・ソグデリノくり− の持続時間および滞留時間が延びる。従って、本発明の教示に従って製造した生 体付着性デリバリ−組成物は、注射または液滴による、治療用または診断用の化 合物の投与に特に好適である。

以下詳細に説明する好ましい例示の嬰様により、当業者は、本発明の徐放性薬剤 化合物デリバリ−組成物の更なる目的、特徴および利点を知り、かつその理解を 深めることができるてあろう。

例示の態様の詳細な説明 本発明の徐放性薬剤化合物デリノくり一組成物は、生体組織および生理的な系層 こ対する、特に流体代謝回転または排出を特徴とする系に対する、薬剤化合物の デ１ｊバリーにおける使用を意図するものである。標的部位の例は、眼の結膜表 面、鼻粘膜、口腔、肛門、尿生殖路、膣および類似の生理的な環境を包含する。

１ぢ療用または診断用の薬剤化合物の、標的部位に対する効果的なデＵ／くＩＪ −および適当な用量の維持に加えて、本発明のデリノ＼り一組成物は、より実用 的な問題、すなわちマルチ用量ドラッグデリバリ−製剤の長期保存安定性および 実用的な保存可能時間の問題を解決する為に形成される。

本発明のデリバリ−化合物は、懸濁液であり、注射による、あるいは滴下可能プ ；液体または液体スプレーとしての投与に好適である。従来、そのような薬剤化 合物の懸濁液は、望ましくない度合いの不安定性を示していた。この不安定性（ ま、薬剤化合物の溶液の早期到達または溶媒分子との相互作用による薬剤化合物 の不活性化を防ぐ為に、投与直前に混合する、外来の溶媒または２成分処方の使 用を必要とした。

従来のドラッグデリバリ−システムとは異なって、本発明の液体組成物は、マル チ用量の形態に処方した場合、長期間安定を維持する。これにより、匹敵する従 来技術のデリバリ−システムでは得られなかった、実用的な、現実的な保存可能 時間となる。安定なマルチ用量の形態として処方できることにより、本発明の化 合物の自己投与を促進する、「利用者の親しみ易さ」の度合いが高まる。その上 、従来技術の教示とは全く対照的に、本発明の徐放性薬剤化合物デリノくり一組 成物は、改良された薬剤デリバリ−特性と共に、この向上した長期保存安定性を 示す。

以前では得ることのできなかったこの特性の組み合わせは、組成物によって、プ リバーすべき治療用または診断用の化合物を化学的に変化させることなく、達成 される。むしろ、薬剤化合物は、イオン交換樹脂粒子の孔の中に捕捉された後、 ポリマーマトリックスまたは重合体マイクロカプセル中に取り込まれ、標的部位 にプリバーされるまで樹脂外への拡散から保護される。この捕捉は、デリノく− すべき薬剤化合物または化合物類の、ミクロなイオン交換樹脂粒子上での放出可 能な結合によって達成される。これらの担持したイオン交換樹脂粒子は、次いで 浸蝕性ポリマーマトリックスまたは浸蝕性ポリマーマイクロカプセル中へ組み込 まれて、より大きな微粒子を形成する。組み込むポリマーマトリ・ソクスまたは カプセルは、一つまたはそれ以上の担持したイオン交換樹脂粒子を少なくとも部 分的に包囲することが好ましい。そのようにして形成された微粒子を、次いで実 質上非イオン性の液体担体媒体中に懸濁して、組成物を形成する。

すなわち、本発明の徐放性薬剤化合物プリＩくり一組成物は、一般に以下のよう に形成する。まず最初に、一種またはそれ以上の薬剤化合物を、イオン交換樹脂 粒子上に可逆的に担持させる。当業者によってよく認識されているように、イオ ン交換樹脂は、広範囲の適用の為の様々な市販の材料から広（入手可能である。

販売者としては、バイオ・ラド（Ｂｉｏ　Ｒａｄ）　、ダウ・ケミカル（Ｄｏｔ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）およびローム・アンド・／Ｘ−ス（Ｒｏｈｆｆｉａｎｄ　 Ｈａａｓ）がある。市販で入手可能なイオン交換樹脂は全て、本発明の範囲に属 することが考えられる。イオン交換樹脂の特性は、意図する適用によって様々で あってよいが、一般に、イオン性官能基を有する不溶性の多孔質ポリマー格子ま たはマトリックスから成る。しかし、マトリックス構造、化学的類型、官能基、 架橋度、イオン形態および粒子サイズなどの特性は様々であってよい。本発明の 実施の為の、イオン交換樹脂の例は、陽イオンまたは隨イオンのどちらかの官能 基を有する架橋したスチレンジビニルベンゼン格子状樹脂を包含する。

一般的なイオン交換操作において、Ｎａ’、Ｃ１−およびＨ″″等の対イオンを 、イオン状態の所望する薬剤化合物によって置換し、その結果、所望する薬剤化 合物は交換樹脂のイオン官能基と結合する。この可逆的な結合は、使用する薬剤 化合物と適当なイオン交換樹脂との適当な溶媒中における混合によって容易に達 成されるが、これは技術的に既知であり、以下において詳細に記載する。しかし 、概して、多孔質イオン交換樹脂粒子上に担持させるべき治療用または診断用の 薬剤化合物が塩基性または陽イオン性の状態である場合、交換樹脂は酸性でなけ ればならない。強くかつ長い留置を得ようとするならば、多孔質イオン交換樹脂 は強酸性であることが好ましい。例えば、適当な強酸性のイオン交換樹脂は、ス ルホン酸交換基を含有するであろう。反対に、使用する薬剤化合物が酸性または 陰イオン性である場合、交換樹脂は塩基性でなければならない。使用する薬剤化 合物の結合は、イオン交換樹脂の強さに依存して、所望するように弱くも強くも なるであろう。加えて、反応部位としてスルホン酸基または、それに代わるカル ボン酸あるいは第四アンモニウム塩を有するシリカおよびセルロースから形成し たイオン交換樹脂の利用は、本発明の範囲に属するものであると考えられる。

本発明の付加的な見地として、イオン交換樹脂粒子のサイズは、１〜１００μ園 のオーダーの直径であることが好ましい。これにより、涙液排出系を容易に通過 でき、所望により、薬剤担持目的の為の流体懸濁物中に容易に分散もする微粒子 となる。

同様に、交換樹脂の多孔性の多様性を本発明の実施に利用してよい。当業者は理 解するであろうが、樹脂粒子格子の孔のサイズは、選択した薬剤化合物のサイズ の分子と結合するのに十分な大きさである必要がある。従って、当分野で既知で あるように、多孔性の程度はイオン交換樹脂粒子の有効表面に直接的に関与する 。これは、反応サイトの数に関連して、個々の樹脂粒子に対して可逆的に結合し 得る、または担持させ得る薬剤化合物の量に影響を与えるであろう。サイズ範囲 は例えば、約１０〜１００オングストロームである。

本発明のドラッグデリバリ−組成物は、イオン交換樹脂と結合し得る、事実上い ずれの薬剤化合物のデリバリ−にも利用し得る。例えば、抗菌剤、抗ヒスタミン 剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗 ウィルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗真菌剤、および麻酔剤、診断剤、または免 疫抑制剤を含む様々な薬剤化合物を、イオン交換樹脂粒子に結合してよい。薬剤 化合物の具体的な例は、ジピバリルエピネフリン、レポブノロール、オフロキサ シン、５−ブロモ−６−（イミダシリン−２−イルアミノ）−キノキサリン、ク ロニジン、ピロカルピン、フルルビプロフェン、チモロール、ベタキソロール、 イブプロフェン、アセトアミノフェン、およびそれらの適当な塩を包含する。し かし、これらの化合物は、単なる例であって、本発明の範囲を制限することを意 図しない。

また、本発明は、個々の薬剤化合物のデリバリ−のみに制限されない。適当なイ オン交換樹脂に結合する薬剤化合物の組み合わせは、本発明の範囲に属する。

加えて、本発明の実施の為に、すべての樹脂粒子が同程度担持している必要はな ０゜従って、薬剤の組み合わせの多様性、濃度の多様性およびその結果としての 放出速度の多様性は、本発明のドラッグデリバリ−組成物に、所望に応じて、採 り入れてよい。薬剤担持濃度は、例えば約２〜５０％の範囲であろう。

放出できるように結合した、選択した薬剤化合物または化合物類をイオン交換樹 脂粒子に一旦担持させ、担持させた樹脂粒子を浸蝕性ポリマーマトリックスに組 み込む。担持させたイオン交換樹脂粒子を組み込むポリマーマトリックス皮膜は 、固体マトリックスとして、または封入マイクロカプセルとして、担持させた交 換…脂粒子を少なくとも部分的に封じ込む。ポリマーマトリックスは、少な（と も一種またはそれ以上の薬剤を担持したイオン交換樹脂粒子を全体的に封じ込む ことが好ましい。この方法において、担持された薬剤化合物は、イオン交換樹脂 粒子内に捕捉され、外部の溶媒の影響から保護される。この保護により、担持さ せた交換樹脂粒子の長期保存は大いに容易になる。しかし、薬剤を担持したイオ ン交換樹脂粒子の完全な封入は、マイクロカプセルの調製方法により可能である が、本発明の実施に必要ではない。封入の度合いをより弱くすることにより、保 護効果または捕捉効果の完全性は容易に低下する。

薬剤を担持するイオン交換樹脂粒子を組み込むポリマーマトリックスは、当分野 で既知の、ｆｆ−意の生理学的に適合し得る浸蝕性ポリマーから形成してよい。

ポリマーは、放出てきるように結合している薬剤化合物の、担持されたイオン交 換樹脂粒子からの置換を防ぐ為に、実質上非イオン性であって、適当な溶媒中に 溶解し得る必要がある。ポリマーの好ましい例は、ポリビニルピロリドン、ポリ （メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）およびそれらの混合物を包含する。

ポリビニルピロリドンは、非イオン性水溶性ポリマーであって、生体付着性とい う更なる利点を有する。これは、ＧＡＦおよびアルドリッチ（Ａ　１ｄｒｉｃｈ ）を含む多数の供給会社から、市販で入手可能である。１０００００〜５０００ ００の広範囲の分子量のポリビニルピロリドンが入手可能であり、ポリビニルピ ロリド：７１′！その分子量、分子量分布および形態に依存して様々な速度で溶 解する。溶解段階において、最初にポリマーは生体組織に付着可能である柔らか いヒドロゲルを形成する。ポリマーは更に水を吸収するにつれて、周囲の水系中 へ溶解する。

同様に、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）は非イオン性水溶性干 、リマーてあって生体付着性を有する。ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレ イン酸）はＧＡＦおよび他の供給会社から入手可能であって、その分子量は２０ ０００〜１０００００の範囲で様々に報告されている。水性媒体との接触におい て、このコポリマーの無水物官能基は加水分解して酸性官能基を形成する。この 行につれて、コポリマーは周囲の水性媒体中に溶解可能となる。これらの特性は 分子量と無関係であり、その為、容易に入手可能である分子量のコポリマーは全 て、本発明の実施に適当である。

生体付着性は、本発明に必要ではないが、これらの例示のポリマー材料の特に有 益な特性であるということを留意すべきである。生体付着性ポリマーを、担持さ せたイオン交換樹脂粒子の組み込みに利用することにより、微粒子は生体組織へ の付着が可能となる。この付着作用によって、ドラッグデリバリ−組成物は、安 全かつ刺激の無い方法で投与された後に、標的部位で確実に保持される。更に、 この保持は、デリバリ−組成物の粘度を有意に上昇させることなく達成される。

これにより本発明のデリバリ−組成物は、視野を妨げることなく、涙液排出に対 する耐性を有し、従って、眼用薬剤の眼環境へのデリバリ−に特に好適なものと なる。

好ましいポリ７−マトリックスは、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン 酸）とポリビニルピロリドンとのポリマー複合体から形成してよい。この例示の 組成を４〜５より低いｐＨ値において処方する場合、ポリマー複合体は、非水溶 性である。ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）のポリビニルピロリ ドンに対する割合は、約１・１〜４・１の範囲が好ましいであろう。この割合の 多様性は、ポリマーの浸蝕速度の変化によって、ドラッグデリバリ−組成物から の放出速度を変化させるであろう。例えば、ポリ（メチルビニルエーテル／無水 マレイン酸）のポリビニルピロリドンに対する割合が約３，１である場合、放出 速度は最も遅くなる。

担持させたイオン交換樹脂粒子のポリマーマトリックスへの組み込みは、沈殿お よび層コアセルベート化の技法を含む既知の方法体系の変形によって行ってよい 。これらの形成方法では、通例、より小さな薬剤を担持したイオン交換樹脂粒子 を組み込んでいる浸蝕性ポリマーマトリックスの微粒子が製造される。担持させ た樹脂粒子のサイズに依存して、一つまたはそれ以上の粒子を、より大きな微粒 子ポリマーマトリックス中へ組み込むことができる。形成後に、微粒子を直径約 １０〜２００１１−の好ましい範囲のサイズにする為に、必要に応じて摩砕また 粉砕によって微粒子サイズを調整してよい。本発明に必要ではないが、微粒子サ イズの好ましい範囲は、−回用量またはマルチ用量のドラッグデリバリ−懸濁物 を形成する為に、溶液中に容易に懸濁できる微粒子を提供する。

担持したイオン交換樹脂粒子が組み込まれているポリマー微粒子を、一旦望まし い直径サイズとした後、実質上非イオン性の液体媒体または担体中で懸濁する。

本発明の実施に適当な液体担体は、薬剤を組織部位へ運ぶ為の、当分野で既知の ものを包含する。例えば、水性物をベースとする系、炭化水素をベースとする系 、フルオロカーボンをベースとする系、およびシリコーン油が既知であり、その ような用途に使用されている。液体懸濁物の好ましい例は、脱イオン水または実 質上非イオン性の水である。この液体担体は、安価でありかつ、意図する標的組 織部位の水性物をベースとする生理に容易に適合し得る。本発明のドラッグデリ バリ−組成物を形成するには、効果的な量の微粒子を望ましい溶媒中に簡単に懸 濁し、懸濁物を形成する。

本発明の態様の好ましい例では、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸 ）とポリビニルピロリドンとのポリマー複合体から形成したポリマーマド１ルツ クスを、より小さな薬剤を担持したイオン交換樹脂粒子を組み込むのに利用し、 イオン交換樹脂粒子としてはパイオーラドのＡＧ５Ｄｗ−ｘ８等の陽イオン交換 樹脂が好ましい。これらの微粒子を、次いで脱イオン水中で分散させ、懸濁物を 形成し、ｐＨ値を約３〜４に調整する。ｐＨ約４〜５以下の系において、このポ リマー複合体は非水溶性である。従って、浸蝕性の生体付着性ポリマーマトリッ クスは、担持した薬剤化合物を、組み込んだイオン交換樹脂粒子内に捕捉してい る。これにより、水性溶液が塩イオンや他の有機物イオンを含有しない限り、薬 剤化合物が担体媒体へ浸出するのを防止する。その結果、調製および懸濁に続い て、この本発明の例示の態様は、長期間保存し得る。例えば、初期の実験で、本 発明のデリバリ−組成物の安定な保存可能時間は数カ月であった。更に、長期保 存安定性の為に液体担体に微粒子を懸濁するという可能性によって、プリｌくり −組成物を調製し、保存し、かつ最終的に患者による追加的な作業なしに組織部 位へ良好に投与し得る。従って、これらのドラッグデリバリ−賦形剤の調製時、 および注射または滴下可能な液体またはスプレー等の投与経路による投与時に、 すぐに使用できるマルチ包装を用いることができる。

標的とする組織部位ヘデリバーすると、例示のドラッグデリバリ−組成物は、被 包しているポリマーマトリックスがより高いｐＨ値、すなわち生理的な流体で見 られるｐＨ値にさらされた時に浸蝕され始める。その水溶性または水浸触性がｐ Ｈ感受性である従来の腸溶性ポリマーとは異なって、例示のポリマー複合体は加 水分解によって浸蝕される。これは逐次的な段階であって、その結果、放出でき るように結合した薬剤化合物を担持し、より大きな微粒子内に組み込まれたイオ ン交換樹脂粒子は、ゆっくりと露出されてい（。露出に続いて、放出できるよう に結合した薬剤化合物は、イオン交換サイトから生理的な流体中に存在するイオ ンによって置換され、イオン交換樹脂から放出される。これにより、担持された 薬剤化合物の放出は、イオン交換樹脂担体単独による自然な薬剤放出とは反対に 、ゆっ（りとした逐次的なものとなる。好ましい例示のポリマーマトリックスの 浸蝕に伴い、その生体付着性は、標的部位における微粒子の留置を補助し、それ によって徐放性薬剤デリバリ−を成す。

当業者は認識するであろうが、薬剤化合物を水性媒体から離して捕捉することに よって、賦形剤処方における薬剤化合物と担体媒体または他の補形薬との間の相 互作用のポテンシャルは、より低いものとなる。従って、薬剤化合物の化学的な 安定性は、デリバリ−組成物自身の保存安定性と共に高められる。これにより、 例示のデリバリ−組成物は、親水性、水溶性または水反応性の薬剤化合物との併 用に特に好適なものとなる。本発明の教示に従って、これらの化合物は、生物学 的に適合し得る水性物をベースとするデリバリ−組成物中へ安定して担持され得 、デリバリ−組成物は有意期間安定を維持し、その保存可能期間は実用的なもの となる。

以下の実施例は本発明の詳細な説明するものであって、本発明を何ら制限するも のではないことに留意されたい。

実施例Ｉ ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリビニルピロリドンポリマー 複合体の調製 ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）（分子量：６７０００）２ｇを 、アセトニトリル１００１１１に溶解した（溶液Ｉ）。ポリビニルピロリドン（ 分子量・４００００）Ｉｇを別のアセトニトリル５０ｍ１に溶解した（溶液■） 。次いて、強く撹拌しながら溶液■を徐々に溶液Ｉへ添加した。沈殿が即時に形 成し、これをアセトニトリルで四回洗った後、減圧オーブンで乾燥した。そのよ うにして製造した乾燥マトリックスを、ボールミルによって粉砕して微細な粒子 にした（直径約３０＋＋ｍ）。

代わＩ；の方法として、ポリビニルピロリドン（分子量　８００００）０．５ｇ をアセトニトリル２０ｍ１中に溶解し、溶液Ｉとし、ポリ（メチルビニルエーテ ル７・′無水マレイン酸）（分子量：６７０００）１．５ｇを別のアセトニトリ ル３０ｍ１に溶解して溶液■とした。前述のように、二液を撹拌しながら混合し た。白い沈殿が即座に形成し、こわを乾燥して、グラインダー機で５０ｕの粒子 に粉砕した。

ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）のポリビニルピロリドンに対す る比率を１１〜１：４の範囲で変化させ、同様の操作を繰り返した。その都度、 マトリックスを首尾よく製造した。

実施例■ 徐放性デリバリ−組成物の調製 陽イオン性イオン交換樹脂（ハイオーラド　ＡＧ５０ｗｘ８）０．２ｇを、レポ ブノロール・ヒドロクロリド水溶液（２％Ｗ／ν）Ｌｏｌｌに添加し、２４時間 緩やかな撹拌下において平衡を保ちながらイオン交換樹脂に担持させた。この懸 濁物を、次いて１０Ｉ！Ｉｎの濾紙で濾過し、担持させた樹脂を溶液から分離し た。残余の溶液中のレポブノロール・ヒドロクロリドの濃度は０．２％Ｗ／Ｖに 低下しており、元来存在していた薬剤の９０％が樹脂に結合したことを示してい た。担持させた樹脂は、遮光し、減圧オーブンで６時間乾燥させた後、ポリ（メ チルビニルエーテル／無水マレイン酸）のアセトニトリル溶液（６％ｗ／ｖ）５ ０ｍｌに懸濁した。それとは別に、ポリビニルピロリドン（分子量：２２０００ ）１．５ｇをアセトニトリル２５１＋１に溶解し、得られた溶液を樹脂懸濁物へ 撹拌しながら添加した。その中に樹脂粒子を包囲した白色のマトリックス沈殿が 、直ちに形成した。実施例Ｉと同様に沈殿をアセトニトリルで洗い、未結合のレ ポブノロールを除去した後で、減圧オーブンで乾燥した。ポリマーマトリックス に組み込まれた樹脂に担持されたレポブノロールの最終含有量を測定したところ 、８．５　ｗ／Ｗ％であった。乾燥したマトリックスを懸濁し、ｐＨ２の水性懸 濁物とし、組織ホモジナイザーで５分間粉砕した。得られた粒子のサイズは５０ ０ｕであった。

ｐＨを固定した実験によって、ポリマーマトリックスの浸蝕はｐＨ９，５におい て１０時間以上かかることがわかった。ｐＨ７，４，３７℃のリン酸緩衝液にお けるマトリックス粒子の薬剤放出持続時間は６時間以上であった。

実施例■ 別の薬剤化合物デリバリ−組成物の調製陽イオン性イオン交換樹脂（バイオ−ラ ド　ＡＧ５０ｗｘ１６）領　１ｇを、ピロカルパイン・ヒドロクロリド水溶液（ ５％ｗ／ｖ）３閣ｌに添加し、２４時間緩やかな撹拌下において平衡を保ちなが ら樹脂粒子に担持させた。次いでこの懸濁物を１．２１１■の濾紙で濾過し、樹 脂を溶液から分離した。溶液中に残存しているピロカルパイン・ヒドロクロリド の濃度は、１％Ｗ／Ｖに低下しており、溶液に元来存在した薬剤の８０％が樹脂 と結合したことを示していた。担持させた樹脂を減圧オーブンで６時間乾燥した 後、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）アセトン溶液（６％ｗ／ｖ 、分子量：　２２０００）２０ＩＩｌに懸濁した。

それとは別に、ポリビニルピロリドン０．７ｇをアセトン２０ｍ＋１に溶解し、 得られた溶液を樹脂懸濁物に撹拌しながら添加した。薬剤を担持した樹脂粒子を 組み込んだポリマーマトリックスの沈殿が、直ちに形成した。樹脂を包囲した沈 殿を次いで洗い、乾燥し、実施例■と同様に粉砕し微細な粉末にした。

本発明の徐放性薬剤化合物デリバリ−組成物の長期保存安定性および保存可能時 間を評価する為に、以下の実験を行った。

実施例■ レポブノロールデリバリー組成物の保存安定性試験放出できるように結合したレ ポブノロールを担持したイオン交換樹脂粒子を組み込んだ、ポリ（メチルビニル エーテル／無水マレイン酸）（分子量：　６９０００）とポリビニルピロリドン （分子量：５４０００）との３＝１の比率のコポリマーマトリックスを実施例■ の記載と同様に調製した。ポリマーマトリックス１ｇにつき、薬剤を担持した平 均粒子サイズ約３４ｇｌ１１の樹脂粒予約０．１ｇを含有していた。レホブノロ ール・ヒドロクロリドの薬剤担持を測定したところ、マトリックス１ｇ当たり約 ０．０４ｇであった。ポリマーマトリックスをドライミルによって粉砕し、粒子 サイズ約１１００ａとし、得られた粒子を脱イオン水に懸濁して、固体５％の懸 濁液とした。分散後、懸濁液のｐＨを４．１に調整した。

薬剤化合物デリバリ−組成物の保存安定性を測定する為に、上記で製造した懸濁 液を３７℃において３力月間保存した。保存後、懸濁液の一部を分析して、懸濁 液媒体中の遊離のレボブノロール・ヒドロクロリドのレベルを測定したところ、 ２％未満であった。また、微粒子が僅かに膨張し約１５０１１閣となっているこ と以外に、デリバリ−組成物の物理的な外観に変化は見られなかった。

保存後の試料の一部を、３７℃のリン酸緩衝液中においてＵＳＰのインビトロ崩 壊実験に処した。薬剤放出の保持時間を測定したところ、５時間以上であり、Ｔ ２Ｏは１時間２０分であった。薬剤の回収率は、９８．７％であった。

当業者は理解されるだろうが、本発明のドラッグデリバリ−組成物に、その範囲 および教示内において、付加的な防腐剤および補形薬を添加し得る。陽イオン性 防腐剤および未結合の薬剤化合物を懸濁媒体中に組み込んだ例示の組成を以下の ように処方し、長期保存分析に処した。

実施例Ｖ 別の組成物の調製 ピロカルパイン・ヒドロクロリドを担持したイオン交換樹脂粒子を包囲した、− ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）（分子量＋６９０００）とポリ ビニルピロリドン（分子量：４００００）との３＝１の比率のコポリマーマトリ ックスを実施例■の記載と同様に調製した。ポリマーマトリックス１ｇにつき、 薬剤を担持した樹脂粒子を約０．２２ｇ含有しており、各粒子の平均サイズは約 ３４１１Ｉａであった。ポリマーマトリックス１ｇ当たりのピロカルパイン・ヒ ドロクロリドの量を測定したところ、マトリックス１ｇ当たり約０．１３ｇであ った。薬剤を担持した樹脂粒子を組み込んだポリマーマトリックスをドライミル 方法によって粉砕し、約１５０ｕの粒子サイズとした。このようにして製造した 微粒子を、脱イオン水に懸濁して、固体８％の懸濁液とした。この懸濁液に、非 イオン性の防腐剤、クロロブタノールを０．５％の濃度で添加した。この溶液の １００ｍ１に、遊離のピロカルパイン・ヒドロクロリド０，１ｇを添加した。こ の溶液のｐＨを、３．９に調整した。遊離のピロカルパイン・ヒドロクロリドの 濃度を測定したところ、領　１％であった。

この溶液の試料を、３７℃で８力月間保存した。保存後、試料の一部を分析して 、懸濁物の遊離のピロカルパイン・ヒドロクロリド濃度を測定した。分析の結果 、濃度は０．０９８％であった。

最後に、ここで開示した本発明の態様は本発明の詳細な説明するものであり、他 の変形を利用し得、それは本発明の範囲に包含されることを理解されたい。例え ば、薬剤を担持したイオン交換樹脂粒子を組み込んだ浸蝕性ポリマーマイクロカ プセルは、担持した交換樹脂粒子をポリマー溶液のエマルジョンにおいて懸濁す ることによって形成し得る。従って、本発明は、開示し記載した通りに正確に制 限されるものてはなく、添付の請求の範囲のみによって制限されるものである。

、　、、、、＝、、　ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０９４８０フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＷ、Ｎｏ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＵ

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．改良したデリバリー特性および向上した長期保存安定性を有する徐放性薬剤 化合物デリバリー組成物であって、微粒子の実質上非イオン性の液体の懸濁物か ら成り、該徴粒子は少なくとも一つのイオン交換樹脂粒子を組み込み、少なくと も部分的に包囲する、浸蝕性ポリマーマトリックスを形成し、イオン交換樹脂粒 子はそれに対して放出できるように結合した薬剤化合物を有する、徐放性薬剤化 合物デリバリー組成物。
2. ２．該液体が水である、請求項１に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
3. ３．浸蝕性ポリマーマトリックスが生体付着性化合物である、請求項１に記載の 徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
4. ４．ポリマーマトリックスが、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸） およびポリビニルピロリドンから形成されたポリマー複合体である、請求項３に 記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
5. ５．ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）のポリビニルピロリドンに 対する重量比が約１：１〜４：１の範囲である、請求項４に記載の徐放性薬剤化 合物デリバリー組成物。
6. ６．ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）のポリビニルピロリドンに 対する重量比が約３：１である、請求項５に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー 組成物。
7. ７．徴粒子の個々のサイズが約１０〜５００ｕｍである、請求項１に記載の徐放 性薬剤化合物デリバリー組成物。
8. ８．個々のイオン交換樹脂粒子のサイズが約１〜１００ｕｍである、請求項１に 記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
9. ９．個々のイオン交換樹脂粒子の孔サイズが約１０〜１００オングストロームの 範囲である、請求項１に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
10. １０．個々の該イオン交換樹脂粒子を陽イオン交換樹脂粒子および陰イオン交換 樹脂粒子から成る群から選択する、請求項１に記載の徐放性薬剤化合物デリバリ ー組成物。
11. １１．陽イオン交換樹脂粒子が、スルホン酸およびカルボン酸から成る群から選 択した交換官能基を有する、請求項１０に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組 成物。
12. １２．放出できるように結合した薬剤化合物を、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、−抗 炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗ウイル ス剤、炭酸脱水酸素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、診断剤、または免疫抑制剤から 成る鮮から選択する、請求項１に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
13. １３．放出できるように結合した薬剤化合物を、ジピバリルエピネフリン、レボ ブノロール、オフロキサシン、５−ブロモ−６−（イミダゾリン−２−イルアミ ノ）−キノキサリン、クロニジン、ピロカルピン、フルルビプロフェン、チモロ ール、ベタキソロール、イブプロフェン、アセトアミノフェン、およびそれらの 適当な塩からなる群から選択する、請求項１に記載の徐放性薬剤化合物デリバリ ー組成物。
14. １４．改良したデリバリー特性および向上した長期保存安定性を有する徐放性の 水性薬剤化合物デリバリー組成物であって、微粒子の実質上非イオン性の液体の 懸濁物から成り、個々の該微粒子は少なくとも一つのイオン交換樹脂粒子を組み 込み、少なくとも部分的に包囲する浸蝕性ポリマーマトリックスを形成し、イオ ン交換樹脂粒子はそれに対して放出できるように結合した薬剤化合物を有する徐 放性薬剤化合物デリバリー組成物。
15. １５．ポリマーマトリックスが、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸 ）およびポリビニルピロリドンから形成されたポリマー複合体である、請求項１ ４に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
16. １６．ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）のポリビニルピロリドン に対する重量比が約１：１〜４：１の範囲である、請求項１５に記載の徐放性薬 剤化合物デリバリー組成物。
17. １７．ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）のポリビニルピロリドン に対する重量比が約３：１である、請求項１６に記載の徐放性薬剤化合物デリバ リー組成物。
18. １８．個々の微粒子を約１０〜５００ｕｍのサイズにする、請求項１４に記載の 徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
19. １９．個々のイオン交換樹脂粒子を約１〜１００ｕｍのサイズにする、請求項１ ４に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
20. ２０．個々のイオン交換樹脂粒子の孔サイズが約１０〜１００オングストローム の範囲である、請求項１４に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。
21. ２１．個々のイオン交換樹脂粒子を陽イオン交換樹脂粒子および陰イオン交換樹 脂粒子から成る群から選択する、請求項１４に記載の徐放性薬剤化合物デリバリ ー組成物。
22. ２２．陽イオン交換樹脂粒子が、スルホン酸およびカルボン酸から成る群から選 択した交換官能基を有する、請求項２１に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組 成物。
23. ２３．放出できるように結合した薬剤化合物を、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎 症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗ウイルス 剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗真菌剤、および麻酔剤、診断剤、または免疫抑制剤 から成る群から選択する、請求項１４に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成 物。
24. ２４．放出できるように結合した薬剤化合物を、ジピバリルエピネフリン、レボ ブノロール、オフロキサシン、５−ブロモ−６−（イミダゾリン−２−イルアミ ノ）−キノキサリン、クロニジン、ピロカルピン、フルルビプロフェン、チモロ ール、ベタキソロール、イブプロフェン、アセトアミノフェン、およびそれらの 適当な塩からなる群から選択する、請求項１４に記載の徐放性薬剤化合物デリバ リー組成物。
25. ２５．改良したデリバリー特性および向上した長期保存安定性を有する徐放性薬 剤化合物デリバリー組成物の形成方法であって、少なくとも一つのイオン交換樹 脂粒子における少なくとも一種の薬剤化合物の可逆的な担持、 担持させたイオン交換樹脂粒子の浸蝕性ポリマーマトリックス中への組み込み、 および担持させたイオン交換樹脂粒子を組み込ませた該ポリマーマトリックスの 実質上非イオン性の溶液中での懸濁 の工程から成る方法。
26. ２６．浸蝕性ポリマーマトリックスが、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレ イン酸）およびポリビニルピロリドンから形成したポリマー複合体であって、実 質上非イオン性の溶液が水性である、請求項２５に記載の方法。
27. ２７．担持させたイオン交換樹脂粒子の浸蝕性ポリマーマトリックスヘの組み込 みを、 担持させたイオン交換樹脂粒子のポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸 ）溶液中での懸濁、 およびそれに対するポリビニルピロリドン溶液の添加による、担持させたイオン 交換樹脂粒子を組み込んでいるポリマー複合体マトリックス沈殿の形成、の付加 的な過程によって行う、請求項２５に記載の方法。
28. ２８．担持させたイオン交換樹脂粒子の浸蝕性ポリマーマトリックスヘの組み込 みを、 担持させたイオン交換樹脂粒子のポリビニルピロリドン溶液中での懸濁、および それに対するポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）溶液の添加による 、担持させたイオン交換樹脂粒子を組み込んでいるポリマー複合体マトリックス 沈殿の形成、 の付加的な過程によって行う、請求項２５に記載の方法。
29. ２９．放出できるように結合した薬剤化合物を、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎 症剤、縮瞳剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗ウイルス 剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗真菌剤、および麻酔剤、診断剤、または免疫抑制剤 から成る群から選択する、請求項２４に記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成 物。
30. ３０．放出できるように結合した薬剤化合物を、ジピバリルエピネフリン、レボ ブノロール、オフロキサシン、５−プロモ−６−（イミダゾリン−２−イルアミ ノ）一キノキサリン、クロニジン、ピロカルピン、フルル微プロフェン、チモロ ール、ベタキソロール、イブプロフェン、アセトアミノフェン、およびそれらの 適当な塩からなる群から選択する、請求項２４に記載の徐放性薬剤化合物デリバ リー組成物。