DD294174A5 - Ophthalmika mit retardwirkung und ein neues verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung ophthalmologischer Zubereitungen mit Retardwirkung auf der Basis eines Copolymeren aus Acryl- und Methacrylsaeure (Basisgele) und Wirkstoffen. Die Verarbeitung von wirkstoffhaltigen Basisgelen oder besonders hergestellter Wirkstoffgele ermoeglicht die Anfertigung tropfbarer Rezepturen, vorrangig im schwach sauren, euhydrischen p H-Bereich, fuer zahlreiche ophthalmologisch wirksame Pharmaka, einschlieszlich solchen unter Zusatz von Isotonierungs- und Konservierungsmitteln.{pharmazeutisches Verfahren; Ophthalmika; Acrylsaeure-Copolymere; Basisgele; Wirkstoffgele; lyophylisierte Polymersalze; tropffaehige Zubereitungen mit Retardwirkung; Stabilitaetsoptimierung}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betriffft ein neues Herstellungsverfahren neuer ophthalmischer Zubereitung.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Augenmedikamente mit verlängerter Wirkung steifen für zahlreiche Pharmaka und Indikationen eine wichtige Forderung dar. Besondererstellenwert kommt ihnen in der Glaukomtherapie zu. Vielfältige Bemühungen zur Entwicklung derartiger patientenfreundlicher und möglichst nebenwirkungsfreier Arzneiformen für die Dauermedikation führten über Öle und Salben zu Gelen, Inserten sowie therapeutischer Systemen oder zum Einsatz alternativer Wirkstoffe, wie ß-Rezeptorenblocker, anstelle beispielsweise des klassischen Pilocarpine. Diese Arzneiformen bzw. Arzneistoffe sind jedoch nicht universell anwendbar und nicht ohne Kritik geblieben (Sichtbeeinträchtigung,, mechanische Irritationen, schwierige Handhabung, Nebenwirkungen usw.). Die Therapieforderungen der Ophthalmologen schließen deshalb die Verfügbarkeit von Augentropfen mit verminderter Applikationsfrequenz, vorrangig auf Basis des etablierten Pilocarpine, ein.
Das Anliegen der Wirkungsverlängerung wurde vielfach durch Einsatz viskositätserhöhender Makromoleküle, u. a. verschiedene Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon usw., zumeist mit unbefriedigendem Erfolg, zu lösen versucht. Ebenso wurden Polyacrylsäuren, insbesondere Carbopol® (Fa. B. F-Goodrich, USA; Molmasse ca. 4 Mill.), erprobt und als ausgezeichnet verträgliches ophthalmologisches Vehikel beschrieben (Bottari, F., und Mitarb.; Farmaco, Ediz. pract.33,434 [1978]). Bisherige Anwendungen beschränken sich jedoch auf Augengele oder auf Testungen von Augeninserten bzw. -folien. Die Herstellung klarer, wäßriger Polyacrylsäurelösungen geeigneter Konzentration und pH-Werte hat sich als probelmatisch erwiesen. Die meisten ophthalmologisch angewendeten Pharmaka erfordern hinsichtlich Wirksamkeit, physiologischer Verträglichkeit und chemischer Stabilität euhydrische pH-Werte im schwach sauren Bereich in dem es zur Ausfällung unlöslicher Polyacrylsäure kommt. Außerdem reagieren bekannte viskose Polyacrylsäure-Zubereitungen extrem empfindlich gegenüber Elektrolytzusätzen und pH-Verschiebungen. So setzen Kationen die Konsistenz stark herab und können zur Koagulation führen (Redler, H. P.; - Lexikon der Hilfsstoffe. - Editio Canter Aulendorf, 1989, S.256,959).
In der DE-OS 2636559 werden aus Mischpolymeren, die u. a. Acrylsäure oder Methacrylsäure als hydrophile Komponenten neben diversen hydrophoben Komponenten enthalten können, Salze mit basischen Arzneistoffen beschrieben. Okulare Anwendungen, z.B. der entsprechenden Pilocarpinsalze, werden als Festkörper (Augeneinlagen), gegebenenfalls als Emulsion, angeführt. Bekannte Nachteile der Anwendung dieser Folien sind Schwierigkeiten beim Einlegen, Verrutschen im Auge, unkontrollierte Arzneistoffabgabe u.a. Bei Anwendung der Emulsionen sind Sichtbehinderungen und Stabilitätsprobleme zu beobachten.
Ziel der Erfindung
Mit dem neuen Herstellungsverfahren sollen solche neuen ophthalmologlschen Zubereitungen mit bekannten Wirkstoffen erhalten werden, die hinsichtlich der Handhabung und der definierten Langzeit-Wirkstoffabgabe die genannten Schwierigkeiten vermeiden sowie beim Patienten keine Sichtbehinderung auftreten lassen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wird vorgeschlagen, möglichst tropfbare ophthalmische Zubereitungen mit Retardwirkung für vorrangig kationische, bekannte Wirkstoffe zu entwickeln.
Erfindungsgemäß werden an sich bekannte, in Aqua sterilisata gelöste, pharmazeutische Wirkstoffe mit einem Basisgel aus einem an sich bekanntem Copolymerisat aus monomerer Acryl· und Methacrylsäure mit einer molaren Masse von 500000 bis 1000000 und einem Carboxylgruppengehalt von 30 bis 40% nach Behandlung mit einem an sich bekannten Neutralisationsmittel in steriler wäßriger Suspension bis zu einem pH-Wert von 5,9-6,5 versetzt. Nach vollständiger Quellung bei Raumtemperatur wird mit Aqua sterlisata bis zu einer Viskosität von 0,010-10Pa s verdünnt.
Erfindungsgemäß kann eine große Anzahl verschiedener bekannter, im schwach sauren Bereich wirksamer, ophthalmologischer Arzneistoffe in Abhängigkeit vom erfindungsgemäß eingestellten pH-Bereich verwendet werden, beispielsweise Alkaloide, Lokalanästhetika, Antibiotika u. a.
Das Copolymerisat (PAS-F) entspricht den Reinheitsanforderungen für Carbomer der USP XXI bzw. für Polyacrylsäure DAB 9 Verträglichkeitstestungen im Tier- und Humanversuch (DRATZE-Test: Draize, J.; Woodard, G.; Calvery, H.; J. Pharmacol, exp. Therapeut. 81,37711944]) weisen PAS-F-Präparationen sowohl konjunktival als auch korneal als reizlos verträglich aus. Als Neutralisationsmittel sind beispielsweise wäßrige Natronlauge,Triethanolamin oder Pilocarpinbase/Natronlauge geeignet. Vorzugsweise besteht eine erfindungsgemäße Verfahrensdurchführung darin, daß zu 50,0g Basisgel langsam unter Rühren 30,0g Salzsäure (0,1 mol/l) zugesetzt werden. Die so erhaltene Mischung wird gemäß den amtlichen Arzneibuchvorschriften sterilisiert. Anschließend werden 2,0 g Pilocarpin-Hydrochlorid, gegebenenfalls unter Zusatz eines an sich bekannten Konservierungsmittels unter aseptischen Bedingungen in 17,0g Aqua sterilisata gelöst. Die so erhaltene Lösung wird gemäß den amtlichen Arzneibuchvorschriften bakterienfrei filtriert und unterständigem Rühren langsam in die abgekühlte salzsäureeingestellte Basispräparation eingearbeitet. Als Konservierungsmittel sind beispielsweise, bezogen auf die oben angegebenen Mengenverhältnisse, 0,01 g Benzalkoniumchlorid zusammen mit0,1 Og Natriumedetat oder 0,002g Thiomersal geeignet.
Ein vorzugsweises Verfahren zur Herstellung eines ophthalmischen Pharmakons auf Pilocarpinbasis besteht darin, daß unter aseptischen Bedingungen 7,0g Coipolymerisat mit 76,3g Aqua sterilisata zu einer Suspension vermischt werden, der 15,0g Natronlauge (3 mol/l) und 1,7 g Pilocarpinbase unter Rühren zugegeben werden, wodurch ein pH-Wert von 6,5-6,6 erreicht und nach Beendigung der Zugabe ca. 5min weiter gut durchmischt wird. Das Wirkstoffgel bleibt 48 h bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Quellung abgedeckt stehen und kann, gegebenenfalls unter weiterer Verdünnung, sofort eingesetzt werden. Ein weiteres vorzugsweises erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung eines Pilocarpinpharmakons ist dadurch charakterisiert, daß 1,4g Copolymer mit 2,0 bis 4,0g Pilocarpinbase in einem Glasmörser in Aqua suspendiert werden und 24 h bei Raumtemperatur verbleiben. Die entstandenen klaren Gele werden anschließend lyophilisiert. Im Bedarfsfall wird die der erforderlichen Arzneistoffmenge äquivalente Menge, gegebenenfalls unter Zusatz eines Isotonisierungsmittels, in Aqua sterilisata gelöst. Als Isotonierungsmittel sind beispielsweise Natriumchlorid oder Mannitol geeignet. Die erfindungsgemäßen Vorteile lassen sich wie folgt zusammenfassen:
- PAS-F-Zubereitungen sind farblos und klar und erweisen sich bei derSteriliSation und Lagerung als physikalisch und chemisch stabil. Zur Isotonisierung eignen sich bevorzugt Nichtelektrolyte (Mannitol, Sorbitol) wohingegen Elektrolyte (Natriumchlorid) auf Grund einer Verdrängung von Wirkstoffkatiohen aus der Pölymerbindung die Wirkstofffreigabe erhöhen.
- Durch Salzbildung von Wirkstoffbasen (z.B. Pilocarpin) mit PAS-F im wäßrigen Milieu und anschließende Lyophilisation lassen sich Polymersalze herstellen, die in Abhängigkeit von der eingesetzten Polymermenge zu beachtlich verzögerter Wirkstofffreigabe in Gegenüberstellung zur hilfsstofffreien Arzneistoff lösung führten.
- Die Miosistestung am Kaninchen von PAS-F enthaltenden Präparationen (1-7%ig bzw. Polymersalze) ergab im Vergleich zur polymerfreien Wirkstofflösung (Pilocarpin) relative Bioverfügbarkeiten von 122-170%. Dabei sind Zubereitungen von Gelkonsistenz (Viskositäten 1,3-8,8Pa · s; D = 16,2s~\ Rheotest; 37°C) den tropfbaren Präparationen (Viskositäten 25OmPa · s; Kugelfallviskosimeter;370C) hinsichtlich ihrer Wirkverlängerung nicht überlegen, weisen jedoch im Miosis-Zeit-Kurvenverlauf therapeutisch günstige Plasteauphasen auf.
- Im orientierenden Humanversuch belegten sowohl Miosistestungen als auch die Erfassung des intraokularen Drucks (lOP) eine signifikante Wirkungsverlängerung und-imGegensatzzu den Ergebnissen der Tierversuche- auch Wirkverstärkung der Wirkstoff enthaltenden PAS-F- und der Polymersalz-Zubereitungen im Vergleich zur Standardpräparation (wäßrige Pilocarpinlösung gleicher Konzentration). Während der lOP bei Applikation polymerfreier Pilocarpinlösungen nach ca. 6 h wieder erreicht wird, stellen sich polymerhaltige Testpräparationen des PAS-F (7%) sowie des Polymersalzes (1:1,6) gleichermaßen nach 8,25 h noch als wirksam dar.
- Im Vergleich zu der über die lOP-Zeit-Kurven errechneten relativen Bioverfügbarkeit (bis 6,5 h) des Wirkstoffs aus polyacrylathaltigen Präparationen von ca. 200% beträgt die über Miosis-Zeit-Kurven errechnete Bioverfügbarkeit ca. 130%. Dies ist als therapeutisch vorteilhaft einzuschätzen, da die Miosis als unerwünschte Nebenwirkung des Pilocarpins auftritt.
- Bezüglich der bei der Glaukomtherapie angestrebten Senkung des lOP unter 2,8kPa (21 mm Hg) erwies sich die wäßrige, polymerfreie Wirkstofflösung sowohl in ihrer Wirkdauer als auch in ihrer Wirkstärke als ungünstig; sie ergab lediglich eine einstündige maximale Drucksenkung auf 2,8 kPa (21 mm Hg). Demgegenüber wird mit den getesteten Polyarylatzubereitungen eine ca. 4V2Stündige therapeutische Drucksenkung mit einem Wirkmaximum von 2,4kPa (18 mm Hg) erreicht.
- Obwohl die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes aus PAS-F-Zubereitungen im Vergleich zur polymerfreien Standardpräparation erhöht ist, sind die durch Pilocarpin erzeugten Nebenwirkungen nicht stärker ausgeprägt.
— Bezüglich der subjektiven Verträglichkeit wird die Polymersalz-Zubereitung bevorzugt. Höherkonzentrierte PAS-F-Präparationen erzeugten leichte Klebe- und Fremdkörpergefühle.
— Nach den Humanversuchen erwies sich PAS-FzurFormulierungophthalmoIogischer Wirkstoffpräparationen mit protrahierter Wirkung als geeignet. Tropfbare Pilocarpin-Potymersalz-Zubereitungen mit Viskositäten < 55mPa · s stellen auf Grund ihrer hohen, durch Wirkverstärkung und-Verlängerung hervorgerufenen und mitHydrogel-Zubereitungen vergleichbaren Bioverfügbarkeit die günstigsten Varianten dar. Als Lyophilisat bietet das Polymersalz darüber hinaus Vorteile hinsichtlich der Wirkstoffstabilität bei der Lagerung.
— Die Tropfbarkeit der PAS-F-Präparationen und die Wirkstoffstabilität ließen sich entsprechend den Beispielen 7 und 8 durch pH-Regulierung mit Salzsäure weiter optimieren (gleichzeitig Isotonisierung). Es wurden in vitro-Freigabewerte < 50 % im Vergleichzur polymerfreien Standardlösung erzielt.Orientierende Humanversuche zeigten eindeutige Wirkungsverlängerung (lOP-Messung).
Es wurde als Polyacrylsäure ein Produkt der Fa. Fluka, Schweiz, (PAS-F) verwendet.
Beispiel 1 PAS-F7%/Na (100%tg neutralisiert)
Polyacrylsäure PAS-P 7,0 g pH: 6,4-6,5
NaOH(3mol/l) 18,0g Viskosität: 6,90-6,91 Pa-S(D = 16,2S"1; Rheotest;37°C)
Aqua zu 100,0 g
Beispiel 2 PAS-F7%/TEA (100%ig neutralisiert)
Polyacrylsäure PAS-F 7,0 g pH: 6,4-6,5
Triethanolamin 7,0 g Viskosität: 8,77-8,78 Pa · s (D = 16,2 s"1; Rheotest; 37°C)
Aqua zu 100,0 g
Polyacrylsäure PAS-F 7,0 g pH: 5,95-6,15
NaOH (3 mol/l) 10,0 g Viskosität: 1,60-1,65 Pa - s (D = 16,2 s"1; Rheotest; 37 0C)
Aqua zu 100,0 g
Herstellung der Zubereitungen: PAS-F wird in der Gesamtmenge Aqua suspendiert, das Neutralisationsmittel (NaOH oder Triethanolamin bzw. Pilocarpinbase/NaOH [s. Beispiel 4]) unterRühren zugegeben und ca. 5 min. gutdurchmischt. Die Basisgele bleiben zur vollständigen Quellung 48h bei Raumtemperatur abgedeckt stehen und werden anschließend nach Verfahren aides AB-DDR sterilisiert.
Aus diesen Beispielen werden entsprechende Verdünnungen mit Aqua hergestellt. Wirkstoffe, Isotonisierungs- und Konservierungsmittel sind in Aqua sterilisata zu lösen, steril zu filtrieren und aseptisch in die Basisgele zu inkoporieren (s. Beispiele 7-10).
H. Wirkstoff haltige Zubereitungen
Beispiel 4 PAS-F7 %/PS (100%ig neutralisiert)
Polyacrylsäure PAS-P 7,0 g pH: 6,5-6,6
Pilocarpinbase 1,7 g Viskosität: 8,76-8,77 Pa - s · (D = 16,2 s"1; Rheotest; 37 0C)
NäOH(3moI/l) 15,0 g
Aqua sterilisata zu 100,0 g
NaCl 0,3 g Viskosität: 35-38 mPa - s Osmolarität: 289-292 mOsm/kg
PAS-F1% zu 100,0 g
(verdünnt, aus Bsp. 1)
PAS-F3.5 % Viskosität: 1,33 Pa - s (D = 16,2 s"1; Rheotest; 37 "C)
(verdünnt aus Bsp. 1) zu 100,0 g
Basiszubereitung Bsp.3 50,000 g pH: 5,4-6,5
Pilocarpin-Hydrochlorid 2,000 g Viskosität: 18-22 mPa - s · Osmolarität: 265-272 mOsm/kg
Thiomersal 0,002g
Salzsäure (0,1 mol/l) 30,000 g
Aqua zu 100,000g
Basiszubereitung Bsp. 3 50,00 g pH: 5,4-5,5
Pilocarpin-Hydrochlorid 2,00 g Viskosität: 16-21 mPa-s· Osmolarität: 295-310 mOsm/kg
Benzalkotiiumchlorid 0,01 g
Natriumedetat 0,10 g
Salzsäure (0,1 mol/l) 30,00 g
Aqua zu 100,00 kg
Herstellung Beispiele 7 und 8: Der Basiszubereitung wird langsam unter Rühren die Salzsäure zugesetzt (vollständige Homogenisierung) und anschließend nach dem Verfahren ai des AB-DDR sterilisiert. Unter aseptischen Bedingungen werden Pilocarpin-Hydrochlorid und die entsprechenden Konservierungsmittel in der restlichen Menge Aqua gelöst, nach Verfahren d des AB-DDR baktierenfrei filtriert und unter ständigem Rühren langsam in die abgekühlte salzsäureeingestellte Basispräparation eingearbeitet.
Basiszubereitung Bsp. 3 50,000 g pH: 5,9-6,0
Thiomersal 0,002 g Viskosität: 66-73 mPa · s Osmolarität: 295-305 mOsm/kg
Mannitol 2,200 g
Carbachol 1,000 g
Aqua zu 100,000 g
Basiszubereitung Bsp. 3 50,000 g pH: 6,9-7,0
Chloramphenicol 0,500 g Viskosität: 490-520 mPa · s Osmolarität: 295-320 mOsm/kg
Thiomersal 0,002 g
Borsäure 1,200 g
Natriumtetraborat 0,300 g
Aqua zu 100,000 g
Herstellung der Beispiele 9 und 10: Der jeweilige Arzneistoff und die weiteren Hilfsstoffe werden In Aqua sterilisata, u.U. unter Erwärmen, gelöst. Die Lösung wird bakterienfrei filtriert und unter aseptischen Bedingungen bei ständigem Rühren in die sterilisierte Basiszubereitung eingearbeitet.
III. Polymersalze (PPS)
Beispiel 11 PPS 1:1,6
Polyacrylsäure PAS-F 1,40 g
Pilocarpinbase 2,24 g
Aqua zu 10,00 g
Beispiel 12 PPS 1:2,5
Polyacrylsäure PAS-F 1,40 g
Pilocarpinbase 3,50 g
Aqua zu 10,00 g
Herstellung der Beispiele 11 und 12: PAS-F und Pilocarpinbase werden im entsprechenden Verhältnis in Aqua suspendiert und 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die entstandenen klären Gele werden anschließend lyophilisiert. Die Aufbewahrung der im Mörser zerkleinerten Produkte erfolgt im Exsikkator über Silikagel.
Zur Herstellung der Polymersalz-Lösungen werden der erforderlichen Arzneistoffmenge äquivalente Mengen PPS in Aqua sterilisata gelöst; im Falle der Isotonierung gleichzeitig mit Isotonierungsmittel (Beispiele 13 und 14).
PPS1:1,6(Bsp.11) 2,76gpH: 6,4-6,5
NaCI 0,80 g Viskosität: 30-33 mPa · s Osmolarität: 317-322 mOsm/kg
Aqua sterilisata zu 100,00 g
PPS 1:1,6 (Bsp. Π) 2,76 g pH: 6,9-7,0
Mannitol 5,00 g Viskosität: 235-235 mPa · s Osmolarität: 292-296 mOsm/kg
Aqua sterilisata zu 100,00 g
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung ophthalmischer Pharmaka mit Retardwirkung, dadurch gekennzeichnet, daß an sich bekannte, in Aqua sterilisata gelöste, pharmazeutische Wirkstoffe mit einem Basisgel, das aus einem an sich bekanntem Copolymerisat aus monomerer Acryl- und Methacrylsäure mit einer molaren Masse von 500000 bis 1000000 und einem Carboxylgruppengehaltvon 30 bis 40% nach Behandlung mit einem an sich bekannten Neutralisationsmittel in steriler wäßriger Suspension bis zu einem pH-Wert von 5,9-6,5 versetzt wird und bis zur vollständigen Quell ung bei Raumtemperatur verbleibt, mit Aqua sterilisata bis zu einer Viskosität von 0,010—10Pa s verdünnt wird.
2. Verfahren zur Herstellung ophthalmischer Pharmaka mit Retardwirkung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zu 50,0 g Basisgel langsam unter Rühren 30,0 g Salzsäure (0,1 mol/l) zugesetzt werden, das Produkt gemäß den amtlichen Arzneibuchvorschriften sterilisiert wird, anschließend mit 2,0g Pifocarpin-Hydrochlorid, das unter aseptischen Bedingungen in 17,0g Aqua sterilisata gelöst wurde, gemäß den amtlichen Arzneibuchvorschriften bakterienfrei filtriert und unterständigem Rühren langsam in die abgekühlte salzsäureeingestellte Basispräparation eingearbeitet wird.
3. Verfahren zur Herstellung eines ophthalmischen Pharmakons mit Retardwirkung gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß 7,0g Copolymerisat unter aseptischen Bedingungen in einer wäßrigen Suspension vermischt werden, der 15,0 g Natronlauge (3 mol/l) und 1,7 g Pilocarpinbase unter Rühren zugegeben werden, bis ein pH-Wert von 6,5-6,6 erreicht wird, nach Beendigung der Zugabe wird ca. 5min weiter gut durchmischt und das Produkt bis zurvollständigen Quellung bei Raumtemperatur 48 h abgedeckt stehen gelassen. Das Wirkstoffgel kann, gegebenenfalls unter weiterer Verdünnung, sofort eingesetzt werden.
4. Verfahren zur Herstellung eines ophthalmischen Pharmakons mitRetardwirkung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4g Copolymerisat mit 2,0 bis 4,0 g Pilocarpinbase in Aqua suspendiert werden, 24h bei Raumtemperatur verbleiben und die entstandenen klaren Gele anschließend lyophilisiert werden. Im Bedarfsfall wird die der erforderlichen Azrneistoffmenge äquivalente Menge des Lyophilisates, gegebenenfalls unter Zusatz eines Isotonisierungsmittels, in Aqua sterilisata gelöst.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD34038690A DD294174A5 (de) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Ophthalmika mit retardwirkung und ein neues verfahren zu ihrer herstellung |
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DD294174A5 true DD294174A5 (de) | 1991-09-26 |
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DD34038690A DD294174A5 (de) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Ophthalmika mit retardwirkung und ein neues verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (1)
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DD (1) | DD294174A5 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000049990A2 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-31 | Bakulesh Mafatlal Khamar | The process for manufacturing topical ophthalmic preparations without systemic effects |
-
1990
- 1990-05-04 DD DD34038690A patent/DD294174A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000049990A2 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-31 | Bakulesh Mafatlal Khamar | The process for manufacturing topical ophthalmic preparations without systemic effects |
WO2000049990A3 (en) * | 1999-02-03 | 2001-07-26 | Bakulesh Mafatlal Khamar | The process for manufacturing topical ophthalmic preparations without systemic effects |
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