JPH03206031A - 持続放出性眼用賦形剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は遅効性作用タイプの非固体眼用組成物に関する
。

ほとんどの公知眼用組成物では遅延効果を得ることがで
きない。実際上、水性マトリックスで投与される水溶性
活性成分は涙液の連続流によって急速に溶出してしまう
。溶液の場合、これらは涙液ドレナージにより吸収面か
ら急速に除去される。

最後に、インサートのような固体形の使用はユーザーの
観点から痛み又は不快感の問題を起こすことがある。

本発明の目的は、所望であれば求められる活性に応して
様々な遅延効果を得ることが可能な非固体組成物、特に
液体組威物を開発することである。

更に詳しくは本発明は非固体眼用組成物に関し、その場
合においてそれは眼適用に適合しうる非固体媒体中に微
粒子の懸濁物を含有し、上記固体微粒子は約ｐＨ４．５
〜ｐＨ８．５の溶解ｐＨを有し、上記組成物は適用前に
微粒子の溶解を許容しないｐＨを有するが、但し上記組
成物の処方及びｐＨは涙液の中和作用がそのｐＨを溶解
ρＨに戻しうるようなものであることを特徴とする。

活性成分が作用しうるためには、微粒子は溶解しなけれ
ばならず、即ち組成物のｐｉｆはそのｐｉを７．４の正
常ｐ｝Ｉに戻す涙液の中和作用によって溶解ｐＨに達し
なければならない。

更に、微粒子は水性媒体又はｐＨ変化の影響下で膨潤す
る傾向を有しないことが好ましいが、その理由はこの現
象で多孔質構造となり、そこから水溶性活性成分が急速
に除去されて、空隙マトリソクスを残すことになるから
である。

好ましくは、用いられる現象は微粒子の溶解現象である
べきである。

これらの微粒子は特に腸溶性コーティングで用いられる
ポリマーからなるが、通常ポリカルボン酸ポリマーであ
る。これらのポリマーは水性媒体中低ｐＨで不溶性だが
、ｐＨが高まった場合には溶解する。溶解点は各ポリマ
ー毎に異なり、例えばそれは酢酸フタル酸セルロースの
場合ｐＨ４．５、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル
のコポリマー〔ユ−ドラジフト（εｕｄｒａｇｉｔ）　
　Ｓ　１　０　０）の場合ｐＨ７である。

８以上のｐｔｌ値で不溶性だがそれ以下のｐＨ値で可溶
性であるポリカチオン性ポリマーを用いることも可能で
ある。涙液の中和性はそのｐＨを低下させて微粒子を溶
解させる。

微粒子の溶解特性及び遅延効果の特性は異なるポリマー
を用いることによるばかりか、一そのサイズ 活性成分／ポリマー比 −活性成分の物理化学的性質 を変えることによっても修正することができ、例えば基
本形における活性成分はポリマーのカルボキシル基を部
分的に塩化させると、得られた塩は原ポリマーよりも速
く中和される。

微粒子のサイズは非常に広範な制限内、特に１〜２００
μｍ、適切には１〜７０μ川である。好ましい粒径は２
０〜７０μｍ、特に３０〜６０μ−である。

これらの微粒子ができるだけ長く、特に微粒子の中和ひ
いては溶解を起こす上で十分な時間にわたり結膜円蓋に
留まるためには、懸濁媒体は液体、ゲル及び相転移系か
ら選択されることが好ましい．このため、懸濁媒体は親
水性ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキ
シル化セルロース、ポリビニルビロリドン又はポリオキ
サマ一並びにこれら化合物の誘導体あるいは一方で多糖
類又は天然もしくは合成多塘類誘導体及び特に相転移ポ
リマーの水溶液からなることが好ましい。本発明によれ
ば、ゲランガム（ｇｅｌｌａｎ　ｇｕｍ）の名称で知ら
れかつ商品名ゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）として市販
される、細菌シュードモナス・エロデア（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　ｅｌｏｄｅａ）から産生される細胞外アニ
オン性複合多糖類が用いられることが好ましい。

結膜嚢での滞留時間を長くするため微粒子のサイズ及び
形状を修正することも可能である。

本発明によれば、懸濁媒体中にも活性成分を配合するこ
とで段階的放出眼用組成物を製造することも可能である
。この活性成分は粒子中に含有される活性成分と同一で
も又は異なっていてもよい。

媒体中におけるこの活性成分の存在は、組成物の投与後
直ちに活性成分を高濃度にすることができる。更に、異
なる時間に望ましい異なる薬理活性の微粒子を供与させ
ることも可能である。

様々な種類の活性成分を用いることができる。

後者は特に下記薬化合物から選択される：抗頂嬰１、　
：例えばβ−ラクタム系抗生物質、例えばセフォキシチ
ン、ｎ−ホルムアミドイルチェナマイシン及び他のチェ
ナマイシン誘導体、テトラサイクリン類、クロラムフェ
ニコール、ネオマイシン、カルペニシリン、コリスチン
、ペニシリンＧ１ボリミキシンＢ１バンコマイシン、セ
ファゾリン、セファロリジン、キブロリファマイシン、
グラミシジン、バシトラシン及びスルホンアミド類；ア
ミノグリコシド抗生物質、例えばゲンタマイシン、カナ
マイシン、アミカシン、シソマイシン及びトブラマイシ
ン、ナリジクス酸及びその類縁体、例えばノルフロキサ
シン及び抗微生物混合剤フルオロアラニン／ベンチジド
ン、ニトロフラゾン類及びそれらの類縁体； 一ヒスタミン　　びうっ　　　　：例えばビリラミン、
クロルフェニラミン、テトラヒドラプリン、アンタゾリ
ン及びそれらの類縁体；ｌＸｌｊＪト例えばコルチゾン
、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルヂゾン、ベタメタ
ゾン、デキサメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾ
ン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メドリソン
、フルオロメトロン、プレドニゾロン、リン酸ナトリウ
ムプレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン
、スリンダソク、その塩及び対応スルフィド類並びにそ
れらの類縁体； 橿薙一剤Ｌじε抗９ノ）２３４ガ剤：例えばエコチオフ
ェート、ビロカルビン、サリチル酸フィゾスチグミン、
フルオロリン酸ジイソブ口ピル、エビネフリン、ジピハ
リルエビ不フリン、ネオスチグミン、ヨウ化エコチオフ
ェート、臭化デメカリウム、塩化カルバモイルコリン、
メタコリン、へ夕不コール及びそれらの類縁体； び　　の汐　に　いられる　の　　： 例えば抗緑内障剤、例えばチモロール、Ｒ−チモロール
及ヒチモロール又はＲ−チモロールとビロカルピンとの
組合せ、更に多数の他のアドレナリン作動剤及び／又は
拮抗剤；エビネフリン類及びエビネフリン又はプロドラ
ソグの複合体及びジビベフリン誘導体並びに高浸透圧剤
、例えばグリセロール、マンニトール及ヒ尿素； 生　　　八　　　び／　は　　　　　人　　：例えばイ
ベルメクチン、ビリメタミン、トリスルファビリミジン
、クリンダマイシン及びコルチコステロイド製剤； ウィルス　　　　　る　ム　：例えばアシクロビア、５
−ヨード−２′−デオキシウリジン（ＩＤＵ）、アデノ
シンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）、トリフルオロチミジ
ン、インターフェロン及びインターフェロン誘導剤、例
えばボリＩ・ボリＣ、炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセ
タゾラミド、ジクロルフエナミド、２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）チオー５−チオフェンスルホンアミド、６
一ヒドロキシ−２−ペンゾチアゾールスルホンアミド、
６−ビバロイルオキシ−２−ペンゾチアゾールスルホン
アミド、ＭＫ２９７及びＭＫ４１７；抗真豊剋：例えば
アンホテリシンＢ，ニスクチン、フルシトシン、ナタマ
イシン及びミコナゾール； 産酸剋：例えばエチドカイン、コカイン、ベノキシネー
ト、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニン、ネパイン、塩酸
フェナカイン、ピペロカイン、塩酸プロバラカイン、塩
酸テトラカイン、ヘキシルカイン、ブビバカイン、リド
カイン、メピバカイン及びプリロカイン； ＮＭＭＩＪｌ：例えば ａ）網膜を試験するために用いられる薬剤、例えばフル
オレセインナトリウム； ｂ〉粘膜、角膜及び涙器を試験するために用いられる薬
剤、例えばフルオレセイン及びローズベンガル；及び Ｃ）瞳孔の異常応答を試験するために用いられる薬剤、
例えばメタコリン、コカイン、アドレナリン、アトロピ
ン、ヒドロキシアンフェタミン及びビロカルビン； 外科的補助として用いられる］ＬＭＪ［！Ｌ’例えばα
一キモトリプシン及びヒアルロニダーゼ；土２ユ上止剋
：例えばエチレンジア【ン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びデフ
ェロキサミン； び　　　　　　：例えばメトトレキ セート、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン及
びアザチオブリン；並びに抗生物質／抗炎症剤の組合せ
、例えば硫酸ネオマイシン／リン酸ナトリウムデキサメ
タゾンの組合せ及び緑内障を同時治療する組合せ、例え
ばマレイン酸チモロール／アセクリジンの組合せ。

本発明の眼用組成物はこの分野の使用基準を当然満足し
なければならず、特に木組成物は好ましくは等張であっ
て４．５〜８．５のｐＨを有しているべきである。この
ため、張度調節剤及び保存剤のような他の成分を含有し
ていてもよい。緩衝系は慣習的に用いられるが、本ケー
スではこれらの系は溶解を妨げるかもしれず、このため
必要であればそれらは省いてよい。

本発明は本発明による眼用組成物の製造方法にも関し、
その場合において： 一微粒子を形成するポリマー及び活性成分が溶媒に溶解
され； 一次いで溶媒が蒸発されて、ポリマーが微粒子に形成さ
れ；及び 一次いで上記で得られた微粒子が眼適用に適合しかつ場
合により他の成分を含有した非固体媒体と懸濁液が得ら
れるまで混合される； ことを特徴とする。

微粒子を得るために用いられる技術はポリマー及び活性
成分に依存している。大体ポリマーは有機溶媒に可溶性
であることから、この溶媒中でポリマー及び活性成分の
混合液が調製され、しかる後溶媒が粒子を形成させるた
め蒸発される。このため、得られたポリマー塊は微粒子
を得るため分別及び篩分けしてもよいが、一方微粒子は
微粒化で得てもよい。

本発明の＆ｌｌ或物は液体又はゲル形であって、このた
めインサートよりも投与しやすく、それでもなお作用部
位付近でかなり長時間にわたり活性成分を存在させうる
放出動態をもつという利点を有している。

本発明の他の特徴及び利点は下記実施例を読むことで明
らかになるであろう。

実施例１ 眼用組威物の処方 微粒子３２＜Ｏ＜５６μｒａ　　　　　　Ｏ．９５５　
ｇゲルライト　　　　　　　　　　　　　０．６０　　
ｇマンニトール　　　　　　　　　　　４．５０　　ｇ
塩化ペンザルコニウム　　　　　　　０．０１　　ｇコ
リドン１２ＰＦ　　　　　　　　　　１０．００　　ｇ
水　　　　　　　　　　適量　　　１００．０　　ｇ微
粒子の＆Ｕ或 チモロールベース　　　　　　　　　０．２５０　ｇユ
ードラジソトＬＩＯＯ　　　　　　　　　０．７０５　
ｇマンニトールは張度調節剤である； 塩化ペンザルコニウムは眼用に適した保存剤である； チモロールベースは活性成分である； ユードラジント１００はメタクリル酸及びメタクリル酸
メチルのコポリマーである； ゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）はケルコ（Ｋｅｌｃｏ）
から市販されている； コリドン１　２　Ｐ　Ｆ　（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　１２Ｐ
Ｆ）はＢＡＳＦ製の低分子量ポリビニルビロリドンであ
る。

眼用組成物の製造 チモロール及びユードラジソトをアセトン／エタノール
／水混合液に溶解する。溶液を薄層に広げ、しかる後溶
媒を蒸発させる。フィルムが形成された後、それを乳鉢
で細かく砕く。次いで粉末を篩にかけ、サイズ３２〜５
６μｍの粒子のみを得る。

その粉末を他成分含有の液体分散媒に分散し、組成物を
２４時間かけて攪拌下で平衡化させる。

この段階で、チモロールの６０％は微粒子中、４０％は
分散媒中に存在する。

実施例２ 本発明の眼用組成物からのインビト口における活性成分
の放出動態 活性成分の放出は３段階で起きる： 急速放出で特徴付けられる約３０分間の第一段階。これ
は液体分散媒に溶解された活性成分の放出に相当する。

遅い拡散の３０〜６０分間の第二段階。これは微粒子の
溶解時間に相当する。

次いで、活性成分の拡散特性が液体分散媒に溶解された
活性成分に関して観察される場合と同一であって、この
ためすべての活性成分がその後溶解されたことを示す第
三段階。

実施例３ 本発明の眼用組成物のインビポ試験 ウサギにおけるチモロールの眼分布を本発明による組成
物の局所投与後に調べた。試験溶液３０μｌの左右点眼
をアルビノウサギの結膜嚢に行った。動物３匹の群を投
与後０．５、１．２及び４時間目に殺し、チモロールを
角膜、房水、虹彩及び毛様体で調べた。

結果は第１表で示されている。

比較目的で、表では同一分散媒中マレイン酸チモロール
０．２５％で得られた眼内量についても示している。

経時的な活性成分の濃度特性は本発明の組成物で完全に
修正される。これは活性成分の徐放性を示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、眼適用に適合しうる非固体媒体中に微粒子の懸濁物
   を含有した非固体眼用組成物であって、 上記固体微粒子は約ｐＨ４．５〜ｐＨ８．５の溶解ｐＨ
   を有し、上記組成物は適用前に微粒子の溶解を許容しな
   いｐＨを有するが、但し上記組成物の処方及びｐＨは涙
   液の中和作用がそのｐＨを溶解状態に戻しうるようなも
   のであることを特徴とする眼用組成物。 ２、微粒子がポリマーからなる、請求項１記載の眼用組
   成物。 ３、微粒子を形成するポリマーがポリカルボン酸ポリマ
   ー又はポリカチオン性ポリマーである、請求項２記載の
   眼用組成物。 ４、カルボン酸ポリマーが酢酸フタル酸セルロースとメ
   タクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマーとから
   選択される、請求項３記載の眼用組成物。 ５、ポリマーの微粒子が２０〜７０μｍの粒径を有する
   、請求項１〜４のいずれかに記載の眼用組成物。 ６、ポリマーの微粒子が好ましくは３２〜５６μｍの粒
   径を有する、請求項５記載の眼用組成物。 ７、懸濁媒体が多糖類又は天然もしくは合成多糖類誘導
   体をベースにしている、請求項１〜６のいずれかに記載
   の眼用組成物。 ８、懸濁媒体がゲランガムである、請求項１〜７のいず
   れかに記載の眼用組成物。 ９、懸濁媒体が少なくとも１種の活性成分を含有してい
   る、請求項１〜８のいずれかに記載の眼用組成物。 １０、活性成分が懸濁媒体及び微粒子中で同一である、
   請求項９記載の眼用組成物。 １１、活性成分が抗緑内障剤、抗生物質及び抗ウィルス
   剤から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の
   眼用組成物。 １２、活性成分がチモロールである、請求項１〜１１の
   いずれかに記載の眼用組成物。 １３、張度調節剤及び保存剤から選択される他の成分を
   含有した、請求項１〜１２のいずれかに記載の眼用組成
   物。 １４、滴形で適用されうる液体の形で提供される、請求
   項１〜１３のいずれかに記載の眼用組成物。 １５、請求項１で記載された眼用組成物の製造方法であ
   って、 −微粒子を形成するポリマー及び活性成分 が溶媒に溶解され； −次いで溶媒が蒸発されて、ポリマーが微 粒子に形成され；及び −次いで上記で得られた微粒子が眼適用に 適合しかつ場合により他の成分を含有した非固体媒体と
   懸濁液が得られるまで混合される；ことを特徴とする方
   法。