DE2636559C2 - Stabile Zubereitung zur gleichmäßigen Freigabe einer pharmazeutischen Verbindung - Google Patents
Stabile Zubereitung zur gleichmäßigen Freigabe einer pharmazeutischen VerbindungInfo
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Description
blem, daß die Verbindungen nicht ausreichend lange dort verbleiben, wo sie ihre Wirkung ausüben sollen.
Verbindungen, die innerlich wirken sollen, können in verschiedener Weise als Zusammenstzuogen mit langsamer
Abgabe formuliert werden, z. B. können sie in Polymeren eingekapselt sein, die sich nur langsam im Darm oder
Magen auflösen. Solche Formulierungen können nicht für eine örtliche Behandlung verwendet werden. Überzugsmaterialien für Tabletten bzw. Granulate sind z. B. aus der Zeitschrift »Pharma International«, 3, Seiten
34—41 (1971), bekannt Es ist auch schon aus der DE-PS 22 46 037 bekannt, einen pharmazeutisch wirksamen
Stoff an einem lonenaustauscherharz zu adsorbieren und nachfolgend die Austauscherharz-Arzneimittel-Kombination mit einem Oberzug, welcher Acryl- oder Methacrylestercopolymere aufweisen kann, zu ummanteln.
Solche Medikamente müssen in fester Form appliziert werden und eignen sich demgemäß nicht für Zubereitungen, die in fließfähiger Form, als Emulsionen oder Lösungen oder Pasten benötigt und verwendet werden, und
sie eignen sich nicht für die vielen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die, da sie basischer Natur sind und
Salze bilden können, im allgemeinen als Salz einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Salpetersäure, verwendet
werden, weil ein Salz im allgemeinen beständiger als die Base und auch wasserlöslich ist Zwar lassen sich solche
Salze für einige Verwendungszwecke einsetzen; aber es besteht der Nachteil, daß eine solche Verbindung von
der Stelle, wo sie ihre Wirkung ausüben soll, verhältnismäßig schnell entfernt wird, wie dies z. B- bei Pijocarpin
der Fall ist, das ein nützliches Medikament zur Behandlung von Augenkrankheiten ist Pilocarpin wird üblicherweise als eine Lösung oder eine Salbe in Form von Pilocarpinnitrat angewendet das schnell von der Augenoberfläche durch die Tränenflüssigkeit weggespült wird.
Aus der US-PS 36 30 200 ist zur Abgabe eines Arzneimittels eine Einalge für Augen bekannt, die aus einem
inneren, das Arzneimittel enthaltenden Kern besteht, der von einer äußeren Schicht aus einem hydrophilen
Material umgeben ist das eine langsame Diffusion von Pilocarpin in das Auge ermöglicht Mit der Verwendung
einer solchen Einlage sind indes verschiedene Probleme verknüpft; so ist es immer ein gewisses Risiko, daß die
Einlage bricht und so plötzlich eine sehr große Menge des Medikamentes freigegeben wird.
Bei den meisten Medikamenten, z. B. Anästhetika und Analgetika, ist eine Mindestmenge erforderlich, unterhalb welcher das Mittel nicht die erforderliche Wirkung hat, während andererseits eine zu hohe Menge zu
giftigen Wirkungen führen kann, und es deshalb erwünscht ist, die Menge des Medikamentes so nahe wie
möglich auf der mindestwirksamen Höhe zu halten. Wenn diese Medikamente in üblichen Trägern und einer
Menge verwendet werden, die nahe an ihrer mindestwirksamen Höhe liegt, fällt ihre Konzentration so schnell
ab, daß bald nach der Anwendung das Medikament nicht mehr die gewünschte Wirkung ausübt Um die
Wirkung zu verlängern, muß das Medikament in einer Menge angewendet werden, die beachtlich oberhalb der
mindestwirksamen Menge liegt; aber diese Erhöhung bringt die Gefahr giftiger Nebenwirkungen mit sich.
Es ist aus der DE-OS 22 29 894 bereits bekannt, einen Arzneistoff auf einem synthetischen Ionenaustauscherharz, wie etwa einem sulfonierten Polystyrol, zu adsorbieren. Das hat jedoch den Nachteil, daß der Arzneistoff
einer flüssigen Phase frei ausgesetzt bleibt und daher leicht der Hydrolyse unterliegt
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutisch wirksame stabile Zubereitungen zur gleichmäßigen Freigabe des pharmazeutischen Wirkstoffes mit verbesserten Eigenschaften zu schaffen. Zur Lösung dieser
Aufgabe dienen die im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Merkmale, wobei in den Unteransprüchen 2 bis 10 noch für die Aufgabenlösung vorteilhafte und förderliche Weiterbildungen beansprucht sind.
Erfindungsgemäße Zubereitungen haben den Vorteil, daß sie stabil bleiben, auch wenn sie in fließfähigem s
Zustand vorliegen und so eine gleichförmigere Wirkung auszuüben bzw. länger auszuüben vermögen, als wenn
die gleiche Verbindung in üblicher, niedrig-molekularer Form, z. B. als Nitrat- oder Hydrochlorid-Salz angewendet wird
Für die erfindungsgemäßen Zwecke brauchbare organische Lösungsmittel sind bevorzugt aliphatische Verbindungen, wie niedrige Alkanole, z. B. solche, die 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten, wie Methyl-, Ethyl- oder
Isopropyl-Alkohol; niedrige, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisende Ketone, z. B. Aceton oder Methylethylketon;
Dimethylformamid; halogenierte niedrige, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, sowie Mischungen dieser Verbindungen untereinander und Mischungen aus einer oder mehrerer dieser
Verbindungen mit Wasser.
Wenn man zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubsreitung ein in Wasser oder üblichem organischen is
Lösungsmittel lösliches oder dispergierbares Polymer verwendet, ist es möglich, das Salz mit der salzbildenden,
pharmazeutisch wirksamen Verbindung durch eine Flüssigphasen reaktion zu bilden. Das Polymer wird in Form
einer Lösung oder Emulsion mit der pharmazeutisch wirksamen Verbindung zur Bildung des Salzes, das
üblicherweise ebenfalls in Wasser oder dem Lösungsmittel löslich ist, gemischt Bevorzugt ist ein Salz, das in
Wasser löslich oder quellbar ist, d. h. ein Salz, das sich während eines Zeitraumes von Stunden oder Tagen in
Wasser löst ode)· zumindest darin, z. B. unter Bildung eines Gels, zu quellen vermag.
Erfindungsgemäße Zubereitungen haben die für pharmazeutische Verwendung vorteilhafte Eigenschaft, daß
sie weniger löslich in Körperflüssigkeiten sind und schwächer durch Körpermembrane diffundieren als ein Salz
mit einer niedrig-molekularen Säure, wie Salzsäure.
Der Polymer-Bestandteil erfindungsgemäßer Zubereitungen kann ein Homopolymer eines Monomeren sein,
das neben hydrophoben Gruppen saure Gruppen enthält, so daß es auch hydrophil ist, oder er kann ein
Mischpolymer verschiedener Monomeren sein, von weichen einige oder alle saure Gruppen enthalten. Als
Monomere dienen vorzugsweise Vinylmonomere. Im allgemeinen enthalten mehr als 10 Gew.-%, vorzugsweise
mehr als 25 Gew.-% und besonders bevorzugt mehr als 40 Gew.-% der Monomeren, aus welchen das Polymer
zusammengesetzt ist, eine saure Gruppe.
Es sind in vorteilhaften erfindungsgemäßen Zubereitungen aus vorzugsweise vienigstens 10 Gew.-%, besonders bevorzugt wenigstens 25 Gew.-% hydrophilen Monomeren und höchstens 90 Gew.-%, besonders bevorzugt höchstens 75 Gew.-% hydropbAben Monomeren zusammengesetzte Polymere vorhanden.
Die jeweilige Wahl der Polymer-Zusammensetzungen bezüglich deren Monomeren-Ausgangssubstanz hängt
von der gewünschten Löslichkeit bz*··; Dispergierbarkeit des Polymers, der gewünschten Wasserbeständigkeit
lung dieser Eigenschaften durch eine geeignete Wahl des Ausgleiches zwischen hydrophilen und hydrophoben
Monomeren kann eine Beeinflussung der Eigenschaft des gewünschten Produktes durch eine Vernetzung
erfolgen, z. B. dadurch, daß in dem Polymer-Bestandteil eine kleine Menge eines trifunktiottellen vtrnetzbaren
Monomeren mit vorhanden ist Die Menge an vernetzbarem Monomeren ist im allgemeinen gering, z, B. 1 bis
15%, vorzugsweise 1 bis i0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamt-Monomermenge. In erfindungsgemäßen Zubereitungen bevorzugt vorhandene Polymere sind frei von Vernetzungsmitteln und weisen die hydrophilen bzw.
hydrophoben Monomeren vorzugsweise in Anteilen von 10 bis 75 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 55
Gew.-% an hydrophilen Monomeren und 20 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 30 bis 60 Gew.-o/o an hydrophoben
Monomeren auf.
Geeignete hydrophile Monomere sind z. B. monomere Säuren, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure,
Crotonsäure, Vinylsulfonsäure, Maleinsäure, Angelicasäure, Oleinsäure oder Λ-Chloracrylsäure oder Sulfoethylmethacrylat und Vinylpyrrolidon. Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure, können eingebracht in Form des Anhydrids
vorhanden sein. Μ
Beispiele geeigneter hydrophober Monomeren sind Alkylacrylate, Alkylmethacrylate, Vinyläther, Acrylnitril,
Hydroxymethacrylat, Styrol und Vinylacetat Die Alkylgruppen in den Alkylacrylaten und Alkylmethacrylaten
enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise Ethyl-, Methyl- oder Butylgruppen. Es können
auch längere Kettengruppen, beispielsweise solche mit 18 Kohlenstoffatomen, wie der Laurylrest, enthalten sein.
Vorteilhaft handelt es sich wenigstens teilweise um ein plastifizierendes Monomer, zweckmäßig in einer Menge
von 5 bis 20 Gew.-°/o, vorzugsweise etwa 10 Gew.-%. Geeignete plastifizierende Monomere sind langkettige
Ester von Acryl- oder Methacrylsäure, wie Ethylhexylacrylat.
Besonders bevorzugte Polymere sind Mischpolymere mit hydrophilen Gruppen, wei solchen von Acrylsäure,
Vinylpyrrolidon, Methacrylsäure und Maleinsäureanhydrid, und hydrophoben Monomeren wie Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Laurylmethacrylat Methylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat und Styrol. Sehr vorteilhaft ist
ein Polymer, welches Acrylsäure mit oder ohne Vinylpyrrolidon aufweist. Polymere, die 20 bis 55°/p Acrylsäure
enthalten, sind besonders bevorzugt
Durch eine geeignete Wahl von aus geeigneten Monomeren zusammengesetzten Polymeren bei der Herstellung erfindungsgemäßer Zubereitungen ist es möglich, mit einer bestimmten pharmazeutisch wirksamen basischen Verbindung eine Reihe von Salzen zu formulieren, die wasserlöslich bis völlig wasserunlöslich sind. Es ist
auch möglich, das Polymer so zu formulieren, daß selbst-emulgierende Zusammensetzungen erhalten werden.
Dies geschieht durch eine teilweise Neutralisation des Polymers mit der Arzneimittelbase und einer weiteren
Neutralisation mit einer organischen oder anorganischen Base, wie Ammoniak oder Natriumhydroxid, wodurch
das Polymer die Wirkung eines Emulgiermittels erhalten kann.
Die Gewinnung der zur Herstellung erfindungsgemäßer Zubereitungen benötigten Polymeren kann in bekannter
Weise durch Polymerisation der Monomeren erfolgen, sowohl durch Polymerisation in Masse als auch
durch Lösungs-, Emulsions- oder Dispersionspolymerisation unter Anwendung bekannter Katalysatoren. Durch
Emulsions- bzw. Lösungspolymerisation hergetellte Polymere sind für erfindungsgemäße Zwecke bevorzugt
Den Polymeren können vor oder nach der Polymerisation sonstige übliche Zusätze, wie plastifizierende
Mittel, Emulgiermittel. Stabilisatoren und Feuchthaltemittel, beigegeben sein.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden durch die beim Mischen der salzbildenden, pharmazeutisch
wirksamen Verbindung mit dem Polymer erfolgende Reaktion hergestellt Das Polymer wird dabei in flüssiger
Phase eingesetzt entweder als flüssige Phase in einer Emulsion oder als Lösung.
Die Menge der pharmazeutisch wirksamen basischen Verbindung kann stöchiometrisch sein, so daß praktisch
alle sauren Gruppen durch die pharmazeutisch wirksame Base neutralisiert sind; oft wird indes eine stöchiometrisch
geringere Menge verwendet so daß das erhaltene Salz einen Oberschuß an sauren Gruppen enthält Der
Oberschuß an sauren Gruppen kann z. B. wenigstens 20%, vorzugsweise wenigstens 50% betragen. Diese
überschüssigen sauren Gruppen können, wie oben angegeben, wenigstens teilweise neutralisiert sein oder frei
bleiben.
In erfindungsgemäßen Zubereitungen können zahlreiche verschiedene salzbildende pharmazeutisch wirksame
Verbindungen angewendet werden. Bevorzugt sind salzbildende Lokalanästhetika, da diese im allgemeinen
eine hydrophile Aminogruppe haben, die durch eine Zwischengruppe an den lipophilen aromatischen Rest
gebunden ist sowie salzbildende analgetische Materialien, die ebenfalls im allgemeinen eine Aminogruppe
enthalten, deren Formulierung bisher als Hydrochloride Sulfat Borat Tartrat Hydrobronvf*. Citrat, Lactat oder
Denzoat oder als ein ähnliches Salz einer anorganischen oder organischen niedrig-molekwaren Säure erfolgte:
der wirksame Teil dieser Moleküle ir- die freie Base, die in situ durch Hydrolyse des Salzes gebildet wird.
Typische in Form von erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendbare Anästhetika sind Procain, Benoxinat,
Butethamin, Chlorprocain, Cocain, Cyclomethycain, Dibucain, Dimethisocain, Hexylcain, Lidocain, Mepivacain,
Naepain, Phenacain, Piperocain, Pramoxin, Prilocain, Proparacain, Tetracain sowie beliebige andere Verbindungen
aus dieser Verbindungsklasse.
Typische Analgetika, die in Form von erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden können, sind
Opium, Alkaloide, und zwar Morphin, Codein, Heroin, Nalorphin und synthetische Analgetika, wie Meperidin,
Methadon, Levophan, Phenazocin, Propxyphen, Ethoheptazin und Pentazocin. Die für die Fomulierungen in
erfindungsgemäßen Zubereitungen in Frage kommenden Anästhetika und Analgetika können entweder allein
oder als Kombination zweier oder mehrerer der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen eingearbeitet werden.
Es ist auch möglich, die Dauer der Wirksamkeit der Arzneimittel dadurch zu ändern, daß man in die
erfindungsgemäßen Zubereitungen einen Vasokonstriktor, wie Ephinephrin oder Ephedrin einkombiniert oder
ähnliche Arzneimittel einarbeitet die unter den erfindungsgemäßen Bedingungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Zubeeitungen ebenfalls polymere Salze ergeben.
Als pharmazeutisch wirksame Verbindungen in erfindungsgemäßen Zubereitungen sind die vorstehend aufgeführten
Alkaloide im allgemeinen bevorzugt. Ein besonders gut einsetzbares Alkaloid ist Pilocarpin, das für die
Behandlung von Augenkrankheiten nützlich ist
Beispiele für weitere Alkaloide und andere Verbindungen, die als pharmazeutisch wirksame Verbindungen für
die SJzbildung in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorhanden sein können, sind Reserpin, Ephedrin, Colchisean,
Caffein, Atropin, Scopalamin, Benzocain, Dibucain, Epinophrein; die Amphetamine, Phenoxybenzamin,
Histamin, Batazol, Diphenylhydramin, Pyrilamin, Cyclizin, Phenothiazine wie Chlorpromazin und Methadon
sowie Chlordiazepoxid. Auch Sulfonamide, wie Sulphadimethoxin, können verwendet werden.
Es kann allgemein jede Verbindung, die beliebig pharmazeutisch und/oder tierarzneilich wirksam ist und
basisch zu reagieren vermag, so daß sie mit sauren Gruppen eines Polymeren ein Salz bilden kann, für die
erfindungsgemäßen Zwecke benutzt werden.
Erfifidungsgemäße Zubereitungen können in Form eines beliebig gestalteten Feststoffes vorliegen, z. B. als ein
vorgeformter Film für die Behandlung von Mensch oder Tier, oder sie können als eine Augen-Einlage oder auch
als eine chirurgische Einpflanzung ausgebildet sein, die das lösliche bzw. dispergierbare Polymer enthalten. Im
Körper erfolgt dao eine langsame Freisetzung ausschließlich an der durch die Implantation gewählten Position.
Erfindungsgemäße Zubereitungen können in Form von üblichen pharmazeutischen und tierarzneilichen
Gestaltungen, z. B. als Pulver oder sonstige feste Präparationen, in Form von ölen oder als Creme oder in
flüssiger Form vorliegen. Pulverförmige Präparate enthalten das lösliche bzw. dispergierbare polymere Salz in
Form eines Pulvers, gegebenenfalls zusammen mit einem Träger, wie Talkum, verarbeitet Creme, öle und
andere flüssige oder viskose Zusammensetzungen enthalten eine Lösung oder Emulsion des polymeren Salzes,
gegebenenfalls zusammen mit bekannten Trägern für flüssige Präparationen. Die erfindungsgemäüen Zubereitungen
können für orale, örtliche oder systemische Anwendung formuliert werden; vorzugsweise handelt es sich
um für örtliche Behandlung eingestellte Präparate.
Da in erfindungsgemäßen Zubereitungen die pharmazeutisch wirksa.ne Verbindung mit dem Polymer chemisch
verbunden ist, liegt eine beständige Form der Verbindung vor. Solche Verbindungen sind im allgemeinen
beständiger als die freie Base. Erfindungsgemäße Zubereitungen geben die Möglichkeit, die Geschwindigkeit
der Hydrolyse des darin vorhandenen Salzes weitgehend zu steuern. Diese Steuerung kann z. B. dadurch
erfolgen, daß man die Eigenarten des Polymers ändert z. B. das Verhältnis zwischen seinen hydrophilen und
hydrophoben Bestandteilen sowie ihre Natur und das Molekulargewicht, aber auch dadurch, daß man die
Zubereitung in unterschiedlicher physikalischer Form des Produktes einseht dieses z. B. als Lösung, Suspension
oder Emulsion formuliert, oder zu einem Formkörper, z. B. als Suppositorium, oder in Form von Salbe gestaltet,
und so eine viel bi ;sere Steuerung der Geschwindigkeit der Freigabe erzielt, besonders für örtliche Anwendun-
gen, als es bisher möglich gewesen ist.
Erfindungsgemäße Zubereitungen eignen sich besonders gut zur Behandlung von Augenkrankheiten, wenn
sie mit Pilocarpin als pharmazeutisch wirksamer salzbildender Verbindung hergestellt sind. Man kann mit einem
Salz des Pilocarpins und einem Säuregruppen enthaltenden Polymer eine erfindungsgemäße Zubereitung in
Form einer Augen-Einlage bilden. Das Polymer und das Salz sind dann vorzugsweise so formuliert, daß das Salz
während eines Zeitraumes von vielen Stunden langsam Wasser absorbiert und zu einem Gel quillt. Das ergibt
ausreichend Zeit für eine Absorption des Arzneimittels durch die Gewebe des Auges, während der polymere
Teil durch die Augen- und Nasenkanäle abgeführt wird. Die salzbildende Verbindung und das Polymer können
wahlweise so formuliert werden, daß während des Quellvorgangs das Pilocarpin zwar ausreichend freigesetzt
und in das Auge abgegeben wird, die Einlage aber nicht völlig verschwindet, sondern nach der gewünschten
ßehandlungsperiode entfernt werden kann bzw. muß.
Erfindungsgemäße Zubereitungen in Form von solchen Einlagen können in dem Fachmann bekannten Formgebungsverfahren, z. B. durch Gießen einer Polymerlösung der gewählten Zusammensetzung, gefertigt werden.
Eine weitere sehr vorteilhafte Form einer erfindungsgemäßen Zubereitung ist eine Emulsion eines Pilocarpin-Salzes eines Polymers, das saure Gruppen enthält. Diese kann als Augentropfen verwendet werden und eignet
sich sehr gut zur Behandlung von Glaucoma. Es wird in diesem Zusammenhang auf eine Veröffentlichung von
M. C. Makoid und Mitarb., J. Pharm. Sei. 65, 150, 1976, verwiesen, wo ausgeführt wird, daß die korneale
Aufnahme von Pilocarpinnitrat viel geringer ist als man zuvor angenommen hatte, da der Anteil, der absorbiert
wird, 0,002 bis 0,003 ist Der größte Teil des Arzneimittels geht in dem vorkornealen Bereich verloren. Wenn man
dagegen die Medikation mit einer erfindungsgemäßen Zubereitung vornimmt, ist die Berührungszeil Verlangen,
aber der Verlust in dem vorkornealen Bereich ist verkürzt, und die allgemeine Wirksamkeit und die Dauer der
Wirkung sind beachtlich verbessert.
Ein besonderer Vorteil erfindungsgemäßer Zubereitungen in Form von Pilocarpin-Polymer-Emulsionen und
sonstiger erfindungsgemäßer Zubereitungen ist der, daß eine Zusammensetzung formuliert werden kann, die
einen höheren Gehalt an einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung hat, als es bisher mit den vergleichbaren
Verbindungen möglich war. Ein bisher übliches Augenheilmittel in Form einer Lösung von Pilocarpin-Hydrochlorid enthält im allgemeinen 0,5 bis 10% Salz, ein solches in Form einer Pilicarpin · Nitrat-Lösung enthält im
allgemeinen 2 bis 6% Salz, und die bekannten Pilocarpin-Augentropfen enthalten im allgemeinen bis 5% Salz. In
der Praxis enthalten wenige bekannte Pilocarpin-Präparationen mehr als 6% Pilocarpin.
Wie aus den nachfolgenden Beispielen hervorgeht, können sehr einfach erfindungsgemäße Zubereitungen
erhalten werden, die mehr als 10% und im allgemeinen mehr als 12% des wirksamen Bestandteils enthalten und
die sehr befriedigende Ergebnisse bringen. Es können erfindungsgemäße Zubereitungen in Form von zufriedenstellend verwendbaren Emulsionen, welche 12% Pilocarpin-Base (Äquivalent 14,1% Hydrochlorid bzw. 15,6%
Nitrat) enthalten, formuliert und mit befriedigendem Erfolg benutzt werden, und es ist leicht möglich, erfindungsgemäße Zubereitungen zu formulieren, die noch größere Mengen an Pilocarpin oder einer anderen,
pharmazeutisch wirksamen Verbindung enthalten.
In der nachstehenden Tabelle sind Herstcüungsbcdingungen für eine Anzahl von Polymeren, die in den
Beispielen benutzt wurden, zusammengestellt Es sind die präparative Methode, Lösungspolymerisation im
angegebenen Lösungsmittel sowie Art und Menge der Monomeren-Bestandteile je für die Polymeren 1 bis 21
angegeben.
| Poly | Präparative | Hydrophiles Monomer | Vinyl | Weitere | Hydrophobes Monomer | Methyl- | Weitere | 45 |
| mer | Methode | Acryl | pyrrolidon | Bestandteile | Methyl- | : acrylat | Bestandteile | |
| säure | meihacrylat | _ | 10 EHA | |||||
| 1 | 50%-Lösung in Äthanol | 55 | — | — | 35 | 40 | 20 EHA | |
| 2 | 50%-Lösung in Äthanol | 40 | — | — | — | 60 | — | 50 |
| 3 | 50%-Lösung in Äthanol | 40 | — | 40 MAA | — | 60 | — | |
| 4 | 50%-Lösung in Äthanol | — | — | — | — | 58 | — | |
| 5 | 50%-Lösung in Äthanol | 42 | 30 | — | — | 50 | — | |
| 6 | 50%-Lösung in Äthanol | 20 | 30 | — | — | 45 | 15 EHA | |
| 7 | 50%-Lösung in Äthanol | 10 | 10 | — | — | 80 | — | 55 |
| 8 | 50%-Lösung in Äthanol | 10 | — | — | — | 31 | — | |
| 9 | 50%-Lösung in Äthanol | 10 | — | — | 59 | — | — | |
| 10 | Lösung in Aceton | 15,6 | — | — | 64,4 | — | 75LMa | |
| 11 | Lösung in Aceton | 25 | — | 483MAn | — | — | 51^ Styrol | |
| 12 | Lösung in Aceton | — | — | — | — | — | 25 Styrol | 60 |
| 13 | Lösung in Äthanol | 75 | — | — | — | — | — | |
| 14 | Lösung in Äthanol | 40 | — | — | 60 | — | 78 BMA | |
| 15 | Lösung in Aceton | 22 | 40 | — | — | — | — | |
| 16 | Lösung in Äthanol | 10 | 50 |
(Fortsetzung)
mer Methode Acryl- Vinyl- Weitere Methyl- Methyl- Weitere
säure pyrrolidon Bestandteile methacrylat acrylat Bestandteile
35 - 45 - -
- - - - 79 EHA
- - - - 75 LMA 40MAA 60
- — — - 75 Styrol
| 17 | MAA | Lösung in Äthanol | 20 | |
| 18 | MAn | Lösung in Äthanol | 21 | |
| 1Z: | EHA | Lösung in Äthanol | 25 | |
| 10 | 20 | LMA | Lösung in Äthanol | — |
| 21 | BMA | Lösung in Äthanol | 25 | |
| — Methacrylsäure | ||||
| - Maleinsäureanhydrid | ||||
| - 2-Äthylhexylacrylat | ||||
| 15 | — Laurylmethacrylat | |||
| - Butylmethacrylat |
χ Pilocarpin-Base iviirde den Lösungen der Polymere 1 bis 4 in einer Klenge zugegeben, um einen Gehalt,
berechnet auf die gesamten Feststoffe, von 4 bis 10% Pilocarpin-Base zu erhalten. Bei Verwendung der Lösung
des Polymeres 2 betrug der Gehalt, bezogen auf die gesamten Feststoffe, 6% Pilocarpin. Diese besondere
Lösung wurde zu einem Film mit einer Stärke von 03 mm vergossen. Aus dem Film wurden linsenförmige Teile
geschnitten und in die Augen von Kaninchen gesetzt; nach 40 Stunden trat eine Miosis ein. Das Polymer gelierte
und verschwand. Es wurde keine Reizung oder irgendeine andere giftige Wirkung festgestellt
bis 9 hergestellt Aus den Salzen der Polymere 5,6 und 7 hergestellte Augeneinlagen lösten sich in den Augen
von Kaninchen nach 4 Stunden und hinterließen eine miotische Wirkung für 6 bis 8 Stunden, während die von
!en Polymeren 8 und 9 hergestellten Augeneinlagen bei Menschen geprüft wurden; eine miotische Wirkung trat
für etwa 24 Stunden ohne eine Auflösung in dem Auge ein.
Die Lösung des Polymers 10 wurde teilweise mit Pilocarpin ■ Base so weit neutralisiert, daß eine Emulsion mit
8% Base erhalten wurde. Diese Emulsion wurde für Glaukoma-Patienten angewendet Ein Tropfen ergab eine
gute Kontrolle des intraokularen Druckes für einen Zeitraum von 8 bis 20 Stunden, und zwar in Abhängigkeit
von dem Patienten.
Die Lösung des Polymers 11 wurde teilweise mit Pilocarpin ■ Base bis auf einen Gehalt an Pilocarpin von 12%
neutralisiert Ein Tropfen dieser Lösung wurde bei Glaukoma-Patienten angewendet und ergab eine gute
Regulierung des intra-okularen Druckes für einen Zeitraum von 12 bis 40 Stunden.
so Es wurden weiter Augentropfen-Emulsionen durch Extrahieren des Polymers 12 bzw. 13 von ihrer Lösung
hergestellt in Wasser dispergiert und 100 g des Polymers mit 72 bzw. mit 43 g Pilocarpin · Base neutralisiert und
so eine beständige Emulsion in Wasser gebildet
Das Polymer 14 wurde aus der Lösung, in der es durch Zusatz von Petroleum-Äther hergestellt worden war,
gefällt und dann in eine Art Zitronenlösung von LJdocain-Base gelöst Als eine völlige Lösung des Polimer · Lidocain - Salzes eingetreten war, wurde unter Rühren tropfenweise Wasser zugesetzt und dann Aceton unter
Vakuum entfernt Es wurde eine beständige Emulsion erhalten, die 10% Lidocain · Base in Form des polymeren
Salzes enthielt Diese Emulsion wurde auf Ischiasnerven von Ratten geprüft und Lidocain-Hydrochlorid als
Kontrolle verwendet Der Nerv wurde dann elektrischen Pulsen unterworfen und das Zucken distaler Muskeln
festgestellt Der Beginn einer Anästhesie bei der Anwendung der Polymer-Lidocain-Emulsion und der Lidocain-Hydrochlorid-Lösung war derselbe: 5 Minuten. Aber mit dem Hydrochlorid wurde eine maximale Blockierung
von 2' 12 Stunden erreicht, aber mehr als 5 Stunden mit der Polymer-Lidocain-Emulsion.
In der gleichen Weise, wie angegeben, kann eine Emulsion eines Salzes mit 7% Lidocain-Base mit dem
Polymer 15 hergestellt werden.
Eine Salbe wurde durch Mischen eines Teils der nach Beispiel 6 unter Verwendung des Polymers 14 hergestellten Emulsion mit einem Teil einer 4prozentigen Lösung einer Hydroxyäthyl-Cellulose hergestellt, die unter
der Bezeichnung »Natrosol 250HRR« der Hercules Corporation bekannt ist. Die erhaltene Säure war klar und
dick und enthielt 5% der Base in Form des polymeren Salzes.
Polymer 16 wurde aus seiner Lösung gefällt und gemäß Beispiel 6 getrocknet 80 g dieses Polymers wurden in
Äthanol gelöst und dieser Lösung 20 g von in Aceton gelöster Lidocain-Base zugegeben. Das erhaltene Salz
ergab eine klare Lösung, aus der ein Film gegossen wurde, der nach dem Trocknen 20% Lidocain-Base in der
Form des polymeren Salzes enthielt. In gleicher Weise wurde aus dem Polymer 17 ein Salz hergestellt, das 20%
Lidocain enthielt. Der erhaltene getrocknete Film war brüchig und konnte zu einem Pulver gemahlen werden.
Eine nach Beispiel 6 hergestellte Emulsion aus dem Polymer 15 enthielt 14% Lidocain-Bas j. 400 mg Lidocain
wurden in Form des obigen Salzes Mäusen sübcuian injiziert. Nach 2 Stunden wären die mause noch lebend, ■
während 80% der Kontrollgruppe der Mäuse, die die gleiche Menge von Lidocain in Form des Hydrochloride
erhielten, tot waren.
Beispiel 10
Das Polymer 18 wurde aus seiner Lösung durch Zusetzen von Petroleumäther gefällt und getrocknet. Das
gereinigte Polymer wurde in Aceton wiedergelöst, mit Licodain-Base umgesetzt und zu einem Film vergossen,
der 38% der Base in Form des polymeren Salzes enthielt Das Material diente in Form von Mundstreifen für eine
örtliche Anästhesie im Mund. Dies führte zu einer volle zwei Stunden währenden Anästhesie und einer weiteren
Stunde der Benommenheit
Polymeren 19, 20 und 21 erhalten werden. Entprechenderweise kann in jedem der Beispiele 6 bis 10 Lidocain
durch eine andere pharmazeutisch wirksame Verbindung ersetzt werden, die eine basische Gruppe, vorzugsweise eine Amin-Gruppe, enthält Nach anderen Beispielen der Erfindung können Emulsionen, Pulver oder andere
Formen der Salze nach den beschriebenen Methoden hergestellt werden, mit der Abweichung, daß an Stelle von
Lidocain andere Anästhetika oder Analgetika verwendet werden, z. B. Morphin, Cocain, Dibucain. wie aber auch
andere der oben als geeignet für die Zwecke der Erfindung genannten Produkte.
Beispiel 11
Unter Anwendung von den Monomeren Methylmethacrylat (72%), Acrylsäure (13%), 2-Äthylhexylacrylat
(15%) wurde eine polymere Lösung in Aceton hergestellt. Die Lösung wurde mit Sulfadimetoxin in eii.^r zur
Neutralisation von 50% dzs Säuregehaltes erforderlichen Menge gemischt.
Nach dreistündigem Mischen wurde eine klare Lösung erhalten. Diese wurde zu einem Film vergossen,
welcher nach dem Trocknen in einer Sorensen-Lösung (03% Natriumchlorid, pH 7,2) geschüttelt wurde.
Claims (9)
1. Stabile Zubereitung zur gleichmäßigen Freigabe einer pharmazeutischen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Salz eines pharmazeutsich reinen, Säuregruppen enthaltenden,
aus hydrophilen und hydrophoben Monomeren zusammengesetzten synthetischen Polymeren und einer
salzbildenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung aufweist, wobei das Polymere in Wasser oder Üblichen organischen Lösungsmitteln löslich oder dispergierbar ist
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere, mit dem das Salz der
pharmazeutisch wirksamen Verbindung gebildet ist, in Wasser emulgiert vorliegt und das Salz eine stabile
ίο Emulsion ist
3. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere in dem Salz
10 bis 75 Gew.-% eines hydrophilen Monomeren und 20 bis 80 Gew.-% eines hydrophoben Monomeren
aufweist
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere in
dem Salz aus Acrylsäure, Vinylpyrrolidon, Methacrylsäure oder Maleinsäureanhydrid als den hydrophilen
Monomeren und Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Laurylmethacrylat, Methylacrylat, 2-Ethylhexacrylat
oder Styrol als den hydrophoben Monomeren zusammengesetzt ist
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere in dem Salz als hydrophile
Monomere Acrylmonomere und/oder Vinylpyrrolidonmonomere enthält.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere in dem Salz
als hydrophile Monomere zu 20 bis 55 Gew.-% der hydrophilen Monomeren Acrylsäure aufweist
7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als mit den
Säuregruppen enthaltenden Polymeren ein Salz bildende, pharmazeutisch wirksame Verbindung pharmazeutisch wirksames Alkaloid vorhanden ist
8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet daß als pharmazeutisch wirksames Alkaloid
Pilocarpin und/oder Cocain, Dibucain oder Morphin vorhanden ist
9. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die mit den
Säuregruppen enthaltenden Polymeren ein Salz bildende, pharmazeutisch wirksame Verbindung nicht mehr
als 10 Gew.-% der Zubereitung ausmacht
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