DE1944694C3

DE1944694C3 - Pharmaceutical preparation

Info

Publication number: DE1944694C3
Application number: DE1944694A
Authority: DE
Inventors: Gilbert S. Dr. Lafayette Ind. Banker (V.St.A.)
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1968-09-03
Filing date: 1969-09-03
Publication date: 1978-08-24
Also published as: DE1944694B2; MY7300482A; FR2017318B1; FR2017318A1; DE1944694A1; CA935092A

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen für eine Verabreichung auf oralem Wege mit gesteuertem Arzneimittelwirkstoff-Abgabevermögen mit einem Polymeren als Träger sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitung.The invention relates to pharmaceutical preparations for administration by the oral route with controlled drug delivery with a polymer as a carrier and a method for the production of this preparation.

Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit gesteuertem Arzneimittelwirkstoff-Abgabevermögen verwendete man bisher Methoden, welche darin bestanden, den Arzneimittelwirkstoff einzukapseln. Arzneimittelwirkstoff-Granulate oder -Tabletten mit Filflun aus geeigneten Materialien zu überziehen, den Arzneimittelwirkstoff mit einem lonenaustauscherharz zu kombinieren, chemisch einen basischen Arzneimittelwirkstoff mit einem sauren Polymergel zu kombinieren oder physikalisch den Arzncimiticlwirkstoff mit einer Polymerenmatrix zu umgeben.For the production of pharmaceutical preparations with controlled drug delivery capacity, methods have so far been used which are contained therein passed to encapsulate the active pharmaceutical ingredient. Active pharmaceutical ingredient granules or tablets with To cover the Filflun from suitable materials Combine active pharmaceutical ingredient with an ion exchange resin, chemically combine a basic active pharmaceutical ingredient with an acidic polymer gel or physically the drug with a To surround polymer matrix.

Viele Arzneimitfelwirkstoffe, die in Form von oral zu verabreichenden flüssigen Dosierungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Hustenpräparate, bestehen aus Lösungen, Sirups oder Suspensionen. Derartige Präparate werden im menschlichen Körper mit einer nicht steuerbaren Geschwindigkeit absorbiert. Außerdem gestaltet sich oft die Verabreichung derartiger Präparate schwierig. Ferner ist die Verabreichung unangenehm und oft nicht gefahrlos. Bei der Verabreichung vieler Arzneimittelwirkstoffe treten unerwünschte Nebenwirkungen auf wie beispielsweise Übelkeit, Schwindeligkeit, Sehstörungen oder starker Schweißausbruch, und zwar insbesondere dann, wenn eine schnelle Adsorption große Arzneimittelwirkstoff-Mengen, die sich weitgehend dem toxischen Bereich nähern, in das Blut einbringt Viele oral zu verabreichende Präparate erzeugen aufgrund der in ihnen enthaltenen Arzneimittelwirkstoffe «inen bitteren Geschmack oder üben eine betäubende Wirkung auf die Zunge sowie die umgebenden Schleimhäute aus. Diese Nebenwirkungen haben zur Folge, daß diese bisher bekannten oralen pharmazeutischen Präparate nicht besonders angenehm zum Einnehmen sind, wobei sie manchmal a'ich toxischer und gefährlicher als notwendig sind. Durch eine Hemmung der Freisetzung der Arzneiwirkstoffc oder durch die Schaffung der Möglichkeil, daß clic Arzneimittelwirkstoffe allmählich an den Absorptionsstellen in Freiheit gesetzt werden, wird a) eine unerwünschte zu starke Beladung des Blutes mit demMany active pharmaceutical ingredients come in the form of orally too administered liquid dosages are used, such as cough preparations, consist of Solutions, syrups or suspensions. Such preparations are not in the human body with a controllable speed absorbed. In addition, the administration of such preparations is often difficult. Administration is also inconvenient and often not without danger. When administering many Active pharmaceutical ingredients have undesirable side effects such as nausea, dizziness, visual disturbances or heavy sweating, and This is particularly true when a rapid adsorption of large amounts of active pharmaceutical ingredients, which largely approach the toxic range, into the blood Many preparations to be administered orally produce or exert a bitter taste due to the active pharmaceutical ingredients they contain has a numbing effect on the tongue and the surrounding mucous membranes. These side effects have the consequence that these previously known oral pharmaceutical preparations are not particularly pleasant are taken by mouth, sometimes being more toxic and dangerous than necessary. By an inhibition of the release of the active pharmaceutical ingredients or by creating the possibility that clic Drug active ingredients are gradually set free at the absorption sites, becomes a) a unwanted excessive loading of the blood with the Arzneimittelwirkstoff verhindert, während b) die Auflösung des Arzneimittelwirkstoffs so lange verzögert werden kann, bis der Arzneimittelwirkstoff Stellen mit hoher Acidität, an welchen der Arzneimittelwirkstoff in stärkerem Maße zu einer Zersetzung neigt, passiert hat Außerdem wird c) die Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs in einem derartigen Maße verzögert, daß eine Magenreizung oder eine emetische Wirkung infolge der Auflösung des Arzneimittelwirkstoffs im Magen vermieden wird, während d) die Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs in einer solchen Weise verzögert werden kann, daß der Arzneimittelwirkstoff an den gewünschten Absorptionsstellen in einer hohen Konzentration zur Erzielung dner verbesserten Absorption verfügbar gemacht wird.Drug active ingredient prevents, while b) the Dissolution of the active pharmaceutical ingredient can be delayed until the active pharmaceutical ingredient spots with high acidity, on which the active pharmaceutical ingredient tends to decompose to a greater extent, In addition, c) the release of the active pharmaceutical ingredient will be to such an extent delays that gastric irritation or emetic effect due to the dissolution of the active pharmaceutical ingredient in the stomach is avoided, while d) the Release of the active pharmaceutical ingredient can be delayed in such a way that the active pharmaceutical ingredient at the desired absorption sites in at a high concentration for improved absorption.

Die Herstellung der bisher bekannten, oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen ist relativ kostspielig, insbesondere deshalb, da aufwendige Beschickungsvorrichtungen verwendet werden müssen. Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, pharmazeutische Zubereitungen zur Verabreichung auf oralem Wege auf einfache und wirtschaftliche Weise herzustellen, wobei diese Zubereitungen auch alle Klassen von Arzneimittelwirkstoffen, die sich durch eine basische oder saure Gruppe auszeichnen, enthalten können.The production of the previously known pharmaceutical preparations to be administered orally is relatively expensive, especially because complex loading devices have to be used. The invention has therefore set itself the task of pharmaceutical preparations for administration by the oral route in a simple and economical manner manufacture, these preparations also including all classes of active pharmaceutical ingredients, which are distinguished by characterize a basic or acidic group, may contain.

Diese Aufgabe wird bei einer pharmazeutischen Zubereitung der eingangs geschilderten Gattung dadurch gelöst, daß sie durch Kontaktieren eines wäßrigen Latex aus kolloidalen Polymerteilcheu, die in den Magen-Darm-Säften hydratisiert werden, anquellen oder sich auflösen, mit einem Arzneimittel in Gegenwart einer polyfunktionellen Carbonsäure erhalten worden istIn the case of a pharmaceutical preparation of the type described at the outset, this object is achieved in that it is produced by contacting an aqueous one Latex from colloidal polymer particles, which are hydrated in the gastrointestinal juices, swell or dissolve, obtained with a drug in the presence of a polyfunctional carboxylic acid has been

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zubereitung, welches darin besteht daß ein wäßriger Latex aus kollodialen Poiymerteilchen, die in den Magen-Darm-Säften hydratisiert werden, anquellen oder sich auflösen, mit einem Arzneimittel in Gegenwart einer polyfunktionellen Carbonsäure kontaktiert wird.The invention also relates to a method for producing such a preparation, which therein An aqueous latex consists of colloidal polymer particles which are hydrated, swell or dissolve in the gastrointestinal juices, with a Drug is contacted in the presence of a polyfunctional carboxylic acid.

In »Die Tablette« von W. A. R i t s c h e 1, 1966 wird auf den Seiten 45 und 46 die Umsetzung von Kationenaustauschern mit alkalisch reagierenden Substanzen sowie von Anionenaustauschern mit sauer reagierenden Substanzen unter Bildung von Resinaten beschrieben.In "Die Tablette" by W. A. R i t s c h e 1, 1966 on pages 45 and 46 the implementation of cation exchangers with alkaline substances and of anion exchangers with acidic ones reacting substances with the formation of resinates.

Demgegenüber werden erfindungsgemäß Polymerlatices eingesetzt, d. h. wäßrige Dispersionen kolloidaler oder praktisch kolloidaler Poiymerteilchen.In contrast, according to the invention, polymer latices are used; H. aqueous dispersions of colloidal or practically colloidal polymer particles.

Ionenaustauscherharze sind in typischer Weise vernetzte oder anderweitig wasserunlösliche oder nicht hydratisierbar gemachte Materialien, da sie sonst in einer Ionenaustauschersäule quellen oder sich lösen würden, wodurch ihre Funktionsweise verloren ginge. Demgegenüber handelt es sich erfindungsgemäß um Polymere, die im Magen-Darm-Trakt hydratisierbar, quellbar und/oder löslich sind. Außerdem ist die physikalische Form eines Latex, von der eines Ionenaustauschers, der in körniger fester Form vorliegt, verschieden.Ion exchange resins are typically crosslinked or otherwise water-insoluble or not Materials made hydratable, otherwise they swell or dissolve in an ion exchange column would lose their functionality. In contrast, according to the invention it is Polymers that are hydratable, swellable and / or soluble in the gastrointestinal tract. Besides, the physical form of a latex, from that of an ion exchanger, which is in granular solid form, different.

Ferner unterscheiden sich Ionenaustauscherharze von den erfindungsgemäß eingesetzten Polymerlatices auch noch grundlegend bezüglich des Mechanismus, mit welchem die jeweiligen Materialien festgehalten und wieder freigesetzt werden. Im Falle der Ionenaustauscher erfolgt eine Reshatbildung, während erfindungsgemäß eine Chemisorption und/oder eine rein ohvsikali-Furthermore, ion exchange resins differ from the polymer latices used according to the invention also fundamentally with regard to the mechanism with which the respective materials are held and to be released again. In the case of ion exchangers, reshat formation takes place, while according to the invention chemisorption and / or purely ohvsikali-

sehe Absorption oder ein physikalischer Einschluß der Arzneimittelwirkstoffe an bzw. in den Polymerlatexteilchen erfolgt Erfindungsgemäß werden die Arzneimittel in Form der freien Base oder der freien Säure und nicht in Form eines Salzes festgehalten.see absorption or physical entrapment of the Active pharmaceutical ingredients on or in the polymer latex particles According to the invention, the medicaments are in the form of the free base or the free acid and not held in the form of a salt.

Der wesentliche Vorteil der Verwendung von Polymerlatexteilchen gegenüber dem Einsatz von Ionenaustauscherharzen besteht darin, daß im ersteren Falle die Freisetzung der Arzneimittel pH-unabhängig und nur in Abhängigkeit davon erfolgt, daß die Latexteilchen im Darmtrakt anquellen, hydratisieren und/oder sich auflösen, während im Falle einer Resinatbildung die Abgabe in Abhängigkeit von der Dissoziationsgeschwindigkeit der gebildeten Salze erfolgt, die je nach dem gebildeten Salz stark von π spezifischen pH-Werten, die extrem sein können, abhängt Durch die Erfindung wird daher ein bezüglich der Arzneimittelfreigabe pH-unabhängiges System zur Verfugung gestelltThe main advantage of using Polymer latex particles versus the use of ion exchange resins is that in the former If the drug is released independently of the pH and only depends on the fact that the Latex particles swell, hydrate and / or dissolve in the intestinal tract, while in the case of a Resinate formation the release depending on the rate of dissociation of the salts formed occurs which, depending on the salt formed, varies greatly from π specific pH values, which can be extreme pH-independent system provided for drug release

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in fester oder flüssiger Form hergestellt werden. Sie setzen erst im Darm in steuerbarer Weise ihren Wirkstoff frei.The preparations according to the invention can be produced in solid or liquid form. you put Only in the intestine in a controllable way releases its active ingredient.

Wie bereits erwähnt, liegen die erfindungsgemäß verwendeten Polymeren in Form eines wäßrigen Latex vor. Unter einem »Latex« soll eine wäßrige Dispersion 2^r> kolloidaler oder praktisch kolloidaler Polymerenteilchen verstanden werden. In üblicher Weise wird ein Polymerenlatex durch Emulsionspolymerisation erzeugt Die Teilchengrößen liegen dabei im Mikron- und Submikronbereich. Kleinere Mengen an organischen jo Flüssigkeiten, wie beispielsweise niederen Alkanolen, welche nicht die Reaktion zwischen de^j Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff beeinflussen, können während der Umsetzung zugegen sein Enthält das Polymere sowohl basische als auch saure Gruppen, dann r> kann es zur Umsetzung mit basischen oder sauren Arzneimittelwirkstoffen verwendet werden. Ist der Arzneimittelwirkstoff sowohl sauer als auch basisch, dann kann das Polymere entweder basisch oder sauer sein. Enthält jedoch das Polymere nur saure Gruppen, dann muß der Wirkstoff basische Gruppen enthalten, damit eine Chemisorption erfolgen kann, wobei jedoch auch in begrenztem Ausmaße eine physikalische Adsorption auftreten kann. 1st das Polymere basisch, dann sollte in ähnlicher Weise der Arzneimittelwirkstoff v, sauer sein, mit Ausnahme des Falles, in welchem die zugesetzte Carbonsäure eine Polycarbonsäure, beispielsweise eine Dicarbonsäure, ist. In diesem Falle können sowohl das Polymere als auch der Arzneimittelwirkstoff basisch sein. -,0As already mentioned, the polymers used according to the invention are in the form of an aqueous latex. Under a "latex", an aqueous dispersion is 2 ^r> colloidal or virtually colloidal polymeric particles are understood. A polymer latex is usually produced by emulsion polymerization. The particle sizes are in the micron and submicron range. Smaller amounts of organic liquids, such as, for example, lower alkanols, which do not affect the reaction between the polymer and the active pharmaceutical ingredient, can be present during the reaction. If the polymer contains both basic and acidic groups, it can react with basic or acidic active pharmaceutical ingredients can be used. If the drug ingredient is both acidic and basic, then the polymer can be either basic or acidic. However, if the polymer contains only acidic groups, then the active substance must contain basic groups so that chemisorption can take place, although physical adsorption can also occur to a limited extent. 1st the polymer basic, then should similarly, the active drug substance v, be acidic, with the exception of the case in which the added carboxylic acid is a polycarboxylic acid, for example a dicarboxylic acid. In this case, both the polymer and the active pharmaceutical ingredient can be basic. -, 0

Als weitere Maßnahme zur Steuerung der Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs können die Arzneimittelwirkstoffe entweder in Gegenwart einer löslichen Verdünnungskomponente eingehüllt werden, oder das lösliche Verdünnungsmittel kann später beim Vermah- r> len des trockenen Produktes aus Polymerem und Arzneimittelwirkstoff zusammen mit der löslichen Komponente zugesetzt werden, die dazu dient, die anschließende Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs durch Auflösung zu erleichtern und zu beschleunigen, mi Geeignete Arzneimittelträger sind beispielsweise Mannit, Lactose, Harnstoff, Sorbit, Polyoxyäthylenglykole, Natriumchlorid oder dergleichen.As a further measure for controlling the release of the active pharmaceutical ingredient, the active pharmaceutical ingredients either be enveloped in the presence of a soluble diluent component, or that Soluble diluents can later be used when grinding the dry product made of polymer and Medicinal active ingredient can be added together with the soluble component that serves the to facilitate and accelerate subsequent release of the active pharmaceutical ingredient by dissolution, mi Suitable pharmaceutical carriers are, for example, mannitol, lactose, urea, sorbitol, polyoxyethylene glycols, Sodium chloride or the like.

Die erfindungsgemäßen Methoden stellen außerordentlich genau reproduzierbare stöchiometrische Me- &-, thoden zum Einschließen von Arzneimittelwirkstoffen dar, wobei der Einschließungsgrad sowie die Gleichmäßigkeit und das Ausmaß der Vei teilung des Arzneimittelwirkstoffs einen molekularen Maßstab erreichen können.The methods according to the invention provide extremely precisely reproducible stoichiometric measurements & -, methods for entrapping active pharmaceutical ingredients, with the degree of entrapment as well as uniformity and the extent of distribution of the drug ingredient can reach a molecular scale can.

Als erfindungsgemäß geeignete Polymere kommen viele der im Handel erhältlichen Polymeren in Frage, Im allgemeinen werden diese Polymeren durch eine übliche Emulsionspolymerisation erzeugt Sie enthalten eines oder mehrere Monomere mit entweder basischen oder suaren Gruppen. Geeignete saure Gruppen Und beispielsweise Carboxylat, Sulfonat und Phosphonat Von geeigneten Monomeren, weiche diese sauren Reste enthalten, seien Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Halbester von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, suJfiniertes Styrol, phosphoniertes Styrol oder dergleichen erwähnt Geeignete Monomere, welche eine basische Funktionalität aufweisen, sind beispielsweise Polyvinylamin, die Aminoalkylester der vorstehend erwähnten Säuren, wie beispielsweise Aminoäthylmethacrylat, oder dergleichen. Diese Monomeren werden mit irgendeinem anderen copolymerisierbaren Monomeren copolymerisiert, vorausgesetzt, daß das" erhaltene Polymere keine nachteilige physiologische Reaktion zur Folge hat Erfindungsgemäß geeignete Polymere sind beispielsweise diejenigen, welche durch Copolymerisation eines oder mehrerer der vorstehend erwähnten sauren oder basischen Monomeren mit Vinylacetat Vinylpropionat, Vinyläthern, Hydroxyäthylmethacrylat Acrylnitril, Äthylen, Styrol, Vinylchlorid oder einem oder mehreren Alkylacrylat- oder -methacrylat-Monomeren hergestellt werden.Polymers suitable according to the invention are used many of the commercially available polymers in question, In general, these polymers are made by a conventional Emulsion polymerization creates them contain one or more monomers with either basic or basic suaren groups. Suitable acidic groups And, for example, carboxylate, sulfonate and phosphonate Suitable monomers that contain these acidic residues are acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, Itaconic acid, maleic acid, half-esters of maleic acid, maleic anhydride, suJfinierte styrene, phosphonated Styrene or the like mentioned suitable monomers which have a basic functionality, are for example polyvinylamine, the aminoalkyl esters of the acids mentioned above, such as, for example Aminoethyl methacrylate, or the like. These monomers are copolymerizable with any other Monomers copolymerized provided that the "polymer obtained" does not cause any adverse results in a physiological reaction Polymers suitable according to the invention are, for example, those which by copolymerization of one or more of the above-mentioned acidic or basic Monomers with vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl ethers, hydroxyethyl methacrylate, acrylonitrile, ethylene, Styrene, vinyl chloride or one or more alkyl acrylate or methacrylate monomers.

Die maximale Säuremenge in dem Copolymeren richtet sich nach den Löslichkeitseigenschaften der gesamten Copolymerenmasse. Oberhalb einer bestimmten Säuremenge ist es nicht mehr möglich, einen Latex zu bilden. Diese Menge schwankt mit der Art der Säure sowie der anderen Monomeren. Beispielsweise kann Methacrylsäure in einer Menge bis zu ungefähr 75 Gewichts.-% vorliegen, wenn eine Copolymerisation mit anderen Monomeren mit mittleren hydrophoben Eigenschaften durchgeführt wird, beispielsweise mit niederen Alkylestern von Acrylsäure und Methacrylsäure. Man kann eine etwas größere Säuremenge dann verwenden, wenn die anderen Monomeren stark hydrophob sind, so wie dies beispielsweise bei Styrol der Fall ist. Umgekehrt liegt die maximale Säuremenge bei einer Verwendung von Säuren tiefer, die hydrophiler als Methacrylsäure sind, beispielsweise Maleinsäure, Acrylsäure oder dergleichen. Das Vorliegen von nichtionischen hydrophilen Gruppen, beispielsweise von Ätherbindungen, Hydroxylgruppen oder dergleichen, hat ebenfalls eine Herabsetzung der maximalen Säuremenge zur Folge.The maximum amount of acid in the copolymer depends on the solubility properties of the total copolymer mass. Above a certain amount of acid, it is no longer possible to use a latex to build. This amount varies with the type of acid as well as the other monomers. For example, can Methacrylic acid present in an amount up to about 75% by weight when copolymerized is carried out with other monomers with medium hydrophobic properties, for example with lower alkyl esters of acrylic acid and methacrylic acid. You can then use a slightly larger amount of acid use when the other monomers are highly hydrophobic, as is the case with styrene, for example Case is. Conversely, the maximum amount of acid is lower when using acids that are more hydrophilic than Are methacrylic acid, for example maleic acid, acrylic acid or the like. The presence of nonionic has hydrophilic groups, for example of ether bonds, hydroxyl groups or the like also result in a reduction in the maximum amount of acid.

Die minimale Säuremenge in dem Copolymeren richtet sich sowohl nach der Fähigkeit des Polymeren, eine vernünftige Menge des Arzneimittelwirkstoffs einzuschließen, als auch nach dem Vermögen des Polymeren, hydratisiert zu werden, beispielsweise durch Verdauungsflüssigkeiten im Magen (saurer pH) oder des kleinen Intestinums (leicht basischer pH) angequollen oder sogar gelöst zu werden. Das Anquellen braucht nicht besonders ausgeprägt zu sein. Das Polymere enthält einen ausreichenden Säuregehalt, wenn ein getrocknetes Pulver, das aus dem Polymeren hergestellt wird, sich in seiner Größe in der Magen- oder in der Intestinumflüssigkcit bei einer Temperatur von 37°C verdoppelt. Diese Wirkung fördert die Verteilung des Arzneimittelwirkstoffs, so daß dieser dem Körper leichter zur Verfügung gestellt wird, als dies dann derThe minimum amount of acid in the copolymer depends on the ability of the polymer include a reasonable amount of the drug active ingredient as well as the capabilities of the Polymers to be hydrated, for example by digestive fluids in the stomach (acidic pH) or des small intestine (slightly alkaline pH) to be swollen or even dissolved. That needs swelling not to be particularly pronounced. The polymer contains sufficient acidity if a Dried powder, which is made from the polymer, varies in size in the stomach or in the Intestinal fluid doubled at a temperature of 37 ° C. This effect promotes the distribution of the Medicinal active ingredient, so that this is made available to the body more easily than this then the

Fall ist. wenn das Polymere gegenüber der Verdauungsflössigkeit inert ist Dies ist bei den erfindungsgemäßen Produkten au« Polymeren! und Arzneimittelwirkstoff auf die Einschließung in molekularem Maßstab zurückzuführen, und xwar im Gegensatz zu den Arzneimittelwirkstoff-Kanillen, die dann erzeugt werden, wenn ein trockenes Polymeres und ein Arzneimittelwirkstoff vermischt und tablettiert werden. Auch die minimale Säureme'ige schwankt mit der Art der Säure sowie der anderen Monomeren. Bei der Verwendung von Copolymeren von Methacrylsäure mit Monomeren mit mittleren hydrophoben Eigenschaften, wie sie vorstehend definiert wurden, ist ein Säuregehalt von ungefähr 10% zweckmäßig. Hydrophobere Comonomere wurden einen höheren Säuregehalt erfordern, während hydrophilere Comonomere (wie beispielsweise nichtionische solubilisierende Gruppen) oder hydrophilere Säuren (beispielsweise Acrylsäure, Maleinsäure oder dergleichen) die Verwendung eines niedrigeren Säuregehaltes gestatten würden.Case is. when the polymer towards the digestive fluid is inert. In the case of the products according to the invention, this is made of polymers! and active pharmaceutical ingredient attributed to entrapment on a molecular scale, and xwas in contrast to the drug canals, which are generated when a dry polymer and a drug ingredient be mixed and tabletted. The minimal acidity also varies with the type of acid as well as the other monomers. When using copolymers of methacrylic acid with monomers with average hydrophobic properties, as defined above, is an acid content of approximately 10% appropriate. More hydrophobic comonomers would require a higher acid content while more hydrophilic comonomers (such as, for example, nonionic solubilizing groups) or more hydrophilic acids (e.g. acrylic acid, maleic acid or the like) would allow the use of a lower acid content.

Die Latizes, welche sich zur Durchführung der vorliegenden Erfindung als geeignet erwiesen haben, sind Polymerenprodukte, die nach einem Emulsionsverfahren hergestellt werden. Es handelt sich dabei um kolloidale Polymerendispersionen, wobei diese Dispersionen gewöhnlich mit einem Feststoffgehalt von 20—60 Gew.-°/o in den Handel gebracht werden. Die Latizes, die sich zur Durchführung der vorliegenden Erfindung eignen, stellen ein stark konzentriertes dispergiertes Polymerensystem aus Materialien mit hohem Molekulargewicht dar. Diese Materialien vermögen in einer hohen Konzentration nicht infolge einer Löslichkeit sowie aus Viskositätsgründen in Lösung zu gehen. Beispielsweise wurde geschätzt, daß ejne derartige typische Polymerenemulsion etwa 10¹⁴ oder 100 Trillionen Polymerenteilchen pro ecm der Dispersion enthält.The latexes which have been found useful in the practice of the present invention are polymer products made by an emulsion process. These are colloidal polymer dispersions, these dispersions usually being marketed with a solids content of 20-60% by weight. The latexes which are suitable for carrying out the present invention are a highly concentrated, dispersed polymer system composed of materials with a high molecular weight. These materials are not capable of going into solution in a high concentration as a result of solubility and for reasons of viscosity. For example, it has been estimated that such a typical polymer ^{emulsion contains about 10 14} or 100 trillion polymer particles per square centimeter of the dispersion.

Es ist vorzuziehen, Polymere zu verwenden, die durch Emulsionspolymerisation hergestellt worden sind, und zwar deshalb, da sie leicht verfügbar sind und in einer stabilen physikalischen Form vorliegen. Polymerendispersionen, di«: nach anderen Verfahren hergestellt worden sind, können ebenfalls verwendet werden. Beispielsweise kann man Copolymere verwenden, die durch eine Dispersionspolymerisation und nichtwäßrigem "Medium hergestellt werdtp, wobei in diesem Falle die organische Phase anschließend durch Wasser ersetzt wird. Diese und andere Polymerisationsmefhoden sind bekannt und fallen nicht in den Rahmen der Erfindung.It is preferable to use polymers prepared by emulsion polymerization and because they are readily available and in a stable physical form. Polymer dispersions, di «: produced by other methods can also be used. For example, one can use copolymers prepared by dispersion polymerization and non-aqueous "Medium is produced, in which case the organic phase is then replaced by water will. These and other polymerization methods are known and do not fall within the scope of the invention.

Wie vorstehend trwähnt, kann die Erfindung auf alle Klassen von Arzneimittelwirkstoffen, die saure und/cder basische Gruppen aufweisen, angewendet werden. Enthälu der Arzneimittelwirkstoff eine basische Stickstoffgruppe, dann kann er erfindungsgemäß entweder als freies Amin oder als Aminsalz, beispielsweise als Hydrochlorid oder Sulfat, verwendet werden.As mentioned above, the invention can apply to all classes of active pharmaceutical ingredients which are acidic and / c which have basic groups. The active pharmaceutical ingredient contains a basic one Nitrogen group, then according to the invention it can either be used as a free amine or as an amine salt, for example as the hydrochloride or sulfate.

Basische Arzneimittelwirkstoffe sind beispielsweiseBasic active pharmaceutical ingredients are for example

Dextroam ihetamin, racemisches Amphetamin,Dextroam ihetamine, racemic amphetamine,

d-Desoxyjphedrin, Chlorpromazin,d-deoxyjphedrine, chlorpromazine,

Pröehlör )eräzin, Trifluoperazin,Pröehlör) erazin, trifluoperazine,

Methapyrilen, Diphenyltiydramin,Methapyrilene, diphenylthiydramine,

Chlorprc phenpyramidamin, Chlorpheniramin,Chlorprc phenpyramidamine, chlorpheniramine,

Kodein, Atropin, Reserpin, Strychnin,Codeine, atropine, reserpine, strychnine,

Phenylephrin, Phenazocin, Pilocarpin,Phenylephrine, phenazocine, pilocarpine,

Morphin, Homatropin, Ephedrin, Dihydrokodeinon, Morphine, homatropin, ephedrine, dihydrocodeinone,

Pyrilamin oder dergleichen.Pyrilamine or the like.

Amphotere Arzneimittelwirkstoffe können ebenfalls verwendet werden. Erwähnt seien beispielsweise Penicilline sowie ihre Salze, Cephalosporine sowie ihre Salze und Derivate. Saure Arzneimittel, die sich zurAmphoteric drug actives can also be used. Mention may be made, for example Penicillins and their salts, cephalosporins and theirs Salts and derivatives. Acid medicines that are used for

■i Durchführung der vorliegenden Erfindung eignen, sind beispielsweise die Barbiturate, Aspirin oder dergleichen.■ i are suitable for carrying out the present invention for example the barbiturates, aspirin or the like.

Der Hauptteil der Arzneimittelwirkstoffe, und zwarThe main part of the active pharmaceutical ingredients, namely

etwa 90%, enthält eine basische Funktionalität Daher wird die Erfindung nachfolgend unter Bezugnahme aufabout 90%, contains a basic functionality. Therefore, the invention is described below with reference to

ίο einen basischen Arzneimittelwirkstoff sowie ein saures Polymeres beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß die Erfindung in gleicher Weise auf ein basisches Polymeres und einen sauren Wirkstoff anwendbar istίο a basic active pharmaceutical ingredient as well as an acidic one Polymer described. It should be noted, however, that the invention is similarly based on a basic polymer and an acidic active ingredient is applicable

Die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung geeigneten Säuren können sowohl aus Monocarbonsäuren als auch aus Polycarbonsäuren bestehen, vorausgesetzt, daß diese Säuren in dem Reaktionssystem unter Bildung von Salzen mit den Arzneimittelwirkstoffen in ausreichendem Maße löslich s> ä. Sogar Säuren, die nur leicht wasserlöslich sind, können ν rwendet werden, da die Säure nach ihrer Auflösung durch die Reaktion verbraucht wird so daß weitere Säure in Lösung gehen kann. Typische geeignete Monocarbonsäuren sind Essigsäure und Aminoessigsäure (Glycin). Von geeigneten Polycarbonsäuren seien gesättigte aliphatische Säuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure, ungesättigte aliphatische Säuren, wie beispielsweise Maleinsäure und Fumarsäure, Hydroxysäuren, wie beispielsweise Zitronensäure und Weinsäure, Säuren mit einer komplexeren Funktionalität wie beispielsweise Ascorbinsäure, sowie carbocyclische Säuren, wie z. B. die Phthalsäuren, erwähnt.The acids suitable for carrying out the present invention can consist of both monocarboxylic acids and polycarboxylic acids, provided that these acids are sufficiently soluble in the reaction system to form salts with the active pharmaceutical ingredients. Even acids which are only slightly soluble in water, ν can be used, since the acid is consumed by the reaction after its dissolution, so that further acid can go into solution. Typical suitable monocarboxylic acids are acetic acid and aminoacetic acid (glycine). Suitable polycarboxylic acids include saturated aliphatic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid and adipic acid, unsaturated aliphatic acids such as maleic acid and fumaric acid, hydroxy acids such as citric acid and tartaric acid, acids with a more complex functionality such as ascorbic acid and carbocyclic acids such as B. the phthalic acids mentioned.

Die Carbonsäure-Additive können direkt dem aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden System zugesetzt oder in vorreagierter Form als Carboxylate zugefügt werden. Die Säure kann mit einer Lösung aus dem Hydrochloridsalz des Arzneimittel-Wirkstoffs vermischt werden, worauf das Polymere zugesetzt und ausgeflockt wird. Wahlweise kann die Säure einer Lösung des Arzneimittelwirkstoffs zugesetzt und mit dieser Lösung umgesetzt werden, wobei das Säurecarboxylat des Arzneimittelwirkstoffs aus derThe carboxylic acid additives can be used directly from the polymer and the active pharmaceutical ingredient System added or added in pre-reacted form as carboxylates. The acid can be mixed with a Solution of the hydrochloride salt of the active pharmaceutical ingredient are mixed, whereupon the polymer is added and flocculated. Optionally, the acid can be added to a solution of the active pharmaceutical ingredient and reacted with this solution, the acid carboxylate of the active pharmaceutical ingredient from the

Ί5 Lösung auskristallisiert. In typischer Weise werden die Carboxylate ein- bis dreimal aus einer Isopropanol/ Äther-Lösung umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Die umkristallisierten Carboxylate werden anschließend in Lösung mit den Polymeren zur DurchführungΊ5 solution crystallized out. Typically, the Carboxylates recrystallized one to three times from an isopropanol / ether solution and dried in vacuo. The recrystallized carboxylates are then carried out in solution with the polymers

f.o der Sorptions-/Ausflockungs-Stufe vermischt Im allgemeinen werden die Säure und der Arzneimittelwirkstoff in ungefähr äquimolaren Konzentrationen vermischt vnd/oder umgesetzt (so wie dies, sofern nicht anders angegeben, bei der Durchführung der Beispiele der Fall ist). Jedoch kann die Carbonsäure, beispielsweise eine Dicarbonsäure, auch in einer Konzentration zugesetzt werden, die unterhalb der äquimolaren Konzentration liegt, wobei jedoch der erzielte Sorptionsanstieg in diesem Falle dann manchmal etwas geringer ist als dasf.o. the sorption / flocculation stage mixed In general the acid and the active pharmaceutical ingredient are mixed in approximately equimolar concentrations vnd / or implemented (as is the case with the implementation of the examples, unless otherwise stated is). However, the carboxylic acid, for example a dicarboxylic acid, can also be added in one concentration which is below the equimolar concentration, but the achieved sorption increase in in this case is sometimes a little less than that

ho mögliche Maximum, jedoch immer noch größer als dann, wenn keine Carbonsäure verwendet wird.ho possible maximum, but still greater than when no carboxylic acid is used.

Bei der Auswahl eines Verfahrens, bei dessen Durchführung der Arzneimittelwirkstoff, die Säure und das Polymere zur Gewinnung der erfindungsgemäßenWhen choosing a procedure, when carrying out the drug active ingredient, acid and the polymer for obtaining the invention

b> Zubereitung lirit der, obenerwähnten Eigenschaften kontaktiert' wird, isl man sehr beweglich. Man kann beispielsweise ein Vermischen in einer Rohrleitung, ein Gegenstromvermischen Beeeneinandcr fließender Stm-b> Preparation with the properties mentioned above is contacted, you are very agile. For example, mixing in a pipeline can be used Countercurrent mixing of flowing streams

me. ein Sirahlvennischen (d. h. Einspritzen eines Strahls aus einer flüssigen Phase in einen sich in Gegenrichtung bewegenden Strahl einer anderen flüssigen Phase), einer Vermischung in einem Tank oder eine ähnliche Vermischung fluider Bestandteile durchführen. Ferner wurde gefunden, daß es keine Rolle spielt, ob bei einem derartigen Vermischen eine große oder kleine .Scherwirkung während des Sorptions- und des Einschließverfahrens ausgeübt wird. Außerdem ist es gleichgültig, ob die Geschwindigkeit des Einmischens einer Komponente in die andere groß oder gering ist. Wird eine maximale Arzneimittelwirkstoff-Sorption angestrebt, dann hat es -iicri als ratsam erwiesen, dein Arzneimittelwirkstoff sowie die Säure in Lösung der Polymerenemulsion zuzusetzen. Es ist nicht bedeutsam, ob der Arzneimittelwirkstoff oder das Arzneimittelwirkstoff-Salz vollständig in der wäßrigen Phase löslich ist. Es muß nur eine lonenkonzentration geliefert werden, die giußci ni an diejenige ucs RcakuuiispiuJukies aus ueni Polymeren und dem Arzneimittelwirkütoff. Ist der Arzneimittelwirkstoff oder das Arzneimittelwirkstoff-Salz nur teilweise löslich, dann reagieren die Ionen in der Lösung mit dem Polymeren. In dem Maße, in welchem durch die Reaktion Ionen aus, der Lösung entfernt werden, löst sich weiterer Anmeimittelwirkstoff so lange auf. bis die Reaktion beendet ist. Der Arzneimittelwirkstoff und das Polymere brauchen nicht in stöchiometrischen Mengenverhältnissen zur Umsetzung gebracht werden. So kann man beispielsweise eine Arzneimittelwirkstoffmenge verwenden, die oberhalb derjenigen Menge liegt, welche mit dem Polymeren reagieren kann. Das Vorliegen einer derartigen Arzneimittelwirkstoff-Fraktion in den erfindungsgemä-Ben Zubereitungen, die physikalisch und mechanisch eingeschlossen ist, d. h. die nicht durch Chemisorption an das Polymere gebunden ist und die nicht im allgemeinen eine Entladung der Ionenladung der Polymerenemulsion zur Erzeugung einer Koagulierung der F.mulsion bewirkt, kann folgenden Zwecken dienen.me. carry out a Sirahlvennischen (ie injection of a jet from one liquid phase into a jet moving in the opposite direction of another liquid phase), a mixing in a tank or a similar mixing of fluid components. It has also been found that it does not matter whether such mixing is a large or small shear action during the sorption and containment process. In addition, it does not matter whether the speed at which one component is mixed into the other is fast or slow. If maximum sorption of active pharmaceutical ingredients is sought, then -iicri has proven to be advisable to add your active pharmaceutical ingredient and the acid in solution to the polymer emulsion. It is not important whether the drug or drug salt is completely soluble in the aqueous phase. Only an ion concentration has to be supplied which is equivalent to that ucs RcakuuiispiuJukies from ueni polymers and the active pharmaceutical ingredient. If the active pharmaceutical ingredient or the active pharmaceutical ingredient salt is only partially soluble, the ions in the solution react with the polymer. To the extent that ions are removed from the solution as a result of the reaction, further preventive agents dissolve for as long. until the reaction has ended. The active pharmaceutical ingredient and the polymer do not need to be reacted in stoichiometric proportions. For example, an amount of active pharmaceutical ingredient can be used which is above the amount which can react with the polymer. The presence of such a pharmaceutical active ingredient fraction in the preparations according to the invention which is physically and mechanically enclosed, ie which is not bound to the polymer by chemisorption and which does not generally discharge the ionic charge of the polymer emulsion to produce coagulation of the F. emulsion can serve the following purposes.

1. Einer Erhöhung der Geschwindigkeit der Freisetzung des ganzen Wirkstoffs, falls ein derartiger physikalisch und mechanisch eingeschlossener Wirkstoff eine gute Löslichkeit in dem oberen Magen-Darm-Trakt besitzt,1. An increase in the rate of release of the entire active ingredient, if such a physically and mechanically entrapped one Active ingredient has good solubility in the upper gastrointestinal tract,

2. einer Herabsetzung der Freigabege;.chwindigkeit des ganzen Arzneimittelwirkstoffs aus der fertigen Zubereitung, wenn die mechanisch eingeschlossene Fraktion keine gute Löslichkeit in dem oberen Magen-Darm-Trakt besitzt, oder2. a reduction in the approval speed of the entire active pharmaceutical ingredient from the finished preparation, if the mechanically enclosed Fraction does not have good solubility in the upper gastrointestinal tract, or

j. der Schaffung df.r Möglichkeit der Verwendung eines Arzneir.iittelwirkstoffs, welcher in einer Form vorliegt, in der er nur mechanisch bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingeschlossen werden kann, um mit dem gleichen Wirkstoff oder einem anderen Arzneimittelwirkstoff, der molekular eingeschlossen sein kann, zur Steigerung der Gesamtarzneimittelwirkstoff-Konzentration in der fertigen Zubereitung auf mehr als 60% vereinigt zu werden. Diese Menge ist gewöhnlich die obere Grenze der Arzneimittelwirkstoff-K.onzentration, die durch eine Sorption in molekularem Maßstab eines Arzneimittelwirkstoffs aus einer Lösung erzielt werden kann. Ferner kann man die geschilderte Maßnahme dazu verwenden, geeignete Kombinationen aus Arzneimitteiwirfcstotfen j. the creation of the possibility of using an active pharmaceutical ingredient which is present in a form in which it can only be mechanically enclosed when using the method according to the invention in order to combine with the same active ingredient or another active pharmaceutical ingredient that can be molecularly enclosed Increase in the total drug concentration in the finished preparation to be combined to more than 60%. This amount is usually the upper limit of the drug concentration that can be achieved by sorption on a molecular scale of a drug from a solution. In addition, the measure described can be used to create suitable combinations of medicinal products

• herzustellen, wobei jedem Wirkstoff seine eigene gesteuerte Freigabegeschwindigkert zukommt• Manufacture, with each active ingredient having its own controlled release rate

Die Zugabe eines Arzneimittelwirkstoffs oder eines Arzneimittelwirkstoff-Salzes, der bzw. das nicht in Lösung ist oder in der Polymerenemulsion oder in einem Lösungsmittel, das mit der Polymerenemulsion mischbar ist, nicht in Lösung gehen kann und nicht auf eine andere Weise als auf mechanische Weise eingeschlossen werden kann, wird gewöhnlich erfindungsgemäß nicht angestrebt, da eine derartige Einschließung weniger gleichmäßig und reproduzierbar ist als die erfindungsgemäße Arzneimittelwirkstoff-Sorption aus einer Lösung in molekularem bis ionischem Maßstabe. Jedoch kann man auch eine Kombination aus Arzneimittelwirkstoff-Sorption in molekularem Maßstabe und grobem physikalischem Einschließen bei der Durchführung der Erfindung zur Herstellung einzigartiger Produkte anwenden.The addition of a drug substance or a drug substance salt that is not in Solution is or in the polymer emulsion or in a solvent that is with the polymer emulsion is miscible, cannot go into solution and not in any other way than mechanical means can be included, is usually not sought according to the invention, since such Containment is less uniform and reproducible than drug sorption according to the invention from a solution on a molecular to ionic scale. However, you can also use a Combination of drug sorption on a molecular scale and gross physical Use inclusion in the practice of the invention to make unique products.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Arzneimittelwirkstoff einem beträchtlichen Überschuß des Polymeren zugesetzt. Bestimmte Arzneimittelwirkstoffe müssen in sehr exakten Einheitsdosen, wobei jede Dosis nur einige wenige Mikrogramm enthält, verabreicht werden. Liegt zu wenig Wirkstoff in einer Dosierungseinheit vor. dann kann die Behandlung der jeweiligen Krankheit wirkungslos bleiben, während ein Überschuß des Arzneimittelwirkstoffs über die angestrebte Menge hinaus zu unerwünschten Nebenwirkungen oder zu einer direkten akuten To:«izität führen kann. Auch dann, wenn der Unterschied zwischen einer wirksamen Dosis und einer toxischen Dosis nur gering ist. ist eine exakte Formulierung notwendig. Die derzeit angewendeten Methoden der mechanischen Vermischung feinvermahlener Pulver werfen Probleme hinsichtlich einer exakten Einregulierung der Menge des Wirkstoffs in jeder Einheitsdosierung auf. Von den eine Rolle spielenden Variablen seien die Teilchengröße, auf welche der Arzneimittelwirkstoff vermählen worden ist. die relativen Teilchengrößenverteilungen von Arzneimittelwirkstoff und Polymerem sowie die Gleichmäßigkeit des Vermischens der einzelnen Teilchen erwähnt. Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine einfache und genaue Steuerung einer Arzneimittelwirkstoff-Verteilung, wobei diese Verteilung deshalb gleichmäßig ist, als sie auf physikalisch-chemischen Prinzipien und nicht auf mechanischen Faktoren beruht. Man gelangt zu dieser Verteilung durch Kontaktierung einer wäßrigen Lösung des Arzneimittelwirkstoffs und der Säure mit einem beträchtlichen Überschuß des Polymeren. Der sich in Lösung befindliche Arzneimittelwirkstoff wird in der Emulsion in Form getrennter Moleküle oder Ionen verteilt. Diese Moleküle oder Ionen werden statistisui über das Polymere hinweg verteilt. Daher ermöglicht die vorliegende Erfindung anstelle der Unterteilung von Ig des Arzneimittelwirkstoffs in 100 000 ungefähr gleiche Teilchen durch feines Vermählen eine gleichmäßigere Verteilung des Wirkstoffs in Form von 6 · IO²³ Molekülen/Mol in dem Polymeren. Beispielsweise wird auf diese Weise 1 g des Arzneimittelwirkstoffs pro kg des Polymeren verteilt Auf diese Weise wird das Formulieren wesentlich einfacher, wobei die Reproduzierbarkeit der Vermischung verbessert wird. Außerdem wird die Masse des verteilten Wirkstoffs um viele Größenordnungen herabgesetzt Ein typischer Wirkstoff mit einem Molekulargewicht von 300 erzeugt 2 ■ 10²¹ Moleküle oder Ionen pro g in Lösung im Vergleich zu 1 · 10⁵ bis 1 ■ IO⁷ vermahlenen Teilchen prog. According to a preferred embodiment of the invention, the active pharmaceutical ingredient is added to a considerable excess of the polymer. Certain active pharmaceutical ingredients must be administered in very precise unit doses, each dose containing only a few micrograms. There is not enough active ingredient in a dosage unit. then the treatment of the respective disease can remain ineffective, while an excess of the active pharmaceutical ingredient in excess of the desired amount can lead to undesirable side effects or to direct acute toxicity. Even if the difference between an effective dose and a toxic dose is only small. an exact formulation is necessary. The currently used methods of mechanical mixing of finely ground powders pose problems with regard to an exact regulation of the amount of the active ingredient in each unit dosage. Among the variables that play a role are the particle size to which the active pharmaceutical ingredient has been ground. mentions the relative particle size distributions of the active pharmaceutical ingredient and polymer and the uniformity of the mixing of the individual particles. The present invention enables simple and precise control of a drug distribution, which distribution is uniform because it is based on physicochemical principles rather than mechanical factors. This distribution is obtained by contacting an aqueous solution of the active pharmaceutical ingredient and the acid with a considerable excess of the polymer. The active pharmaceutical ingredient in solution is distributed in the emulsion in the form of separate molecules or ions. These molecules or ions are randomly distributed across the polymer. Therefore, instead of dividing Ig of the active pharmaceutical ingredient into 100,000 approximately equal particles by fine grinding ^{, the present invention enables the active ingredient to be more evenly distributed in the polymer in the form of 6 × 10 23} molecules / mol. For example, 1 g of the active pharmaceutical ingredient per kg of the polymer is distributed in this way. In this way, the formulation becomes considerably easier, the reproducibility of the mixing being improved. In addition, the mass of the active ingredient distributed is reduced by many orders of magnitude. A typical active ingredient with a molecular weight of 300 produces 2 ^{· 10 21} molecules or ions per g in solution compared to 1 · 10 ⁵ to 1 ^{· 10 7} ground particles prog.

Wie vorstehend erwähnt kann der Wirkstoff am As mentioned above, the active ingredient can be

häufigsten in molekularem Maßstäbe dann eingeschlossen werden, wenn er mit der Polymerenemulsion in Form einer wäßrigen Lösung oder einer hauptsächlich wäßrigen Lösung des Wirkstoffsalzes vereinigt wird. In einigen Fällen kann es jedoch zweckmäßiger sein, den Wirkstoff in Form seiner freien Base oder seiner freien Säure und die freie Carbonsäure mit der PolymerenemÜLion zu vereinigen, wobei die freie Base in Form einer Lösung in Wasser, in einem organischen Lösungsmittel oder in Form einer wäßrigen Dispersion zugesetzt wird. Ist die Arzneimittelwirksioff Base leicht löslich, so wie dies bei Phenylpropanolamin der Fall ist, dann kann der Wirkstoff in Form einer wäßrigen Lösung mit der Polymerenemulsion vereinigt werden. Die meisten kationischen Arzneimittelwirkstoffc in Form der freien Base oder die anionischen Arzneirnittelwirkstoffe in saurer Form sind in Wasser unlöslich und können der Polymerenemulsion direkt als ölige Flüssigkeit oder als uniösliCnc Pulver \\~\ Form uci ficicn Base oder in der Säureform zugesetzt werden. Ferner ist eine Zugabe in Form einer Dispersion der freien Base oder der freien Säure in einem wäßrigen Medium möglich. Außerdem kann eine Zugabe in Form einer Lösung der freien Base oder Säure in einem organischen Lösungsmittel, das nicht die Umsetzung zwischen dem Arzneimittelwirkstoff und dem Polymeren beeinflußt, erfolgen. Wie vorstehend erwähnt, besteht die vorteilhafteste Zugabeform häufig darin, den Arzneimittelwirkstoff in seiner maximal verteiltesten Form, d. h. in Form einer Lösung, zu verwenden.most often be included on a molecular scale when combined with the polymer emulsion in the form of an aqueous solution or a mainly aqueous solution of the active ingredient salt. In some cases, however, it may be more appropriate to combine the active ingredient in the form of its free base or its free acid and the free carboxylic acid with the PolymerenemÜLion, the free base in the form of a solution in water, in an organic solvent or in the form of an aqueous Dispersion is added. If the drug base is readily soluble, as is the case with phenylpropanolamine, the active ingredient can be combined with the polymer emulsion in the form of an aqueous solution. Most cationic Arzneimittelwirkstoffc in the form of the free base or the anionic Arzneirnittelwirkstoffe in acid form are insoluble in water and the polymer emulsion can directly as an oily liquid or be added as a powder uniösliCnc \\ ~ \ shape uci ficicn base or in acid form. An addition in the form of a dispersion of the free base or the free acid in an aqueous medium is also possible. In addition, it can be added in the form of a solution of the free base or acid in an organic solvent which does not affect the reaction between the active pharmaceutical ingredient and the polymer. As mentioned above, the most advantageous form of addition is often to use the active pharmaceutical ingredient in its most widely distributed form, ie in the form of a solution.

C a der pFI-Wert der meisten physikalisch stabilen Polymerenemulsionen, die ein Polymeres mit einer sauren funktioneilen Gruppe enthalten, vorwiegend sauer ist, wird eine Arzneimittelwirksloff-Base, welche mit derartigen Polymerenemulsionen vereinigt wird, wenigstens teilweise in die Arzneimittelwirkstoff-Salzform umgewandelt (ionische Salzform) und ist damit nicht mehr von einem Arzneimittelwirkstoff-Salz zu unterscheiden, das anfänglich in Lösung zugesetzt worden ist. Es ist natürlich darauf hinzuweisen, daß in erheblichem Ausmaße eine Umwandlung der Arzneimittelwirkstoff-Base in das ionisierte Salz erfolgen muß, bevor die Koagulierung der Polymerendispersion beendet ist.C a is the pFI of most physically stable polymer emulsions containing a polymer with a containing acidic functional group, is predominantly acidic, is a drug base, which is combined with such polymer emulsions, at least partially in the drug salt form converted (ionic salt form) and is therefore no longer a medicinal product salt differentiate that was initially added in solution. It should of course be pointed out that in to a considerable extent a conversion of the active pharmaceutical ingredient base into the ionized salt must take place, before the coagulation of the polymer dispersion has ended.

Die wäßrige Lösung oder Dispersion, die durch Kontaktierung des Arzneimittelwirkstoffs mit dem Polymeren in der vorstehend beschriebenen Weise erzeugt worden ist, kann als solche zur Formulierung einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, beispielsweise durch Einstellung des pH-Wertes, durch Zugabe von Färbemitteln und/oder Geschmacksmitteln oder dergleichen. Es ist jedoch vorzuziehen, das Reaktionsprodukt von der flüssigen Phase abzutrennen und anschließend das Produkt zu einer Tablette, zu einem Pulver oder einer ähnlichen pharmazeutischen Zubereitung unter Anwendung üblicher Methoden und Verwendung üblicher Kompoundierungsbestandteile zu formulieren. Ist das Produkt selbst unlöslich, so kann es in einfacher Weise durch Filtration, Zentrifugieren oder dergleichen abgetrennt werden. Andere Maßnahmen zur Abtrennung des aus Arzneimittelwirkstoff und Polymeren bestehenden Produktes sind eine Koagulierung, beispielsweise durch Zugabe eines geeigneten Elektrolyten oder eines Polymeren mit einer entsprechenden elektrischen Ladung, worauf sich eine Filtration oder ein Zentrifugieren anschließt. Dann kann man eine Sprühtrocknung, eine Gefriertrocknung, eine Vakuumeindampfung oder dergleichen durchführen. The aqueous solution or dispersion which has been produced by contacting the active pharmaceutical ingredient with the polymer in the manner described above can be used as such for the formulation of a pharmaceutical preparation, for example by adjusting the pH, by adding coloring agents and / or flavoring agents or similar. However, it is preferable to separate the reaction product from the liquid phase and then formulate the product into a tablet, powder, or similar pharmaceutical preparation using conventional methods and compounding ingredients. If the product itself is insoluble, it can be separated off in a simple manner by filtration, centrifugation or the like. Other measures for separating the product consisting of active pharmaceutical ingredient and polymers are coagulation, for example by adding a suitable electrolyte or a polymer with a corresponding electrical charge, followed by filtration or centrifugation. Spray drying, freeze drying, vacuum evaporation or the like can then be carried out.

Man kann einen Nicht-Arzneimiitelwirkstoff-F.lektrolyten zur Beschleunigung des Koagulierungsverfahrens vorzugsweise dann zusetzen, wenn entweder geringe Wirkstoffmengen eingeschlossen werden sollen (10% oder weniger und gewöhnlich 2% oder weniger Wirkstoff in dem fertigen getrockneten Produkt aus Polymerem uiul Arzneimittelwirkstoff), da bei derartig geringen Mengen nicht der erforderliche Ausflockungswert der Polymerenemtilsion erreicht wird, oder wenn eine vollständige Arzneimittelwirkstoff-Sorption nicht erwünscht wird, da man eine übermäßig verzögerte Arzneimittelwirkstoff Freigabe verhindern will. Der Ausflockungswert (lonenkonzentralion, die zur Erzen giing einer sichtbaren Koagulierung anschließend an eine bestimmte Zeitspanne, gewöhnlich 5 oder 10 Minuten, erforderlich ist) für eine gegebene loncnart schwankt erheblich bei verschiedenen anionischen oder kationischen Polymerenemulsionen. Eine Rolle spielende Fakturen sind beispielsweise die intensität der Ladung auf den Polymerenkolloidteilchen, der pH, andere Additive oder .Stabilisierungsmitteln, die Temperatur, ein Rühren, Zugabe desolvatisierender Lösungsmittel oder dergleichen. In ähnlicher Weise schwankt die Menge der einzelnen Arzrieimittelwirkstoffe, die zur Erzeugung einer Koagulierung einer einzigen Polymerenemulsion notwendig ist, und zwar ebenso wie die Konzentration des Elektrolyten. Die Beschleunigung einer Koagulierung bei niedrigen Arzneimittelwirkstoff-Mengen ist der übliche Grund für die Zugabe eines Nicht-Arzneimittelwirkstoff-Elektrolyten. Es ist darauf hinzuweisen, daß mehrwertige Kationen zur Koagulierung von anionischen Kolloiden am wirksamsten sind. Werden derartige Kationen eingesetzt, dann sind sie auch in der fertigen Zubereitung zugegen. Bestimmte Elektrolyte, wie beispielsweise Magnesiumsulfat, Natri umphosphat und Aluminiumchlorid, haben sich als besonders wirksam als Koagulierungsmittel zur Durchführung der vorliegenden Erfindung erwiesen. Ein anionischer Polymerenlatex kann ebenfalls zur Koagulierung eines kationischen Polymerenlatex verwende' werden, während man einen kationischen Polymerenlatex zur Koagulierung eines anionischen Polymerenlatex einsetzen kann.One can use a non-drug active ingredient electrolyte to accelerate the coagulation process, preferably add if either small amounts of active ingredient should be included (10% or less and usually 2% or less Active ingredient in the finished dried product made of polymer uiul active pharmaceutical ingredient), since such small amounts do not reach the required flocculation value of the polymer emulsion, or if complete drug sorption is undesirable because it is overly retarded Want to prevent drug release. Of the Flocculation value (ion concentration that led to the ore followed by a visible coagulation a certain amount of time, usually 5 or 10 minutes, is required for a given type of ion varies considerably with different anionic or cationic polymer emulsions. Playing a role Factors are, for example, the intensity of the charge on the polymer colloid particles, the pH, other additives or stabilizers, temperature, stirring, addition of desolvating solvents or similar. In a similar way, the amount of the individual active pharmaceutical ingredients used for the Creation of a coagulation of a single polymer emulsion is necessary, just like that Concentration of the electrolyte. The acceleration of coagulation with low drug levels is the common reason for adding a non-drug electrolyte. It's on it point out that polyvalent cations are most effective in coagulating anionic colloids. If such cations are used, then they are also present in the finished preparation. Certain Electrolytes, such as magnesium sulfate, sodium phosphate and aluminum chloride, have proven to be useful found to be particularly effective as a coagulant for practicing the present invention. A anionic polymer latex can also be used to coagulate a cationic polymer latex while using a cationic polymer latex to coagulate an anionic polymer latex can use.

Wird das koagulierte System aus Arzneimittelwirkstoff und Polymerem nicht unmittelbar nach seiner Herstellung von der flüssigen Phase abgetrennt, dann kehrt nur eine unbedeutende Menge des Wirkstoffs in die Lösung zurück, d. h. sie wird desorbiert. Hat man beispielsweise das Reaktionsprodukt nach einer Zeitspanne von 72 Stunden nicht von der wäßrigen Phase abgetrennt, dann findet man nur eine vernachlässigbare Menge des Wirkstoffs wieder in der wäßrigen Phase.If the coagulated system of active pharmaceutical ingredient and polymer does not immediately follow its Separated from the liquid phase, then only an insignificant amount of the active ingredient returns the solution back, d. H. it is desorbed. For example, you have the reaction product after a period of time not separated from the aqueous phase after 72 hours, then only a negligible one is found Amount of active ingredient back in the aqueous phase.

Die Arzneimittelwirkstoff-Sorptionsgeschwindigkeit zwischen bestimmten Arzneimittelwirkstoffen und Polymeren ist erfindungsgemäß sehr groß. Das Gleichgewicht ist innerhalb 'Λ Stunde oder weniger bei Zimmertemperatur (ungefähr 20⁰C) erreicht Daher erscheint die Chemisorption schnell zu erfolgen. Dieser Chemisorption schließt sich eine Desorption unter Ausflockungsbedingungen an, und zwar, wenn überhaupt, sehr langsam, wobei diese Desorption von der Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs und des Polymeren abhängt.According to the invention, the rate of sorption of active pharmaceutical ingredients between certain active pharmaceutical ingredients and polymers is very high. Equilibrium is reached within hour or less at room temperature (approximately 20 ^° C.). Therefore, chemisorption appears to be rapid. This chemisorption is followed by desorption under flocculation conditions, and indeed very slowly, if at all, this desorption being dependent on the concentration of the active pharmaceutical ingredient and the polymer.

Die Polymeren der Polymerenemulsions-Systeme, die sich zur Durchführung der vorliegenden Erfindung als geeignet erwiesen haben, zeigen eine Hydratisierung, wie durch ein Anquellen sowie durch eine Auflösung in dem physiologischen pH-Bereich der Magen-Darm-Säf-The polymers of the polymer emulsion systems useful in practicing the present invention as have proven suitable, show hydration, such as by swelling as well as by dissolution in the physiological pH range of the gastrointestinal acid

te bei normalen Körpertemperaturen (37°C) deutlich wird. Die Auflösungsgeschwindigkeit eines typischen Polymeren, das dazu in der Lage ist, den Wirkstoff verzögert freizugeben oder festzuhalten, geht aus der folgenden Tabelle I hervor.te significantly at normal body temperatures (37 ° C) will. The rate of dissolution of a typical polymer capable of producing the active ingredient Delayed release or retention is shown in Table I below.

Table I.

Auflösungsgeschwindigkeit des Latex A*)Dissolution rate of the latex A *) % Auflösung% Resolution pH derpH the Gesamtzeit in einTotal time in a HüssigkeilHüssigkeil getauchtem Zustand.submerged condition. Stundenhours 7,47.4 1.41.4 II. 7,17.1 1,41.4 22 7,77.7 2,12.1 33 7,77.7 2,62.6 44th 11,211.2 5,55.5 55 60,060.0 6,96.9 66th 100,00100.00 7.47.4 88th

*) Der Latex A ist ein Acrylcopolynieres. das ungefähr 15% einer Carbonsäure-Funktionalitat bcsit/t. Der Latex enthalt 40% Feststoffe.*) The latex A is an acrylic copolymer. that roughly 15% of a carboxylic acid functionality bcsit / t. The latex contains 40% solids.

Ferner scheint die Temperatur keine merkliche V' irkung auf die Sorption selbst auszuüben. So erfolgt die Umsetzung zwischen dem Latex A und Methapyrilen mit gleicher Wirksamkeit bei 4°C sowie bei 25°C. Aus Zweckmäßigkeitsgründen sollte das erfindungsgemäße Verfahren normalerweise bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Stellt jedoch die Löslichkeit oder die Stabilität des Arzneimittelwirkstoffs einen zu beachtenden Faktor dar, dann können höhere oder liefere Temperaturen, beispielsweise Temperaturen von 0—100°C, gegebenenfalls eingehalten werden.Furthermore, the temperature does not appear to have any appreciable effect on the sorption itself. So done the reaction between latex A and methapyrilene with the same effectiveness at 4 ° C and at 25 ° C. For convenience, the process of the invention should normally be performed at room temperature be performed. However, the solubility or the stability of the active pharmaceutical ingredient makes a difference Considering factor, then higher or higher temperatures, for example temperatures of 0-100 ° C, may be maintained.

Das Arzneimittelwirkstoff/Polymeren-Dispersionssystem, welches bei dem erfindungsgemäßen Sorptionsverfahren erhalten wird, kann in zweckmäßiger Weise von der restlichen Phase oder von der überstehenden Flüssigkeit nach üblichen Methoden abgetrennt werden, worauf sich ein Trocknen und ein Vermählen zu einem Granulat oder zu einem feinen und frei fließenden Pulver anschließen kann. Dieses Granulat oder dieses Pulver kann leicht eingekapselt werden oder in oralen Dosierungsformen tablettiert werden. Außerdem ist eine Suspensierung in einem flüssigen Träger möglich.The active pharmaceutical ingredient / polymer dispersion system, which is obtained in the sorption process according to the invention, can in an expedient manner separated from the remaining phase or from the supernatant liquid by conventional methods, followed by drying and grinding to a granulate or a fine and free flowing one Can connect powder. These granules or powder can be easily encapsulated or taken orally Dosage forms are tabletted. Suspension in a liquid carrier is also possible.

Man kann auf jedes geeignete Trocknungsverfahren zurückgreifen, um zu dem trockenen Produkt zu gelangen. Beispielsweise kann man eine Trocknung durch direkte Wärmeeinwirkung durchführen. Ferner ist ein Trocknen im Vakuum, eine Sprühtrocknung oder dergleichen möglich. Es ist darauf hinzuweisen, daß Trocknungstemperaturen, welche den Glaspunkt des Polymeren übersteigen, eine Verdichtung des aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Systems bewirken. Eine derartige Verdichtung kann eine Wirkung auf die Verzögerung der Freigabe des Arzneimittelwirkstoffs zur Folge haben, und zwar deshalb, da die wirksamen, die Freigabe bedingenden Oberflächenstellen insgesamt vermindert werden. Any suitable drying method can be used to arrive at the dry product. For example, drying can be carried out by the direct action of heat. Further drying under vacuum, spray drying or the like is possible. It should be pointed out that drying temperatures which exceed the glass transition point of the polymer cause a densification of the system consisting of the polymer and the active pharmaceutical ingredient. Such a compaction can have an effect on the delay in the release of the active pharmaceutical ingredient, namely because the effective surface sites causing the release are reduced overall.

Das Sorptionsverfahren ermöglicht eine wirksame Adsorption der Arzneimittelwirkstoffe aus der Lösung. Das Filtrat, welches anschließend an die Abtrennung des ausgeflockten Materials zurückbleibt, kann erneut verwendet werden, und zwar mit oder ohne Zumengang eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs. Der Wirkungsgrad,· mit weichem Arzneimittelwirkstoffe anschließend an wiederholte Ausflockungen des Filtrats ohne Zumengung eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs abgetrennt werden können, wobei es sich um Arzneimittelwirkstoffe handelt, die nach den jeweiligen Ausflokkungen noch in den Filiraten enthalten sind, geht aus Vergleichtests hervor. Diese Tests zeigen, daß der Wirkungsgrad bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung um ein Vielfaches größer ist. Verwendet man beispielsweise Maleinsäure als zugesetzte Säure, dann kann die Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs bei der Durchführung von nur zwei Ausflockungen von 10% auf 0,3% herabgesetzt werden. Ohne den Zusatz von Säure sind wenigstens drei und im allgemeinen vier Ausflockungen erforderlich, um den Wirkstoff mit dem gleichen Wirkungsgrad abzutrennen. The sorption process enables effective adsorption of the active pharmaceutical ingredients from the solution. The filtrate which remains after the separation of the flocculated material can be used again, with or without the addition of a further active pharmaceutical ingredient. The degree of effectiveness with which active pharmaceutical ingredients can be separated after repeated flocculation of the filtrate without the addition of another active pharmaceutical ingredient, which are active pharmaceutical ingredients that are still contained in the filirates after the respective flocculation, is shown by comparative tests. These tests show that the efficiency in practicing the present invention is many times greater. If, for example, maleic acid is used as the added acid, then the concentration of the active pharmaceutical ingredient can be reduced from 10% to 0.3% when only two flocculations are carried out. Without the addition of acid, at least three and generally four flocculations are required in order to separate off the active ingredient with the same degree of efficiency.

Die Zugabe eines Nicht-Arzneimittelwirksloff-F.lektrolyten zusammen mit dem Arzneimittelwirkstoff und der Säure /u der Polymerenemulsion kann vorzugsweise zur Beschleunigung des Koagulieriingsverfahrens erfolgen, und zwar entweder dann, wenn geringe Arzneimittelwirkstoff-Mengen eingeschlossen werden sollen (10% oder weniger und gewöhnlich 2% oder weniger des Arzneimittelwirkstoffs in dem fertigen getrockneten Produkt aus Polymerem und Arzneimittelwirkstoff), wobei eine derartige geringe Menge seibst nicht zur Ausflockung der Polymerenemulsion aus reicht, oder dann, wenn eine vollständige Arzneimittelwirkstoff-Sorption nicht angestrebt wird, um eine übermäßig verzögerte Freigabe des Arzneimittelwirkstoffs zu vermeiden. Mehrwertige Kationen sind zur Koagulierung von anionischen Kolloiden (Schults-Hardy-Regel) am wirksamsten. Werden derartige Ionen eingesetzt, so liegen sie in der fertigen Zubereitung in einer geringen Konzentration als Verunreinigungen vor. Bestimmte Elektrolyte, wie beispielsweise Magnesiumsulfat, Natriumphosphat und Natriumchlorid, haben sich als besonders wirksam für diesen Zweck erwiesen.The addition of a non-drug electrolyte along with the drug and the acid / u of the polymer emulsion can preferably be used to speed up the coagulation process, either when small amounts of drug are to be included (10% or less and usually 2 % or less of the active pharmaceutical ingredient in the finished, dried product of polymer and active pharmaceutical ingredient), with such a small amount being insufficient by itself to flocculate the polymer emulsion, or, if complete sorption of the active pharmaceutical ingredient is not sought, an excessively delayed release of the active pharmaceutical ingredient to avoid. Polyvalent cations are most effective for coagulating anionic colloids (Schults-Hardy rule). If such ions are used, they are present in the finished preparation in a low concentration as impurities. Certain electrolytes, such as magnesium sulfate, sodium phosphate, and sodium chloride, have been found to be particularly effective for this purpose.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

Example !

Wäßrige Arzneimittelwirkstoff-Lösungen werden aus Methapyrilen-Salzen hergestellt. 50-ml-Portionen werden 50 ml des Latex A (wie er vorstehend definiert wurde) unter konstantem Rühren zugesetzt. Die erhaltenen Mischungen werden auf einem Saugfilter abfiltriert, worauf die Filtrate untersucht werden. Die Menge des Arzneimittelwirkstoffs in dem Filtrat sowie in dem Ausflockungsmittel wird bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt Aqueous drug solutions are made from methapyrilene salts. 50 ml portions are added to 50 ml of latex A (as defined above) with constant stirring. The mixtures obtained are filtered off on a suction filter, whereupon the filtrates are examined. The amount of active pharmaceutical ingredient in the filtrate as well as in the flocculant is determined. The results obtained are summarized in Table II below

Tabelle IlTable Il

Anfängliche Arzneimittelwirkstoff-LösungInitial drug solution

% des anfänglichen Arzneimittelwirkstoffs% of the initial Active pharmaceutical ingredient

im Filtratin the filtrate

im Ausflockungs mittelin the flocculant

Methapyrilen-HCl, 0,07molar Methapyrilen-HCl, 0,08molar Bernsteinsäure, 0,08molar Meüiapyrilen-HCl, 0,08mo!ar Bernsteinsäure, 0,08molar NaOH, 0,08molar Methapyrilensuccinat, 0,08molarMethapyrilene HCl, 0.07 molar Methapyrilene HCl, 0.08 molar Succinic acid, 0.08 molar Meüiapyrilen HCl, 0.08 molar Succinic acid, 0.08 molar NaOH, 0.08 mol Methapyril succinate, 0.08 molar

45,8 3645.8 36

54,2 6454.2 64

9!9!

9191

Die Wirkung der Dicarbonsäure oder des Dicarboxylat-Amieimittelwirkstoff-Salzes auf die Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs, der von dem Polymeren in Gegenwart des Dicarboxylats oder der Dicarbonsäure eingeschlossen wird, ist deutlich zu sehen. Nur ungefähr 54% des Arzneimittelwirkstoffs in der 0,07molaren Arzneimittelwirkstoff-Hydrochlorid-Lösung werden sorbiert und aus der Lösung ausgespült, während über 90% des Wirks:off-Carboxylats (Succinat) unter den gleichen Bedingungen sorbiert werden, mit Ausnahme bei einer höheren Arzneimittelwirkstoff-Lösungskon zentration (0,08;molar gegenüber 0,07molar). Es ist darauf hinzuweisen, daß die Menge des in dem Ausflockungsmittel gefundenen Arzneimittelwirkstoffs im allgemeinen mit einer Steigerung der anfänglichen Arzneimittelwirk.stoff-Konzentration abnimmt.The action of the dicarboxylic acid or dicarboxylate amine drug salt on the concentration of the active pharmaceutical ingredient produced by the polymer in The presence of the dicarboxylate or dicarboxylic acid is clearly seen. Just approximately 54% of the active pharmaceutical ingredient will be in the 0.07 molar active pharmaceutical ingredient hydrochloride solution sorbed and rinsed out of the solution, while over 90% of the action: off-carboxylate (succinate) under the are sorbed under the same conditions, with the exception of a higher drug solution con centration (0.08; molar versus 0.07 molar). It should be noted that the amount of the Flocculant drug found generally with an increase in the initial Drug concentration decreases.

Example 2

Nach drjr vorstehend beschriebenen Arbeitsweise werden 100 ml der Arzneimittelwirkstoff-Lösung 100 ml der Polymerenlösung zugesetzt. Die ausgeflockte Masse wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur vermischt, worauf sich eine Saugfiltration und ein Trocknen anschl eßen.According to the procedure described above, 100 ml of the drug solution 100 ml of the polymer solution were added. The flocculated The mass is mixed for 30 minutes at room temperature, followed by suction filtration and a Follow with drying.

Die Werte in der Tabelle III zeigen deutlich die chemische Affinität zwischen den Carbonsäure-Arzneimittelwirkstoff-Sialzenunddem Polymeren, da 80—98% der Carbonsäuresalze aus der Arzneimittelwirkstoff-Lösung entfernt werden, während nur ungefähr 50% des Chlorwasserstoffsalzes duich das Ausflockungsverfahren abgetrennt werden. Das Succinatsulz besitzt eine bemerkenswerte Affinität für das Polymere und wird mit einem Verlust von weniger als 2% im Falle der 2%igen Arzneimittelwirkstoff-Lösung eingeschlossen. Das Adipatsalz vermag in Form einer :2%igen Arzneimittelwirkstoff-Lösung nicht das Polymere auszuflocken. Es muß ein Elektrolyt zugesetzt werden, beispielsweise 5% MgSOi. Die Konzentration des Chlorpheniramin-Adipats wird auf diese Weise auf 5% gesteigert.The values in Table III clearly show the chemical affinity between the carboxylic acid-drug sialzenes and the like Polymers, since 80-98% of the carboxylic acid salts from the drug solution removed while only about 50% of the hydrogen chloride is removed by the flocculation process be separated. The succinate sulfate has a remarkable affinity for the polymer and is included with a loss of less than 2% in the case of the 2% drug solution. The adipate salt, in the form of a: 2% drug solution, cannot flocculate the polymer. An electrolyte must be added, for example 5% MgSOi. The concentration of the Chlorpheniramine adipate is increased to 5% in this way.

Table III

Wirkung von Säureanionen auf die Sorption von Chlorpheniramin durch ein AusflockungspolymeresEffect of acid anions on the sorption of chlorpheniramine by a flocculating polymer

Säureanionen-Anteil Acid anions content

Anfängliche
Konzentration der
Arzneimittelwirkstoff-
Lösung, %
(Gew./
Volumen)Initial
Concentration of
Active pharmaceutical ingredient
Solution, %
(Weight /
Volume)

% des anfänglich sortierten Arzneimittelwirk stoffs% of the initially sorted drug action fabric

% des Arzneimittel wirkstoffs in dem trockenen Ausflockungs mittel% of the active pharmaceutical ingredient in the dry flocculant

HydrochloridHydrochloride

MaleatMaleate

OxalatOxalate

MalonatMalonate

SuccinatSuccinate

AdipatAdipate

2
2
2
2
2
5
10
52
2
2
2
2
5
10
5

54 91
80 90 98 93 86 9654 91
80 90 98 93 86 96

3333

3,73.7

3,93.9

4,54.5

10,010.0

17,517.5

10,4 beschriebenen Weise mit einem Polymeren ausgeflockt. Dann wird ein Test zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit durchgeführt, und zwar in der Weise, daß 5 g des aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Materials in 50 i.il einer Flüssigkeit in einen 100-ml-Rundkolben gegeben werden. Der Kolben wird bei 37°C vor der Untersuchung während der angegebenen Zeitspannen gedreht. Die Freigpbewerte gehen aus der Tabelle IV hervor. In der Tabelle bedeutet »S. G. F.« einen simulierten Magensaft (U. S. P.), der keine Enzyme enthält; »Puffer« betrifft einen U. S. P.-Phosphatpuffer mit einem pH von 4,5, während unter »S. I. F.« eine simulierte Intestinumflüssigkeit (U. S. P), die keine Enzyme enthält, zu verstehen ist.10.4 is flocculated with a polymer. Then a test to determine the rate of release is carried out in such a way that that 5 g of the material consisting of the polymer and the active pharmaceutical ingredient in 50 i.il of a liquid be placed in a 100 ml round bottom flask. Of the Flask is rotated at 37 ° C for the specified times prior to testing. The approval values are shown in Table IV. In the table, »S. G. F. «a simulated gastric juice (U.S.P.), which does not contain enzymes; "Buffer" refers to a USP phosphate buffer with a pH of 4.5, while under »S. I.F. «to understand a simulated intestinal fluid (USP) which does not contain enzymes is.

Table IV Beispiel 3Example 3

Um die Wirkung der Arzneimittelwirkstoff-Salzform sowie der Arzneimittelwirkstoff-Konzentration zu zeigen, werden verschiedene Arzneimittelwirkstoff-Säuresalz-Kombinationen hergestellt und in der vorstehend Arzneimittel- Suspen- % des Arzneimittel- pH wirkstoff- sions- Wirkstoffs, der in der der In order to show the effect of the drug-salt form and the drug-drug concentration, various drug-acid salt combinations are produced and in the above drug-suspension% of the drug-pH drug-active ingredient that is in the

Salzforni und medium angegebenen Anzahl End-Konzentration von Stunden sus-Salzforni and medium specified number final concentration of hours sus-

freigesetzl wird penreleased will pen

sionsion

24 Std. 48 Std. 120 Sid.24 hours 48 hours 120 sid.

Chlorpheniramin-SalzeChlorpheniramine salts

Succinat
4,3%Succinate
4.3%

Succinat
10%Succinate
10%

Succinat
π 18,9%Succinate
π 18.9%

Hydrochlorid
3,5%Hydrochloride
3.5%

OxalatOxalate

4,3%4.3%

. Malonat
4,1%. Malonate
4.1%

Maleat
3,9%Maleate
3.9%

AdipatAdipate

S. G. F. 57S. G. F. 57

Puffer 3Buffer 3

S. I. F. 99S. I. F. 99

S. G. F. 86S. G. F. 86

Puffer 12Buffer 12

S. I. F. 91S. I. F. 91

S. G. F. 81S. G. F. 81

Puffer 18Buffer 18

S. I. F. 89S. I. F. 89

S. G. F. 38S. G. F. 38

Puffe·· 8Puff 8

S. I. F. 66S. I. F. 66

S. G. F. 50S. G. F. 50

Puffer 6Buffer 6

S. I. F. 86S. I. F. 86

S. G. F. 62S. G. F. 62

Puffer 5Buffer 5

S. I. F. 88S. I. F. 88

S. G. F. 55S. G. F. 55

Puffer 5Buffer 5

S. I. F. 91S. I. F. 91

S. G. F. 82S. G. F. 82

Puffer 10Buffer 10

S. I. F. 92S. I. F. 92

62 362 3

9797

84 12 9784 12 97

83 19 9483 19 94

36 836 8

7474

56 656 6

9292

6767

9898

69 369 3

84 1284 12

85 2185 21

38 938 9

56 656 6

68 568 5

58 67 6 6 10058 67 6 6 100

81 10 9581 10 95

Methapyrilen-Salze Hydrochlorid S. G. F. 56 3,2% Puffer 7Methapyrilene salts Hydrochloride S.G.F.56 3.2% buffer 7

Fumarat
2,5O/o Fumarate
2.5O / o

Succinat 33%Succinate 33%

S. G. F. 46S. G. F. 46

Puffer 10Buffer 10

S. G. F. 64S. G. F. 64

Puffer 5Buffer 5

85 1085 10

65 765 7

62 862 8

65 365 3

1,4 4,1 7,11.4 4.1 7.1

4,5 7,44.5 7.4

1.4 4.9 8,01.4 4.9 8.0

1,4 3,2 6,91.4 3.2 6.9

1.4 3.8 7,01.4 3.8 7.0

1.4 3.6 7,01.4 3.6 7.0

!.4 3.9 7.0! .4 3.9 7.0

1.4 4,4 7,71.4 4.4 7.7

1,8 4,01.8 4.0

1,7 3,61.7 3.6

1,8 431.8 43

Die Beziehung zwischen der Arzneimittelwirkstoff-Freigabe und der Arzneimittelwirkstoff-Konzentration in dem aus dem Polymeren! und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden System geht deutlich aus den dreiThe relationship between drug release and drug concentration in the one from the polymer! and the existing drug system clearly goes out of the three

Chlorpheniraminsuccinai-Systemen in dem Phosphatpuffer hervor. Gewöhnlich werden keine aus einem Polymeren und aus einem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Systeme hergestellt, die mehr als 10% eines Antihistamin-Arzneimittelwirkstoffs, bezogen auf die Dosis derartiger Wirkstoffe, enthalten. Die Freigabewerte von Carbonsjure-Arzneimittelwirkstoff-Salzen entsprechen weitgehend den Einschließungswerten sowie der wahrscheinlichen Reihenfolge der Arzneimittelwirkstoff-Salzaffinität an das Polymere. Der Freisetzungsgrad kann wie folgt eingestuft werden: Adipat, Succinat, Malonat, Maleal, Oxalat und Hydrochlorid.Chlorpheniramine succinai systems in the phosphate buffer emerged. Usually none will be composed of a polymer and a drug substance Systems manufactured that have more than 10% of a Antihistamine drug active ingredient, based on the dose of such active ingredients. The release values of carboxylic acid drug salts largely correspond to the entrapment values and the likely order of drug salt affinity for the polymer. The degree of release can be classified as follows: adipate, succinate, malonate, maleal, oxalate and hydrochloride.

Zur Bestimmung, ob der Arzneimittelwirkstoff permanent an das Polymere gebunden bleibt, wird die Dialysefreigabe des aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Systems untersucht Das Polymere per se dialysiert nicht durch die verwendete semipermeable Membran, sondern nur der Arzneimittelwirkstoff. Die Dialysefreigabe des Systems wird bestimmt. Dabei stellt man fest, daß der Arzneimittelwirkstoff in einer Menge von 87—98% für die Dialyse zur Verfügung steht. Dies bedeutet in anderen Worten, daß aus einer Gleichgewichtsdialyse-Analyse hervorgeht, daß nur 2% des eingeschlossenen Arzneimittelwirkstoffs und nicht mehr als 13% dieses Wirkstoffs permanent an das Polymere gebunden sind und nicht mehr für eine Absorption zur Verfügung stehen. So setzt beispielsweise ein Chlorpheniramin-Maleat/Polymeren-System den Wirkstoff mit einer merk ich geringeren Geschwindigkeit im Magensaft als das Hydrochloridsystem frei, obwohl das Maleat-Arzneimittelwirkstoff-Salz und das Hydrochloridwirkstoff-SaIz praktisch identische Löslichkeiten in Wasser besitzen. Die Konzentration des Maleat-Arzneimittelwirkstoff-Salzes in der Matrix ist höher, so daß eine kleinere Probe zur Bestimmung der Freisetzung verwendet werden kann. Alle diese Faktoren sollten eine schnellere Freisetzung des Chlorpheniramin-Maleats zur Folge haben. Die langsamere Freisetzung des Chlorpheniraminsalzes ist das Ergebnis der Wechselwirkung zwischen dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff. Diese Wechselwirkung ist im Falle des Hydrochlorids weniger ausgeprägt.To determine whether the active pharmaceutical ingredient remains permanently bound to the polymer, the Dialysis release of the system consisting of the polymer and the active pharmaceutical ingredient investigated The polymer per se does not dialyze through the semipermeable membrane used, only the one Active pharmaceutical ingredient. The dialysis release of the system is determined. It is found that the Active pharmaceutical ingredient in an amount of 87-98% for dialysis is available. In other words, it means that from an equilibrium dialysis analysis it can be seen that only 2% of the entrapped drug ingredient and no more than 13% of this The active ingredient is permanently bound to the polymer and is no longer available for absorption stand. For example, a chlorpheniramine maleate / polymer system is used I notice the active ingredient in the gastric juice at a slower rate than the hydrochloride system free, although the maleate drug salt and the hydrochloride active ingredient salt have practically identical solubilities in water own. The concentration of the maleate drug active ingredient salt in the matrix is higher, so a smaller sample to determine the release can be used. All of these factors should result in a faster release of the chlorpheniramine maleate have as a consequence. The slower release of the chlorpheniramine salt is the result of the interaction between the polymer and the active pharmaceutical ingredient. This interaction is in the case of the Hydrochloride less pronounced.

Die dialytischen Freisetzungsgeschwindigkeiten in der Imtestinumflüssigkeit sind größer im Falle des Maleais als im Falle des Hydrochlorids, wobei jedoch dieses Ergebnis infolge der Solubilisierung des Polymeren bei dem pH der IntestinumflüLsigkett schwierig zu interpretieren ist Das gelöste Polymere erzeugt eine sehr viskose Lösung in den Malysabeuteln, so daß wahrscheinlich eine Neigung besteht, daß die Poren der Ί Membran blockiert werden.The dialytic release rates in the testine fluid are greater in the case of the Maleais than in the case of the hydrochloride, but this result is due to the solubilization of the polymer difficult to use at the pH of the intestinal fluid interpret is The dissolved polymer creates a very viscous solution in the Malysa pouches, so that there is likely to be a tendency for the pores of the membrane to become blocked.

Die Wirkung des Verhältnisses des Polymeren zu dem Arzneimittelwirkstoff auf die dialytischen Freisetzungsgeschwindigkeiten ist ebenfalls von Bedeutung. Ein Produkt aus Chlorpheniramin-Maleat und einem PoIy-The effect of the ratio of polymer to drug agent on dialytic release rates is also important. A Product made from chlorpheniramine maleate and a poly-

Hi meren, das 96,7% des Polymeren und nur 33% des Arzneimittelwirkstoffs enthält, setzt nur einen Teil des Arzneimittelwirkstoffs nach 24 Stunden gegenüber einem Produkt frei, das 16,7% des Arzneimittelwirkstoffs enthält Das Verhältnis des Polymeren zu dem Arzneimittelwirkstoff scheint eine sehr geeignete Variable zu sein, um die Arzneimittelwirkstoff-Freisetzungsgeschwindigkeiten zu verändern.Hi mers, the 96.7% of the polymer and only 33% of the Contains active pharmaceutical ingredient, only part of the active pharmaceutical ingredient is opposed to it after 24 hours a product containing 16.7% of the active pharmaceutical ingredient The ratio of the polymer to the Drug drug appears to be a very useful variable in determining drug release rates to change.

Die Dialyseteste zeigen, daß erfindungsgemäß der Arzneimittelwirkstoff praktisch vollständig verfügbarThe dialysis tests show that, according to the invention, the active pharmaceutical ingredient is practically completely available

?<> gemacht werden kann. Eine permanente Bindung des Arzneimittelwirkstoffs, die zur Folge haben würde, daß der Arzneimittelwirkstoff dem Körper verfügbar gemacht wird, ist unerwünscht, da die Arzneimittelwirkstoff-Dosierung eine verminderte Wirksamkeit ausüben? <> can be done. A permanent bond of the Active pharmaceutical ingredient that would have the consequence that the drug is made available to the body is undesirable because of the drug dosage exert a reduced effectiveness

2't würde. 2't would.

Example 4

Zum Nachweis der Freisetzung von Chlorpheniramin-Maleat aus dem Polymeren werden 5,0 g desTo demonstrate the release of chlorpheniramine maleate from the polymer, 5.0 g of des

3d ausgedockten Produktes aus Chlorpheniramin-Maleat und Acrylsol ASE-75, das 3,7% des Wirkstoffs enthält, in Form eines Pulvers, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh) hindurchgeht, in 100 ml eines Trägers in einer 125-ml-FIasche suspen-3d undocked product of chlorpheniramine maleate and Acrylsol ASE-75, which contains 3.7% of the active ingredient, in the form of a powder that passes through a sieve with a clear Mesh size of 0.25 mm (60 mesh) passes through it, suspend in 100 ml of a carrier in a 125 ml bottle.

r> diert Der Versuch wird in einer mehrfachen Ausfertigung durchgeführt Die Flaschen werden kräftig zu Beginn geschüttelt Außerdem erfolgt ein Schütteln während der Testperiode einmal pro Tag. Die Ergebnisse, die bei der periodischen Untersuchung derr> diert The experiment is carried out in multiple copies. The bottles close vigorously Shaken at the beginning In addition, shaking takes place once a day during the test period. the Results obtained from the periodic examination of the

■40 Produkte erhalten werden, sind in der Tabelle V zusammengefaßt. Die Werte zeigen, daß eine vorzeitige Auslaugung des Arzneimittelwirkstoffs in flüssigen Trägern steuerbar ist. Außerdem kann diesen Werten entnommen werden, daß es möglich ist, flüssige■ 40 products are obtained are shown in Table V summarized. The data show that premature leaching of the active pharmaceutical ingredient in liquid Is controllable carriers. In addition, it can be seen from these values that it is possible to use liquid

-' Suspensionsprodukte herzustellen, die nach einer bestimmten Zeitspanne den Wirkstoff freizusetzen vermögen.- 'to produce suspension products after a able to release the active ingredient for a certain period of time.

Table V

Freisetzung von Chlprpheniramin-Maleat aus einer Acrylsol-Matrix in verschiedenen Püffern und TrägernRelease of chlprpheniramine maleate from an acrylic sol matrix in various buffers and carriers

Trägercarrier pH derpH the %-Satz des während der% Rate of during the 2,42.4 7-87-8 14-1514-15 3030th 3,63.6 frischfresh 'angegebenen'specified 00 2,52.5 2323 3,63.6 hergehere Zeitspanne (Tage) freigesetztenPeriod of time (days) released 32,332.3 3,83.8 4,24.2 60,060.0 stelltenposed ArzneimitteiwirkstoffsDrug ingredient 1,61.6 42,442.4 45,345.3 2,72.7 Suspensionsuspension 11,711.7 2,02.0 2,42.4 35,435.4 Phosphatpuffer, pH 4,5Phosphate buffer, pH 4.5 4,34.3 22 6,46.4 23,123.1 27.027.0 9.69.6 Phosphatpuffer, pH 6,0Phosphate buffer, pH 6.0 5,65.6 7.17.1 7.57.5 Phosphatpuffer, pH 8,0Phosphate buffer, pH 8.0 6,16.1 Orangensirup (U. S. P.)Orange Syrup (U.S.P.) 2,42.4 4,64.6 7.07.0 1 %ige Zitronensäurelösung1% citric acid solution 2,32.3 100100 6.26.2 6,86.8 100100 Destilliertes Wasser — kontinuierlich währendDistilled water - continuously during 3,33.3 100100 100100 einer Zeitspanne von 30 Tagen mittels einesa period of 30 days by means of a 809 634/90809 634/90 Magnetrilhrers gerührtMagnetic teacher stirred Destilliertes WasserDistilled water 3,33.3 Standaird-Lösung (200 mg des trockenenStandaird solution (200 mg of the dry 4,54.5 Wirkstoff-Maleats pro 100 ml Wasser)Active ingredient maleate per 100 ml water)

Wie aus diesen Werten zu ersehen ist, wird die Arzneimittelwirkstoff-Freisetzung zwischen pH-Werten von ungefähr 2ß und 5,6—6 gehemmt. Ein kontinuierliches Rühren einer Suspension aus destilliertem Wasser während einer Zeitspanne von 30 Tagen ha t keine erhöhte Freisetzung gegenüber einer ähnlichen Suspension zur Folge, die nur täglich geschüttelt wird. Die Freisetzung ist daher ein steuerbarer Faktor.As can be seen from these values, drug release is inhibited between pH values of approximately 2 [beta] and 5.6-6. Continuous stirring of a suspension of distilled water for a period of 30 days does not result in increased release over a similar suspension which is only shaken daily. The release is therefore a controllable factor.

Example 5

Sorption eines Antihistamin-Dicarbonsäure-Arzneimittelwirkstoff-Salzes Sorption of an antihistamine dicarboxylic acid drug salt

2 g Chlorpheniraminsuccinat werden in 50 ml Wasser eingemischt worauf konstant gerührt wird. Dieser Mischung werden 50 ml einer Acrylsäure-Acrylat-Copolymerenemulsion während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei Zimmertemperatur zugesetzt (es handelt sich dabei um ein Copolymeres mit einem Verhältnis Carboxyl zu Ester von ungefähr 2 :5). Die ausgeflockte mischung wird anschließend ungefähr 30 Minuten lang gerührt, unter Absaugen filtriert und getrocknet Das getrocknete ausgeHockte Material sowie das Filtrat werden anschließend auf den Arzneimittelwirkstoff-Gehalt untersucht Dabei stellt man fest daß die Menge des Arzneimittelwirkstoffs in dem Filtrat (nicht eingeschlossen) 1,7% beträgt während die Menge des Arzneimittelwirkstoffs in dem Ausflockungsmittel (eingeschlossen) zu 983% der ursprünglich vorhandenen Menge ermittelt wird. Das Produkt kann eingekapselt oder direkt tablettiert werden. Dabei erhält man ein Produkt, das nach einiger Zeit seinen Wirkstoff abgibt. Außerdem ist eine Suspendierung zur Erzeugung eines flüssigen Produkts möglich.2 g of chlorpheniramine succinate are dissolved in 50 ml of water mixed in which is followed by constant stirring. 50 ml of an acrylic acid-acrylate copolymer emulsion are added to this mixture added over a period of 10 minutes at room temperature (it acts is a copolymer with a carboxyl to ester ratio of approximately 2: 5). The flocculated mix then for about 30 minutes stirred, filtered with suction and dried. The dried squat material and the filtrate are then examined for the drug content. It is found that the amount of The drug ingredient in the filtrate (not included) is 1.7% while the amount of the drug ingredient in the flocculant (included) at 983% of the amount originally present is determined. The product can be encapsulated or directly tabletted. You get a product, which releases its active ingredient after a while. Also, a suspension is used to generate a liquid product possible.

Beispie! 6Example! 6th

Sorption eines Arzneimittelwirkstoff-HydrochloridsSorption of a drug hydrochloride

in Gegenwart einer Dicarbonsäure sowie einerin the presence of a dicarboxylic acid and one

äquimolaren Menge einer Baseequimolar amount of a base

BestandteileComponents

Mengelot

Phenylephrinhydrochlorid 5,0 gPhenylephrine hydrochloride 5.0 g

Maleinsäure 1,6gMaleic acid 1.6g

Natriumhydroxyd 1,0 gSodium hydroxide 1.0 g

Destilliertes Wasser 50,0 mlDistilled water 50.0 ml

Anionische Acrylcopolymerenemulsion 50,0 mlAnionic acrylic copolymer emulsion 50.0 ml

Das Phenylephrin, die Maleinsäure sowie das Natriumhydroxyd werden in 50 ml Wasser bei 25°C gelöst, worauf die Lösung langsam innerhalb einer Zeitspanne von ungefähr '/2 Minute unter konstantem Rühren der Polymerenemulsion, die sich ebenfalls bei 25° C befindet und aus Neocryl BT4 besteht, zugesetzt wird. Das erhaltene Produkt wird filtriert und getrocknet. Das Vorliegen des Natriumhydroxyds begünstigt die Löslichkeit sowie die Ionisierung der Dicarbonsäure in der Arzneimittelwirkstoff-Lösung. Das Produkt kann in der folgenden Weise zu einer Suspension verarbeitet werden, die nach einer bestimmten Zeitspanne ihren Wirkstoff abgibt:The phenylephrine, the maleic acid and the sodium hydroxide are dissolved in 50 ml of water at 25 ° C dissolved, whereupon the solution slowly dissolved over a period of about 1/2 minute under constant Stirring of the polymer emulsion, which is also at 25 ° C. and consists of Neocryl BT4, is added will. The product obtained is filtered and dried. The presence of the sodium hydroxide promotes the solubility and the ionization of the dicarboxylic acid in the drug solution. The product can be made into a suspension in the following way, which after a certain Time to release its active ingredient:

BestandteileComponents Mengelot Phenylephrin-ProduktPhenylephrine product 1.00 g1.00 g Glyzeringlycerin 10,00 ml10.00 ml NatriumcarboxymethylzelluloseSodium carboxymethyl cellulose 2,00 g2.00 g MethylparabenMethyl paraben 0,0625 g0.0625 g PropylparabenPropyl paraben 0,0125 g0.0125 g Zuckersirup, U. S. P.Sugar Syrup, U. S. P. 50,0 ml50.0 ml Geschmacksstoff zur JmitierungFlavor for emitting 0,1ml0.1ml eines Cola-Geschmacks"of a cola taste " Löslicher ZitronengeschmacksstoffSoluble lemon flavor 0,03 ml0.03 ml Gereinigtes Wasser, U. S. P. bis aufPurified Water, U.S.P. except for 100,00 rnl100.00 rnl

π Die Parabene werden in dem Glyzerin unter Einwirkung von Wärme gelöst worauf die Natriumcarboxymethylzellulose der Glyzerinlösung zugesetzt wird. Die Glyzerinmischung wird anschließend einer Mischung aus Wasser, Sirup und PhenylephJn zugesetzt worauf so lange gerührt wird, bis eine gleichmäßige Suspendierung erzielt worden ist. Die Geschmacksstoffe werden dann zugesetzt, worauf die Suspension durch die Zugabe einer ausreichenden Menge Wasser auf das gewünschte Volumen gebracht wird.π The parabens are dissolved in the glycerine under the action of heat, whereupon the sodium carboxymethyl cellulose is added to the glycerine solution. The glycerine mixture then becomes one Mixture of water, syrup and PhenylephJn added whereupon stirring is continued until a uniform suspension has been achieved. The flavorings are then added, followed by the suspension is brought to the desired volume by adding a sufficient amount of water.

Example 7

Sorption eines Arzneimittelwirkstoff-Hydrochlorids
in Gegenwart einer MonocarbonsäureSorption of a drug hydrochloride
in the presence of a monocarboxylic acid

BestandteileComponents

Mengelot

Phenylpropanolamin-Hydrochlorid
EssigsäurePhenylpropanolamine hydrochloride
acetic acid

¹' Gereinigtes Wasser (U. S. P.)
Ausflockung* polymeres ¹ 'Purified Water (USP)
Flocculation * polymeres

20,0g20.0g

Äquimolare Menge
100,0 ml
100,0 mlEquimolar amount
100.0 ml
100.0 ml

Der Wirkstoff wird in dem Wasser, das sich auf einer Temperatur von 25°C befindet, gelöst, worauf die Säure zugesetzt wird. Dann wird diese Lösung schnell innerhalb einer Zeitspanne von 15—20 Sekunden in die Polymerer.ernulsion, die sich ebenfalls auf einer Temperatur von 25° C befindet unter Rühren gegossen. Das erhaltene ausgeflockte Material wird unter Saugen abfiltriert und bei 37° C in einem Ofen getrocknet Das erhaltene Produkt enthält 9,7% des Arzneimittelwirkstoffs. Es besitzt die Fähigkeit seinen Wirkstoff im menschlichen Körper mit einer biologischen Halbwertszeit von 8_r5 Stunden in Freiheit zu setzen, wie sich anhand von Urinuntersuchungen ermitteln läßt Die durchschnittliche biologische H^lbwertr.^eit einer Vergleichsprobe, d. h. eines nicht eingeschlossenen und nicht modifizierten U. S. P.-Arzneimittelwirkstoff-Hydrochlorids, beträrt 4,7 Stunden.The active ingredient is dissolved in the water, which is at a temperature of 25 ° C, whereupon the acid is added. Then this solution is poured quickly within a period of 15-20 seconds into the polymer emulsion, which is also at a temperature of 25 ° C with stirring. The flocculated material obtained is filtered off with suction and dried at 37 ° C. in an oven. The product obtained contains 9.7% of the active pharmaceutical ingredient. It has the ability its active substance in the human body with a biological half-life of 8 _r five hours to set at liberty as the basis to determine urine tests can The average biological H ^ lbwertr. ^ Ince a comparison sample, ie a non-delimited and unmodified USP - Drug Hydrochloride, lasts 4.7 hours.

Example 8

Als Funktion der Teilchengröße werden Werte für eine gerade nichtdialytische Löslichkeitsfreisetzung eines Chlorpheniraminmaleat/Polymeren-Systems er-, halten. 0,5 g-Proben einer jeden Teilchengrößenfraktion des aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Materials werden entweder in 50 ml einer Magenflüssigkeit oder in 50 ml einer Intestinumflüssigkeit eingebracht, worauf geschüttelt wird und zu den angegebenen Zeitpunkten Proben untersucht werden. Die Werte der Tabelle VI zeigen, daß die Teilchengröße nur eine geringe Wirkung auf die Freisetzungsgeschwindigkeit ausübt.Values for a non-dialytic release of solubility are a function of the particle size a chlorpheniramine maleate / polymer system, keep. 0.5 g samples of each particle size fraction of the polymer and drug existing material is dissolved in either 50 ml of gastric fluid or 50 ml of intestinal fluid introduced, whereupon it is shaken and samples are examined at the specified times. The values in Table VI show that particle size has little effect on the rate of release exercises.

!9! 9

Table VI

Gleichgewichtslöslichkeit-Freisetnjng von Chlorpheniraminmaleat aus einem Ausflockungssystem (4,1% Wirkstoff) in Testmedjen als Funktion der TeilchengrößeEquilibrium solubility release of chlorpheniramine maleate from a flocculation system (4.1% active ingredient) in test drugs as a function of particle size

Teilchengröße (Siebfraktion)Particle size (sieve fraction)

% des innerhalb von
24 Stunden freigesetzten
Arzneimittelwirkstoffs% of within
Unleashed 24 hours
Active pharmaceutical ingredient

bei einem
pH von 1,2at a
pH of 1.2

bei einem
pH von 7,4at a
pH 7.4

% des innerhalb einer
Zeitspanne von 96 Std, bei
einem pH von 1,2 freigesetzten Wirkstoffs% of within a
Time span of 96 hours, at
a pH of 1.2 released active ingredient

Teilchen, die nicht mehr durch ein Sieb mit einer
lichten Maschenweite von 0,60 mm
hindurchgehenParticles that can no longer pass through a sieve with a
clear mesh size of 0.60 mm
go through

Teilchen, die durch Siebe mit lichtenParticles that clear through sieves

Maschenweiten von 0,40 bis 0,50 mm hindurchgehenMesh sizes from 0.40 to 0.50 mm pass through

Teilchen, die durch Siebe mit lichtenParticles that clear through sieves

Maschenweiten von 0,25 bis 0,40 mm hindurchgehenMesh sizes of 0.25 to 0.40 mm pass through

Teilchen, die durch Siebe mit lichtenParticles that clear through sieves

Maschenweiten von 0,125 bis 0,25 mm hindurchgehenMesh sizes of 0.125 to 0.25 mm pass through

Teilchen, die durch Siebe mit lichtenParticles that clear through sieves

Maschenweiten von 0,09 bis 0,125 mm hindurchgehenMesh sizes of 0.09 to 0.125 mm pass through

Teilchen, die durch Siebe mit lichtenParticles that clear through sieves

Maschenweiten von 0,06 bis 0,09 mm hindurchgehenMesh sizes of 0.06 to 0.09 mm pass through

Teilchen, die durch ein Sieb mit einerParticles passed through a sieve with a

lichten Maschenweite von 0,06 mm Hindurchgehenclear mesh size of 0.06 mm

Wenn auch durch das Polymere eine beschleunigte Sorption, eine Bindung sowie eine Einhüllung des Carbonsäure-Arzneimittelwirkstoff-Salzes erfolgt, so sind dennoch 90% ι der mehr des Arzneimittelwirkstoffs bei einem in vitro-Test in der Intminumflüssigkeit verfügbar. Die Teilchengröße f<bt eine sehr geringe Wirkung auf die Gleichgewichtslös'ichksH der Siebfraktionen im Magensaft, jedoch nicht in der fntestinumflüssigkeit, aus.Even if the polymer accelerates sorption, binding and enveloping the Carboxylic acid drug salt takes place, then 90% more of the drug drug is still available in an in vitro test in the intimal fluid. The particle size is very small Effect on the equilibrium solubility of the sieve fractions in gastric juice, but not in the intestinal fluid, the end.

Example 9

Einschluß eines löslichen sowie eines
unlöslichen Salzes des gleichen WirkstoffsInclusion of a soluble as well as a
insoluble salt of the same active ingredient

BestandteileComponents Mengelot ChlorpheniraminpamoatChlorpheniramine pamoate 2,0 g2.0 g (unlösliches Salz)(insoluble salt) ChlorpheniraminsuccinatChlorpheniramine succinate 2,0 g2.0 g (lösliches Salz)(soluble salt) Wasser, gereinigtWater, purified 100,0 ml100.0 ml Neocryl BT4-ChargeNeocryl BT4 batch 100,0 ml100.0 ml

Das Pamoatsalz wird in der Polymerenemulsion dispergiert, worauf das Succinatsalz in Wasser gelöst wird. Dann wird die Polymerenemulsion langsam der wäßrigen Lösung unter Rühren zugesetzt. Das koagulierte Material wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und vermählen. Das Chlorpheniraminpamoat wird mechanisch in grobem Maßstabe eingeschlossen. Das Chlorpheniraminsuccinat wird ionisch bis molekular eingeschlossen. Die Freigabegeschwindigkeit (Auflösungsfreigabegeschwindigkeit) im Magensaft des erhaltenen Produkts liegt zwischen 33 und 50% niedriger als die Freigabegeschwindigkeit, die unter Verwendung eines Produktes ermittelt wird, das nur das lösliche Chlorpheniraminsuccinat-Salz in der gleichen Konzentration enthält.The pamoate salt is dispersed in the polymer emulsion, whereupon the succinate salt is dissolved in water will. Then the polymer emulsion is slowly added to the aqueous solution with stirring. That coagulated Material is separated off by filtration, dried and ground. The chlorpheniramine pamoate is mechanically enclosed on a rough scale. The chlorpheniramine succinate becomes ionic to molecularly included. The release rate (dissolution release rate) in the gastric juice of the obtained product is between 33 and 50% lower than the release rate, which is below Use of a product is determined that only has the soluble chlorpheniramine succinate salt in the same Contains concentration.

Polymerenernulsionen in vernetzter Form sindPolymer emulsions are in crosslinked form

91,591.5

6565 92,092.0 7070 6767 91,091.0 7272 6969 92,592.5 7575 7171 90.590.5 7575 7575 92^92 ^ 8080 7777 91,091.0 8080

ebenfalls im Handel erhältlich. Einige dieser Polymeren enthalten restliche COOH-Gruppen. Beispiele sind folgende:also available in stores. Some of these polymers contain residual COOH groups. examples are the following:

Produktproduct

% Feststoffe % Solids

% COOH an den Feststoffen % COOH on solids

Polymere mit restlichen 27,7 21Polymers with remaining 27.7 21

COOH-Gruppen
Polymere mit restlichen 20,0 36COOH groups
Polymers with remaining 20.0 36

COOH-GruppenCOOH groups

Sogenannte selbstvernetzende Polymere sind ebenfalls im Handel erhältlich. Sie haben sich ebenfalls als zur Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet erwiesen. Die Verwendung derartiger Materialien wird durch das folgende Beispiel gezeigt.So-called self-crosslinking polymers are also available commercially. You also have a Proven suitable for carrying out the present invention. The use of such materials will shown by the following example.

Example 10

BestandteileComponents

Mengelot

Pyrilaminmaleat 100 gPyrilamine maleate 100 g

Magnesiumsulfat 50 gMagnesium sulfate 50 g

Gereinigtes Wasser 750 mLPurified water 750 mL

Modifizierte, teilweise vernetzte 2000 inModified, partially crosslinked 2000 in

anionische Acrylpolymerenemulsion,anionic acrylic polymer emulsion,

28% (Gewicht/Gewicht).Feststoff,28% (weight / weight) solids,

pH 3,5pH 3.5

Zuerst werden die zwei Bestandteile in dem Wasser gelöst-, worauf langsam unter Rühren die Polymerenemulsion zugesetzt wird. Dann wird der ausgeflockte Feststoff abgetrennt, getrocknet und vermählen.First the two components are dissolved in the water, followed by slowly stirring the polymer emulsion is added. The flocculated solid is then separated off, dried and ground.

Bei der Durchführung der folgenden Beispiele werden alle Komponenten, mit Ausnahme des Polymeren, zuerst in Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung langsam unter Rühren der PolymerenemulsionWhen carrying out the following examples, all components, with the exception of the polymer, first dissolved in water, whereupon the resulting solution slowly while stirring the polymer emulsion

zugesetzt wird. Dann wird das ausgedockte Materia! durch Vakuumfiltration abgetrennt, bei 50° C getrocknet und vermählen.is added. Then the undocked materia! separated by vacuum filtration, dried at 50 ° C. and ground.

Beispiel 11Example 11 BestandteileComponents Mengelot AtropinsulfatAtropine sulfate 10g10g MalonsäureMalonic acid 20 g20 g MagnesiumsulfatMagnesium sulfate 15 g15 g Destilliertes WasserDistilled water 200 ml200 ml Modifizierte AcrylpolymerenemulsionModified acrylic polymer emulsion 500 ml500 ml mit einem Feststoffgehalt von 20%with a solids content of 20% (Gewicht/Gewicht), pH 3,0(W / w), pH 3.0

Beispiel 12Example 12

Sorption eines amphoteren Arzneimittelwirkstoffs (Hydrochloridsalz-Form), die durch Verwendung einer Dicarbonsäure erleichtert wird, wobei eine Polymerenemulsion eingesetzt wirdSorption of an amphoteric active pharmaceutical ingredient (hydrochloride salt form), which is achieved through use a dicarboxylic acid using a polymer emulsion

BestandteileComponents

Mengelot

BestandteileComponents

Mengelot

Oxytetracyclindinatriumsalz-Dihydrat 100 g Maleinsäure 50 gOxytetracycline disodium salt dihydrate 100 g maleic acid 50 g

Wasser 600 mlWater 600 ml

(eine nichtionische Styrol/Acry!- säure-Polymerenemulsion)(a nonionic styrene / acrylic acid polymer emulsion)

Beispiel 14Example 14

Sorption eines anionischen Arzneimittelwirkstoffs durch ein Polymeres unter Mithilfe einesSorption of an anionic active pharmaceutical ingredient by a polymer with the aid of a

difunktioneilen Kationsdifunctional cation

BestandteileComponents

Mengelot

lolo

1515th

Oxytetracyclin-Hydrochlorid 250 gOxytetracycline hydrochloride 250 g

Bernsteinsäure 120 gSuccinic acid 120 g

Natriumhydroxyd 40 gSodium hydroxide 40 g

Wasser 2000 mlWater 2000 ml

Emulsion 4-E J S-35 2000 mlEmulsion 4-E J S-35 2000 ml

(eine anionische Polymerenemulsion,(an anionic polymer emulsion,

die aus Äthylacrylat und Acrylsäure in einem Verhältnis 60 :40 besteht)which consists of ethyl acrylate and acrylic acid in a ratio of 60:40)

Beispiel 13Example 13

Sorption eines amphoteren Arzneimittelwirkstoffs (Natriumsalz-Form), die durch eineSorption of an amphoteric active pharmaceutical ingredient (sodium salt form), which is caused by a

Dicarbonsäure erleichtert wird, wobei eine Polymerenemulsion verwendet wirdDicarboxylic acid is facilitated using a polymer emulsion

JOJO

4 j4 y

Phenobarbital 150 gPhenobarbital 150 g

Aminoessigsäure 50 gAminoacetic acid 50 g

Gereinigtes Wasser 800 ml to Purified water 800 ml to

Modifizierte nichtionische Acrylpoly- 1000 mlModified nonionic acrylic poly- 1000 ml

merenemulsion,46% Feststoffe Gewicht/Gewicht, pH 9-10mer emulsion, 46% solids w / w, pH 9-10

Zur Durchführung einer Reihe von in vivo-Tests an t,-, Menschen wird das Phenylpropanolaminacetat-Polymerenprodukt gemäß Beispiel 7 verwendet und mit U. S. P.-Phenylpropanolamin, das in einem einfachen Sirup suspendiert ist, verglichen. Die wirksame Arzneimittelwirkstoff-Dosierung beträgt in jedem Falle 50 ml. Die Dauer der Wirksamkeit des aus dem Arzneimittelwirkstoff und dem Polymeren bestehenden Produkts beträgt praktisch das Zweifache des U, S, P.-Arzneimittelwirkstoffs, wobei eine durchschnittliche Harnausscheidungs-Halbwertszeit von 8 Stunden für das erstere Produkt im Vergleich zu 4 ³A Stunden für das letztere ermittelt wird. Zusätzlich werden bei der Verwendung des U. S. P.-Arzneimittelwirkstoffs größere Variationen hinsichtlich der Wirkstoff-Verfügbarkeit sowie seiner Eliminierung beobachtetTo carry out a series of in vivo tests on humans, the phenylpropanolamine acetate polymer product according to Example 7 is used and compared with USP phenylpropanolamine suspended in a simple syrup. The effective dosage of active pharmaceutical ingredient is in each case 50 ml. The duration of the effectiveness of the product consisting of the active pharmaceutical ingredient and the polymer is practically twice that of the U, S, P. active pharmaceutical ingredient, with an average urinary half-life of 8 hours for the the former product compared to 4 ³ A hours for the latter is determined. In addition, greater variations in drug availability and elimination are observed when using the USP drug ingredient

Eine Tablettierung setzt die Freigabegeschwindigkeiten des aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Produktes herab und schafft eine zusätzliche Möglichkeit, die Freigabe zu steuern, wobei außerdem die Verwendung höherer Wirkstoffkonzentrationen ermöglicht wird, und zwar bei gleichzeitiger Beibehaltung zufriedenstellender Freisetzungsgeschwindigkeiten- Die Auflösung der erhaltenen Tabletten Kann derartig gesteuert werden, daß sie zu verschiedenen Zeitpunkten erfolgt Dabei kann die stündliche Arzneimittelwirkstoff-Fi-eisetzung in ausgezeichneter Weise gleichmäßig gestaltet werden.Tableting sets the release rates of the polymer and the active pharmaceutical ingredient existing product and creates an additional possibility to control the release, whereby in addition, the use of higher active ingredient concentrations is made possible, and at the same time Maintaining satisfactory release rates - The dissolution of the tablets obtained Can be controlled in such a way that it takes place at different times Hourly drug release in excellent Way to be designed evenly.

Wie bereits durch ein Beispiel gezeigt wurde, kann die Arzneimittelwirkstoff-Freisetzung im Magensaft ebenfiiäls durch die Verwendung einer Kombination aus löslichen und unlöslichen Arzneimittelwirkstoff-Salzen gesteuert werden. Zur Herabsetzung des Arzneimittelwirkstoff-Prozentsatzes, der im Magen freigesetzt wird, kann ein größeres Verhältnis an unlöslichem zu löslichem Arzneimittelwirkstoff-Salz eingehalten werden. Das ganze Arzneimittel wird physiologisch im Intestinum infolge der allmählichen, jedoch vollständigen Auflösung des Polymeren in dieser Umgebung zur Verfügung gestellt.As has already been shown by an example, the release of active pharmaceutical ingredients in gastric juice can also occur through the use of a combination of soluble and insoluble drug active ingredient salts being controlled. To reduce the percentage of the active ingredient that is released in the stomach, a larger ratio of insoluble to soluble drug active ingredient salt can be maintained. The whole drug becomes physiologically in the intestine as a result of the gradual but complete Dissolution of the polymer in this environment is provided.

In dem erfindungsgemäßen Endprodukt ist die Kombination aus Carbonsäure und Arzneimittelwirkstoff gleichmäßig in der Polyrnerenmatrix verteilt Dabei bleibt der Arzneimittelwirkstoff mit dem Polymeren verbunden, und zwar auch nach einer Hochgeschwindigkeitsvermahlung in einer Zerkleinerungsvorrichtung. Der Wirkstoff ist in verschiedenen Teilchengrößenfraktionen in der gleichen Konzentration in dem Polymeren enthalten. Dies ist ein weiterer erfindungsgemäßer Vorteil, der weitere Verwendungszwecke erschließt. Polymerenmatrices, die als Verdünnungsmittel verwendet werden, ermöglichen die Herstellung von Arzneimittelwirkstoff- oder anderen Wirkstoff-Verdünnungen, und zwar in einer solchen Gleichmäßigkeit, wie sie bei einer Verwendung von Pulvermischungen nicht erzielbar ist Die verschiedenen Teilchengrößenfraktionen der eingeschlossenen Systeme aus Wirkstoff und Polymerem weisen immer den gleichen Prozentsatz an dem Wirkstoff auf. Dies ist bei üblichen Pulververdünnungen nicht der Fall. Bei diesen besteht die <Uegel darin, daß der Wirkstoff und der Arzneimittelträger ungefähr die gleiche Teilchengröße besitzen müssen. Jedoch ermöglicht auch diese Regel keine gleichmäßige Pulververdünnung, da Oberflächenladungen, elektrostatische Effekte oder andere physikalisch-chemische Erscheinungen die Herstellung gleich= mäßig verteilter Pulververdünnungen verhindern können. Diese Probleme werden erfindungsgemäß vermieden, da es sich um eine molekulare bis ionische Verteilung der Wirkstoffe in einem polymeren Träger handelt, welche nicht in Pudermischungen möglich ist.In the end product according to the invention is the combination of carboxylic acid and active pharmaceutical ingredient Evenly distributed in the polymer matrix. The active pharmaceutical ingredient remains with the Polymers bonded, even after high-speed grinding in a comminution device. The active ingredient is in the same concentration in different particle size fractions contained in the polymer. This is a further advantage of the invention that has further uses opens up. Polymer matrices that are used as diluents enable production of drug active ingredient or other active ingredient dilutions, in such a way Uniformity that cannot be achieved using powder mixtures The various Particle size fractions of the enclosed systems of active ingredient and polymer always have the equal percentage of the active ingredient. This is not the case with conventional powder dilutions. With these the <Uegel is that the active ingredient and the Excipients must have approximately the same particle size. However, this rule also enables no uniform powder dilution because of surface charges, electrostatic effects or other physico-chemical effects Phenomena that can prevent the production of evenly distributed powder dilutions. These problems are avoided according to the invention, since it is molecular to ionic Distribution of the active ingredients in a polymeric carrier, which is not possible in powder mixtures.

ErfindunesEemäB lieet der Arzneimittelwirkstoff inInvention EemäB lets the active pharmaceutical ingredient in

der erhaltenen getrockneten Polymerenausflockung in einer Menge von ungefähr 0,5% oder weniger bis ungefähr 60% vor. Es existiert keine untere Grenze für die V/irkstoffkonzentration, die in gleichmäßiger Weise sorbiert werden kann, und zwar in molekularer bis > ionischer Weise. Auch Arzneimittelwirkstoff-Konzentrationen von 0,001% und weniger werden in gleichmäßiger Weise sorbiert, und zwar mit oder ohne Koagulierung des Polymerenkolloids, das zur Extraktion des Polymeren verwendet wird. Bei Arzneimittel- i< > wirkstoff-Konzentrationen unterhalb ungefähr 3—10%, bezogen auf das getrocknete System aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff, ist es möjrlich, je nach dem Ausflockungswert des ArzneimitteN'irkstoffes sowie der Stabilität des Polymerenkol- ι'· loids. den Arzneimittelwirkstoff ohne Ausflockung des S>stems zu sorbieren. Zur Gewinnung eines trockenen Systems aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoif können in derartigen Fällen eine Ultrazentrifugierurif. ein Einfrieren oder eine andere mechanische .·" Methode angewendet werden, um das Polymere abzutrennen, worauf es nach der Abtrennung getrocknet wird.of the resulting dried polymer flocculate in an amount of from about 0.5% or less to about 60%. There is no lower limit for the concentration of active ingredients that can be sorbed in a uniform manner, namely in a molecular to ionic manner. Drug concentrations of 0.001% and less are also sorbed in a uniform manner, with or without coagulation of the polymer colloid used to extract the polymer. At drug concentrations below about 3-10%, based on the dried system of the polymer and the drug drug, it is possible, depending on the flocculation value of the drug and the stability of the polymer colloid . to sorb the active pharmaceutical ingredient without flocculation of the system. In such cases, an ultracentrifugation can be used to obtain a dry system from the polymer and the active pharmaceutical ingredient. freezing or some other mechanical method can be used to separate the polymer, followed by drying it after separation.

Π rfindungsgemäß können je nach der C'omonomeren-/usammensetzung der Polymerenemulsion sowie der y, Funktionalität des Polymeren, insbesondere seines Carboxygehalts und dem Vorliegen anderer leicht hydratisierbarer Gruppen, der Art des Arzneimittelwirkstoffs sowie seiner Konzentration in dem fertigen, aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff ic bestehenden System sowie je nach anderen leicht steuerbaren physikalisch-chemischen Faktoren, insbesondere je nach der dem System zugesetzten Carbon säure. F'rodukte und Dosierungsforrnen hergestellt werden, die in molekularer sorbierter. eingeschlossener :" und dispergierter Form Arzneimittelwirkstoffe entfalten. Diese Produkte und Dosierungsformen besitzen folgende Eigenschaften:According to the invention, depending on the C'omonomeren- / usombination the polymer emulsion and the y, functionality of the polymer, in particular his Carboxy content and the presence of other easily hydratable groups, the type of active pharmaceutical ingredient as well as its concentration in the finished product consisting of the polymer and the active pharmaceutical ingredient ic existing system as well as depending on other easily controllable physico-chemical factors, in particular depending on the carboxylic acid added to the system. Manufactured products and dosage forms that are sorbed in molecular. included: " and in the dispersed form, active pharmaceutical ingredients unfold. These products and dosage forms have the following properties:

1. Sie vermögen in verzögerter Weise den Arzneimit- !■■ telwirkstoff freizusetzen, und zwar nach einer Zeitspanne von 8 Stunden oder darüber, so daß therapeutische Aktivitätszeiten von 8 — 12 Stunden hei herabgesetzter Toxizität erzielt werden.1. They are able to delay the drug! ■■ to release telactive substance after a period of 8 hours or more, so that therapeutic activity times of 8-12 hours with reduced toxicity.

2. Eis erfolgt eine verzögerte oder entcrische Arznei- ■' nittelwirkstoff-Freisetzung. wobei kein Arzneimittel im Magen in Freiheit gesetzt wird und der restliche Arzneimittelwirkstoff in dem intestinalen Trakt freigegeben wird.2. In ice, there is a delayed or permanent release of the active ingredient. being no drug is set free in the stomach and the remaining active pharmaceutical ingredient in the intestinal Tract is released.

3. Unangenehm schmeckende Arzneimitteiwirkstoffe "' werden maskiert. Außerdem werden unerwünschte Gerüche dei Arzneimittelwirkstoffs herabgesetzt. Ferner werden eine Betäubung oder andere lokale Arzneimittelwirkstoff-Wirkungen auf die orale Mukosa unterbunden. Das Schwindelgefühl, das auf Arzneimittelwirkstoffe zurückzuführen ist, welche den Magen reizen, wird herabgesetzt oder beseitigt3. Unpleasant-tasting drug ingredients "'are masked. In addition, undesirable odors of the drug ingredient are reduced. Anesthesia or other local drug effects on the oral mucosa are also prevented. The dizziness that can be attributed to medicinal ingredients that irritate the stomach is reduced or eliminated

4. Physikalische und/oder chemische Unverträglichkeiten zw^; jChen Arzneimittelwirkstoffen und ande- to ren Chem.kalien werden herabgesetzt oder verhindert, uno zwar durch den wirksamen Einschluß einer der .ieaktanten in molekularem Maßstäbe. 4. Physical and / or chemical incompatibilities between ^; Any active pharmaceutical ingredients and other chemicals are reduced or prevented, although by the effective inclusion of one of the reactants on a molecular scale.

5. Die Toxizität von Arzneimittelwirkstoffen wird herabgesetzt, so daß der Wirkstoff in sicherer Weise zu handhaben ist5. The toxicity of active pharmaceutical ingredients is reduced, so that the active ingredient in safer Way to handle

6. Erfindungsgemäß sind Zubereitungen aus sehr gleichmäßigen Dispersionen sehr kleiner Wirkbeispielsweise Glycin, Adipinsäure oder dergleichen, molekularem bis ionischem Maßstab erfolgt. 6. According to the invention, preparations are made from very uniform dispersions of very low active substances, for example glycine, adipic acid or the like, on a molecular to ionic scale.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die Anzahl der Chemisorptions-Stellen an bestimmten Polymeren oder Polymerenemulsionen sowie das Vorliegen anderer Koagulierungs-Elektrolyten in der Arzneimittelwirkstoff-Lösung (insbesondere mehrwertige Kationen) Variablen sind, welche entweder eine Arzneimittelwirkstoff-Sorption an das Polymerenkolloid begünstigen oder behindern, so daß sowohl die Einschließung des Arzneimittelwirkstoffs als auch seine anschließende Auflösung und Freisetzung aus dem Arzneimittelwirkstoff/Polymeren-System beeinflußt und gesteuert werden. Eine derartige Steuerung ist ein erfindungsgemäß sehr vorteilhaftes Merkmal, da es die Herstellung von Produkten ermöglicht, welche Arzneimittelwirkstoffe oder andere Substanzen sehr langsam freizusetzen vermögen. Ferner ist eine anfänglicr schneiie Freisetzung sowie anschließend koriiinuieriicr eine langsamere Freisetzung möglich. Ferner kann ein( Freisetzung mit einer mittleren Geschwindigkeit erfol gen. und zwar je nach dem beabsichtigten Verwen dungszweck des Endproduktes. Die vorstehend erwähn ten Variablen, welche die Sorption und Freisetzung steuern, sind in ihrer Natur sowie in ihrem Wirkungsme chanismus physikalisch oder chemisch und könner genau gesteuert werden. Andere Faktoren, wk beispielweise die Temperatur, die Vermischungsge r.chwindigkeit während der Vereinigung des Wirkstoff· mit dem Polymeren sowie die Länge der Zeitspanm /.wischen der Wechselwirkung zwischen dem Polyme ren und dem Wirkstoff und der Abtrennung de: koagulierten Polymeren, üben keine merkliche Wirkung auf die Ergebnisse oder die Gleichmäßigkeit dei Ergebnisse aus. Dies ist ein deutlicher Vorteil gegenübei anderen bekannten pharmazeutischen Beschichtungs methoden sowie gegenüber anderen bekannten Metho den, Arzneimittelwirkstoffe chemisch einzuschließen mechanisch einzuschließen oder zu bin<!en.The present invention is based on the finding that the number of chemisorption sites at certain Polymers or polymer emulsions as well as the presence of other coagulating electrolytes in the Drug solution (especially polyvalent cations) variables are which are either a Favor or hinder drug sorption to the polymer colloid, so that both the Containment of the active pharmaceutical ingredient as well as its subsequent dissolution and release from the Drug active ingredient / polymer system can be influenced and controlled. One such control is a According to the invention, a very advantageous feature, since it enables the production of products which contain active pharmaceutical ingredients or are able to release other substances very slowly. Furthermore, an initial rapid release and then continuous a slower release possible. Furthermore, a (release at a medium rate can take place gen. Depending on the intended use of the end product. Mention the above The th variables that control sorption and release are in their nature as well as in their effects mechanism physically or chemically and can be precisely controlled. Other factors, wk for example the temperature, the mixing speed during the combination of the active ingredient with the polymer as well as the length of the time span between the interaction between the polymer Ren and the active ingredient and the separation of the coagulated polymers, exert no noticeable effect on the results or the evenness of the results. This is a distinct advantage over other known pharmaceutical coating methods as well as other known metho that of chemically encapsulating active pharmaceutical ingredients, mechanically enclosing or binding them.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist anderen Chemi sorptionsverfahren, wie beispielsweise einem ionenaus tausch, insofern überlegen, als sich das Polymere bei de Durchführung dieses Verfahrens in einem maximaler Verteilungszustand befindet, eine kleine Teilchengrößi besitzt sowie eine maximale Oberfläche aufweist und ii einer hohen Konzentration vorliegt.The inventive method is other chemi sorption, such as an ion aus exchange, inasmuch as the polymer differs between de Carrying out this process is in a maximum state of distribution, a small particle size and has a maximum surface area and ii is present in a high concentration.

Das erfindungsgemäße Sorptionsverfahren arbeite folglich schneller, reproduzierbarer und wirksamer.The sorption process according to the invention consequently works faster, more reproducibly and more effectively.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ferner voi einem einfachen Ionenaustausch insofern verschieder als es sowohl eine Sorption als auch eine Einschli>.3unj umfaßt. Die Einschließung ist die Folge des Koagulie rens. Die erfindungsgemäß eingesetzten Polymeren sini von den Polymeren verschieden, die in üblicher Weisi für reine Chemisorptionen, wie beispielsweise einei Ionenaustausch, verwendet werden, und zwar insoferr als die Polymeren bei physiologischen pH-Wertei löslich oder hydratisierbar sind. Da die erfindungsge maß eingesetzten Polymeren unter den im Magen Darm-Trakt herrschenden Bedingungen nicht inert sine wird eine vollständigere Arzneimittelwirkstoff-Freiset zung gewährleistet als dies dann der Fall ist, wenn inert Polymere verwendet werden, bei denen die Arzneimit telwirkstoff-Freigabe auf einem Auslaugen des Wirk Stoffs beruht The method according to the invention also differs from simple ion exchange in that it comprises both sorption and inclusion. The entrapment is the result of coagulation . The polymers used according to the invention are different from the polymers which are conventionally used for pure chemisorptions, such as ion exchange, insofar as the polymers are soluble or hydratable at physiological pH values. Since the polymers used according to the invention are not inert under the conditions prevailing in the gastrointestinal tract, a more complete drug release is guaranteed than is the case when inert polymers are used in which the drug release on a leaching of the Active substance is based

Aus den vorstehenden Ausführungen und Beispiele) ist ersichtlich, daß die polyfunktionellen SäurerFrom the above statements and examples) it can be seen that the polyfunctional acids

809 634/90809 634/90

25 2f>25 2f>

und insbesondere die Polycarbonsäuren, beispielsweise nellen Säuren, beispielsweise Essigsäure, sind zwarand in particular the polycarboxylic acids, for example normal acids, for example acetic acid, are

Bernsteinsäure oder dergleichen, bevorzugt werden. ebenfalls wirksam, sie vermögen jedoch keine Über-Succinic acid or the like are preferred. also effective, but they cannot exceed

Diese Säuren dienen sowohl als schützende Eilektroly- brückungswirkung, welche für die vorliegende F.rfin-These acids serve both as a protective electrolyte bridging effect, which is

ten als auch als Überbrückungsanionen zur Verbesse- dung von Bedeutung ist, auszuüben,as well as bridging anions for improvement is important to exercise,

rung der pharmazeutischen Produkte. Die monofunktio- >tion of pharmaceutical products. The monofunctional >

Claims

Patent claims:

1. Pharmazeutische Zubereitung für eine Verabreichung auf oralem Wege mit gesteuertem Arzneimittelwirkstoff-Abgabevermögen mit einem Poly- s meren als Träger für ein Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Kontaktieren eines wäßrigen Latex aus kolloidalen Polymerteilchen, die in den Magen-Darm-Säften hydratisiert werden, anquellen oder sich auflösen, mit einem ι ο Arzneimittel in Gegenwart einer polyfunktionellen Carbonsäure erhalten worden ist1. Pharmaceutical preparation for administration by the oral route with controlled drug delivery capability with a poly-s meren as a carrier for a drug, thereby characterized by contacting them an aqueous latex composed of colloidal polymer particles that hydrates in the gastrointestinal juices become, swell or dissolve, with a ι ο drug in the presence of a polyfunctional one Carboxylic acid has been obtained

2. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein wäßriger Latex aus i> kollodialen Polymerteilchen, die in den Magen-Darm-Säften hydratisiert werden, anquellen oder sich auflösen, mit einem Arzneimittel in Gegenwart einer polyfunktionellen Carbonsäure kontaktiert wird.2. A method for producing a pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that an aqueous latex from i> colloidal polymer particles that become hydrated in the gastrointestinal juices, swell or dissolve, contacted with a drug in the presence of a polyfunctional carboxylic acid will.