CH621940A5

CH621940A5 - Process for the production of a pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient

Info

Publication number: CH621940A5
Application number: CH1090876A
Authority: CH
Inventors: Izhak Dr Blank; Joseph Fertig
Original assignee: Hydrophilics Int Inc
Priority date: 1975-08-27
Filing date: 1976-08-27
Publication date: 1981-03-13
Also published as: DE2636559C2; DE2636559A1; SE7609339L; IL50250A; IL50250A0; JPS5254014A

Description

621 940 621 940

2 2nd

PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS

1. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit verzögerter Wirkstofffreigabe, dadurch gekennzeichnet, dass ein Säuregruppen enthaltendes Polymer, das 10 bis 100% hydrophile Gruppen und bis zu 90% hydrophobe Gruppen enthält, mit einer basischen, pharmazeutisch wirksamen Verbindung zu einem in Wasser oder organischem Lösungsmittel löslichen oder dispergierbaren Salz umgesetzt wird. 1. A process for the preparation of a medicament with a delayed release of active ingredient, characterized in that a polymer containing acid groups and containing 10 to 100% hydrophilic groups and up to 90% hydrophobic groups with a basic, pharmaceutically active compound to form a water or organic solvent soluble or dispersible salt is implemented.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die hydrophilen Gruppen des Polymers von Acrylsäure, Vinylpyrrolidon, Methacrylsäure und/oder Maleinsäure und dass sich die hydrophoben Gruppen des Polymers von Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Laurylmethacrylat, Methylacrylat, 2-Äthylhexylacrylat und/oder Styrol ableiten. 2. The method according to claim 1, characterized in that the hydrophilic groups of the polymer of acrylic acid, vinyl pyrrolidone, methacrylic acid and / or maleic acid and that the hydrophobic groups of the polymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, lauryl methacrylate, methyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate and / or Derive styrene.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer von Acrylsäure und/oder Vinylpyrrolidon hergeleitete Einheiten aufweist. 3. The method according to claim 2, characterized in that the polymer has units derived from acrylic acid and / or vinyl pyrrolidone.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer 20 bis 55 Gew. % von Acrylsäure hergeleitete Einheiten aufweist. 4. The method according to claim 3, characterized in that the polymer has 20 to 55 wt.% Units derived from acrylic acid.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymersalz wasserlöslich oder wasserquell-bar ist. 5. The method according to claim 1, characterized in that the polymer salt is water-soluble or water-swellable.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer unvernetzt ist. 6. The method according to claim 1, characterized in that the polymer is uncrosslinked.

7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 oder einem der Patentansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch wirksame Verbindung ein Alkaloid, vorzugsweise Pilocarpin, insbesondere Cocain oder Morphin, ein Lokalanästhetikum, vorzugsweise Dibucain oder Lidocain, ein Analgetikum oder ein Sulfonamid, vorzugsweise Sulfadimethoxin, ist. 7. The method according to claim 1 or one of claims 2 to 6, characterized in that the pharmaceutically active compound is an alkaloid, preferably pilocarpine, in particular cocaine or morphine, a local anesthetic, preferably dibucain or lidocaine, an analgesic or a sulfonamide, preferably sulfadimethoxine, is.

8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymersalz als geformter Körper, vorzugsweise als Augeneinsatz, gewonnen wird. 8. The method according to claim 1, characterized in that the polymer salt is obtained as a shaped body, preferably as an eye insert.

9. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymersalz in Form einer Flüssigkeit vorliegt und das Arzneimittel als Emulsion erhalten wird. 9. The method according to claim 1, characterized in that the polymer salt is in the form of a liquid and the medicament is obtained as an emulsion.

10. Verfahren gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch wirksame Verbindung ein Pilocarpinsalz ist. 10. The method according to claim 9, characterized in that the pharmaceutically active compound is a pilocarpine salt.

11. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestelltes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreigabe. 11. Medicament produced by the process according to claim 1 with delayed release of active ingredient.

Bei der Anwendung vieler pharmakologisch wirksamer Verbindungen besteht ein Problem darin, dass sie nicht hinreichend lange an der Stelle verbleiben, an der sie ihre Wirkung entfalten sollen. Verbindungen, die innerlich wirken sollen, können natürlich in verschiedene Verabreichungsformen mit langsamer Wirkstofffreigabe eingearbeitet werden, beispielsweise können sie in Polymere eingeschlossen werden, die sich nur langsam im Magen oder im Darm auflösen; solche Mittel mit langsamer Freisetzung des Wirkstoffs können jedoch für viele pharmazeutische Anwendungen, insbesondere für topische Anwendungen, nicht verwendet werden. One problem with the use of many pharmacologically active compounds is that they do not remain in the place where they are supposed to be effective for a sufficiently long time. Compounds which are supposed to act internally can of course be incorporated into various forms of administration with slow release of active ingredient, for example they can be enclosed in polymers which dissolve only slowly in the stomach or in the intestine; however, such slow-release agents cannot be used for many pharmaceutical applications, particularly topical applications.

Viele pharmazeutisch wirksame Verbindungen sind basische Verbindungen und sind imstande, Salze zu bilden. Viele solcher Verbindungen werden im allgemeinen in Form eines Salzes angewendet, im allgemeinen als Salz mit einer einfachen Mineralsäure, insbesondere Salz- oder Salpetersäure. Dies geschieht, weil die Salzform im allgemeinen stabiler als die freie Base ist. Das Salz ist ausserdem wasserlöslicher. Für einige Zwecke mag dies bequem sein, es hat jedoch den ernsten Nachteil, dass es eine ziemlich schnelle Entfernung der Verbindung von der Stelle bewirkt, wo die Verbindung ihre Wirkung entfalten soll. Ein Beispiel für dieses Problem ist Pilocarpin, das ein wertvolles Medikament für die Behandlung von Augenkrankheiten ist und das üblicherweise in Form einer Lösung oder einer Salbe von Pilocarpinnitrat angewendet wird, es wird jedoch durch die Tränenflüssigkeit schnell von der Augenoberfläche weggespült. Im US-PS Nr. 3 630 200 ist ein drogendispensierender Augeneinsatz beschrieben, der aus einem inneren Kern besteht, der die Droge enthält, umgeben von einer äusseren Schicht aus hydrophilem Material, durch welches das Pilocarpin langsam in das Auge diffundiert. Mit der Anwendung eines solchen Einsatzes sind jedoch verschiedene Probleme verbunden. Es besteht beispielsweise immer das Risiko, dass der Einsatz reisst, so dass plötzlich ein sehr hoher Medikamentenspiegel freigesetzt wird. Many pharmaceutically active compounds are basic compounds and are able to form salts. Many such compounds are generally used in the form of a salt, generally as a salt with a simple mineral acid, especially hydrochloric or nitric acid. This is because the salt form is generally more stable than the free base. The salt is also more water soluble. This may be convenient for some purposes, but it has the serious disadvantage that it causes the connection to be removed fairly quickly from the location where the connection is intended to operate. An example of this problem is pilocarpine, which is a valuable medication for the treatment of eye diseases and is usually used in the form of a solution or an ointment of pilocarpine nitrate, but is quickly washed away from the surface of the eye by the tear fluid. US Pat. No. 3,630,200 describes a drug-dispensing eye insert which consists of an inner core which contains the drug, surrounded by an outer layer of hydrophilic material through which the pilocarpine slowly diffuses into the eye. There are various problems associated with the use of such an insert. For example, there is always a risk that the insert will tear, causing a very high level of medication to be released suddenly.

Ein anderes Beispiel bei den meisten Medikamenten, beispielsweise bei Anästhetika und Analgetika und zahlreichen anderen, besteht darin, dass eine Minimalkonzentration besteht, unterhalb der das Medikament die erforderliche Wirkung nicht entfalten kann und eine Höchstkonzentration, bei der toxische Nebenwirkungen auftreten. Es ist wünschenswert, die Konzentration des Medikaments so dicht wie möglich bei der geringstwirksamen Konzentration zu halten. Falls diese Medikamente in einer Konzentration nahe bei der minimal wirksamen Konzentration in herkömmlichen Trägerstoffen örtlich angewendet werden, fällt ihre Konzentration normalerweise schnell ab, so dass das Medikament sehr bald nach der Verabreichung nicht mehr den gewünschten Effekt bewirkt. Zur Verlängerung ist es daher normal, das Medikament in einer Konzentration beträchtlich über der geringstwirksamen Konzentration zu verabreichen, hierdurch wird jedoch das Risiko von toxischen Nebenwirkungen erhöht. Another example of most drugs, such as anesthetics and analgesics, and many others, is that there is a minimum concentration below which the drug cannot exert the required effect and a maximum concentration at which toxic side effects occur. It is desirable to keep the concentration of the drug as close as possible to the least effective concentration. If these drugs are applied locally in a concentration close to the minimum effective concentration in conventional carriers, their concentration usually drops rapidly, so that the drug no longer has the desired effect very soon after the administration. For prolongation, it is therefore normal to administer the drug at a concentration significantly above the least effective concentration, but this increases the risk of toxic side effects.

Ziel der Erfindung ist daher ein Mittel zur Verabreichung einer salzbildenden pharmazeutisch wirksamen Verbindung in oder an dem menschlichen oder tierischen Körper mit einer Geschwindigkeit, die gleichmässiger ist und/oder über einen Zeitraum, der länger ist als wenn die Verbindung in herkömmlicher Weise verabreicht wird, z. B. als Nitrat oder Hydrochlorid. The aim of the invention is therefore a means for administering a salt-forming pharmaceutically active compound in or on the human or animal body at a rate which is more uniform and / or over a period of time which is longer than when the compound is administered in a conventional manner, e.g. . B. as nitrate or hydrochloride.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit verzögerter Wirkstofffreigabe ist im Patentanspruch 1 charakterisiert. The inventive method for the production of a drug with delayed release of active ingredient is characterized in claim 1.

Wenn gesagt wird, dass das Polymer in Wasser oder organischen Lösungsmitteln löslich oder dispergierbar ist, so ist damit gemeint, dass es imstande ist, in Wasser oder einem gewöhnlichen organischen Lösungsmittel gelöst oder als flüssige Phase emulgiert zu werden. Die bevorzugten gewöhnlichen organischen Lösungsmittel sind, wie allgemein bekannt, aliphatische Verbindungen, wie niedrige Alkanole, die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten (insbesondere Methyl-Äthyl- oder Isopropylalkohol), niedrige Ketone, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten (insbesondere Aceton oder Methyläthylketon), Dimethylformamid, halogenierte niedrige Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Chloroform, Mischungen der genannten Verbindungen untereinander und Mischungen eines oder mehrerer der genannten organischen Lösungsmittel mit Wasser. When the polymer is said to be soluble or dispersible in water or organic solvents, it is meant that it is capable of being dissolved in water or an ordinary organic solvent or being emulsified as a liquid phase. As is well known, the preferred common organic solvents are aliphatic compounds such as lower alkanols, which preferably contain 1 to 4 carbon atoms (especially methyl-ethyl or isopropyl alcohol), low-ketones, preferably contain 1 to 6 carbon atoms (especially acetone or methyl ethyl ketone) ), Dimethylformamide, halogenated lower hydrocarbons having 1 to 4 carbon atoms, preferably chloroform, mixtures of the compounds mentioned with one another and mixtures of one or more of the organic solvents mentioned with water.

Als Folge davon, dass ein Polymer verwendet wird, das in Wasser oder einem gewöhnlichen organischen Lösungsmittel löslich oder dispergierbar ist, ist es möglich, das Salz durch eine Umsetzung zu bilden, die völlig in flüssiger Phase verläuft; diese Ausführungsform wird besonders bevorzugt. Hierbei wird das Polymer in Form einer Lösung oder einer Emulsion mit der pharmazeutisch wirksamen Verbindung zu einem Salz umgesetzt, das normalerweise ebenfalls in Wasser oder in gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln löslich oder dispergierbar ist. Tatsächlich wird bevorzugt, dass das Salz wasserlöslich oder wasserquellbar ist, d. h. dass das Salz innerhalb eines Zeitraums von Stunden oder Tagen in Wasser gelöst wird oder praktisch quillt, z. B. zu einem Gel. As a result of using a polymer that is soluble or dispersible in water or an ordinary organic solvent, it is possible to form the salt by a reaction that is entirely in the liquid phase; this embodiment is particularly preferred. Here, the polymer is reacted in the form of a solution or an emulsion with the pharmaceutically active compound to form a salt which is normally likewise soluble or dispersible in water or in conventional organic solvents. In fact, it is preferred that the salt be water soluble or water swellable, i.e. H. that the salt is dissolved in water or practically swells within a period of hours or days, e.g. B. a gel.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

621 940 621 940

Das Salz einer pharmazeutischen Base mit der polymeren, sauren Verbindung wird jedoch offensichtlich viel weniger löslich und durch Körpermembranen diffundierbar sein als ein Salz mit einer einfachen monomeren Säure, wie beispielsweise Salzsäure. However, the salt of a pharmaceutical base with the polymeric acidic compound will obviously be much less soluble and diffusible through body membranes than a salt with a simple monomeric acid such as hydrochloric acid.

Das Polymer kann ein Homopolymer eines Monomers mit sauren Gruppen sein, das daher im allgemeinen hydrophil ist; es kann jedoch auch ein Copolymer verschiedener Monomere sein, von denen einige oder alle saure Gruppen enthalten. Die Monomere sind vorzugsweise Vinylmonomere. Üblicherweise enthalten mehr als 10%, vorzugsweise mehr als 25% und insbesondere mehr als 40 Gew. % der Monomere, aus denen das Polymer aufgebaut ist, eine saure Gruppe. The polymer can be a homopolymer of a monomer with acidic groups and is therefore generally hydrophilic; however, it can also be a copolymer of various monomers, some or all of which contain acidic groups. The monomers are preferably vinyl monomers. Usually more than 10%, preferably more than 25% and in particular more than 40% by weight of the monomers from which the polymer is composed contain an acidic group.

Im allgemeinen wird bevorzugt, 10 bis 100%, insbesondere 25 bis 100 Gew.% hydrophile Monomere und 0 bis 90%, insbesondere 0 bis 75 Gew.% hydrophobe Monomere zu verwenden. In general, it is preferred to use 10 to 100%, in particular 25 to 100% by weight of hydrophilic monomers and 0 to 90%, in particular 0 to 75% by weight of hydrophobic monomers.

Selbstverständlich hängt die Wahl des speziellen Monomers von der gewünschten Löslichkeit, bzw. Dispergierbarkeit des Polymers und der gewünschten Wasserwiderstandsfähigkeit, langsamen Freisetzung und anderen von dem Salz in der besonderen Rezeptur gewünschten Eigenschaften ab. Ausser der Steuerung dieser Eigenschaften durch geeignete Wahl des Verhältnisses von hydrophilen und hydrophoben Monomeren kann die Steuerung durch Vernetzung erfolgen, beispielsweise durch Zusatz einer kleinen Menge eines trifunktionellen, vernetzbaren Monomers zur Monomerenmischung, aus der das Polymer hergestellt wird. Die Menge an vernetzbarem Monomer ist im allgemeinen gering, beispielsweise 1 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%. Bevorzugte Polymere sind frei von Vernetzungsmittel und enthalten sowohl hydrophile Monomere als auch hydrophobe Monomere. Vorzugsweise enthalten sie von 10 bis 75% und insbesondere 10 bis 55% hydrophile Monomere und 20 bis 80%, insbesondere 30 bis 60% hydrophobe Monomere. Of course, the choice of the particular monomer depends on the desired solubility or dispersibility of the polymer and the desired water resistance, slow release and other properties desired on the salt in the particular formulation. In addition to the control of these properties by a suitable choice of the ratio of hydrophilic and hydrophobic monomers, the control can be carried out by crosslinking, for example by adding a small amount of a trifunctional, crosslinkable monomer to the monomer mixture from which the polymer is produced. The amount of crosslinkable monomer is generally small, for example 1 to 15% by weight, preferably 1 to 10% by weight. Preferred polymers are free of crosslinking agents and contain both hydrophilic monomers and hydrophobic monomers. They preferably contain from 10 to 75% and in particular 10 to 55% of hydrophilic monomers and 20 to 80%, in particular 30 to 60% of hydrophobic monomers.

Geeignete hydrophile Monomere sind u. a. monomere Säuren, wie z. B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Cro-tonsäure, Vinylsulfonsäure, Maleinsäure, Angelicasäure, Oleinsäure, a-Chloracrylsäure oder Sulfoäthylmethacrylat sowie Vinylpyrrolidon. Ausser Vinylpyrrolidon können sämtliche der genannten Monomere als einziges hydrophiles Monomer verwendet werden, oder es können zwei oder mehr davon zusammen verwendet werden. Selbstverständlich können Dicar-bonsäuren, wie beispielsweise Maleinsäure, in Form ihres Anhydrids eingesetzt werden. Suitable hydrophilic monomers include a. monomeric acids such as As acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, cortic acid, vinyl sulfonic acid, maleic acid, angelica acid, oleic acid, a-chloroacrylic acid or sulfoethyl methacrylate and vinyl pyrrolidone. Except for vinyl pyrrolidone, all of the monomers mentioned can be used as the only hydrophilic monomer, or two or more of them can be used together. Of course, dicarboxylic acids, such as maleic acid, can be used in the form of their anhydride.

Geeignete hydrophobe Monomere sind u.a. Alkylacrylate, Alkylmethacrylate, Vinyläther, Acrylnitril, Hydroxymethacry-lat, Styrol und Vinylacetat. Die Alkylgruppen der Alkylacrylate und Alkylmethacrylate enthalten üblicherweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, z.B. Äthyl, Methyl oder Butyl; es können jedoch auch längerkettige Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, z.B. Lauryl, verwendet werden. Wenn hydrophobes Monomer vorhanden ist, kann mindestens ein Teil davon ein plastifizierendes Monomer (Weichmacher) sein und zwar vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 20 Gew.%, insbesondere etwa 10 Gew.%. Geeignete Weichmachermonomere sind langkettige Ester der Acryl- oder Methacrylsäure, z. B. Äthyl-hexylacrylat. Suitable hydrophobic monomers include Alkyl acrylates, alkyl methacrylates, vinyl ethers, acrylonitrile, hydroxymethacrylate, styrene and vinyl acetate. The alkyl groups of the alkyl acrylates and alkyl methacrylates usually contain 1 to 4 carbon atoms, e.g. Ethyl, methyl or butyl; however, longer chain groups with up to 18 carbon atoms, e.g. Lauryl. If hydrophobic monomer is present, at least part of it can be a plasticizing monomer (plasticizer), preferably in an amount of 5 to 20% by weight, in particular about 10% by weight. Suitable plasticizer monomers are long-chain esters of acrylic or methacrylic acid, e.g. B. ethyl hexyl acrylate.

Besonders bevorzugte Polymere sind Copolymere, bei denen die hydrophilen Monomere Acrylsäure, Vinylpyrrolidon, Methacrylsäure oder Maleinsäureanhydrid und die hydrophoben Monomere Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Lauryl-methacrylat, Methylacrylat, 2-Äthylhexylacrylat oder Styrol sind. Besonders bevorzugt wird, dass das Polymer Acrylsäure mit oder ohne Zusatz von Vinylpyrrolidon enthält. Polymere, die 20 bis 55% Acrylsäure enthalten, sind besonders bevorzugt. Particularly preferred polymers are copolymers in which the hydrophilic monomers are acrylic acid, vinylpyrrolidone, methacrylic acid or maleic anhydride and the hydrophobic monomers are methyl methacrylate, butyl methacrylate, lauryl methacrylate, methyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate or styrene. It is particularly preferred that the polymer contains acrylic acid with or without the addition of vinyl pyrrolidone. Polymers containing 20 to 55% acrylic acid are particularly preferred.

Durch geeignete Wahl der Monomere und ihrer Mengenverhältnisse ist es leicht, mit irgendeiner bestimmten, pharmazeutisch aktiven, basischen Verbindung eine Reihe von Salzen herzustellen, die von einer vollständig wasserlöslichen bis zu einer vollständig wasserunlöslichen Verbindung reicht. Es ist ausserdem möglich, das Polymer so zu gestalten, dass selbst -emulgierende Verbindungen erhalten werden. Dies erfolgt durch teilweise Neutralisierung des Polymers mit der basischen Droge und weitere Neutralisierung mit einer organischen oder anorganischen Base, wie beispielsweise Ammoniak oder Natriumhydroxyd, wodurch das Polymer tatsächlich in einen Emulgator umgewandelt wird. With a suitable choice of the monomers and their proportions, it is easy to prepare a series of salts with any particular pharmaceutically active basic compound, ranging from a completely water-soluble to a completely water-insoluble compound. It is also possible to design the polymer so that self-emulsifying compounds are obtained. This is done by partially neutralizing the polymer with the basic drug and further neutralizing with an organic or inorganic base, such as ammonia or sodium hydroxide, whereby the polymer is actually converted into an emulsifier.

Die Polymerisierung der Monomere kann durch übliche Methoden erfolgen, entweder durch Polymerisation in Masse, Polymerisation in Lösung. Emulsionspolymerisation oder Di-spersionspolymerisation. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung durch Emulsions- oder Lösungspolymerisation. Andere Materialien können vor oder nach der Polymerisation zugesetzt werden, beispielsweise Weichmacher, Emulgatoren, Stabilisatoren und Feuchthaltemittel. The monomers can be polymerized by customary methods, either by bulk polymerization or polymerization in solution. Emulsion polymerization or dispersion polymerization. The preparation is preferably carried out by emulsion or solution polymerization. Other materials can be added before or after the polymerization, for example plasticizers, emulsifiers, stabilizers and humectants.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise durch einfaches Vermischen der salzbildenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung mit dem Polymer, das in einer flüssigen Phase vorliegt, durchgeführt, wobei die flüssige Phase in einer Emulsion oder einer Lösung besteht. Die Menge der pharmazeutisch wirksamen Base kann stöchiometrisch sein, so dass praktisch sämtliche Säuregruppen durch die pharmazeutisch wirksame Base neutralisiert werden. Häufig wird jedoch eine geringere als die stöchiometrische Menge verwendet, so dass das entstandene Salz einen Überschuss an sauren Gruppen enthält. Der Überschuss kann beispielsweise mindestens 20%, vorzugsweise mindestens 50% betragen. Diese überschüssigen Säuregruppen können mindestens teilweise wie oben erwähnt neutralisiert werden, oder sie können freigelassen werden. The process according to the invention is preferably carried out by simply mixing the salt-forming, pharmaceutically active compound with the polymer which is in a liquid phase, the liquid phase being an emulsion or a solution. The amount of the pharmaceutically active base can be stoichiometric, so that practically all acid groups are neutralized by the pharmaceutically active base. However, less than the stoichiometric amount is often used, so that the salt formed contains an excess of acidic groups. The excess can be, for example, at least 20%, preferably at least 50%. These excess acid groups can be at least partially neutralized as mentioned above or they can be released.

Eine Vielzahl von salzbildenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen kann in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden. Bevorzugt sind salzbildende Lokalanästhetika, da diese im allgemeinen eine hydrophile Aminogruppe enthalten, die durch eine Zwischengruppe mit einem lipophi-len aromatischen Rest verknüpft sind, sowie salzbildende Analgetika, die ebenfalls im allgemeinen eine Aminogruppe enthalten. Früher wurden solche Materialien im allgemeinen als Hydrochlorid, Sulfat, Borat, Tartrat, Hydrobromid, Citrat, Lactat, Benzoat oder ein ähnliches Salz einer anorganischen oder organischen Säure verwendet, wobei der wirksame Teil des Moleküls die freie Base war, die in situ durch Hydrolyse des Salzes entstand. Bevorzugte Anästhetika, die in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden können, sind u. a. Procain, Benoxinat, Butethamin, Chlorprocain, Cocain, Cy-clomethycain, Dibucain, Quinisocain, Hexylcain, Lidocain, Mepivacain, Naepain, Phenacain, Piperocain, Pramoxin, Prilo-cain, Proparacain und Tetracain. Bevorzugte Analgetika, die in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden können, sind u. a. Opiumalkaloide, insbesondere Morphium, Codein, Heroin, der Antagonistnalorphin, sowie synthetische Analgetika, wie beispielsweise Meperidin, Methadon, Love-ophan, Phenazocin, Propoxyphen, Äthoheptazin oder Penta-zocin. Die Anästhetika und Ànalgetika können entweder allein oder in Kombinationen, die ein oder mehrere aktive Substanzen enthalten, eingesetzt werden. Es ist auch möglich, die Wirkungsdauer der Drogen weiterhin zu verändern, indem sie in Kombination mit einem Vasokonstriktor, beispielsweise Epi-nephrin, Ephedrin oder ähnlichen Medikamenten verwendet werden, die unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens ebenfalls Polymersalze bilden. A large number of salt-forming, pharmaceutically active compounds can be used in the process according to the invention. Salt-forming local anesthetics are preferred, since they generally contain a hydrophilic amino group which are linked to a lipophilic aromatic residue by an intermediate group, and salt-forming analgesics which likewise generally contain an amino group. Previously, such materials were generally used as hydrochloride, sulfate, borate, tartrate, hydrobromide, citrate, lactate, benzoate or a similar salt of an inorganic or organic acid, the effective part of the molecule being the free base which was obtained in situ by hydrolysis of the Salt came into being. Preferred anesthetics that can be used in the method according to the invention include a. Procaine, benoxinate, butethamine, chloroprocaine, cocaine, cyclomethycaine, dibucain, quinisocaine, hexylcain, lidocaine, mepivacaine, naepain, phenacaine, piperocaine, pramoxine, prilocain, propargacaine and tetracaine. Preferred analgesics that can be used in the method according to the invention are u. a. Opium alkaloids, especially morphine, codeine, heroin, the antagonist analogorphin, as well as synthetic analgesics, such as, for example, meperidine, methadone, love-ophan, phenazocin, propoxyphene, ethoheptazine or penta-zocin. The anesthetics and analgesics can be used either alone or in combinations containing one or more active substances. It is also possible to further change the duration of action of the drugs by using them in combination with a vasoconstrictor, for example epinephrine, ephedrine or similar drugs, which likewise form polymer salts under the conditions of the process according to the invention.

Es wird aufgefallen sein, dass viele der genannten Verbindungen Alkaloide sind, und im allgemeinen wird es bevorzugt, dass die pharmazeutisch wirksame Verbindung ein Alkaloid ist. Ein besonders bevorzugtes Alkaloid ist Pilocarpin, das zur Behandlung von Augenkrankheiten dient. It will have been noticed that many of the compounds mentioned are alkaloids and in general it is preferred that the pharmaceutically active compound is an alkaloid. A particularly preferred alkaloid is pilocarpine, which is used to treat eye diseases.

5 5

10 10th

15 15

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Bevorzugte andere Alkaloide und andere Verbindungen, die in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden können, sind solche salzbildenden pharmazeutisch wirksamen Verbindungen wie Reserpin, Ephedrin, Colchicin, Coffein, Atropin, Scopolamin, Benzocain, Dibucain, Epinephrin, die Amphetamine, Phenoxybenzamin, Histamin, Batazol, Diphe-nvlhydramine, Pyrilamin, Cyclizin, Phenothiazine, wie beispielsweise Chlorpromazin und Methadon, sowie Chlordiaz-epoxyd, wie Librium. Auch Sulfonamide, wie beispielsweise Sulphadimethoxin, können verwendet werden. Preferred other alkaloids and other compounds which can be used in the process according to the invention are such salt-forming pharmaceutically active compounds such as reserpine, ephedrine, colchicine, caffeine, atropine, scopolamine, benzocaine, dibucain, epinephrine, the amphetamines, phenoxybenzamine, histamine, batazole, Diphe-nvlhydramine, pyrilamine, cyclizine, phenothiazines such as chlorpromazine and methadone, and chlorodiaz epoxide such as librium. Sulfonamides, such as sulphadimethoxin, can also be used.

Im allgemeinen kann jede beliebige Verbindung, die pharmazeutische (auch veterinärmedizinische) Wirksamkeit aufweist und die eine basische Gruppe enthält, die zur Salzbildung mit einer Polymersäure befähigt ist, in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden. In general, any compound which has pharmaceutical (also veterinary) activity and which contains a basic group which is capable of salt formation with a polymeric acid can be used in the process according to the invention.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Mittel kann in Form eines Feststoffs, beispielsweise in Form eines vor der Applikation gebildeten Films, oder als geformter Feststoff, beispielsweise als ein Augeneinsatz oder als chirurgisches Implantat, das an bestimmter Stelle in den Körper implantiert werden kann, so dass langsame Freisetzung nur in der Position erfolgt, vorliegen. Ein solches Mittel besteht im allgemeinen einzig und allein aus dem Polymersalz. Andere Mittel umfassen übliche pharmazeutische (sowie veterinärmedizinische) Formulierungen, wie beispielsweise Pulver oder andere feste Zusammensetzungen, sowie Öle oder Cremes oder andere flüssige Zusammensetzungen. Pulverförmige Mittel können das Polymersalz in Pulverform vorzugsweise zusammen mit einem Trägerstoff, wie beispielsweise Talk, enthalten. Cremes, Öle und andere flüssige Zusammensetzungen können eine Lösung oder Emulsion des Polymersalzes vorzugsweise mit üblichen Trägerstoffen für flüssige Zusammensetzungen enthalten. Die Mittel können für orale, topische oder systemische Anwendungen bestimmt sein, vorzugsweise für topische Anwendungen. The agent obtained by the process according to the invention can be in the form of a solid, for example in the form of a film formed before application, or as a shaped solid, for example as an eye insert or as a surgical implant which can be implanted in the body at a specific point, so that slow release occurs only in the position. Such an agent generally consists solely of the polymer salt. Other agents include conventional pharmaceutical (as well as veterinary) formulations, such as powders or other solid compositions, as well as oils or creams or other liquid compositions. Powdery agents can preferably contain the polymer salt in powder form together with a carrier such as talc. Creams, oils and other liquid compositions may contain a solution or emulsion of the polymer salt, preferably with conventional carriers for liquid compositions. The agents can be intended for oral, topical or systemic applications, preferably for topical applications.

Dadurch, dass die pharmazeutisch wirksame Verbindung chemisch mit dem Polymer verbunden ist, wird eine stabile Form der Verbindung erhalten, da solche Verbindungen im allgemeinen stabiler als die freie Base sind. Die Verbindung gestattet die weite Steuerung der Hydrolysegeschwindigkeit des Salzes. Diese kann durch Veränderung der Eigenschaften des Polymers verändert werden, wie beispielsweise durch Veränderung des Verhältnisses zwischen hydrophilen und hydrophoben Komponenten und ihrer Natur sowie des Molekulargewichts und ausserdem durch Veränderung der physikalischen Form des Produkts, d.h. dadurch, dass es als Lösung, Suspension, Emulsion, Film oder andere geformte Körper, Suppositorium oder Salbe rezeptiert wird. Auf diese Weise ist es möglich, eine bessere Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit, insbesondere bei topischer Anwendung, zu erzielen, als es im allgemeinen bisher möglich war. By chemically linking the pharmaceutically active compound to the polymer, a stable form of the compound is obtained since such compounds are generally more stable than the free base. The compound allows wide control of the rate of hydrolysis of the salt. This can be changed by changing the properties of the polymer, such as changing the ratio between hydrophilic and hydrophobic components and their nature and molecular weight, and also changing the physical form of the product, i.e. by formulating it as a solution, suspension, emulsion, film, or other shaped body, suppository or ointment. In this way it is possible to achieve a better control of the release rate, especially in the case of topical application, than was previously possible in general.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist von besonderem Wert zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Augenkrankheiten mit Pilocarpin. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann ein Augeneinsatz aus einem Salz des Pilocarpins mit einem saure Gruppen enthaltenden Polymer hergestellt werden. Vorzugsweise wird das Polymersalz so formuliert, dass das Salz langsam über einen Zeitraum von mehreren The method according to the invention is of particular value for the production of an agent for the treatment of eye diseases with pilocarpine. According to the method according to the invention, an eye insert can be produced from a salt of pilocarpine with a polymer containing acidic groups. Preferably, the polymer salt is formulated so that the salt is slow over a period of several

Stunden Wasser absorbiert und zu einem Gel quillt. Dadurch hat das Arzneimittel hinreichend Zeit, von dem Augengewebe absorbiert zu werden, während der Polymerteil über die Augen- und Nasenkanäle ausgetragen wird. Wahlweise können Salz und Polymer so hergestellt werden, dass der Augeneinsatz, obwohl er quillt und hinreichend hydrophil ist, um das Pilocarpin in das Auge abzugeben, selbst nicht völlig verschwindet, sondern nach der gewünschten Behandlungszeit entfernt werden muss. Hours of water absorbed and swelled into a gel. This gives the drug sufficient time to be absorbed by the eye tissue while the polymer part is being discharged through the eye and nasal passages. Optionally, salt and polymer can be prepared so that the eye insert, even though it swells and is sufficiently hydrophilic to release the pilocarpine into the eye, does not completely disappear itself, but must be removed after the desired treatment time.

Solche Einsätze können beispielsweise durch Giessen einer Lösung des gewünschten Salzes hergestellt werden. Ein anderes wertvolles, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbares Mittel, das von besonderem Wert für die Behandlung eines Glaucoms ist, besteht in einer Emulsion eines Pilo-carpinsalzes eines Polymers, das Säuregruppen enthält, das dann als Augentropfen verwendet werden kann. Es ist bemerkenswert, dass in einer kürzlichen Veröffentlichung angegeben ist, dass die Hornhautaufnahme von Pilocarpinnitrat viel geringer ist als bisher angenommen wurde, der Bruchteil, der absorbiert wird, beträgt nur 0,002 bis 0,003. Der grösste Teil des Arzneimittels geht in dem Vorhornhautbereich verloren. Such inserts can be made, for example, by pouring a solution of the desired salt. Another valuable agent which can be prepared by the process according to the invention and which is of particular value for the treatment of a glaucoma consists in an emulsion of a pilo-carpine salt of a polymer which contains acid groups which can then be used as eye drops. It is noteworthy that a recent publication stated that the corneal uptake of pilocarpine nitrate is much less than previously thought, the fraction that is absorbed is only 0.002 to 0.003. Most of the drug is lost in the corneal area.

Durch Anwendung des erfindungsgemäss erhältlichen Arzneimittels wird die Kontaktzeit erheblich verlängert, der Verlust in dem Vorhornhautbereich wird vermindert und die allgemeine Wirksamkeit und die Einwirkungsdauer werden beträchtlich verbessert. By using the medicament obtainable according to the invention, the contact time is considerably extended, the loss in the corneal area is reduced and the general effectiveness and the duration of exposure are considerably improved.

Ein besonderer Vorteil der Pilocarpin/Polymer-Emulsion und von allen erfindungsgemäss erhältlichen Arzneimitteln besteht darin, dass es möglich ist ein Mittel herzustellen, das einen höheren Gehalt an pharmazeutisch wirksamer Verbindung hat, als es bisher mit diesen Verbindungen möglich war. Beispielsweise enthält Pilocarpinhydrochloridaugenlösung im allgemeinen 0,5 bis 10% Salz, während Pilocarpinnitrataugenlö-sung im allgemeinen 2 bis 6% des Salzes enthält und Pilocar-pinaugentropfen im allgemeinen bis zu 5 % enthalten. In der Praxis enthalten sehr wenige Pilocarpinarzneimittel mehr als 6% Pilocarpin. Wie in dem unten angegebenen Beispiel gezeigt wird, können sehr zufriedenstellende Resultate erzielt werden, wenn Arzneimittel mit mehr als 10% und vorzugsweise mehr als 5 % an wirksamem Bestandteil verwendet werden. So können sehr zufriedenstellende Emulsionen, die 12% Pilocarpinbase (entsprechend 14,1% Hydrochlorid und 15,6% Nitrat) enthalten, hergestellt werden, und sie zeigen zufriedenstellende Ergebnisse bei der Anwendung. Es ist leicht möglich, Arzneimittel herzustellen, die grössere Mengen an Pilocarpin oder anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen enthalten. A particular advantage of the pilocarpine / polymer emulsion and of all medicaments obtainable according to the invention is that it is possible to produce an agent which has a higher content of pharmaceutically active compound than was previously possible with these compounds. For example, pilocarpine hydrochloride eye solution generally contains 0.5 to 10% salt, while pilocarpine nitrate eye solution generally contains 2 to 6% of the salt and pilocarpine pin drops generally contain up to 5%. In practice, very few pilocarpine medicinal products contain more than 6% pilocarpine. As shown in the example given below, very satisfactory results can be obtained when using drugs with more than 10% and preferably more than 5% of active ingredient. In this way, very satisfactory emulsions containing 12% pilocarpine base (corresponding to 14.1% hydrochloride and 15.6% nitrate) can be produced and they show satisfactory results when used. It is easily possible to manufacture drugs that contain large amounts of pilocarpine or other pharmaceutically active compounds.

Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert. Preferred embodiments of the invention are explained in more detail below with the aid of examples.

Eine Reihe von Polymeren wurde durch herkömmliche Lö-sungs- oder Emulsionspolymerisation von Vinylmonomeren hergestellt, wobei herkömmliche Katalysatoren verwendet wurden, beispielsweise a,a'-Azodiisobutyronitril. Das Lö-sungs- oder Emulgiermittel für das Verfahren, die Konzentration der Feststoffe in dem Lösungs- oder Emulgiermittel und die Mengenverhältnisse der verwendeten Monomere für die verschiedenen Polymere sind in der folgenden Tabelle angegeben. A number of polymers have been made by conventional solution or emulsion polymerization of vinyl monomers using conventional catalysts, for example a, a'-azodiisobutyronitrile. The solvent or emulsifier for the process, the concentration of the solids in the solvent or emulsifier and the proportions of the monomers used for the different polymers are given in the following table.

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

5 5

621 940 621 940

Hydrophiles Monomer Hydrophobes Monomer Hydrophilic monomer Hydrophobic monomer

Polymer polymer

Herstellungsmethode Manufacturing method

Acrylsäure Acrylic acid

Vinylpyrrolidon Vinyl pyrrolidone

Anderes Other

Methyl-methacrylat Methyl methacrylate

Methyl-acrylat Methyl acrylate

Anderes Other

1 1

50%ige Lösung in Äthanol 50% solution in ethanol

55 55

- -

35 35

- -

10 EHA 10 EHA

2 2nd

50%ige Lösung in Äthanol 50% solution in ethanol

40 40

— -

40 40

20 EHA 20 EHA

3 3rd

50%ige Lösung in Äthanol 50% solution in ethanol

40 40

— -

60 60

4 4th

50%ige Lösung in Äthanol 50% solution in ethanol

— -

40 MAA 40 MAA

— -

60 60

' '

5 5

50%ige Lösung in Äthanol 50% solution in ethanol

42 42

— -

58 58

" "

6 6

50%ige Lösung 50% solution

20 20th

30 30th

- -

50 50

- -

in Äthanol in ethanol

7 7

50%ige Lösung in Äthanol 50% solution in ethanol

10 10th

30 30th

— -

45 45

15 EHA 15 EHA

8 8th

50%ige Lösung in Äthanol 50% solution in ethanol

10 10th

— -

80 80

9 9

50%ige Lösung in Äthanol 50% solution in ethanol

10 10th

— -

59 59

31 31

10 10th

Lösung in Aceton Solution in acetone

35-6 35-6

— -

64-4 64-4

— -

11 11

Lösung in Aceton Solution in acetone

25 25th

— -

75 LMA 75 LMA

12 12

Lösung in Aceton Solution in acetone

— -

48-5 Man 48-5 man

— -

51-5 Styrol 51-5 styrene

13 13

Lösung in Äthanol Solution in ethanol

75 75

— -

25 Styrol 25 styrene

14 14

Lösung in Äthanol Solution in ethanol

40 40

— -

60 60

— -

" "

15 15

Lösung in Aceton Solution in acetone

22 22

— -

78 BMA 78 BMA

16 16

Lösung in Äthanol Solution in ethanol

10 10th

40 40

— -

50 50

— -

" "

17 17th

Lösung in Äthanol Solution in ethanol

20 20th

35 35

— -

45 45

— -

" "

18 18th

Lösung in Äthanol Solution in ethanol

21 21st

— -

79 EHA 79 EHA

19 19th

Lösung in Äthanol Solution in ethanol

25 25th

— -

75 LMA 75 LMA

20 20th

Lösung in Äthanol Solution in ethanol

— -

40 MAA 40 MAA

60 60

— -

" "

21 21st

Lösung in Äthanol Solution in ethanol

25 25th

— -

75 Styrol 75 styrene

In der Tabelle bedeuten: MAA = Methacrylsäure MAn = Maleinsäureanhydrid EHA = 2-Äthylhexylacrylat LMA = Laurylmethacrylat BMA = Butylmethacrylat In the table: MAA = methacrylic acid MAn = maleic anhydride EHA = 2-ethylhexyl acrylate LMA = lauryl methacrylate BMA = butyl methacrylate

Beispiel 1 example 1

Pilocarpinbase wird zu den Lösungen der Polymere 1 bis 4 in einer solchen Menge gegeben, dass eine Konzentration von 4 bis 10 Gew.% Pilocarpinbase, bezogen auf die Gesamtmenge an Feststoffen, erhalten wird. Insbesondere, wenn die Lösung des Polymers 2 verwendet wird, beträgt der Pilocar-pingehalt 6%, bezogen auf Gesamtfeststoffe. Diese spezielle Lösung wurde in Form eines Films gegossen, der 0,3 mm Dicke aufwies. Linsenförmige Ausschnitte aus diesem Film wurden in die Augen von Kaninchen getan. Über einen Zeitraum von 40 Stunden wurde Myosis erzielt. Das Polymer gelierte und verschwand. Es wurden keine Irritationen oder andere toxische Wirkungen beobachtet. Pilocarpine base is added to the solutions of polymers 1 to 4 in such an amount that a concentration of 4 to 10% by weight of pilocarpine base, based on the total amount of solids, is obtained. Especially when the solution of polymer 2 is used, the pilocarpine content is 6% based on total solids. This special solution was cast in the form of a film 0.3 mm thick. Lenticular excerpts from this film were placed in the eyes of rabbits. Myosis was achieved over a period of 40 hours. The polymer gelled and disappeared. No irritation or other toxic effects were observed.

Beispiel 2 Example 2

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden aus jedem der Polymere 5 bis 9 Pilocarpinsalze, die 6% Pilocarpin enthielten, hergestellt. Aus den Salzen von Polymer 5, 6 und 7 herge-6o stellte Augeneinsätze lösten sich in den Augen von Kaninchen nach etwa 4 Stunden und bewirkten 6 bis 8 Stunden lang Myosis, während Augeneinsätze aus den Polymeren 8 und 9 an Menschen geprüft wurden und etwa 24 Stunden lang eine Myosis erzielten, ohne dass sie sich im Auge auflösten. In the same way as in Example 1, 5 to 9 pilocarpine salts containing 6% pilocarpine were prepared from each of the polymers. Eye inserts made from the salts of polymer 5, 6 and 7 dissolved in rabbit eyes after about 4 hours and caused myosis for 6 to 8 hours, while polymer 8 and 9 eye inserts were tested on humans and about 24 Achieved myosis for hours without dissolving in the eye.

65 65

Beispiel 3 Example 3

Die Lösung des Polymers 10 wurde teilweise mit Pilocarpinbase neutralisiert, so dass eine Endemulsion mit 8% Basen The solution of polymer 10 was partially neutralized with pilocarpine base so that a final emulsion with 8% bases

621 940 621 940

gehalt erhalten wurde. Diese Emulsion wurde an Glaucompatienten verwendet. Ein Tropfen ergab je nach Patient über einen Zeitraum von 8 bis 20 Stunden eine gute Kontrolle des In-traokulardrucks. salary was received. This emulsion was used on glaucoma patients. Depending on the patient, one drop gave good control of the intraocular pressure over a period of 8 to 20 hours.

Beispiel 4 Example 4

Die Lösung des Polymers 11 wurde mit Pilocarpinbasis partiell neutralisiert und ergab einen Endpilocarpingehalt von 12%. Ein Tropfen dieses Arzneimittels ergab für Zeiträume zwischen 12 und 40 Stunden gute Kontrolle des Intraokular-drucks bei menschlichen Glaucompatienten. The solution of polymer 11 was partially neutralized with pilocarpine and gave a final pilocarpine content of 12%. One drop of this drug gave good control of intraocular pressure in human glaucoma patients for periods between 12 and 40 hours.

Beispiel 5 Example 5

Andere Augentropfenemulsionen werden hergestellt, indem Polymer 12 oder 13 aus seiner Lösung extrahiert, in Wasser dispergiert und mit 72 bzw. 43 g Pilocarpinbase pro 100 g Polymer neutralisiert wurde, so dass eine stabile Emulsion in Wasser erhalten wurde. Other eye drop emulsions are prepared by extracting polymer 12 or 13 from its solution, dispersing it in water and neutralizing it with 72 or 43 g pilocarpine base per 100 g polymer so that a stable emulsion in water is obtained.

Beispiel 6 Example 6

Polymer 14 wurde durch Zugabe von Petroläther aus der Herstellungslösung ausgefällt und dann in einer Acetonlösung von Lidocain aufgelöst. Nach vollständiger Lösung des Poly-mer/Lidocain-Salzes wurde unter Rühren tropfenweise Wasser zugegeben. Das Aceton wurde in Vakuum entfernt. Es wurde eine stabile Emulsion erhalten, die 10% Lidocainbase in Form des Polymersalzes enthielt. Diese Emulsion wurde am Ischiasnerv von Ratten getestet, wobei Lidocainhydrochlorid als Vergleich verwendet wurde. Der Nerv wurde elektrischen Impulsen ausgesetzt, und das Zucken des distalen Muskels wurde aufgezeichnet. Beginn der Anästhesie waren sowohl bei der Polymer/Lidocain-Emulsion und bei der Lidocain-Hydrochlo-ridlösung gleich: 5 Minuten. Die maximale Blockierungszeit betrug für das Hydrochlorid 2V2 Stunden und mehr als 5 Stunden für die Polymer/Lidocain-Emulsion. Polymer 14 was precipitated from the preparation solution by adding petroleum ether and then dissolved in an acetone solution of lidocaine. After the polymer / lidocaine salt had completely dissolved, water was added dropwise with stirring. The acetone was removed in vacuo. A stable emulsion was obtained which contained 10% lidocaine base in the form of the polymer salt. This emulsion was tested on rat sciatic nerve using lidocaine hydrochloride as a comparison. The nerve was subjected to electrical impulses and the twitching of the distal muscle was recorded. The start of anesthesia was the same for both the polymer / lidocaine emulsion and the lidocaine hydrochloride solution: 5 minutes. The maximum blocking time for the hydrochloride was 2V2 hours and more than 5 hours for the polymer / lidocaine emulsion.

In gleicher Weise wie oben wurde eine Emulsion eines Salzes aus 7 % Lidocainbase mit Polymer 15 erhalten. In the same way as above, an emulsion of a salt of 7% lidocaine base with polymer 15 was obtained.

Beispiel 7 Example 7

Eine Salbe wurde hergestellt, indem 1 Teil der gemäss Beispiel 6 hergestellten Emulsion, wobei das Salz des Polymers 14 verwendet wurde, mit einem Teil einer 4%igen Lösung einer Hydroxyäthylcellulose («Natrosol», hergestellt von der Herkules Corporation) umgesetzt wurde. Die erhaltene Salbe war klar und dick und enthielt 5 % der Base in Form dieses Polymersalzes. An ointment was prepared by reacting 1 part of the emulsion prepared according to Example 6, using the salt of polymer 14, with part of a 4% solution of a hydroxyethyl cellulose ("Natrosol" manufactured by Herkules Corporation). The ointment obtained was clear and thick and contained 5% of the base in the form of this polymer salt.

Beispiel 8 Example 8

Polymer 16 wurde aus der Lösung ausgefällt und in gleicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben getrocknet. 80 g dieses Polymers wurden in Äthanol gelöst, und zu dieser Lösung wurden 20 g in Aceton gelöster Lidocainbase gegeben. Das erhaltene Salz ergab eine klare Lösung, aus der ein Film gegossen wurde, der nach dem Trocknen 20% Lidocainbase in Polymer 16 was precipitated from the solution and dried in the same manner as described in Example 6. 80 g of this polymer was dissolved in ethanol, and to this solution was added 20 g of lidocaine base dissolved in acetone. The salt obtained gave a clear solution from which a film was poured which, after drying, contained 20% lidocaine base

Form des Polymersalzes enthielt. In ähnlicher Weise konnte aus Polymer 17 ein Salz hergestellt werden, das 20% Lidocainbase enthielt. Der erhaltene getrocknete Film wurde zerbrochen und konnte zu einem feinen Pulver vermählen werden. Form of the polymer salt contained. Similarly, a salt containing 20% lidocaine base could be made from polymer 17. The dried film obtained was broken and could be ground to a fine powder.

Beispiel 9 Example 9

In gleicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, wurde aus Polymer 15 eine Emulsion hergestellt, die 14% Lidocainbase enthielt. Je 400 mg Lidocain in Form des erwähnten Polymersalzes wurden Mäusen subkutan injiziert. Nach 2 Stunden waren noch alle Mäuse am Leben, während 80% einer Kontrollgruppe von Mäusen, die die gleiche Menge an Lidocain in Form des Hydrochlorids erhalten hatte, gestorben waren. In the same way as described in Example 6, an emulsion was prepared from polymer 15, which contained 14% lidocaine base. Mice were injected subcutaneously with 400 mg each of lidocaine in the form of the polymer salt mentioned. After 2 hours, all the mice were still alive, while 80% of a control group of mice that had received the same amount of lidocaine in the form of the hydrochloride had died.

Beispiel 10 Example 10

Polymer 18 wurde aus der Herstellungslösung durch Zugabe von Petroläther ausgefällt und dann getrocknet. Das gereinigte Polymer wurde erneut in Aceton gelöst, mit Lidocainbase umgesetzt und zu einem Film gegossen, der 38% Base in Form des Polymersalzes enthielt. Dieses Material wurde in Form von Backenstreifen zu Lokalanästhesie im Mund verwendet. Es bewirkte 2 Stunden völlige Anästhesie im Mund und zusätzlich 1 Stunde Betäubung. Polymer 18 was precipitated from the manufacturing solution by adding petroleum ether and then dried. The purified polymer was redissolved in acetone, reacted with lidocaine base and cast into a film containing 38% base in the form of the polymer salt. This material was used in the form of cheek strips for local anesthesia in the mouth. It caused 2 hours of complete anesthesia in the mouth and an additional 1 hour of anesthesia.

In allgemein ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 angegeben wurden Emulsionen von Lidocain mit den Polymeren 19, 20 und 21 hergestellt. In ähnlicher Weise kann in jedem der Beispiele 6 bis 10 Lidocain durch irgendeine andere pharmazeutisch wirksame Verbindung mit einer basischen Gruppe, insbesondere einer Aminogruppe, ersetzt werden. So werden in anderen Beispielen Emulsionen, Pulver oder andere Formen der Salze nach den oben beschriebenen Methoden hergestellt, nur dass anstelle von Lidocain andere Lokalanästhetika und Analgetika verwendet werden, beispielsweise Morphin, Cocain, Di-bucain, sowie andere Produkte, die weiter oben als für den Einsatz in das erfindungsgemässe Verfahren geeignet bezeichnet sind. Emulsions of lidocaine with polymers 19, 20 and 21 were prepared in a generally similar manner to that given in Example 6. Similarly, in each of Examples 6 to 10, lidocaine can be replaced with any other pharmaceutically active compound having a basic group, especially an amino group. In other examples, emulsions, powders or other forms of the salts are produced according to the methods described above, except that other local anesthetics and analgesics are used instead of lidocaine, for example morphine, cocaine, di-bucaine, and other products which are higher than those for are appropriately designated for use in the method according to the invention.

Beispiel 11 Example 11

Es wurde eine Polymerlösung in Aceton hergestellt, wobei als Monomere Methylacrylat — 72 %, Acrylsäure —13 %, 2-Äthylhexylacrylat - 15% verwendet wurden. Die Lösung wurde mit einer solchen Menge Sulfadimethoxin vermischt, dass 50% des Säuregehalts neutralisiert wurde. A polymer solution in acetone was prepared using, as monomers, methyl acrylate - 72%, acrylic acid - 13%, 2-ethylhexyl acrylate - 15%. The solution was mixed with such an amount of sulfadimethoxine that 50% of the acidity was neutralized.

Nach 3 Stunden Mischen wurde eine klare Lösung erhalten. Diese Lösung wurde zu einem Film gegossen, der nach dem Trocknen in Sörensen-Lösung (0,9% Natriumchlorid, pH-Wert 7,2) geschüttelt wurde. Nach einem Tag ergab dieser Film 1,3 % seines Schwefelgehalts und nach 5 Tagen 13,3 % seines Schwefelgehalts frei. After 3 hours of mixing, a clear solution was obtained. This solution was poured into a film which, after drying, was shaken in Sorensen's solution (0.9% sodium chloride, pH 7.2). This film released 1.3% of its sulfur content after one day and 13.3% of its sulfur content after 5 days.

Dieser Materialtyp ist für die Anwendung in der Veterinärmedizin besonders geeignet. This type of material is particularly suitable for use in veterinary medicine.

6 6

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50