CZ285636B6 - Nové lékové formy pro farmaka aplikovaná v očním lékařství s prolongovanou účinností a způsob jejich výroby - Google Patents
Nové lékové formy pro farmaka aplikovaná v očním lékařství s prolongovanou účinností a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285636B6 CZ285636B6 CZ95315A CZ31595A CZ285636B6 CZ 285636 B6 CZ285636 B6 CZ 285636B6 CZ 95315 A CZ95315 A CZ 95315A CZ 31595 A CZ31595 A CZ 31595A CZ 285636 B6 CZ285636 B6 CZ 285636B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methacrylate
- neutralized
- carboxyl groups
- latex
- pharmaceutically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Abstract
Řešení se týká nových lékových forem pro farmaka aplikovaná v očním lékařství s prolongovanou účinností tvořených pregelem nebo gelem na bázi kopolymerů 2-(2-karboxybenzoyloxy)-ethylenmethakrylátu s methakrylátovými komonomery vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát, jehož karboxylové skupiny jsou alespoň částečně modifikovány nebo/a zneutralizovány alespoň jednou farmaceuticky účinnou látkou nebo/a zneutralizovány ionty Na.sup.+.n. nebo/a ionty K.sup.+.n. nebo/a organickými bázemi a jenž popřípadě obsahuje enkapsulovanou další farmaceuticky účinnou látku. Jeden ze způsobu přípravy těchto nových lékových forem spočívá v tom, že fukční karboxylové skupiny latexu na bázi kopolymeru 2-(2-karboxybenzoyloxy)-ethylenmethakrylátu s methakrylátovými komonomery vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát se alespoň částečně neutralizují bazickou farmaceuticky účinnou látkou nebo/a hydroxidem sodným nebo/a hydroxidem draselným nebo/a organickŕ
Description
Farmaceutický přípravek aplikovatelný v očním lékařství s prodlouženou dobou účinnosti a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku obsahujícího farmaceuticky účinné látky vybrané ze skupiny zahrnující pilokarpin, atropin, lysin bázi, lysin salicylát, salicylát fyzostigminia, diclofenac sodný, timolol, carbachol, ciprofloxacin, zinečnaté ionty nebo jejich kombinace, popřípadě enkapsulovanou další farmaceuticky účinnou látku, aplikovatelný v očním lékařství s prodlouženou dobou účinnosti a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Jedním ze základních předpokladů úspěšné léčby je optimální farmakoterapeutický režim, kteiý je mimo jiné závislý na dosažení požadované terapeutické hladiny léčivé látky v organismu a na její stabilizaci po dobu terapie. Z tohoto důvodu a ze snahy prodloužit časový interval dávkování léčiv nabývají stále většího významu lékové formy s prolongovaným účinkem. Zejména v očním lékařství jsou tyto lékové formy celosvětově intenzivně vyvíjeny, bohužel doposud bez zcela uspokojivých výsledků.
Při dávkování očních kapek, které představují nej častější lékovou formu oftalmik, stéká roztok účinné látky po rohovce a prakticky již po 30 sekundách je z tohoto prostoru eliminován (Nor M. Acta Ophtal. 42, 727 (1964)). V případě obvyklé nutnosti přechodu účinné látky přes fázové rozhraní rohovky je z výše uvedeného důvodu doba působení aktivní substance nedostatečná.
Tento problém krátkého setrvání dávkovaného oftalmika na očním povrchu se částečně řeší zvýšením viskozity kapek dodáním přísad, většinou na bázi derivátů celulózy apolyvinylalkoholu (Sieg J.W., Robinson J.R. J. Pharm. Sci. 66, 1222, (1977)). Značnou nevýhodou těchto modifikovaných forem očních kapek je vedle obtížného dávkování zhoršená filtrovatelnost připravených roztoků při výrobě kapek. Přitom z hlediska nutnosti dosažení sterility očních kapek je ve výrobě lékové formy předepsána filtrace bakteriologickým filtrem o nízkém průměru pórů (cca 0,1 - 0,2 pm). Rovněž aplikace gelových destiček pod víčko je provázena nepříznivými vedlejšími účinky a drážděním.
Kvalitativně účinnějším řešením problematiky prolongovaného účinku aktivní substance na oku se jeví předložený postup založený na přípravě polymemích materiálů s ovlivnitelnou možností jejich přeměny z disperzní formy v polymemí transparentní gel, ať již „in šitu“ v oku nebo mimo něj.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky účinné látky vybrané ze skupiny zahrnující pilokarpin, atropin, lysin bázi, lysin salicylát, salicylát fyzostigminia, diclofenac sodný, timolol, carbachol, ciprofloxacin, zinečnaté ionty nebo jejich kombinace, popřípadě enkapsulovanou další farmaceuticky účinnou látku, aplikovaný v očním lékařství s prodlouženou dobou účinností, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje pregel nebo gel na bázi kopolymerů 2-(2-karboxybenzoyloxy)ethylmethakrylátu s methakrylátovými komonomeiy vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát, jehož karboxylové skupiny jsou v množství do 50 % modifikovány alespoň jednou farmaceuticky účinnou látkou a zbylé
- 1 CZ 285636 B6 karboxylové skupiny jsou zneutralizovány sodnými ionty nebo/a draselnými ionty nebo/a organickými bázemi.
Podstata způsobu přípravy farmaceutického přípravku podle vynálezu spočívá vtom, že se radikálovou emulzní kopolymerizaci připraví latex kopolymeru 2-(2-karboxybenzoyloxy)ethylmethakiylátu s methakiylátovými komonomery vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát obsahující volné karboxylové skupiny, které se následně v množství do 50 % neutralizují reakcí s bazickou farmaceuticky účinnou látkou a poté se zbylé karboxylové skupiny se neutralizují hydroxidem sodným nebo/a hydroxidem draselným nebo/a organickými bázemi.
Při přípravě farmaceutického přípravku podle vynálezu lze dále postupovat, že se radikálovou emulzní kopolymerizaci připraví latex kopolymeru 2-(2-karboxybenzoyloxy)ethylmethakiylátu s methakrylátovými komonomery vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát obsahující volné karboxylové skupiny, následně se karboxylové skupiny v množství do 10% neutralizují reakcí s hydroxidem sodným a takto upravený latex se podrobí iontovýměnné reakci s kationty farmaceuticky účinné látky nebo/a zinečnatými ionty a poté se zbylé karboxylové skupiny neutralizují reakcí s hydroxidem sodným nebo/a hydroxidem draselným nebo/a organickými bázemi.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu lze dále připravit způsobem jehož podstata spočívá v tom, že se radikálovou emulzní kopolymerizaci připravený latex na bázi kopolymerů 2-(2karboxybenzoyloxy)ethylmethakrylátu s methakiylátovými komonomery vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát obsahující volné nebo/a do 10% zneutralizované karboxylové skupiny, podrobí reakci alespoň s jednou farmaceuticky účinnou látkou kationtového nebo/a aniontového charakteru a zbylé karboxylové skupiny se zneutralizují.
Farmaceutický přípravek aplikovatelný v očním lékařství s prodlouženou dobou účinnosti podle předloženého vynálezu je založený na našich výzkumech jež ukázaly, že syntetizovaný kopolymer 2-(2-karboxybenzoyloxy)-ethylmethakrylát (KBM) s vhodně zvolenými komonomery vykazuje při neutralizaci karboxylových skupin bázemi vysoký stupeň nabotnání a vyrobené latexové částice kopolymeru přecházejí v průběhu těchto změn na gel. Transportní vlastnosti KBM materiálů jsou silně ovlivňovány přítomností karboxylových skupin, především stupněm neutralizace, který je určující pro obsah vody ve zbotnalé struktuře polymerů. Tyto polymery se ukázaly jako vhodné polymemí nosiče pro oftalmologické preparáty s prolongovanou účinností. Připravené emulzní typy kopolymerů jsou v průběhu neutralizačního procesu modifikovány vybranými léčivy a v další aplikaci použity buď ve formě polymemí disperze, která malou změnou pH v oku přechází v gelovou formu, nebo se mohou použít přímo jako gel.
Aktivní látky typu pilokarpin, atropin, diclofenac sodný (2-(2,6-dichloranilino)phenyl)acetát sodný), timolol (1-(1,1 dimetylethylamino}-3-(4-(4-morpholinyl)-l,2,5-thiadiazol-3-yl) oxypropanol-2), carbachol (2-N,N,N-trimethylamoniumethylurethan), ciprofloxacin (1-cyklopropyl-6-fluoro-l ,4-dihydro-4-oxo-7-( l-piperazinyl)-3-chinolinkarbonová kyselina), tobramycin (o-3-amino-3-deoxy-a,D-glucopyranosyl-( 1,6)-o-(2,6-diamino-2,3,6-trideoxy-a,I>ribohexopyranosyl-l,4)-2-deoxy,D-streptamin) případně jejich vhodné kombinace, jsou iontově vázána na latexové částice katexového typu; zbývající ionexové funkční karboxylové skupiny jsou neutralizovány na Na+ či K+-formy, čímž vzrůstá stupeň nabotnání těchto částic vodou; v oblasti pH vyšších 6,8 dochází k silné fyzikální interakci těchto částic a po jejich nanesení na oční rohovku vzniká gel v důsledku zvýšení pH na hodnotu cca 7,3 (pH oční tekutiny).
Vzniku gelu lze rovněž využít k enkapsulaci dalších typů farmaceuticky účinných látek, která sice nejsou chemicky vázána na funkční skupiny latexových částic, nýbrž jsou fixována do gelové matrice, ze které se postupně uvolňují difúzí. Kombinace obou způsobů tj. iontové vazby
-2CZ 285636 B6 aenkapsulace lze s výhodou použít pro typy léčiv obsahující farmaceuticky aktivní složky kationtového i aniontového charakteru, například Ketozolac tromethamin, kde tromethamin (1,3propandiol-2-amino-2-hydroxymethyl) je iontově vázán na latexové částice a uvolněná 5benzoyl-2,3-dihydroxy-l,4-pyrrolizine-l karbonová kyselina (Ketozolac) je enkapsulována ve vytvořeném gelu. Analogicky lze v gelu fixovat lysin salicylát; lysin je vázán na latexové částice a uvolněná kyselina salicylová je enkapsulována ve vzniklém gelu. Tento gel retardované uvolňuje léčivo v důsledku iontovýměnné reakce mezi kationty léčiva a ionty Na+ či K+ obsažené v oční tekutině, nebo difúzí enkapsulované složky léčiva z gelu.
Výchozí latexy kopolymerů 2-(2-karboxybenzoyloxy)ethyl methakrylátu (KBM) smethakrylátovými komonomery methylmethakrylát, butylmethakrylát (MMA, BuMA) obsahují částice těchto kopolymerů o velikosti charakterizované průměrem d = 100 - 150 nm. Obsah karboxylových skupin v případě homopolymeru KBM dosahuje až 3,6 mmol M na 1 g sušiny latexu (případně 0,36 mmol M na 1 ml 10% latexu); nižší obsahy karboxylových skupin lze získat kopolymerizací KBM s uvedenými methakrylátovými komonomery.
Při neutralizaci COOH skupin (tT-forem) bázemi dochází v závislosti na stupni neutralizace k značnému botnání částic vodou a objem vzrůstá cca lOOx. Obsahují-li tyto částice více jak 2,4 mmol COOH na 1 g sušiny dochází při vysokých stupních neutralizace těchto částic k vzniku gelu (Z. Sedláková a kol. Angew. Makromol. Chem. 201 (1992) 33 - 48). Tento gel představuje potenciální nosič pro léčiva, která jsou schopna vytvářet iontovou vazbu s COO' skupinami nebo mohou být enkapsulovány ve vzniklém gelu.
Vazba léčiv na funkční karboxylové skupiny (COOH) latexových částic se provádí buď neutralizací COOH skupin bazickými typy farmak, například ciprofloxacin, nebo iontovýměnnými reakcemi Na+-forem latexu s kationty farmak, například pilokarpin nebo Zn4^ podle následujícího schématu
-COO’ Na+ + Pilokarpin řf Cl ->
-COO’ H” Pilokarpin + Na+ď
Výhoda takovéto formy aplikace farmak na oční rohovku spočívá v prodloužení doby působení farmaka. Prolongace léčiv je způsobena difuzním průběhem iontovýměnné reakce gel- COO H - Pilokarpin + -> Pilokarpin H+ Cl’
Na+ď (oční tekutina).
Gel zpomaluje vyplavování farmaceuticky účinné látky z oka v důsledku slzení. Značná průhlednost gelu a potřebná snášenlivost s oční rohovkou zajišťují, že během aplikace takovéto lékové formy pacient nemá podstatně zhoršené vidění.
Vzhledem k vysokému obsahu COOH skupin v latexové částici (0,25 - 0,35 mmol na 1 ml latexu) mohou tyto latexy vázat až 70 mg léčiva (Mw 200) na 1 ml zatímco běžné farmaceutické přípravky se aplikují v koncentraci 0,1-1 % (10 mg na ml).
Z uvedeného vyplývá, že pro iontovou vazbu léčiva lze využít cca 20 % funkčních skupin, zbývající skupiny mohou sloužit pro vazbu jiného typu léčiva. V případě jednosložkového systému lze zbývající COOH skupiny převést do Na+ případně K'-forem či jejich kombinace parciální neutralizací NaOH (hydroxidem sodným) aKOH (hydroxidem draselným). Takto připravené gely pak obsahují jak potřebná farmaka, tak i vhodný poměr Na+ a K’ iontů, který by upravoval iontové poměry v oku.
-3CZ 285636 B6
Všechny gely připravené z latexů kopolymerů 2-(2-karboxybenzoyloxy)ethyl methakrylátu (KBM) vykazují silné antibakteriální účinky a jsou biokompatibilní.
Současně byly provedeny zkoušky latexu na oční dráždivost podle ČSN 664055. Jako vzorky byly použity neutralizované latexy z různých šarží s přídavkem kvartemí soli a lysin salicylátu. Testované vzorky vykazovaly stupeň dráždění v rozmezí 0,6 až 1,1 tj. mírně dráždí a vyhovují normě.
V následujícím je vynález objasněn na příkladech aniž se na ně omezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Latex kopolymerů 2-(2-karboxybenzoyloxy)ethyl methakrylátu s butylmethakrylátem (KBM BuMA) byl připraven smícháním 18,6 g KBM (6,7 x 10’2 mol) a 6,3 g BuMA (4,47 x 10'2 mol) a nadávkováním této monomemí směsi do 100 ml vodné fáze; tato fáze obsahovala lg laurylsulfátu a 0,1 g K2S2O8 jako jednu z komponent redox soustavy. Emulgace reakční směsi vyžadovala intenzivní míchání (350 ot min'1) po dobu 15 minut. Současně byla prováděna inertizace reaktoru (promýváním dusíkem N2). Po emulgační fázi byl přidán roztok 0,1 g pyrosiřičitanu sodného v 5 ml H2O a následná radikálová emulzní kopolymerizace probíhala při 25 °C po dobu 24 hodin. Dosažený stupeň konverze odpovídal 96 %. Takto připravený latex KBM - BuMA vykazoval následující parametry:
obsah sušiny 0,2 g/1 ml, velikost částic dn (průměr) 70 nm, [COOH] = 5,37 x 104 mol/1 ml.
Odstranění nízkomolekulámích elektrolytů (zbytky iniciační soustavy a reakční produkty z iniciační reakce) bylo provedeno tlakovou filtrací latexu deionizovanou vodou přes membránu DIAFLOW XM 300 (výrobek firmy AMICON, USA); proces byl kontrolován měřením vodivosti filtrátu a byl ukončen po dosažení vodivosti λ = 600 pS.
Latex upravený popsaným způsobem byl parciálně neutralizován 0,1 N roztokem lysin báze a následovně pak 0,5N NaOH (hydroxidu sodného) až do dosažení pregelového stavu. Při tom se postupovalo tak, že 10 ml upraveného latexu KBM - BuMA bylo postupně neutralizováno 27 ml 0,lN roztoku lysin báze, což odpovídá 50 % přeměně COOH funkčních skupin latexu na lysin monofitalát. Postupným přídavkem 4,5 ml 0,5 N NaOH byly ionizovány další COOH skupiny (obsah COO' skupin odpovídal cca 90 % konverzi COOH skupin) a při tomto stupni neutralizace byl vytvořen pregel s velikostí částic d = 500 - 700 nm. Pregel obsahoval 10 mg lysinu/1 ml (1 % hmotn.)
Příklad 2
Latex kopolymerů KBM - BuMA připravený dle příkladu 1 stím rozdílem, že vodná fáze obsahovala 0,5 g lauryIsulfátu/100 ml H2O vykazoval sušinu 0,2 g kopolymerů/1 ml, velikost částic dn = 100 nm a [COOH] = 5,3 x 104 mol/1 ml. Po přečištění tlakovou filtrací bylo 10 ml tohoto latexu neutralizováno 2,7 ml 0,1 N lysin báze (2,7 x 10^* mol) a další neutralizace COOH skupin byla provedena směsí 0,25 N NaOH (hydroxidu sodného) a 0,25 N KOH (hydroxidu draselného) tak, že bylo dosaženo cca 90 % neutralizace celkového počtu COOH skupin a latex vytvořil pregel o pH cca 6,8 - 6,9. Takto modifikovaný pregel obsahoval 0,2 % hmotn. lysinu (2 mg/1 ml) a poměr Na+ a K+ (sodíkových a draslíkových iontů) odpovídal cca 1.
-4CZ 285636 B6
Příklad 3
Latex kopolymeru KEM - BuMA připravený podle příkladu 2 byl po tlakové filtraci smíchán s lysin salicylátem a následnou neutralizací funkčních skupin 0,5 N NaOH převeden v pregel, ve kterém byl enkapsulován lysin salicylát. Při tom se postupovalo tak, že 10 ml latexu bylo mícháno s 700 mg lysin salicylátu v 8 ml H2O po dobu 48 hodin a po postupném přidávání 8,5 ml 0,5N NaOH vznikl pregel obsahující 3 % hmoto, lysin salicylátu (30 mg lysin salicylátu/ 1 ml).
Příklad 4
Latex kopolymeru KBM - BuMA připravený dle příkladu 1 stím rozdílem, že vodná fáze obsahovala 0,25 g laurylsulfátu a charakterizovaný parametry: obsah sušiny 0,18 g/1 ml, dn = 150 nm, [COOH] = 5,25 x 104 mol cm'3 byl po přečištění modifikován Zn44 ionty a to následujícím postupem: 10 ml latexu bylo mícháno při 25 °C s20mg Zn(CH-COO)2 . 2H2O (octanu zinečnatého) rozpuštěnými v 5 ml ^0(^^= 0,9 x 10-4 mol Zn), po 2 hodinách byla provedena následující neutralizace zbývajících COOH skupin 0,5N NaOH až do vytvoření pregelu (stupeň neutralizace cca 85 %, pH 6,7 až 6,8); v pregelu je obsaženo cca 0,27 % hmotn. Zn*1’ = 2,7 mg Zn^/l ml.
Příklad 5
Latex KBM - BuMA modifikovaný Zn^ ionty dle příkladu 4 byl po reakci s vodným roztokem 20 mg Zn(CH3COO)2 neutralizován 0,lN roztokem lysin báze (10 ml) a následovně neutralizován cca 4 ml směsi 0,25N NaOH a 0,25N KOH; (stupeň neutralizace COOH skupin odpovídal cca 90 % a latex vytvořil pregelový stav s velikostí částic dn = 600 - 800 nm; pH 6,8, pregel obsahoval 0,46% hmoto, lysinu (4,6mg/l ml), 0,17% hmoto. Zn++ (1,7 mg/1 ml) a poměr Na+ a K+ odpovídal cca 1.
Příklad 6
Latex KBM - BuMA připravený dle příkladu 4 byl před neutralizací smíchán s lysin salicylátem a následnou neutralizací byl vytvořen pregel obsahující enkapsulovaný lysin salicylát a iontově vázané Zn44 ionty; postupovalo se při tom tak, že 10 ml latexu bylo smícháno při 25 °C s 20 mg ZníCHjCOOh . 2H2O rozpuštěnými v 5 ml H2O[Zn+* = 0,9 x 10-4 mol Zn], po 2 hodinách bylo přidáno 700 mg lysin salicylátu rozpuštěného v 8 ml H2O a směs míchána 24 hodin při 25 °C, následnou neutralizací 0,5N NaOH byl vytvořen pregel obsahující enkapsulovaný lysin salicylát v množství 23 mg/1 ml (2,3 % hmotn.) a 2,3 mg Zn++ /1 ml (0,23 % hmoto.).
Příklad 7
Latex KBM - BuMA připravený dle příkladu 1 byl po tlakové filtraci částečně neutralizován (cca 10 % COOH skupin) 0,5N NaOH a podroben iontovýměnné reakci s salicylanem fyzostigminia. Následnou neutralizací 0,5N NaOH byl vytvořen pregel obsahující iontově vázaný fyzostigminiový kationt a enkapsulovaný salicylan sodný; postupovalo se tak, že 10 ml latexu bylo částečně neutralizováno 1 ml 0,5N NaOH a takto upravený latex byl míchán s roztokem 60 mg salicylanu fyzostigminia v 6 ml H2O po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C, následnou neutralizací 0,5N NaOH
-5CZ 285636 B6 (cca 9 ml) byl vytvořen pregel obsahující fyzostigminiové kationty, jejichž množství je ekvivalentní 2,4 mg salicylanu fyzostigminia/1 ml (0,24 % hmotn.).
Příklad 8
Latex KBM - BuMA připravený podle příkladu 1 byl po tlakové filtraci částečně neutralizován 0,5N NaOH (cca 10% COOH skupin), následně modifikován Zn4 4 ionty a salicylanem fyzostigminia; po neutralizaci zbývajících karboxylových skupin 0,5N NaOH převeden v pregel obsahující Zn4“4 a iontově vázaný fyzostigminiový kationt; například 10 ml latexu bylo neutralizováno 1 ml 0,5N NaOH, přidáno 20 mg Zn(CH3COO)2 . 2 H2O v 5 ml H2O a mícháno 2 hodiny při 25 °C. Pak byl přikapán roztok 60 mg salicylanu fyzostigminia v 6 ml H2O a mícháno dalších 24 hodin. Následnou neutralizací 0,5N NaOH (cca 8 ml) byl vytvořen pregel obsahující 2 mg fyzostigminiového kationtu/1 ml (0,2 % hmotn.) a 2 mg Zn^/l ml (0,2 % hmotn.).
Příklad 9
Latexy KBM - BuMA připravené dle příkladu 2 lze po tlakové filtraci částečně neutralizovat 1(1,1 dimethylethylamino)-3-(4-(4-mor-folinyl}-l ,2,5-thiadiazol-3-yl)oxypropanol-2 (Timolol) a následně neutralizovat další podíl latexových funkčních COOH skupin 0,5N NaOH; v následné iontovýměnné reakci lze na latexové částice iontově vázat N-(2-(aminokarbonyl)oxy)ethyl-N,N,N-trimethylamoniový kationt (Carbachol), přídavkem dalšího podílu 0,5N NaOH vzniká při pH 6,8 gel obsahující kombinaci obou léčiv. Postup práce byl následovný: 10 ml latexu bylo částečně neutralizováno 31,6 mg Timololu (10-4 mol - 0,34% hmotn.), po přidání 5 ml 0,5N NaOH byl latex smíchán s90mg Carbacholu (5 x ÍO4 mol 0,9% hmotn.) a po 3 hodinách míchání při 25 °C bylo přídavkem 0,5N NaOH upraveno pH na hodnotu 6,8 a latexové částice vytvořily pregel.
Příklad 10
Latex KBM - BuMA připravený dle příkladu 1 byl po tlakové filtraci modifikován 1cyklopropyl-6-fluoro-l ,4-dihydro-4-oxo-7-( l-pi-perazinyl)-3-chinolinkarbonovou kyselinou (Ciprofloxazin) a po následné neutralizaci 0,5N NaOH až do dosažení hodnoty pH = 6,8 byl vyloučen pregel obsahující vázaný Ciprofloxacin. Postupovalo se tak, že 10 ml latexu bylo smícháno s 33 mg antibiotika po dobu 3 h při 20 °C a následně neutralizováno 9 ml 0,5N NaOH za intenzivního míchání. Teplota byla udržována chlazením na 20 °C a po nadávkování roztoku NaOH vznikl pregel vykazující pH = 6,8.
Příklad 11
Latex KBM - BuMA připravený dle příkladu 4 byl po modifikaci Zn++ ionty smíchán s vodným roztokem (2-(2,6-dichloranilino)fenyl)acetátu sodného (Diclofenac sodný) a po následné neutralizaci 0,5N NaOH (KOH nebo směs KOH a NaOH) vznikl pregel obsahující iontově vázané Zn44 kationty a enkapsulovaný Diclofenac sodný. Při tom se postupovalo tak, že 10 ml latexu bylo při 25 °C smícháno s 20 mg Zn(CH3COO)2.2H2O rozpuštěnými v 8 ml H2O, po 2 hodinách byl do latexu přikapán roztok 30 mg Diclofenacu Na4 v 5 ml H2O a následnou neutralizací 0,5N NaOH byl vytvořen pregel obsahující 2,3 mg Zn44/! ml a cca 1 mg Diclofenacu/1 ml.
Claims (4)
1. Farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky účinné látky vybrané ze skupiny zahrnující pilokarpin, atropin, lysin bázi, lysin salicylát, salicylát fyzostigminia, diclofenac sodný, timolol, carbachol, ciprofloxacin, zinečnaté ionty nebo jejich kombinace, popřípadě enkapsulovanou další farmaceuticky účinnou látku, aplikovatelný v očním lékařství s prodlouženou dobou účinnosti, vyznačený tím, že obsahuje pregel nebo gel na bázi kopolymerů 2—(2— karboxybenzoyloxy)-ethylmethakrylátu s methakrylátovými komonomery vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát, jehož karboxylové skupiny jsou v množství do 50 % modifikovány alespoň jednou farmaceuticky účinnou látkou a zbylé karboxylové skupiny jsou zneutralizovány sodnými ionty nebo/a draselnými ionty nebo/a organickými bázemi.
2. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároku 1, vyznačený tím, že se radikálovou emulzní kopolymerizací připraví latex kopolymerů 2-(2-karboxybenzoyloxy)ethylmethakrylátu s komonomery vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát obsahující volné karboxylové skupiny, které se následně v množství do 50% neutralizují reakcí s bazickou farmaceuticky účinnou látkou a poté se zbylé karboxylové skupiny neutralizují hydroxidem sodným nebo/a hydroxidem draselným nebo/a organickými bázemi.
3. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároku l, vyznačený tím, že se radikálovou emulzní kopolymerizací připraví latex na bázi kopolymerů 2-(2-karboxybenzoyloxyj-ethylmethakiylátu s methakrylátovými komonomeiy vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát obsahující volné karboxylové skupiny, následně se karboxylové skupiny v množství do 10% neutralizují reakcí s hydroxidem sodným a takto upravený latex se podrobí iontovýměnné reakci skationty farmaceuticky účinné látky nebo/a zinečnatými ionty a poté se zbylé karboxylové skupiny neutralizují reakcí s hydroxidem sodným nebo/a hydroxidem draselným nebo/a organickými bázemi.
4. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároku 1, vyznačený tím, že se radikálovou emulzní kopolymerizací připravený latex na bázi kopolymerů 2-(2-karboxybenzoyloxy)ethylmethakrylátu s methakrylátovými komonomery vybranými ze skupiny zahrnující methylmethakrylát a butylmethakrylát obsahující volné nebo/a do 10% zneutralizované karboxylové skupiny, podrobí reakci s alespoň jednou farmaceuticky účinnou látkou kationtového nebo/a aniontového charakteru a zbylé karboxylové skupiny se zneutralizují.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ95315A CZ285636B6 (cs) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | Nové lékové formy pro farmaka aplikovaná v očním lékařství s prolongovanou účinností a způsob jejich výroby |
| SK1058-97A SK105897A3 (en) | 1995-02-07 | 1996-02-06 | New medical forms with prolonged effect applied in eye medicine and the method for preparation thereof |
| PCT/CZ1996/000006 WO1996024331A1 (en) | 1995-02-07 | 1996-02-06 | New medical forms with prolonged effect applied in eye medicine and the method for preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ95315A CZ285636B6 (cs) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | Nové lékové formy pro farmaka aplikovaná v očním lékařství s prolongovanou účinností a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ31595A3 CZ31595A3 (en) | 1996-08-14 |
| CZ285636B6 true CZ285636B6 (cs) | 1999-10-13 |
Family
ID=5461536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95315A CZ285636B6 (cs) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | Nové lékové formy pro farmaka aplikovaná v očním lékařství s prolongovanou účinností a způsob jejich výroby |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ285636B6 (cs) |
| SK (1) | SK105897A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996024331A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016172712A2 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
| US9421199B2 (en) | 2014-06-24 | 2016-08-23 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
| US11382909B2 (en) | 2014-09-05 | 2022-07-12 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
| JP2018521000A (ja) | 2015-05-29 | 2018-08-02 | シドネキシス，インク． | Ｄ２ｏで安定化された医薬製剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962414A (en) * | 1972-04-27 | 1976-06-08 | Alza Corporation | Structured bioerodible drug delivery device |
| JPS6056684B2 (ja) * | 1977-11-07 | 1985-12-11 | 東興薬品工業株式会社 | 点眼剤 |
| US4407792A (en) * | 1979-05-09 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
| DE3722837A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Ruetgerswerke Ag | Ophthalmisches depotpraeparat |
| FR2653018A1 (fr) * | 1989-10-17 | 1991-04-19 | Merck Sharp & Dohme | Composition ophtalmique non solide a base de microparticules de polymere contenant au moins un principe actif en suspension dans un milieu dispersant et procede de preparation de ladite composition. |
-
1995
- 1995-02-07 CZ CZ95315A patent/CZ285636B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-06 SK SK1058-97A patent/SK105897A3/sk unknown
- 1996-02-06 WO PCT/CZ1996/000006 patent/WO1996024331A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996024331A1 (en) | 1996-08-15 |
| CZ31595A3 (en) | 1996-08-14 |
| SK105897A3 (en) | 1997-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5296228A (en) | Compositions for controlled delivery of pharmaceutical compounds | |
| JPH06504051A (ja) | 薬剤化合物の制御されたデリバリーの為の安定な懸濁物の処方 | |
| Gupta et al. | Carbopol/chitosan based pH triggered in situ gelling system for ocular delivery of timolol maleate | |
| EP3179982B1 (en) | Method of increasing bioavailability and/or prolonging ophthalmic action of a drug | |
| Majeed et al. | Ocular in situ gel: An overview | |
| JP5541926B2 (ja) | 眼薬物送達用の新規生体材料ならびにその製造および使用方法 | |
| WO1995015748A1 (en) | Microsphere drug delivery system | |
| SK127099A3 (en) | Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye | |
| SK140297A3 (en) | Composition usable in ophthalmic surgery | |
| KR20140019038A (ko) | 양호한 수용해도를 가지는 활성 성분을 위한 활성 성분 전달이 제어되는 제약 조성물 | |
| JPH05507683A (ja) | ポリマードラッグデリバリーシステム | |
| WO1994005257A1 (en) | Sustained release of ophthalmic drugs from a soluble polymer drug delivery vehicle | |
| WO1994010976A1 (en) | Polyvinyl alcohol/borate ophthalmic drug delivery system | |
| EP3962452A1 (en) | Compositions and methods for treatment of ocular diseases | |
| JPH0723325B2 (ja) | 眼病用製剤 | |
| JPS6059885B2 (ja) | 眼科用水性ゲル製剤 | |
| CZ285636B6 (cs) | Nové lékové formy pro farmaka aplikovaná v očním lékařství s prolongovanou účinností a způsob jejich výroby | |
| JPH0565221A (ja) | 眼科用微小球 | |
| KR102034982B1 (ko) | Pdrn이 캡슐화된 키토산 나노 입자가 포함된 점안제 및 이의 제조 방법 | |
| CN102106812B (zh) | 一种阿奇霉素超细粉体原位凝胶滴眼液及其制备方法 | |
| EP2758031A1 (en) | Ophthalmic gel compositions | |
| EP3936113A1 (en) | Hydrophilic degradable microsphere for delivering travoprost | |
| Mathan et al. | Formulation and assessment of ph triggered in situ ocular gel using selected fluoroquinolone antibiotic | |
| CA3204243A1 (en) | Method of reducing elevated intraocular pressure | |
| DD294174A5 (de) | Ophthalmika mit retardwirkung und ein neues verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020207 |